JPH0737433B2 - ７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの製造法 - Google Patents
７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの製造法Info
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- JPH0737433B2 JPH0737433B2 JP62181640A JP18164087A JPH0737433B2 JP H0737433 B2 JPH0737433 B2 JP H0737433B2 JP 62181640 A JP62181640 A JP 62181640A JP 18164087 A JP18164087 A JP 18164087A JP H0737433 B2 JPH0737433 B2 JP H0737433B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は広範囲な抗菌スペクトルを有する抗生物質であ
るミノサイクリンを製造するための合成中間体、７−ア
ミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの
製造法に関する。
るミノサイクリンを製造するための合成中間体、７−ア
ミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの
製造法に関する。
従来の技術 ミノサイクリンの製造法として６−デメチル−６−デオ
キシテトラサイクリン（以下、化合物２という。）を用
いる以下に示す合成法が知られている。
キシテトラサイクリン（以下、化合物２という。）を用
いる以下に示す合成法が知られている。
合成法1. 化合物２をニトロ化して、７−ニトロ体と９−ニトロ体
の混合物を得た後、７−ニトロ体を分離し、この７−ニ
トロ体を接触還元して、７−アミノ−６−デメチル−６
−デオキシテトラサイクリン（化合物３）とし、次いで
還元的ジメチル化を行い、ミノサイクリンが得られる。
〔J.Org.Chem.,36,723（1971）,J.Med.Chem.,10,44（19
67）,J.Med.Pharm.Chem.,５,538（1962）〕 合成法2. 化合物２の９位を３級ブチル基で保護した後、７位にニ
トロ基を導入する。次いでニトロ基を接触還元でアミノ
基とした後、還元的ジメチル化、さらに脱３級ブチル化
をしてミノサイクリンが得られる〔Farmaco.Ed.Sci.,3
0,736（1975）、特公昭57−41458〕 合成法3. 化合物２にアゾジカルボン酸ジエステルを反応させた
後、得られた化合物を酸加水分解あるいは加水素分解に
より化合物３を経て、引続き還元的ジメチル化によりミ
ノサイクリンが得られる（特公昭50−37666、特公昭52
−15594） 合成法4. 化合物２の11a位をハロゲンあるいは11位のカルボニル
基をエナミンとして保護した後に、ジアゾカップリング
反応を行い、その後貴金属触媒存在下による脱ハロゲン
化、アゾ基の加水素分解を行い、化合物３を経て、還元
的ジメチル化によりミノサイクリンが得られる（ベルギ
ー特許696488、米国特許3239499） 合成法1,3及び４において中間体として化合物３を経
て、ミノサイクリンが製造されている。合成法１におい
ては、窒素官能基の導入の際、目的とする７位以外の９
位にも導入され、反対の位置選択性が悪い。従ってミノ
サイクリンの収率が低く、位置異性体の混在のために精
製が複雑である。合成法２においては、上記の問題点は
解決されているが、保護、脱保護の工程が加わるため、
工程数が多く、反応収率が低い。
の混合物を得た後、７−ニトロ体を分離し、この７−ニ
トロ体を接触還元して、７−アミノ−６−デメチル−６
−デオキシテトラサイクリン（化合物３）とし、次いで
還元的ジメチル化を行い、ミノサイクリンが得られる。
〔J.Org.Chem.,36,723（1971）,J.Med.Chem.,10,44（19
67）,J.Med.Pharm.Chem.,５,538（1962）〕 合成法2. 化合物２の９位を３級ブチル基で保護した後、７位にニ
トロ基を導入する。次いでニトロ基を接触還元でアミノ
基とした後、還元的ジメチル化、さらに脱３級ブチル化
をしてミノサイクリンが得られる〔Farmaco.Ed.Sci.,3
0,736（1975）、特公昭57−41458〕 合成法3. 化合物２にアゾジカルボン酸ジエステルを反応させた
後、得られた化合物を酸加水分解あるいは加水素分解に
より化合物３を経て、引続き還元的ジメチル化によりミ
