KR101719366B1 - 비정질 리팍시민 제조방법 및 이에 의해 제조된 비정질 리팍시민 - Google Patents

Abstract

리팍시민을 완전한 비정질 형태로 수득하기 위한 방법에 대해 개시한다.

Description

비정질 리팍시민 제조방법 및 이에 의해 제조된 비정질 리팍시민 {PROCESS FOR PREPARING AMORPHOUS REFAXIMIN AND THE AMORPHOUS REFAXIMIN THUS OBTAINED}

본 발명은 비정질 형태의 리팍시민 제조방법에 관한 것이다.

공지에 따르면 리팍시민은 리팍시민계에 속하는 비계통적 항생제로서, 각종 병리적 상태의 치료 특히 대장균에 의한 설사 혹은 과민성 대장증후군의 치료에 응용되고 있다.

다양한 동질 이상형 제품이 공지되어 있으며 이들의 여러가지 합성 및 정제 방법이 보고되었다.

본 발명은 리팍시민 조용액(crude solution)을 출발 물질로 하여 원하는 산물을 무수에탄올에 침전시키는 것을 포함하는 방법에 따라 비정질 형태의 리팍시민을 제조하는 것이다.

비정질 형태의 약제학적 활성물은 통상 이에 상응하는 결정형 물질보다 용해성이 더 우수하며 따라서 경구투여시 흡수성 개선 측면에서 유리하고 결과적으로 체내 이용성이 향상된다.

본 발명의 방법은 출발 물질로서 수분이 함유된 조(crude) 리팍시민을 이용한다.

출발 물질은 아스코르빈산 존재하에 무수 에탄올에 용해하고 이 용액을 가볍게 저어주며 가열한다: 이 용액을 교반하면서 냉각하면 산물이 침전되며 이를 여과 회수 및 냉각된 무수 에탄올로 세척한 후 감압 건조한다.

상기 방식으로 수득된 산물에 대해 PXRD 스펙트럼 관찰시 뚜렷한 정점은 나타나지 않으며 이는 비정질 산물이 고순도임을 입증하는 것이다.

도 1 (a) 및 (b)는 본 발명의 방법에 따라 수득한 리팍시민의 PXRD 스펙트럼을 도시하고;

도 2 (a) 및 (b)는 본 발명의 방법에 다라 수득한 리팍시민의 IR 스펙트럼을 도시한다.

실시예 1

20g의 조 리팍시민 (평균 수분 함량 4 내지 7 중량%)을 반응 플라스크에 담고 여기에 0.2g의 아스코르빈산 및 200ml의 무수 에탄올을 첨가했다. 현탁액을 교반하면서 60℃까지 가열하여 완전히 용해시켰다. 다음, 수득한 용액을 3시간 동안 지속적으로 저어주면서 25℃까지 냉각했다.

침전후 현탁액을 12℃ 온도에서 교반과 함께 다시 2시간 동안 방치한 후 여과했다.

여과된 고형 산물을 20ml의 냉각된 무수 에탄올로 세척한 후, KF값이 4% 미 만이 될 때까지 70℃에서 18시간 동안 감압 건조했다

15g의 순수한 비정질 리팍시민을 수득했다.

수득한 산물의 PXRD 및 IR 스펙트럼 관찰 결과를 도 1a 및 2a에 각각 나타낸다.

실시예 2

20g의 조 리팍시민 (평균 수분 함량 4 내지 7 중량%)을 반응 플라스크에 담고 여기에 0.2g의 아스코르빈산 및 200ml의 무수 에탄올을 첨가했다. 현탁액을 교반하면서 40℃까지 가열하여 완전히 용해시켰다. 다음, 수득한 용액을 3시간 동안 지속적으로 저어주면서 18℃까지 냉각했다.

침전후 현탁액을 8℃ 온도에서 교반과 함께 다시 2시간 동안 방치한 후 여과했다.

여과된 고형 산물을 20ml의 냉각된 무수 에탄올로 세척한 후, KF값이 4% 미만이 될 때까지 60℃에서 18시간 동안 감압 건조했다

14g의 순수한 비정질 리팍시민을 수득했다.

수득한 산물의 PXRD 및 IR 스펙트럼 관찰 결과를 도 1b 및 2b에 각각 나타낸다.

비정질 물질의 용해 프로파일을 또한 측정하여 이를 동일한 물질의 결정형과 비교했다.

