KR102617156B1 - 미노사이클린 염기의 새로운 결정다형 형태 및 이의 제조방법 - Google Patents
미노사이클린 염기의 새로운 결정다형 형태 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102617156B1 KR102617156B1 KR1020177025136A KR20177025136A KR102617156B1 KR 102617156 B1 KR102617156 B1 KR 102617156B1 KR 1020177025136 A KR1020177025136 A KR 1020177025136A KR 20177025136 A KR20177025136 A KR 20177025136A KR 102617156 B1 KR102617156 B1 KR 102617156B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- minocycline base
- base form
- crystalline
- minocycline
- crystalline minocycline
- Prior art date
Links
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 title claims abstract description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 title claims abstract 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical group CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 2
- ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- -1 Aliphatic ketones Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 238000005382 thermal cycling Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
본 발명은 결정성 미노사이클린 염기의 새로운 형태에 관한 것이다. 특히, 미노사이클린 염기의 형태 IV 및 형태 V로 지칭되는, 2개의 새로운 결정성 결정다형 형태들이 제공된다. 이들은 XRD, FTIR 및 TGA를 특징으로 한다. 상기 새로운 결정다형 형태들의 제조방법 및 약학 조성물에 있어서의 이들의 용도가 또한 제공된다. 형태 IV 및 형태 V는 미노사이클린 염기를 유기 용매에 용해 및/또는 현탁시킨 다음 결정화함으로써 제조된다.
Description
본 발명은, 개선된 용해도 프로파일 및 적합한 log P를 갖는, 결정성 미노사이클린 염기의 2개의 새로운 결정다형 형태를 제공하며, 또한 결정성 미노사이클린 염기 결정다형 형태들을 얻기 위한 제조방법을 기술한다. 이러한 특징들은 이들 새로운 결정다형 형태들을 약학적 제제에 있어서의 사용에 더욱 적합하게 한다.
미노사이클린은 광범위 스펙트럼의 테트라사이클린계 항생제 중 하나이며, 이 그룹의 다른 화합물에 비하여 더욱 광범위한 스펙트럼을 갖는다.
미노사이클린은 치료에 널리 사용되며, 주로 100 mg의 1일 1회 투여량으로 여드름 및 주사(rosacea)를 치료하기 위하여 널리 사용된다. 미노사이클린은 독특한 생물학적 활성 프로파일을 가지며, 항박테리아 및 항염증 성질을 모두 갖는다.
미노사이클린의 제조방법은 예를 들어 US 3 148 212; US 3 226 436 및 US 4 849 136에 개시되어 있다.
일반적으로 미노사이클린은 염기 자체로서 사용되거나 혹은 예를 들어 이의 산부가염으로서 사용될 수 있다. 2008년까지 미노사이클린 염기는 단지 무정형 형태만으로 알려져 있었다.
WO2008102161은 기존에 알려져 있는 무정형 생성물에 비하여 더욱 안정한 미노사이클린 염기의 3개의 결정형을 기술하고 있다.
본 발명자들은 더욱 우수한 용해도 프로파일 및 적합한 log P를 갖는 추가의 새로운 결정형들을 발견하였으며, 이들 형태들은 생체이용률 및 제제화 용이성을 더욱 개선하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따라, 여기에서 기술되는 바와 같은 결정성 미노사이클린 염기 형태 IV가 제공된다. 특히, 이는 8.3, 13.46, 14.1, 21.3, 16.62 ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 또한, 결정성 미노사이클린 염기 형태 IV는 7.06, 8.3, 10.3, 11.18, 13.46, 14.1, 14.94, 16.62, 20.62, 21.3 ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다.
결정성 미노사이클린 염기 형태 IV는 적합하게는 도 1에 따른 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 결정성 미노사이클린 염기 형태 IV는 바람직하게는 여기에서 기술되는 바와 같은 TGA 분석의 STDA 시그날로부터 146℃에서 흡열(endotherm)을 나타낸다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 결정성 미노사이클린 염기 형태 IV로부터 형성되거나 혹은 얻어질 수 있는 미노사이클린 산부가염을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명에 따른 미노사이클린 염기 형태 IV의 제조방법이 제공되며, 상기 제조방법은 바람직하게는 미노사이클린 염기를 8개 이하, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 지방족 케톤에 용해시킨 다음, 형태 IV를 침전시키고, 선택적으로 형태 IV를 단리하는 것을 포함하는 것을 특징으로 한다. 지방족 2급 케톤(aliphatic secondary ketones)을 사용하는 것이 바람직하다. 4개의 탄소 원자를 갖는 지방족 케톤이 바람직하다. 하나의 바람직한 지방족 케톤은 3 메틸 에틸 케톤(MEK)이다.
