PT108223B - Novas formas polimórficas de minociclina base e processos para a sua preparação - Google Patents
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Abstract
A PRESENTE INVENÇÃO DIZ RESPEITO A UMA NOVA FORMA DE MINOCICLINA BASE CRISTALINA. EM PARTICULAR, UMA NOVA FORMA POLIMÓRFICA CRISTALINA É APRESENTADA, IO DESIGNADAS COMO FORMA IV DE MINOCICLINA BASE. ESTA É CARACTERIZADAS POR RX, FTIR E TGA. OS PROCESSOS PARA PREPARAR A NOVA FORMA POLIMÓRFICA E A SUA UTILIZAÇÃO EM COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS TAMBÉM SÃO APRESENTADOS. A FORMA IV É PREPARADA POR 1S DISSOLUÇÃO E / OU SUSPENSÃO DE MINOCICLINA BASE NUM SOLVENTE ORGÂNICO, SEGUIDA DE CRISTALIZAÇÃO.
Description
Kovae formas polimôrficas da adnoeielina base e processos para a sua preparação
Introdução
A presente invenção apresenta duas novas fornas polindrficas de oinociolien base cristalina; too perfis de soiubilidade oalhorados e usa loganmo de e fiog ?} favorável e taoben desoreoe processos de OPtepção destan tomas colisbrf icas cnsts li das de einooscr ma be.se ,
os ta s caras feris c .·. c as | tornai | as | nbva.e fornas | f pp|i ff of f :i PA |
na is adequadas para | iç O riSO | ú pff | lo mu ia coes | de produto |
f a mace ui icos . | ||||
Estado da Técnica | ||||
A ru.nocislina é usa | venero | do | grupo das tetraoisl mas |
anf ibi df icos de largo espectro, apresentando un espectro na,.·.;;; aspio que os outros renbros desce grupo de ans i0id ticos.
A irisoeissíiina e larganente utiliradu en terapia., principaisente nó tratanento da aone: e da. rosácea., cosa uca doso diária: de 100 aso. A asisbOicirna Ceai usa perfil, de ACtiv.idade Oiolopica único: apresenta tanto propriedades ant ipacfcsr ianas coce anti ·· i..st lavai ôr i as .
dl VO iqsda n.a,S dlidllebaBãda^OilB^ilinilldPidddil^iilDiilOdiiceesebtilii;; eerteu.ee patentes; te 3 148 212; te 3 -41C 414 0 te 4 24 4
4 ,
De no nnda geral, a ninoeloiina pode der nciiiaada sono base nor si só ou, por erenple, na terna da sa 1 e de adição de ãc idos,
Ate 2008( a tenorrollua base era condeOida. apenas na terra aterfa, 0 pedido de patente tedO08102181 descreve pela prinelra w três fornas cristalinas de te.ndtecl.ina base, que são na te estaveie do que 0 pr conte acerte anter .1 ormsote sonhee ido .
Descobrimos agora novs.s termo oristalinae, qne apresentar; ob perfil, de solubilidade melhorado e tffi loq P favorável, Essas novas formas ora. c ca Itens anoentao a
Pi odrepontei lidade e fac 11 tear a íornoiaçao.
De acordo com a | pr e s e n f e 1 .ave 0 c ao,. | 0 apresentada | uma | nova | |
forte; ori ,s ca 1 rua. da minocic Xína | base | Forna | iy | aqui | |
descrita:, teta | f 0 ma. 0' ri st a 1 i na. | ê | oeraccerí | cada, | en |
par fie 0lar f por | um d i £ rar 109 ra na | de | ra lo n | lilill | que |
apresenta, pitos ; | X 2.2; 12,44; 14.1; | Biillll | : 14.82 4; | 0, te | islbiis; |
Pode ainda ser rara oca rezada por um apresentando picos a v.S8; 8.3: 12.2;
difractouraba de PX i|ilIÍOill2lll^l;il|i^llÍ2Í
14.04 ; 144 Ç ; 2 0,42 ; 21,3 ± 0 ,, 2 * 20 ..