ノサイクリンが得られる（特公昭50−37666、特公昭52
−15594） 合成法4. 化合物２の11a位をハロゲンあるいは11位のカルボニル
基をエナミンとして保護した後に、ジアゾカップリング
反応を行い、その後貴金属触媒存在下による脱ハロゲン
化、アゾ基の加水素分解を行い、化合物３を経て、還元
的ジメチル化によりミノサイクリンが得られる（ベルギ
ー特許696488、米国特許3239499） 合成法1,3及び４において中間体として化合物３を経
て、ミノサイクリンが製造されている。合成法１におい
ては、窒素官能基の導入の際、目的とする７位以外の９
位にも導入され、反対の位置選択性が悪い。従ってミノ
サイクリンの収率が低く、位置異性体の混在のために精
製が複雑である。合成法２においては、上記の問題点は
解決されているが、保護、脱保護の工程が加わるため、
工程数が多く、反応収率が低い。
合成法３においては、アゾジカルボン酸ジエステルの付
加反応の際、高価な試薬やメタンスルホン酸等の溶媒を
用いるため、耐触性の反応装置が必要である。
加反応の際、高価な試薬やメタンスルホン酸等の溶媒を
用いるため、耐触性の反応装置が必要である。
本発明と関連が深い合成法４について、以下に詳しく述
べる。
べる。
具体的に示されているものとして、化合物２とハロゲン
化剤との反応で得られる式（IV） （式中、R1は塩素またはフッ素原子を表す）で表される
６−デメチル−６−デオキシ−11a−ハロテトラサイク
リンを用い、式（Ｖ） （式中、R2は塩素原子またはスルホン酸基を表す）で表
されるジアゾニウム化合物とジアゾカップリング反応で
得られる式（VI） （式中、R1およびR2は前記と同義である）で表される６
−デメチル−６−デオキシ−11a−ハロ−７−置換アリ
ールアゾテトラサイクリン（以下化合物６という）を製
造し、さらに、貴金属触媒存在下、加水素分解すること
により化合物３を製造する方法が米国特許3239499に開
示されている。また、前記化合物３を貴金属触媒存在下
に、ホルマリンを共存させ水素を用いる還元的ジメチル
化により、ミノサイクリンを製造する方法（特公昭42−
8380）、および化合物６を貴金属触媒存在下にホルマリ
ンを共存させ水素雰囲気下で反応を行うことにより、化
合物３を単離することなく、ミノサイクリンを製造する
方法（ベルギー特許696488）が知られている。
化剤との反応で得られる式（IV） （式中、R1は塩素またはフッ素原子を表す）で表される
６−デメチル−６−デオキシ−11a−ハロテトラサイク
リンを用い、式（Ｖ） （式中、R2は塩素原子またはスルホン酸基を表す）で表
されるジアゾニウム化合物とジアゾカップリング反応で
得られる式（VI） （式中、R1およびR2は前記と同義である）で表される６
−デメチル−６−デオキシ−11a−ハロ−７−置換アリ
ールアゾテトラサイクリン（以下化合物６という）を製
造し、さらに、貴金属触媒存在下、加水素分解すること
により化合物３を製造する方法が米国特許3239499に開
示されている。また、前記化合物３を貴金属触媒存在下
に、ホルマリンを共存させ水素を用いる還元的ジメチル
化により、ミノサイクリンを製造する方法（特公昭42−
8380）、および化合物６を貴金属触媒存在下にホルマリ
ンを共存させ水素雰囲気下で反応を行うことにより、化
合物３を単離することなく、ミノサイクリンを製造する
方法（ベルギー特許696488）が知られている。
また、本発明の亜ジチオン酸塩を用いる還元反応は、テ
トラサイクリン類の製造において7,11a−ジクロロ−６
−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンから７−ク
ロロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの
製造が報告されている（米国特許3043875）。
トラサイクリン類の製造において7,11a−ジクロロ−６
−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンから７−ク
ロロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの
製造が報告されている（米国特許3043875）。
化合物６から化合物３への工程においては、貴金属触媒
存在下における加水素分解反応による方法のみであり、
安価な還元剤を用いて製造する方法は知られていない。
存在下における加水素分解反応による方法のみであり、
安価な還元剤を用いて製造する方法は知られていない。
発明が解決しようとする問題点 合成法４が高価な貴金属触媒を用いるという経済性にお