본 발명에 따른 미노사이클린 염기 형태 IV의 제조방법은 바람직하게는 20 내지 25℃의 용해/침전 온도를 특징으로 한다. 상기 용액은 단리 전에 적어도 30분 동안 교반된다. 상기 용액은 침전물의 수율을 높이기 위하여 예를 들어 5 시간 까지 혹은 10 시간 까지 교반될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에서, 특히 5.34, 16.74, 21.06, 23.02, 22.26 ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 미노사이클린 염기 형태 V가 제공된다. 또한, 결정성 미노사이클린 염기 형태 V는 2.9, 5.34, 7.9, 12.94, 15.06, 16.74, 18.22, 19.78, 21.06, 22.26, 23.02, 25.42 ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 한다.
본 발명에 따른 결정성 미노사이클린 염기 형태 V는 적합하게는 도 4에 따른 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 결정성 미노사이클린 염기 형태 V는 바람직하게는 여기에서 기술되는 바와 같은 TGA 분석의 STDA 시그날로부터 140℃에서 흡열을 나타낸다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 결정성 미노사이클린 염기 형태 V로부터 형성되거나 혹은 얻어질 수 있는 미노사이클린 산부가염을 제공한다.
본 발명은 또한 미노사이클린 염기를 2-메틸 테트라히드로퓨란(THF)에 현탁시키는 단계 및 결정화를 위한 열순환 온도 프로파일을 적용하고, 선택적으로 상기 결정을 단리하는 단계를 특징으로 하는, 본 발명에 따른 미노사이클린 염기 형태 V의 제조방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 열순환 온도 프로파일은 상기 현탁액을 약 40℃ (+/- 5 ℃)의 온도까지 3회 가열하는 단계 및 각 회마다 약 5 ℃ (+/- 5 ℃)로 냉각하는 단계를 포함한다. 도 8에 나타낸 열순환 프로파일은 적합한 방식(regime)을 설명한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 결정성 미노사이클린 염기 형태 IV 또는 이의 산부가염 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 결정성 미노사이클린 염기 형태 V 또는 이의 산부가염 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공한다. 미노사이클린의 수송을 위해 적합한 제제의 형태뿐만 아니라 허용가능한 첨가제는 본 기술분야의 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명은 또한 의약에 있어서의 사용을 위한 여기에서 기술되는 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 약학 조성물은 항박테리아제 혹은 항염증제로서 사용된다.
상세한 설명
본 발명은 2개의 새로운 결정성 미노사이클린 염기 형태를 기술한다. 본 발명자들은 놀랍게도 미노사이클린 염기가 개선된 생체이용률 및 제제화 용이성을 갖는 새로운 안정한 결정형으로 제공될 수 있다는 것을 발견하였다.
일 태양에서, 결정성 미노사이클린 염기의 결정다형 형태 IV가 제공된다. 이는 개선된 생체이용률 및 제제화 용이성을 갖는 미노사이클린 염기의 새로운 결정형이다.
미노사이클린 염기의 결정형 IV는 도 1에 나타낸 특징적인 X-선 회절 패턴, 도 2의 (Fourier Transform 적외선 스펙트로스코피로 측정된) FTIR 스펙트럼 및 도 7에 나타낸 TGA/SDTA [열중량 분석(Thermogravimetric analysis)]를 갖는다. SDTA 시그날은 샘플에서 직접 특정된 온도와 및 모델 참조 온도(model reference temperature) 사이의 온도 차이(temperature difference)이다.