A oristaiona Ir do mumuouo; base o caras to rimada.
i^Ig^iiiliiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii
A formo. oristailqa IV do oòáooiclòoa base, do acordo com a prooeute invenção, apresenua preOòrencia.ISseoto um piso endotermico a. I4S:Ç a parfu.t do si, nau. SIDA urealrse cortm.ca. diferonoiad o:· mel Sãs.ea5 do amo. análise T1XA coco a qui. dos sri0.o,
A, presente iuueuoáe sambfo contempla saca da ácidos obtidos 0. partir da. forma uu-reuo IV do :o rombo;
baso do accurdo oom: a ororente inveaçáo, dum outro aopooto, e aprecontado rr. processo para a preparação da forma, cristalina IV de acordo com a snvençã.© a aoto ò pretoremoia Imanto oaraotan tado por ocmprbondar a dissolução da mioocicuuna. Paso nnme cetona ai,irátios com 2 a cornos da cauPouo o a menos, ou A á 0000 o do carbono ou canoa? soauida pela precipitação a opoioualmonts;
isolamento da. forma. IV, f) uso do oofocao si.; 0 áticas secundárias o preferido. As preferidas uso as oetona.e 000 4 átomos de carbono, Uma. cetona alifática preterida e a 2o e c i 1 o t i 1 oe t ona. {HStb ,
O processo para a preparação da forma XV de mlbooiclina basto do acorde som a invenção, é causoteiu rads pela dissolução a uma. coopera fura do 2 0¥ a. 2 c 2 o precipitação a orna, teoperafura sabre 20 o 2t:Ç. A solução d a pi. cada ducaoco peio monos IS minutos.. antes de qualquer antes sçiâoeòOo, A roioçao pode, por -acoplo, sor agitada. at
Coroa cri.aCOlioo de oioociei í.na case, boroa Vi esta tc diÊradtccraoO de PX que apreseste picos a. 5,34.; 15.
0 2 ' Cd . qq > pó 1 o ; *· 0 , 2 .?'·.
2 2o '; 2.75 ,· 2 '· , ;p ; 22,22- 2 3.0 2 ;
aç ditrac tocreco de 2i a pr -?e e r r. ardo p i coo a .;·', Coroa cri orai roo V de cdcoci inveoçdo earacierrsa-se adego, diiractooraca à RR Cerdo picos .xo.a case, de acorro coe a aíterte por ee.io de no xo.? apresenCadc oo Figuro o i ove ateio, apresenta w pico remete- a IdíáC o partir 2S do sres' FTbA de oco análise ΓΡΑ coco descrito, d: Λ;ν·\ *- <
rpâd barbea core se;pia sais de ácidos obtidoo a parfcir da Corda criscalina V de çinociclira Paso de acordo coo a nreseoce mveococ.
'ir ootro aspecto, o aprese orado 00 procesco para a preporaede da icrca exista lira. V de acordo coe. a rarençoo, earacterirado pela suspensão de oircoiolina Paso eo 2CeCil C et rabi: d rolo raro Ç2 - Cfe TKFs aplica, oao de nc pertii de ciclos de aquecimentos / arrefecimentos para a cristalizaçã© seguida pelo isolamento dos cr is ta is .
De preferência, o perfil de ciclos de aquecimentos / arrefecimentos compreende aquecer a suspensão três veres ate uma temperatura de cerca de 4 0 °C q/- 5 fJCl e arrefecimento até cerca de 5 °C ( + /-- 5 °C) . um perfil de ciclos de aquecimento./arrefecimento adequado é ilustrado na Figura 3.
A invenção também apresenta uma composição farmacêutica caraoter izado por compreender a forma XV de minocielina base cristalina, ou um s eu de adição de ácido, acordo com a invenção e, opcionalmente, um ou maio encipientes farmacêuticamente aceitáveis,
A invenção também apresenta uma composição farmacêut iça çaracterirado por compreender & forma V de cristalina de nunociclina base, ou um seu sal de adição de ácido, de acordo com a invenção, e opcionalmente, um ou mais exç 1 p í e nt e f armacêut i came n t e ac e ,i t á ve i s .
Os excipi entes aceitáveis, bem como os tipos de formulação adequadas para a minocielina, serão conhecidos dos peritos da matéria.
A invenção também: apresenta uma composição farmacêutica tal como aqui descrita, para utilização era medicina. De preferência, a composição farmacêutica. ê utilizada como ao agente antibacteriaho ©u como agente anti-inflamatório.
Descrição detalhada
Ά. presexite invenção descreve duas novas formas cristalinas de minocicixna base. Os inventores descobrirão agora que. s;.!rpreendent emente, a mi noc relina base pode ser fornecida em novas fôrmas cristalinas estáveis apresentándo uma melhor híodispQnlbiildãde e facilidade de formulação.
Num aspecto da invenção, é m i noc i o i i na base cr Is t a 1 i na cristalina de minociclxna apresentada. a forma IV de Esta é uma. nova forma base com uma melhor biodlsponlbilidade e facilidade de formulação.