いて不利な面とともに化合物６の物性等にも問題があ
る。
いて不利な面とともに化合物６の物性等にも問題があ
る。
即ち、反応終了後化合物６を単離する際反応系を酸性に
することにより微細な粉末として得られるが、その取
には多大な労力と長い時間を要し、かつその操作中に４
位のジメチルアミノ基のエピ化や、分解が生じる。ま
た、化合物６より化合物３あるいはミノサイクリンへの
工程における反応条件、即ち、酸性条件下では、化合物
６は難溶性であり、大量の溶媒が必要となり生産性が悪
い。さらには反応時間も長く、反応を促進するために
は、高価な貴金属触媒が多量に必要である。
することにより微細な粉末として得られるが、その取
には多大な労力と長い時間を要し、かつその操作中に４
位のジメチルアミノ基のエピ化や、分解が生じる。ま
た、化合物６より化合物３あるいはミノサイクリンへの
工程における反応条件、即ち、酸性条件下では、化合物
６は難溶性であり、大量の溶媒が必要となり生産性が悪
い。さらには反応時間も長く、反応を促進するために
は、高価な貴金属触媒が多量に必要である。
したがって、経済性等の上からも貴金属触媒を用いな
い、より操作の単純な工程が望まれている。このような
背景から、７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテ
トラサイクリンの製造を目的として研究を重ねた結果、
本発明が完成された。
い、より操作の単純な工程が望まれている。このような
背景から、７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテ
トラサイクリンの製造を目的として研究を重ねた結果、
本発明が完成された。
問題点を解決するための手段 本発明によれば化合物３は後述の式（Ｉ）で表される化
合物（以下化合物１という）を亜ジチオ酸塩を還元剤と
して還元することによって得られる。
合物（以下化合物１という）を亜ジチオ酸塩を還元剤と
して還元することによって得られる。
本発明はさらに化合物２から化合物３を同一反応容器内
で製造する方法を提供する。
で製造する方法を提供する。
式中、Arは置換アリール基を示し、Ｘは鉱酸の水素を除
いた残基を示す。
いた残基を示す。
Arにおけるアリール基としては炭素数６〜12のアリール
基、例えばフェニル、ナフチルが示される。置換アリー
ル基はジアゾニウム化可能な置換芳香族第１級アミンの
アリール残基を示す。
基、例えばフェニル、ナフチルが示される。置換アリー
ル基はジアゾニウム化可能な置換芳香族第１級アミンの
アリール残基を示す。
該置換基としては電子吸引性の置換基が好ましくニト
ロ、スルホ、シアノ、ハロゲン例えば塩素、臭素等が例
示される。
ロ、スルホ、シアノ、ハロゲン例えば塩素、臭素等が例
示される。
又前記鉱酸としては塩酸、硫酸等が例示される。
以下各工程について詳細に説明する。
工程１ 化合物２を適当な溶媒中クロル化剤の存在下に０〜50℃
好ましくは10〜25℃の温度でクロル化して化合物７を得
ることができる。
好ましくは10〜25℃の温度でクロル化して化合物７を得
ることができる。
クロル化剤としては塩素陽イオンを発生する試薬であれ
ばよく、例えば塩素ガス、Ｎ−クロロ低級脂肪酸アミ
ド、例えばＮ−クロロアセタミド、Ｎ−クロロジカルボ
ン酸イミド、例えばＮ−クロロコハク酸イミド、次亜塩
素酸低級アルキル、例えば次亜塩素酸ブチルなどが用い
られるが、好ましくはＮ−クロロコハク酸イミドが用い
られる。
ばよく、例えば塩素ガス、Ｎ−クロロ低級脂肪酸アミ
ド、例えばＮ−クロロアセタミド、Ｎ−クロロジカルボ
ン酸イミド、例えばＮ−クロロコハク酸イミド、次亜塩
素酸低級アルキル、例えば次亜塩素酸ブチルなどが用い
られるが、好ましくはＮ−クロロコハク酸イミドが用い
られる。
クロル化剤の使用量は化合物２に対して１当量用いれば
よい。反応速度を早めるために３〜10当量用いることが
できるが、好ましくは1.05〜1.5当量である。
よい。反応速度を早めるために３〜10当量用いることが
できるが、好ましくは1.05〜1.5当量である。
反応溶媒は水、緩衝液、メタノール、エタノール等の低
級アルコール類、ジメチルホルムアミド等が単独、ある
いはこれらの溶媒の混合物が用いられるが、工程２を連
続して行うためには水を用いることが望ましい。
級アルコール類、ジメチルホルムアミド等が単独、ある
いはこれらの溶媒の混合物が用いられるが、工程２を連
続して行うためには水を用いることが望ましい。
反応は24時間以内に完了するが水を溶媒とする反応溶媒
において、Ｎ−クロロコハク酸イミドを用いた反応では
15分〜１時間で完了する。
において、Ｎ−クロロコハク酸イミドを用いた反応では