본 발명을 위하여, LynxEye 솔리드-스테이트 검출기(LynxEye solid-state detector)가 장착된 D8 어드밴스 시스템(D8 Advance system) 상에서 고분해능(high resolution) X-선 분말 회절 패턴이 얻어졌다. 데이터를 얻기 위해 사용된 방사선(radiation)은 게르마늄 결정에 의해 단색화된(monochromatized) CuKα1 (λ = 1.54056 Å)이었다. 패턴은 4 내지 50°2θ의 범위에서, 0.016°2θ 범위의 단계로 추가의 가공 없이, 얻었다. 모든 패턴은 약 295K에서 얻어졌다.
데이터 수집은 실온에서 단색의 CuKα 방사(CuKα radiation)를 사용하여 가장 특유의(distinctive) XRPD 패턴 부위인 1.5° 및 41.5° 사이의 2θ 영역에서 수행하였다. 각 웰의 회절 패턴은 각 프레임에 대하여 90초의 노출 시간을 사용하여, 2개의 2θ 범위(제1 프레임에 대해서는 1.5°≤ 2θ ≤ 21.5° 및 제2 프레임에 대해서는 19.5°≤ 2θ ≤ 41.5°)에서 수집하였다. 어떠한 배경 차감(background subtraction) 혹은 커브 스무딩(curve smoothing)도 XRPD 패턴에 적용하지 않았다.
XRPD 분석 과정에서 사용된 캐리어 물질은 X-선을 통과시켰으며 단지 배경으로만 약간 작용하였다.
본 발명을 위하여, 결정으로부터 용매 또는 수분 손실로 인한 중량 감소는 TGA/SDTA로 결정하였다. TGA/SDTA851e 기기(Mettler-Toledo GmbH, 스위스)에서 가열하는 동안 샘플 중량을 모니터하여 중량 대 온도 곡선을 작성하였다. 상기 TGA/SDTA851e는 인듐 및 알루미늄을 사용하여 온도에 대하여 캘리브레이션하였다. 샘플을 100 μl 알루미늄 도가니(crucibles)에 칭량(weighed)하고 밀봉하였다. 밀봉에 작은 구멍을 뚫고(pin-holed), 도가니를 TGA에서 25 내지 300℃로 10℃ min-1의 가열속도로 가열하였다. 건조 N2 가스를 퍼징(purging)을 위해 사용하였다.
본 발명에 있어서 FTIR에 대해서는, FTIR 스펙트럼: 4000 a 18000 cm -1
결정형 IV는 도 1에 나타낸 바와 같이 7.06, 8.3, 10.3, 11.18, 13.46, 14.1, 14.94, 16.62, 20.62, 21.3 ± 0.2 2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 추가의 특징으로 한다. 이는 또한 도 2에 나타낸 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하며, TGA 분석의 STDA 시그날은 146℃에서 흡열(endotherm)을 나타낸다.
XRPD 결과는 다음과 같다.
XRPD 피크 표
형태 IV
다른 태양에서, 본 발명은 미노사이클린 염기를 메틸 에틸 케톤(MEK)에 용해시킨 다음, 형태 IV를 결정화하는 것을 포함하는 결정성 미노사이클린 염기의 결정다형 형태 IV의 제조방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 제조방법은 미노사이클린 염기를 메틸 에틸 케톤에 용해시키는 단계, 상기 용액을 30℃ 내지 35℃의 온도, 바람직하게는 20℃ 내지 25℃의 온도로 냉각하는 단계, 및 반응 혼합물로부터 형태 IV를 단리하는 단계를 포함한다.
형태 IV는 또한 예를 들어 미노사이클린 염기를 아세토니트릴/이소프로필 알코올(50:50 혼합물)에 용해시키고, 증발시킴으로써 얻어질 수 있다.
결정형 IV는 또한 도 3에 나타낸 흡탈착 등온선(Adsorption/Desorption Isotherm)을 추가의 특징으로 한다. 이는 상대 습도 변화에 대한 중량 변화를 나타낸다.
미노사이클린 염기의 결정형 V는 도 4에 나타낸 특징적인 X-선 회절 패턴 및도 5의 FTIR 스펙트럼 및 도 9에 나타낸 TGA/SDTA를 갖는다.
결정형 V는 도 4에 나타낸 바와 같이 2.9, 5.34, 7.9, 12.94, 15.06, 16.74, 18.22, 19.78, 21.06, 22.26, 23.02, 25.42 ± 0.2 2θ에서 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 추가의 특징으로 한다. 이는 또한 도 5에 나타낸 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하며, TGA 분석의 STDA 시그날은 140℃에서 흡열(endotherm)을 나타낸다.