A Forma IV de minoçicjxna base cristalina tem ura difractograma de raios X caracferrstxeo apresentado na Fig.i, um FTIR {tal como medido por espectroscopia de
Eouri er{FTIH) 5 de infravermelho com transformada apresentado na. Fig.2 e TGA {analise termogravimétrica) / SOTA {analise térmica diferencial simultânea) apresentado na Fig. 7, O valor obtido no SOTA ê a. diferença de temperatura entre a temperatura medida directamente na amostra e a temperatura de referência do modelo
Para a presente invenção, o difractógrama- de RX de alta resolução foi obtido: num sistema D3: Advsnee equipado com um det.ect.or LynxSye de alfa resolução. A radiação usada foi. CuK.ú {A-1.54 056 Â! monoexomada de cristal de germanio. 9s padrões foram obtidos no intervalo 4 a S0i,: 2
Θ. Todos os padrões foram usados a 225K,
Os dados foram obtidos a temperatura ambiente usando s radiação monccromática Cuba, na região entre 1.5 ; & 41.5,
O padrão da difracção foi obtido em dois intervalos:
1.5' < 2 o i 21.5 ® para o 1 quadro e 19.5' 5 2 9 b41. SK para o 2 quadroΐ r com uma exposição de 90 segundos para cada quadro.
Ha presente invenção, a perda de massa devida ao solvente m água dos cristais foi determinada por TGA/SDTA. Monitorizando o peso da amostra, durante o aquecimento num equi.pamsnto: TGA/SDTA851 (Mettler- Toledo GmbH, Suioa!
is obteve--se numa curva do peso vs, temperatura, O
TGA/SDTA851 foi calibrado para a temperatura com indio e alumínio. As amostras foram pesadas em recipientes de alumínio e fechadas. N2 seco foi usado para: purgas.
ar Na presente invenção os espectros FTLR ; 4003 - ISOOOcm-l..
A forma cristalina IV é ainda caraeterí zado por um: difrâctograma de raios-X tendo picos a 7.05, 8.3, 10,3,
11.18, 13.48, 14.1, 14.94, 18.62, 20.62, 21.3 ± 0.2 2v ts como apresentado na Eig.l. Ê também caraeterirado por um espectro de FT1R como apresentado na Fig. 2 e o sinal sdta dá analise TGA mostra um pico endotérmico a 146 C.
Os resultados de RX são apresentados a seguir.
Tabela 1 picoe do SX Forma IV
s oufc.ro aspecto, a prece n te invenção apresenta um processo para a preparação da forma polimerfica IV da mlnocic1ina cristalina base, processo esse que compreende â dissolução de minocicUna base em meti Xe til cetona (MS.K) seguida de cristal inação em forma IV.
isllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll
Preferenciaimente. õ processo compreende a dissolução de minocíclina base en: metiletil cetona, arrefecimento da solução até uma temperatura de 30 C a 3 5 C, sendo a temperatura preferida de 2 0 *'£' a 2 5 U. e isolamento da is Forma IV a partir da mistura de réacção.
A forma cristalina XV pode também ssr obtida, por exemplo, dissolvendo a minocicl ina base c:r. àcefonitrilo/álcool icopropí1iço ;50:50) e evaporando os solventes.
s A forma cristalina XV á ainda caraetsrizada por uma isotérmica de adsorção ./ desadsorçào como mostra ã Figura 3. A Figura 3 mostra a perda da peso com o aumento da humidade re i a ti va.
L9 Num outro aspecto da invenção, © apresentada a forma V de m i no c i c 1 x na ba s <
cristalina de cristalina.
minociclina
Esta é uma nova. torma base com uma melhor biodisponibilidade & facilidade de formulapão.
is A forma cristalina V da minociclina base tem um di.f ractograma. de raios X caraote ris tico apresentado na Figura 4, um espectro: de FTIF. apresentado nu Figura 5 ©
XGA / SCíTA como apresentado na Fig. 9.
io A forma cristalina V é ainda caracter i nada por um difractograma de raios-X tendo picos a 2.9, 5.34, 7.9,
12.94, 15.06, 16.74, IS.22, 19.78, 21.06, 22.26, 23.02,
5,42 ± 0.2 s2S.f como representado na Fig.4. Ê também caracterxzada por um espectro de FTÍR. apresentado na Flg .
5. e o sinal 3TDA da analise: TGA mostra um pico endotérmico a 140'C.
Os resultados de: SX são apresentados a. seguir.