15分〜１時間で完了する。
工程２ 化合物７を工程１で用いられる溶媒中ジアゾカップリン
グ剤の存在下−10〜30℃好ましくは０〜10℃で反応させ
ることによって化合物１を得ることができる。
グ剤の存在下−10〜30℃好ましくは０〜10℃で反応させ
ることによって化合物１を得ることができる。
ジアゾカップリング剤としては、ジアゾ化しうる芳香族
１級アミンより生成するジアゾニウム化合物であり、好
ましくは、アニリンのオルト位またはパラ位に電子吸引
性、例えばスルホン酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲ
ン等を１から２個有する化合物より得られるジアゾニウ
ム化合物が挙げられる。ジアゾカップリング剤は安定な
塩として単離した後用いてもよく、または調製した溶液
をそのまま、あるいは濃縮した後用いてもよい。ジアゾ
カップリング剤の使用量は化合物７に対して１当量用い
ればよいが、通常１当量以上用いる。反応を追跡しなが
ら化合物７が消失するまで加えるが、大過剰量用いるこ
とは好ましくない。好ましくは２〜５当量用いて行われ
る。
１級アミンより生成するジアゾニウム化合物であり、好
ましくは、アニリンのオルト位またはパラ位に電子吸引
性、例えばスルホン酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲ
ン等を１から２個有する化合物より得られるジアゾニウ
ム化合物が挙げられる。ジアゾカップリング剤は安定な
塩として単離した後用いてもよく、または調製した溶液
をそのまま、あるいは濃縮した後用いてもよい。ジアゾ
カップリング剤の使用量は化合物７に対して１当量用い
ればよいが、通常１当量以上用いる。反応を追跡しなが
ら化合物７が消失するまで加えるが、大過剰量用いるこ
とは好ましくない。好ましくは２〜５当量用いて行われ
る。
反応に先立ち、工程１で得られた反応液を濃縮あるいは
水、緩衝液、メタノール、エタノール等の低級アルコー
ル、ジメチルホルムアミド等を加えて使用してもよい。
水、緩衝液、メタノール、エタノール等の低級アルコー
ル、ジメチルホルムアミド等を加えて使用してもよい。
反応のpHは反応が進行するにつれて低下するが、アルカ
リ溶液あるいは緩衝剤を加えることによりpH6〜９、好
ましくはpH7〜８に保つことが好ましい。反応は１〜４
時間で完結する。
リ溶液あるいは緩衝剤を加えることによりpH6〜９、好
ましくはpH7〜８に保つことが好ましい。反応は１〜４
時間で完結する。
工程３ 化合物１を還元剤として亜ジチオン酸塩の存在下工程１
で用いられる溶媒中０〜60℃好ましくは０〜20℃で還元
して化合物３を得る。
で用いられる溶媒中０〜60℃好ましくは０〜20℃で還元
して化合物３を得る。
亜ジチオン酸塩としては、亜ジチオン酸ナトリウムが化
合物１に対して３当量もしくは過剰量好ましくは３〜50
当量用いられる。
合物１に対して３当量もしくは過剰量好ましくは３〜50
当量用いられる。
反応液のpHは反応の進行に伴い低下するが、アルカリ溶
液また緩衝剤の添加によりpH5〜10、好ましくは７〜８
に保つことが好ましい。反応は５分〜６時間で完結す
る。
液また緩衝剤の添加によりpH5〜10、好ましくは７〜８
に保つことが好ましい。反応は５分〜６時間で完結す
る。
用いられる化合物１は工程２の反応生成物をそのまま用
いることもできるが、pHを下げて化合物を沈殿させて分
離し用いることも可能である。
いることもできるが、pHを下げて化合物を沈殿させて分
離し用いることも可能である。
さらに化合物２から化合物３迄途中単離工程なしに同一
反応容器内で製造できる。この反応において用いられる
溶媒は水が好ましい。
反応容器内で製造できる。この反応において用いられる
溶媒は水が好ましい。
各工程において、反応溶液からの目的化合物の単離精製
は反応液を濃縮後、目的化合物あるいはその塩として晶
出、カラムクロマトグラフィー、溶媒による抽出等によ
って単離できる。
は反応液を濃縮後、目的化合物あるいはその塩として晶
出、カラムクロマトグラフィー、溶媒による抽出等によ
って単離できる。
以下、実施例、参考例を示す。
実施例１ 11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシ−７−（パ
ラ−スルホフェニルアゾ）テトラサイクリンより７−ア
ミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの
合成（工程３） 参考例１で得られる11a−クロロ−６−デメチル−６−
デオキシ−７−（パラ−スルホフェニルアゾ）テトラサ
イクリン145mgを4mlの水に溶解し、0.5N−炭酸ナトリウ