XRPD 결과는 다음과 같다.
XRPD 피크 표
형태 V
다른 태양에서, 본 발명은 미노사이클린 염기를 2-메틸 THF(2-메틸 테트라히드로퓨란)에 현탁시킨 다음, 형태 V로서 결정화하는 것을 포함하는 결정성 미노사이클린 염기의 결정다형 형태 V의 제조방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 제조방법은 미노사이클린 염기를 2-메틸 THF에 현탁시키는 단계 및 결정화를 위한 열순환 온도 프로파일(thermocycling temperature profile)을 적용하는 단계를 포함한다. 상기 열순환 온도 프로파일은 바람직하게는 상기 용액을 약 40℃의 온도까지 3회 가열하는 단계 및 각 회마다 약 5 ℃로 냉각하는 단계를 포함한다.
상기에서 기술된 제조방법에 의해 얻어지는 형태 IV 및 V의 결정성 미노사이클린 염기는 다른 공지의 결정형에 비하여 더욱 우수한 용해도 프로파일 및 더욱 적합한 log P를 갖는다.
결정형 V는 또한 도 6에 나타낸 흡탈착 등온선을 추가의 특징으로 한다. 이는 상대 습도 변화에 대한 중량 변화를 나타낸다.
새로운 결정다형 형태 IV 및 V의 용해도를 공지의 형태 III(WO2008102161)의 용해도와 비교하였으며, 이를 표 1에 나타낸다. 그 값들은 새로운 결정다형 형태의 더욱 우수한 용해도를 나타낸다. 용해도 측정은 pH=1.2, pH=4.5 및 pH=6.8에서 제조된 완충용액을 사용하여 37℃의 온도에서 수행하였다.
결정성 미노사이클린 염기 |
pH 1.2 온도 37℃ | pH 4.5 온도 37℃ | pH 6.8 온도 37℃ |
형태 IV | 0.025g/ml | 0.022g/ml | 0.0148g/ml |
형태 V | 0.036g/ml | 0.023g/ml | 0.0143g/ml |
형태 III (WO2008102161) |
0.033g/ml | 0.018g/ml | 0.00398g/ml |
유상 및 수상(옥탄올/물) 사이에서의 미노사이클린 염기의 분포를 나타내는 Log P 값(즉, 2 액체 상(liquid phases) 사이에서의 미노사이클린 염기에 대한 분배계수(partition coefficient)에 근거함; Log P 값은 액체 상들에서의 용질의 농도 비의 로그값(logarithm)이다)은 표 2에 나타낸다. 새로운 결정다형 형태 IV 및 V를 공지의 형태 III(WO2008102161)과 비교하여, 이를 표 2에 나타낸다. 그 값들은 새로운 결정다형 형태의 물에서의 더욱 우수한 용해도를 나타낸다. Log P 측정은 옥탄올/물에서 25℃ 및 pH=7.4에서 뱃치 모드(batch mode)로 수행하였다. 농도는 246nm에서의 UV 측정(UV readings)에 근거하여 계산하였다.
샘플 | Log P |
미노사이클린 염기 결정형 IV | 0.05 |
미노사이클린 염기 결정형 V | 0.09 |
미노사이클린 염기 결정형 III | 0.12 |
본 발명에서, 미노사이클린은 염기 자체로서 사용되거나 혹은 예를 들어 이의 산부가염으로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 산부가염은 무독성이고, 예를 들어 적절한 유기산 또는 무기산, 예를 들어 술폰산, 트리클로로아세트산 또는 염산을 사용하여 형성될 수 있다. 다른 적절한 산도 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
실시예
1 - 결정성
미노사이클린
염기 형태 IV의 제조
불활성 분위기에서, 미노사이클린 염기(WO2008102161에 기술된 형태 II 5g)를 메틸 에틸 케톤(50ml)에 20℃ 내지 25℃의 온도에서 용해시켰다. 얻어진 용액을 20℃ 내지 25℃의 온도에서 교반하였다. 약 30분 후, 결정성 미노사이클린 염기의 형태 IV가 용액으로부터 침전된다. 상기 현탁액을 약 10시간 동안 교반하고, 생성물을 여과하고 약 45℃에서 진공 건조하여 3.2g의 결정성 미노사이클린 염기 - 형태 IV를 얻었다. 3.2 g의 미노사이클린 염기 - 결정형 IV가 얻어졌다.