Tabela 2 picos do RX Forma V
cristalina que compreende a suspensão da minooiclina base em. 2-metrl THF (2~metil tetrahydrcfurano) seguida por cristalização da forma cristalina V.
Preíereneialnente. o processo compreende a suspensão da fftinocfelina base em 2-metil THF seguida da aplicação de um perfil de ciclos de aquecimentos / arrefecimentos é. pelo isolamento dos cristais.
De preferência, o perfil de. crcios de aquecimentos / arrsf eci.menf.cs compreerrle aquecer a suspensão três vetes até uma temperatura de cerca de 4 0 °G Rç~ .5 ';D· © s arrsfecimento até cerca de S °C ( + /- S S>C) .
A forma cristalina V ê ainda cara.cte.rr rada por uma isotérmica, de adsorçâo / dessorçao, como apresentado na Figura, δ. A figura S mostra a variação do peso em função io da humidade relativa.
A minociclina base | c r i st a 1 r na nas f o rma s | de XV e | V{ | obtida |
pe 1 os processos | descritos acima tem | i um p | er£ | 11 de |
solubilidade e um | log P mais favoráveis | do que | 3.S | outras |
formas cri sta1ruas | conhecidas. |
A solubilidade das novas formas pòlimorf í câá IV <s V ê comparado com a forma solubilidade conhecida da forma cristalina III (W-2O 0810 31S1). e a comparação é. mostrada na
Tabela 1. Os valores mostram uma melhor solubilidade das novas formas polimórfica.s.
As solubilidades foram: efectuadas usando soluções tampões preparadas a pH^I.l, pH=4rS e ph=6.8 e a uma temperatura de 3tcC,
Tabela 3 - Solubilidades de minociclina base cristalina
Minòciclína base ;cristalina pH 1.2 : TEMP, 37°C pH 4.5 i pH 6.8 TEMP. TEMP. 37°C í 37°C 'orma IV ] 0.025g/ml Q,023g/ml
0.0'1 4 8g/m 1
Forma ITT :WO2003102161)
Os valores partição i líquidas, entre as de log P (isto é, com sara a minocielina 'case o valor de iog ? sendo coneentraçQes: de soluto base no coeficiente de entre as duas fases o logaritmo da ratão nas fases líquidas), mostra, a distribuição de minocielina base entre a fase orgânica e fase aquosa íoctanoi / água), são apresentadas na tabela 4. As novas formas polimórfícas IV e: V são comparadas com a forma conhecida m (woioosiosiei) na tabela. 4, Os valores mostram uma melhor solubilidade em água das novas formas po Vi mó tf Icas .
As medidas do l.og p foram feitas em octanol/ãgua a 2S*C e a um pH=::7,4, em lote e< as concentrações foram calculadas tendo como base leituras de W a 24Snm.
Tabela 4 Log P
Log P | |
Minocielina base cristalina | o. os |
forma IV | |
Mihoo icllha base crista1i na | 0.09 |
forma v | |
Minocielina base cristalina | 0.12 |
forma 11l | <................................................................................................... |
Na presente invenção, a minocielina pode ser usada como base ou, por exemplo, como um sal de um ácido. Pref erencialmente os sais são não tóxicos, e podem ser r de um ácido orgânico ou o ácido sul.fónico., o ácido olor id ri co. Outros ácidos ~se a ilustrar a invenção, fôrma dos, por exemplo, a parti: inorgânico, como por; exemplo, tricioroacético ou o ácido adequados podem ser usados.
Os exemplos seguintes destinam sem a licitar de qualquer forma reparação da Forma IV de minociclina base ir is tal ina ;rSs ;:la;
duma atmosfera inerte, minociclina. base (5 gj (forma II de W20£5álõ2lSl} é dissolvida em metíletii eetona (50 ml) a uma temperatura entre 20 ::C e 2S:- C.
A solução resultante ê agitada a uma temperatura entre 20 •: ,C e 2 5 C.
Apbs cerca de 30 minutos a Forma IV de minooiçlina base crÍstalina precipita a partir da solução.
A suspensão ê agitada, cerca de 10 horas e o produto e filtrado e seco, sob vácuo, a uma temperatura de cerca de <5 'C. Obtêm-se 3.2 g de minociclina. base cristalina
Forma IV.
A nova forma cristalina IV apresenta um pico endotérmico a cerca de lis a-G, a partir do sinal SDlA da análise TGA representada na Fig.7.