ム水溶液でpH7.5とした。399mgの亜ジチオン酸ナトリウ
ムを加え、pHを７〜８に保ちながら、25℃にて30分間攪
拌した。この反応液を高速液体クロマトグラフィー
〔（以下、HPLCと言う。）JASCO Trirotar II型、検出
器:JASCO Uvidec−100III型、カラム:YMC AM−312（6.0
φ×150mm、ODS5μｍ）、溶出液:0.1M−クエン酸−アセ
トニトリル（8:2、v/v）＋0.1％（wt/wt）ペンタンスル
ホン酸ナトリウム、1ml/min.、検出:UV254nm、保持時
間:4.51分〕を用いて定量すると、７−アミノ−６−デ
メチル−６−デオキシテトラサイクリンが81mg（収率82
％）生成していることが確認された。精製な三菱ダイヤ
イオンHP20を担体とすカラムクロマトグラフィーに吸着
させ、カラムを水洗後、水−メタノール（3:7、v/v）で
溶出する画分を集め、減圧下に濃縮し、濃縮液を凍結乾
燥をして淡黄色粉末の７−アミノ−６−デメチル−６−
デオキシテトラサイクリン（化合物３）45mg（収率46
％）を得た。本物質はJ.Med.Chem.,10,44（1967）に記
載の方法に従い別途合成した標準品とHPLC、CV、MS等の
物理化学的性質が同一であることより確認した。
ラ−スルホフェニルアゾ）テトラサイクリンより７−ア
ミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの
合成（工程３） 参考例１で得られる11a−クロロ−６−デメチル−６−
デオキシ−７−（パラ−スルホフェニルアゾ）テトラサ
イクリン145mgを4mlの水に溶解し、0.5N−炭酸ナトリウ
ム水溶液でpH7.5とした。399mgの亜ジチオン酸ナトリウ
ムを加え、pHを７〜８に保ちながら、25℃にて30分間攪
拌した。この反応液を高速液体クロマトグラフィー
〔（以下、HPLCと言う。）JASCO Trirotar II型、検出
器:JASCO Uvidec−100III型、カラム:YMC AM−312（6.0
φ×150mm、ODS5μｍ）、溶出液:0.1M−クエン酸−アセ
トニトリル（8:2、v/v）＋0.1％（wt/wt）ペンタンスル
ホン酸ナトリウム、1ml/min.、検出:UV254nm、保持時
間:4.51分〕を用いて定量すると、７−アミノ−６−デ
メチル−６−デオキシテトラサイクリンが81mg（収率82
％）生成していることが確認された。精製な三菱ダイヤ
イオンHP20を担体とすカラムクロマトグラフィーに吸着
させ、カラムを水洗後、水−メタノール（3:7、v/v）で
溶出する画分を集め、減圧下に濃縮し、濃縮液を凍結乾
燥をして淡黄色粉末の７−アミノ−６−デメチル−６−
デオキシテトラサイクリン（化合物３）45mg（収率46
％）を得た。本物質はJ.Med.Chem.,10,44（1967）に記
載の方法に従い別途合成した標準品とHPLC、CV、MS等の
物理化学的性質が同一であることより確認した。
実施例２ ６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンより同一
反応容器内（one pot反応）による７−アミノ−６−デ
メチル−６−デオキシテトラサイクリンの合成。
反応容器内（one pot反応）による７−アミノ−６−デ
メチル−６−デオキシテトラサイクリンの合成。
パラ−スルホフェニルジアゾニウムクロリドは参考例１
と同様の方法により調製した。
と同様の方法により調製した。
1.0gの６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを
60mlの水に懸濁し、2.4mlの1N−塩酸と338mgのＮ−クロ
ロコハク酸イミドを加え、25℃で30分間攪拌した（11a
−クロロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリ
ンの合成、工程１）。反応液を０〜５℃に冷却し、同温
度に保ちながら、1N−水酸化ナトリウム水溶液を滴下し
てpHを7.5に調整した。先に調製したパラ−スルホフェ
ニルジアゾニウムクロリドの溶液26mlを滴下した。この
間、反応温度は０〜５℃に保ち、またpHは0.5N−炭酸ナ
トリウム水溶液を滴下することにより7.5〜8.0に保っ
た。同条件下で更に２時間攪拌した。〔11a−クロロ−
６−デメチル−６−デオキシ−７−（パラ−スルホフェ
ニルアゾ）テトラサイクリンの合成、工程２〕。反応液
に0.5N−炭酸ナトリウム水溶液を加え、pHを8.0に調整
し、4.2gの亜ジチオン酸ナトリウムを加え、25℃で１時
間攪拌した。この間、0.5N−炭酸ナトリウム水溶液で7.