상기 새로운 결정형 IV는 도 7에 도시된 TGA 분석의 SDTA 시그날로부터 약 146℃의 흡열을 나타낸다.
실시예
2 - 결정성
미노사이클린
염기 형태 V의 제조
불활성 분위기에서, 미노사이클린 염기(WO2008102161에 기술된 형태 II 5g)을 2 메틸 THF(50ml)에 20℃ 내지 25℃의 온도에서 천천히 가하였다. 현탁액을 얻고, 도 8에 나타낸 바와 같이 열순환 온도 프로파일을 적용하였다. 생성물을 여과하고, 약 45℃에서 진공 건조하여 3.1g의 결정성 미노사이클린 염기 - 형태 V를 얻었다. 상기 새로운 결정형 V는 도 9에 도시된 TGA 분석의 SDTA 시그날로부터 약 140℃에서 흡열을 나타낸다.
Claims (20)
- 8.3, 13.46, 14.1, 21.3, 16.62 ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 미노사이클린 염기 형태 IV.
- 제1항에 있어서, 7.06, 8.3, 10.3, 11.18, 13.46, 14.1, 14.94, 16.62, 20.62, 21.3 ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 결정성 미노사이클린 염기 형태 IV.
- 제1항에 있어서, 도 1에 따른 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 미노사이클린 염기 형태 IV.
- 제1항에 있어서, TGA 분석의 STDA 시그날로부터 146℃에서 흡열을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 미노사이클린 염기 형태 IV.
- 삭제
- 미노사이클린 염기를 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 지방족 케톤에 용해시킨 다음, 형태 IV를 침전시키고, 선택적으로 형태 IV를 단리하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 미노사이클린 염기 형태 IV의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 지방족 케톤이 메틸 에틸 케톤(MEK)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제6항에 있어서, 20 내지 25℃의 용해/침전 온도를 특징으로 하는 미노사이클린 염기 형태 IV의 제조방법.
- 제6항에 있어서, 상기 용액이 적어도 30분 동안 교반되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 2.9, 5.34, 7.9, 12.94, 15.06, 16.74, 18.22, 19.78, 21.06, 22.26, 23.02, 25.42 ± 0.2° 2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 미노사이클린 염기 형태 V.
- 제10항에 있어서, 도 4에 따른 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정성 미노사이클린 염기 형태 V.
- 제10항에 있어서, TGA 분석의 STDA 시그날로부터 140℃에서 흡열을 나타내는 것을 특징으로 하는 결정성 미노사이클린 염기 형태 V.
- 제10항에 따른 결정성 미노사이클린 염기 형태 V로부터 형성된 산부가염.
- 미노사이클린 염기를 2-메틸 테트라히드로퓨란(THF)에 현탁시키는 단계 및 결정화를 위한 열순환 온도 프로파일을 적용하는 단계를 특징으로 하는, 제10항에 따른 미노사이클린 염기 형태 V의 제조방법.
- 제14항에 있어서, 상기 열순환 온도 프로파일이 상기 현탁액을 40℃ (+/- 5 ℃)의 온도까지 3회 가열하는 단계 및 각 회마다 5 ℃ (+/- 5 ℃)로 냉각하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미노사이클린 염기 형태 V의 제조방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결정성 미노사이클린 염기 형태 IV 또는 이의 산부가염을 포함하거나, 혹은 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 결정성 미노사이클린 염기 형태 V 또는 이의 산부가염을 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 항박테리아제 혹은 항염증제로서의 사용을 위한 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결정성 미노사이클린 염기 형태 IV 혹은 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 결정성 미노사이클린 염기 형태 V를 사용하여 미노사이클린의 산부가염을 형성하는 방법.