Exemplo 2 - Preparação de Forma V de Minociclina base cristalina bume aTmosfera inerteminocicli.na. base (5 st (forma II de WÕ2 0(18102161) c adicionada em porçoec a 2 meti! thf (50 mi) a uma temperatura entre 29 5( e 25 c.
Ci.clcç· de agueclmento / arrefecimento,; apresentados na 5t.g . 3 uào aplicados a suspensão.
produto e filtrado e seco, uob vácuo, a uma temperatura de cerca de 4 5 C.
São obtidas 3 , 1 g do mrnociclina base cristalina ~ Forma
V.
Ά. nova forma cristalina V mostra úá pico endotermieo. a cerca de 14 0 C a partir do ninai SIDA da anãli.se TGA apresentado na Fig.9,
Breve desci. | ríção das | figuras | ||||
Figura | 1 - | Forma | IV | · raio --X difractograma | ||
Figura | 2 - | Forma | IV | - Espectros de FTIR | ||
Figura | 3 - | Forma | IV | - isotérmica | de adsorção / | desadsorção |
Figura | 4 - | Forma | v - | raios -X di£ractograma | ||
Figura | 5 - | Forma | V - | Espectro de | FTIR. | |
Figura | S - | Forma | V isotérmica de | adsorção/desor | •çao | |
Figura | 7 _ | Forma | IV | - TGA / SDTA | ||
Figura | 8 - | Perfil | . de | temperatura | de termociclo |
Os segmentos isotérmicos representados na figura correspondem a 31 minutos a 4 0 ’C, uma hora a 5°C e as ultimas 72 horas a 25 aC
Figure 9 — Forma V - TGA/SDTA
Sete Casas, 2 7 de Janeiro 2 0.17
Claims (7)
1“ Minocicli.na base cristalina na forma cr is tal ina IV carácter irada ceio cifractograma de raio X ter picos a 8.3; 13.4 6; 14,1; 21,3; 16 .. 62 ± 0,2 ° 2' » ,
2- .Minociclina base cristalina na forma cristalina IV, de acordo çdmiiáiiré4-Oitnd;leá;dãPiiiiiparept;e;f3iáãdáiipdi;biiddifis;fôfddrãBdiiBeisrã?içssX; ter picos a 7,06; 8,3; 10.3; 11.18; 13.46; 14.1; 14.94; 16.62;
2 0.62; 21. 3 i 0,2* 2 8 .
3^tiiXi-ipBi;cI;idiilbáieiipfi;s;fãi;lpãiipaiif;drBáiiçris;|ã|;idãllfVlldliiãdpidl; com a reivindicação 1 ou 2, caracteriçada por apresentar um pico endotérmico a cerca de 146^0, valor obtido a partir; da analise t;erBipãiidliÍ^reiic;ldiiiii8i^dXlii^deii;uiáãlléli|i;Iséii;pd;tii;té;rmdgrã;vlBcf;rIá;
iBlÍli22222222222222222222222222222222222222222222222l^
4- Processo para a preparação de minóciclina base n.a forca cristalina IV de âcordo côm qualquer uma das reivindicâções 1 a 3, caracterizado por compreender a dissolução da minoci.cii.na. base numa ceton.a alifática tendo 6 ou meros átomos de carbono seguida peia precipitação e, opcionaImente pelo isolamento da forma cri s taIi na IV.
5“ Processo de acordo com a reivindicação 4, caracteritedo por a cotona alifáti ca ser a metiietii cet.ona (MEK;,
6“ Processo para á preparação de minóciclina base, na forma cristalina IV de acordo com φ reivindicação 4 ou. S:, caracterizado por uma temperatura de dissolução Z precipitação de 20 a tni.
7- Processo de acordo com a reivindicação 4, 5 ou 6, caracterizado pelo facto de ã solução ser agitada, durante peie menos 30 minutos.
^apprddl^BtilsBiÉBlilCpBlOi:ÍlCidilB0ÉÍBBÍoBÍll2lasllliilCpÈiilCÍCsdÍÍBBÍ-id^ •â- Composição farmacêutica carâCtóri is-aáa· por compreendei ^d|diplêrl^BÍlBiÍlBBillÉâB|pêÍilCil^plsSl^BliBHtlSêul^plll^açç^BCCdêlÉÍBdÍ^ olrB|-ÍÍÍlt^iBBiiiCÍdÍlÍBB|iÉ^21111111111111111111111111111111111111111111111111111aaa uso em medio.i na .
.10 caracteri zada por o uso coma aperte antibacterianá ©ú antí0dÍ2CdBl©epiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍiÍss
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