5〜8.0に保った。実施例１と同様なHPLCによる定量で、
７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイク
リンが597mg（６−デメチル−６−デオキシテトラサイ
クリンから収率57％）生成していることが確認された。
精製は実施例１と同様な操作を行うことにより、７−ア
ミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン41
8mg（６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンか
ら収率40％）を得た（工程３）。
60mlの水に懸濁し、2.4mlの1N−塩酸と338mgのＮ−クロ
ロコハク酸イミドを加え、25℃で30分間攪拌した（11a
−クロロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリ
ンの合成、工程１）。反応液を０〜５℃に冷却し、同温
度に保ちながら、1N−水酸化ナトリウム水溶液を滴下し
てpHを7.5に調整した。先に調製したパラ−スルホフェ
ニルジアゾニウムクロリドの溶液26mlを滴下した。この
間、反応温度は０〜５℃に保ち、またpHは0.5N−炭酸ナ
トリウム水溶液を滴下することにより7.5〜8.0に保っ
た。同条件下で更に２時間攪拌した。〔11a−クロロ−
６−デメチル−６−デオキシ−７−（パラ−スルホフェ
ニルアゾ）テトラサイクリンの合成、工程２〕。反応液
に0.5N−炭酸ナトリウム水溶液を加え、pHを8.0に調整
し、4.2gの亜ジチオン酸ナトリウムを加え、25℃で１時
間攪拌した。この間、0.5N−炭酸ナトリウム水溶液で7.
5〜8.0に保った。実施例１と同様なHPLCによる定量で、
７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイク
リンが597mg（６−デメチル−６−デオキシテトラサイ
クリンから収率57％）生成していることが確認された。
精製は実施例１と同様な操作を行うことにより、７−ア
ミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン41
8mg（６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンか
ら収率40％）を得た（工程３）。
実施例３ ６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンより、11
a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシ−７−（パラ
−ニトロフェニルアゾ）テトラサイクリンを経る７−ア
ミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの
合成 300mgの６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン
を20mlの水に懸濁し、0.7mlの1N−塩酸、101mgのＮ−ク
ロロコハク酸イミドを加え、参考例１と同様な操作によ
り、11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシテトラ
サイクリンを得た（工程１）。
a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシ−７−（パラ
−ニトロフェニルアゾ）テトラサイクリンを経る７−ア
ミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの
合成 300mgの６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン
を20mlの水に懸濁し、0.7mlの1N−塩酸、101mgのＮ−ク
ロロコハク酸イミドを加え、参考例１と同様な操作によ
り、11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシテトラ
サイクリンを得た（工程１）。
上記反応液を０〜５℃に、pHを7.5〜8.0に保ちつつ、25
9mgのパラ−ニトロフェニルジアゾニウム・ペンタフル
オロフォスフェートを加え、同条件下で２時間攪拌し
た。濃塩酸でpHを２として生じた沈殿を遠心分離し、得
られた固体を減圧下乾燥することにより粗11a−クロロ
−６−デメチル−６−デオキシ−７−（パラ−ニトロフ
ェニルアゾ）テトラサイクリン396mg（収率86％）を得
た（工程２）。
9mgのパラ−ニトロフェニルジアゾニウム・ペンタフル
オロフォスフェートを加え、同条件下で２時間攪拌し
た。濃塩酸でpHを２として生じた沈殿を遠心分離し、得
られた固体を減圧下乾燥することにより粗11a−クロロ
−６−デメチル−６−デオキシ−７−（パラ−ニトロフ
ェニルアゾ）テトラサイクリン396mg（収率86％）を得
た（工程２）。
120mgの上記、粗11a−クロロ−６−デメチル−６−デオ
キシ−７−（パラ−ニトロフェニルアゾ）テトラサイク
リンを4mlの水に懸濁し、0.5N−炭酸ナトリウム水溶液
でpH8.0とした後、525mgの亜ジチオン酸ナトリウムを加
え、pHを7.5〜8.0に保ちつつ、25℃で４時間攪拌した。
実施例１と同様な操作を行うことにより、７−アミノ−
６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン56mg（６
−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンから収率61
％）を得た（工程３）。
キシ−７−（パラ−ニトロフェニルアゾ）テトラサイク
リンを4mlの水に懸濁し、0.5N−炭酸ナトリウム水溶液
でpH8.0とした後、525mgの亜ジチオン酸ナトリウムを加
え、pHを7.5〜8.0に保ちつつ、25℃で４時間攪拌した。
実施例１と同様な操作を行うことにより、７−アミノ−
６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン56mg（６
−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンから収率61
％）を得た（工程３）。
参考例１ 11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシ−７−（パ
ラ−スルホフェニルアゾ）テトラサイクリンの合成（工
程１と２を同一反応容器内で実施） 2.0gの６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを
6.0mlの水と4.8mlの1N−塩酸水溶液との混合液に溶解
後、0.68gのＮ−クロロコハク酸イミドを加え、25℃で1
5分間攪拌した。
ラ−スルホフェニルアゾ）テトラサイクリンの合成（工
程１と２を同一反応容器内で実施） 2.0gの６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを