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PT108223 | 2015-02-13 | ||
PT108223A PT108223B (pt) | 2015-02-13 | 2015-02-13 | Novas formas polimórficas de minociclina base e processos para a sua preparação |
PCT/GB2016/050340 WO2016128760A1 (en) | 2015-02-13 | 2016-02-12 | New polymorphic forms of minocycline base and processes for their preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20170140164A KR20170140164A (ko) | 2017-12-20 |
KR102617156B1 true KR102617156B1 (ko) | 2023-12-21 |
Family
ID=55443263
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020177025136A KR102617156B1 (ko) | 2015-02-13 | 2016-02-12 | 미노사이클린 염기의 새로운 결정다형 형태 및 이의 제조방법 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10351515B2 (ko) |
EP (2) | EP3245187B1 (ko) |
JP (1) | JP6875994B2 (ko) |
KR (1) | KR102617156B1 (ko) |
CN (2) | CN107406372A (ko) |
AU (2) | AU2016217617B2 (ko) |
BR (1) | BR112017017322B1 (ko) |
CA (2) | CA3153788C (ko) |
DK (2) | DK3354637T3 (ko) |
ES (2) | ES2734133T3 (ko) |
HU (2) | HUE044998T2 (ko) |
IL (1) | IL253961B (ko) |
MX (2) | MX2017010343A (ko) |
NZ (1) | NZ734392A (ko) |
PL (2) | PL3245187T3 (ko) |
PT (1) | PT108223B (ko) |
RU (1) | RU2017131286A (ko) |
SG (2) | SG10201805200UA (ko) |
TR (1) | TR201908543T4 (ko) |
WO (1) | WO2016128760A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT108223B (pt) * | 2015-02-13 | 2018-05-08 | Hovione Farm S A | Novas formas polimórficas de minociclina base e processos para a sua preparação |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008066935A2 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of tigecycline and processes for preparation thereof |
CN101693669A (zh) * | 2009-10-13 | 2010-04-14 | 浙江大学 | 盐酸米诺环素水合物晶型及其制备方法 |
JP2010519247A (ja) * | 2007-02-23 | 2010-06-03 | ホビオネ インテル リミテッド | 結晶性ミノサイクリン塩基及びその製造方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3148212A (en) | 1961-12-22 | 1964-09-08 | American Cyanamid Co | Reductive alkylation process |
USRE26253E (en) | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
GB1469384A (en) * | 1974-06-25 | 1977-04-06 | Farmaceutici Italia | Tetracyclines |
JPH0737433B2 (ja) | 1987-06-11 | 1995-04-26 | 協和醗酵工業株式会社 | 7−アミノ−6−デメチル−6−デオキシテトラサイクリンの製造法 |
US5202449A (en) * | 1987-07-28 | 1993-04-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for purifying 7-dimethylamino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
JPH0737434B2 (ja) * | 1987-08-18 | 1995-04-26 | 日本化薬株式会社 | 7−ジメチルアミノ−6−デメチル−6−デオキシテトラサイクリンの採取法 |
AR057034A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Metodos para purificar tigeciclina |
EP2114865A1 (en) * | 2007-03-01 | 2009-11-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for purification of tigecycline |
WO2009052152A2 (en) * | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Wyeth | Tigecycline and methods of preparing intermediates |
TWI585071B (zh) | 2008-05-23 | 2017-06-01 | 派洛泰克藥物股份有限公司 | 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體 |
PT106063B (pt) | 2011-12-19 | 2017-05-30 | Inst Superior Técnico | Minociclina cristalina termorresistente produzida por recristalização com dióxido de carbono |
PT108223B (pt) * | 2015-02-13 | 2018-05-08 | Hovione Farm S A | Novas formas polimórficas de minociclina base e processos para a sua preparação |
-
2015
- 2015-02-13 PT PT108223A patent/PT108223B/pt active IP Right Grant
-
2016
- 2016-02-12 RU RU2017131286A patent/RU2017131286A/ru unknown
- 2016-02-12 HU HUE16706898 patent/HUE044998T2/hu unknown
- 2016-02-12 CN CN201680010177.7A patent/CN107406372A/zh active Pending