비정질형은 교반하지 않아도 에탄올에 쉽게 용해되는 반면 결정형 물질은 습윤화가 떨어지는 것으로 확인되었다.

또한, 수용해도에 관련하여, 37℃±0.5℃ 에서 100rpm으로 교반하면서 증류수를 이용하는 용해도 시험기 (Pharma 테스트형 PTW S III s/n 5390)로 컨디셔닝한 후 4회의 용해처리를 실시했다. 각회마다, 용해도 시험기에 구비된 처음 3개의 용기를 결정형 물질에 이용하고 나중의 3개 용기를 비정질 물질에 이용했다.

15분간 교반 후 10ml의 용질을 각 용기로부터 취하고 이 시료를 0.45㎛ 크기의 필터로 여과 및 분광 분석했다. 이러한 작업을 30분 및 60분 후에 반복했다.

1시간 용해후, 결정형 물질에 함유된 용해물의 농도는 비정질 물질의 용해물 농도의 약 7%에 해당했다.

결과적으로, 비정질 물질은 이에 상응하는 결정형 물질보다 1자리수 이상 큰 용해율을 나타낸다.

Claims (20)

1. (a) 아스코르빈산 존재 하에 가열된 무수 에탄올에 조(crude) 리팍시민을 용해하는 단계;

   (b) 상기 용액을 식힘으로써 리팍시민을 침전하는 단계;

   (c) 상기 침전물을 여과하고 헹굼으로써 수거하는 단계; 및

   (d) 상기 침전물을 건조하는 단계;

   을 포함하는 것을 특징으로 하는 비정질 리팍시민 제조방법.
2. 제1항에 있어서,

   상기 단계(b)의 용액을 8 내지 25℃의 온도에서 식히는 것을 특징으로 하는비정질 리팍시민 제조방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 단계(a)의 용액을 40 내지 60℃의 온도에서 가열하는 것을 특징으로 하는 비정질 리팍시민 제조방법.
4. 제3항에 있어서, 상기 단계(d)의 침전물을 60 내지 70℃ 온도로 진공상태에서 건조하는 것을 특징으로 하는 비정질 리팍시민 제조방법.
5. 제3항에 있어서, 상기 단계(d)의 침전물의 KF 값이 4% 미만이 될 때까지 상기 침전물을 건조하는 것을 특징으로 하는 비정질 리팍시민 제조방법.
6. 제5항에 있어서, 상기 단계(a)의 조 리팍시민을 아스코르빈산이 함유된 무수 에탄올에 용해하는 것을 특징으로 하는 비정질 리팍시민 제조방법.
7. 제6항에 있어서, 상기 조 리팍시민의 수분함량은 4 내지 7 중량%인 것을 특징으로 하는 비정질 리팍시민 제조방법.
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제
14. 삭제
15. (a) 아스코르빈산 존재 하에 40 내지 60℃로 가열된 무수 에탄올에 조 리팍시민 을 용해하는 단계;

    (b) 상기 용액을 18 내지 25℃에서 식히고 3시간 동안 교반함으로써 리팍시민을 침전하는 단계;

    (c) 상기 용액을 8 내지 12℃에서 더 식히고 2시간 동안 더 교반하는 단계;

    (d) 상기 침전물을 여과하고 헹굼으로써 수거하는 단계; 및

    (e) 상기 침전물을 건조하는 단계;

    를 포함하는 것을 특징으로 하는 비정질 리팍시민 제조방법.
16. 제15항에 있어서,

    상기 단계(e)의 침전물을 60 내지 70℃의 온도로 진공상태에서 건조하는 것을 특징으로 하는 비정질 리팍시민 제조방법
17. 제16항에 있어서,

    상기 단계(e)의 침전물의 KF 값이 4% 미만이 될 때까지 상기 침전물을 건조하는 것을 특징으로 하는 비정질 리팍시민 제조방법.
18. 제17항에 있어서,

    상기 조 리팍시민의 수분함량은 4 내지 7 중량%인 것을 특징으로 하는 비정질 리팍시민 제조방법.
19. 삭제
20. 제15항에 있어서,

    상기 단계(a)의 조 리팍시민 1 그램(gram) 당 10 밀리리터(milliliter)의 무수에탄올에서 용해하는 것을 특징으로 하는 비정질 리팍시민 제조방법.

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