6.0mlの水と4.8mlの1N−塩酸水溶液との混合液に溶解
後、0.68gのＮ−クロロコハク酸イミドを加え、25℃で1
5分間攪拌した。
HPLCの分析により反応は定量的に進行していることを確
認した（工程１）。
認した（工程１）。
0.78gの炭酸ナトリウムと2.55gのスルファニル酸を55ml
の水に溶解し、０℃に冷却した後、1.11gの亜硝酸ナト
リウムの水溶液6mlを加え、反応温度を０〜５℃に保
ち、冷却した15mlの2N−塩酸を加えパラ−スルホフェニ
ルジアゾニウムクロリドを得た。反応の完結はヨウ素デ
ンプン紙の変色により決定した。
の水に溶解し、０℃に冷却した後、1.11gの亜硝酸ナト
リウムの水溶液6mlを加え、反応温度を０〜５℃に保
ち、冷却した15mlの2N−塩酸を加えパラ−スルホフェニ
ルジアゾニウムクロリドを得た。反応の完結はヨウ素デ
ンプン紙の変色により決定した。
工程１で得られた反応液を０〜５℃冷却し、同温度に保
ちながら、1N−水酸化ナトリウム水溶液を滴下してpH7.
5とし、パラ−スルホフェニルジアゾニウムクロリド溶
液の全量を滴下した。この間、反応温度は０〜５℃に保
ち、pHは0.5N−炭酸ナトリウム水溶液を滴下することに
より7.5〜8.0に保った。滴下後同条件下で更に2.5時間
攪拌した後、濃塩酸でpHを2.5とし、生じた沈殿を遠心
分離した。固体を減圧下乾燥して、 11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシ−７−（パ
ラ−スルホフェニルアゾ）テトラサイクリン2.89g（収
率89％）を得た（工程２）。
ちながら、1N−水酸化ナトリウム水溶液を滴下してpH7.
5とし、パラ−スルホフェニルジアゾニウムクロリド溶
液の全量を滴下した。この間、反応温度は０〜５℃に保
ち、pHは0.5N−炭酸ナトリウム水溶液を滴下することに
より7.5〜8.0に保った。滴下後同条件下で更に2.5時間
攪拌した後、濃塩酸でpHを2.5とし、生じた沈殿を遠心
分離した。固体を減圧下乾燥して、 11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキシ−７−（パ
ラ−スルホフェニルアゾ）テトラサイクリン2.89g（収
率89％）を得た（工程２）。
参考例２ ７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイク
リンよりミノサイクリン（６−デメチル−６−デオキシ
−７−ジメチルアミノ−テトラサイクリン）の合成 12.8mgの７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテト
ラサイクリンを2.4mlのメタノールに溶解し、0.5mlの1N
−塩酸、0.1mlの37％ホルムアルデヒド溶液および5mgの
10％−パラジウム・炭素を加え、25℃で3.5時間、常圧
水素雰囲気下、還元的ジメチル化反応を行った。この反
応液を実施例１に記載のHPLCを用いて定量することによ
りミノサイクリン・２塩酸塩・１水和物（保持時間:5.1
6分）16.3mg（収率；定量的）が生成していることが確
認された。
リンよりミノサイクリン（６−デメチル−６−デオキシ
−７−ジメチルアミノ−テトラサイクリン）の合成 12.8mgの７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテト
ラサイクリンを2.4mlのメタノールに溶解し、0.5mlの1N
−塩酸、0.1mlの37％ホルムアルデヒド溶液および5mgの
10％−パラジウム・炭素を加え、25℃で3.5時間、常圧
水素雰囲気下、還元的ジメチル化反応を行った。この反
応液を実施例１に記載のHPLCを用いて定量することによ
りミノサイクリン・２塩酸塩・１水和物（保持時間:5.1
6分）16.3mg（収率；定量的）が生成していることが確
認された。
発明の効果 本発明はミノサイクリンの合成中間体である７−アミノ
−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの製造
法に関し、貴金属触媒を用いる加水素分解に代わる安価
な還元剤である亜ジチオン酸塩を用い、かつ全ての工程
を同一反応容器内（one pot反応）でできる操作上の簡
便及び経済的効果の高い製造法である。
−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの製造
法に関し、貴金属触媒を用いる加水素分解に代わる安価
な還元剤である亜ジチオン酸塩を用い、かつ全ての工程
を同一反応容器内（one pot反応）でできる操作上の簡
便及び経済的効果の高い製造法である。
Claims (7)
- 【請求項１】式（Ｉ） （式中、Arは置換アリール基を表す）で表される11a−
クロロ−６−デメチル−６−デオキシ−７−（置換アリ
ールアゾ）テトラサイクリンを亜ジチオン酸塩で還元す
ることを特徴とする７−アミノ−６−デメチル−６−デ
オキシテトラサイクリンの製造法。 - 【請求項２】Arがオルト位および／またはパラ位に電子
吸引性の置換基を１又は２個有するフェニル基である特
許請求の範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項３】Arがパラ−ニトロフェニル、パラ−スルホ
フェニルおよびパラ−（置換スルホニル）フェニル基か
ら選ばれる特許請求の範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項４】亜ジチオン酸塩が亜ジチオン酸ナトリウム
である特許請求の範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項５】11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキ
シ−７−（置換アリールアゾ）テトラサイクリンが６−
デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの11a位をク
ロル化した後に、ArN2 +X-（式中、Arは前記と同義であ
る。Ｘは鉱酸の水素を除いた残基である。）で表される
置換アリールジアゾニウム塩を作用させて得られる特許
請求の範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項６】11a−クロロ−６−デメチル−６−デオキ
シ−７−（置換アリールアゾ）テトラサイクリンが反応
混合物から単離されることなく次の工程で用いられる特
許請求の範囲第５項記載の製造法。 - 【請求項７】６−デメチル−６−デオキシテトラサイク
リンから最終化合物を得る反応が同一容器内で行われる
特許請求の範囲第５項記載の製造法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62181640A JPH0737433B2 (ja) | 1987-06-11 | 1987-07-21 | ７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの製造法 |
| US07/201,872 US4849136A (en) | 1987-06-11 | 1988-06-03 | Process for producing 7-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
| EP88109054A EP0294762A1 (en) | 1987-06-11 | 1988-06-07 | Process for producing 7-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14605687 | 1987-06-11 | ||
| JP62-146056 | 1987-06-11 | ||
| JP62181640A JPH0737433B2 (ja) | 1987-06-11 | 1987-07-21 | ７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6485953A JPS6485953A (en) | 1989-03-30 |
| JPH0737433B2 true JPH0737433B2 (ja) | 1995-04-26 |
Family
ID=26477001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62181640A Expired - Lifetime JPH0737433B2 (ja) | 1987-06-11 | 1987-07-21 | ７−アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの製造法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4849136A (ja) |
| EP (1) | EP0294762A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0737433B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA03000056A (es) * | 2000-07-07 | 2003-07-14 | Tufts College | Compuestos de tetraciclina sustituidos en posicion 7. |
| WO2003079984A2 (en) * | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| US7846996B2 (en) * | 2005-11-26 | 2010-12-07 | Lanxess Deutschland Gmbh | Polymer concentrates with improved processability |
| PT103661B (pt) | 2007-02-23 | 2010-09-07 | Hovione Farmaciencia S A | Processo de preparação de minociclina base cristalina |
| PT108223B (pt) | 2015-02-13 | 2018-05-08 | Hovione Farm S A | Novas formas polimórficas de minociclina base e processos para a sua preparação |
| CN112961067A (zh) * | 2021-02-04 | 2021-06-15 | 台州达辰药业有限公司 | 一种盐酸米诺环素的合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB915636A (en) * | 1958-04-01 | 1963-01-16 | Scherico Ltd | Novel alkylated pregnadienes |
| US3043875A (en) * | 1959-10-22 | 1962-07-10 | Pfizer & Co C | Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation |
| US3239499A (en) * | 1961-05-19 | 1966-03-08 | Pfizer & Co C | Tetracycline derivative |
| USRE26253E (en) * | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
| BE696488A (ja) * | 1966-04-01 | 1967-10-03 | ||
| US3341585A (en) * | 1966-05-06 | 1967-09-12 | American Cyanamid Co | Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines |
| US3403179A (en) * | 1967-01-10 | 1968-09-24 | American Cyanamid Co | Novel 7-(1, 2-bis-substituted-hydrazino)-tetracyclines and methods of preparing same |
| NL158172B (nl) * | 1972-09-18 | 1978-10-16 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van tetracyclinederivaten met een substituent op de 7-plaats. |
-
1987
- 1987-07-21 JP JP62181640A patent/JPH0737433B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-03 US US07/201,872 patent/US4849136A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-07 EP EP88109054A patent/EP0294762A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4849136A (en) | 1989-07-18 |
| EP0294762A1 (en) | 1988-12-14 |
| JPS6485953A (en) | 1989-03-30 |
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