- 2016-02-12 TR TR2019/08543T patent/TR201908543T4/tr unknown
- 2016-02-12 BR BR112017017322-0A patent/BR112017017322B1/pt active IP Right Grant
- 2016-02-12 EP EP16706898.0A patent/EP3245187B1/en active Active
- 2016-02-12 ES ES16706898T patent/ES2734133T3/es active Active
- 2016-02-12 CA CA3153788A patent/CA3153788C/en active Active
- 2016-02-12 WO PCT/GB2016/050340 patent/WO2016128760A1/en active Application Filing
- 2016-02-12 ES ES18155320T patent/ES2880425T3/es active Active
- 2016-02-12 CN CN201910450462.6A patent/CN110128289A/zh active Pending
- 2016-02-12 DK DK18155320.7T patent/DK3354637T3/da active
- 2016-02-12 PL PL16706898T patent/PL3245187T3/pl unknown
- 2016-02-12 DK DK16706898.0T patent/DK3245187T3/da active
- 2016-02-12 SG SG10201805200UA patent/SG10201805200UA/en unknown
- 2016-02-12 HU HUE18155320A patent/HUE055418T2/hu unknown
- 2016-02-12 CA CA2975022A patent/CA2975022C/en active Active
- 2016-02-12 US US15/550,179 patent/US10351515B2/en active Active
- 2016-02-12 NZ NZ734392A patent/NZ734392A/en unknown
- 2016-02-12 EP EP18155320.7A patent/EP3354637B1/en active Active
- 2016-02-12 JP JP2017542003A patent/JP6875994B2/ja active Active
- 2016-02-12 KR KR1020177025136A patent/KR102617156B1/ko active IP Right Grant
- 2016-02-12 AU AU2016217617A patent/AU2016217617B2/en active Active
- 2016-02-12 MX MX2017010343A patent/MX2017010343A/es unknown
- 2016-02-12 SG SG11201706496PA patent/SG11201706496PA/en unknown
- 2016-02-12 PL PL18155320T patent/PL3354637T3/pl unknown
-
2017
- 2017-08-10 MX MX2022011476A patent/MX2022011476A/es unknown
- 2017-08-10 IL IL253961A patent/IL253961B/en unknown
-
2018
- 2018-07-23 US US16/041,937 patent/US10351516B2/en active Active
-
2019
- 2019-08-13 AU AU2019216615A patent/AU2019216615B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008066935A2 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of tigecycline and processes for preparation thereof |
JP2010519247A (ja) * | 2007-02-23 | 2010-06-03 | ホビオネ インテル リミテッド | 結晶性ミノサイクリン塩基及びその製造方法 |
CN101693669A (zh) * | 2009-10-13 | 2010-04-14 | 浙江大学 | 盐酸米诺环素水合物晶型及其制备方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101391132B1 (ko) | 결정형 미노사이클린 염기 및 이의 제조방법 | |
TWI598346B (zh) | Crystallographic polymorphism of 4- [5- (pyridin-4-yl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] pyridine-2-carbonitriles and process for producing the same | |
WO2017008773A1 (en) | Crystalline forms of obeticholic acid | |
KR20100038081A (ko) | 비정질 리팍시민 제조방법 및 이에 의해 제조된 비정질 리팍시민 | |
NO339927B1 (no) | Krystaller av morfinanderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
JP2022069548A (ja) | 6’-シアリルラクトースナトリウム塩の結晶およびその製造方法 | |
JP2019534869A (ja) | カルコブトロールの変態aの結晶形態を製造する方法 | |
EP2342195B1 (en) | Crystalline forms of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt | |
KR102617156B1 (ko) | 미노사이클린 염기의 새로운 결정다형 형태 및 이의 제조방법 | |
KR20160045068A (ko) | 리팍시민 κ 제조공정 | |
CZ2004416A3 (cs) | Nové bezvodé krystalické formy gabapentinu | |
RU2789331C2 (ru) | Новые полиморфные формы миноциклинового основания и способы их получения | |
RU2789325C2 (ru) | Новые полиморфные формы миноциклинового основания и способы их получения | |
CN112574330B (zh) | 一种舒更葡糖钠晶型 | |
US20230286898A1 (en) | Method for the purification of vilanterol trifenatate | |
KR20180050451A (ko) | L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 결정의 제조방법 | |
CA3094588A1 (en) | Isothermal reactive crystallisation process for the preparation of a crystalline form of pimodivir hydrochloride hemihydrate | |
KR20100111431A (ko) | 무수결정형 도세탁셀 및 이의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |