CN110128289A - 米诺环素碱的新的多晶型形式及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及米诺环素碱的新的多晶型形式及其制备方法。具体地，本发明提供了命名为形式V的米诺环素碱的新的晶体多晶型形式。它的特征在于XRD、FTIR和TGA。本发明还提供了所述新的多晶型形式的制备方法以及其在药物组合物中的用途。形式V是通过将米诺环素碱悬浮在有机溶剂中，然后结晶而制备的。
Description
本申请是2016年2月12日提交的发明名称为“米诺环素碱的新的多晶型形式及其制备方法”的中国专利申请201680010177.7的分案申请。
引言
本发明提供了晶体米诺环素碱的两种新的多晶型形式，其具有改善的溶解度特征和良好的log P，本发明还描述了获得晶体米诺环素碱多晶型形式的方法。这些特征使得这些新的多晶型形式更适合在药物制剂中使用。
发明背景
米诺环素是广谱四环素类抗生素中的一员，其与此类化合物中的其它成员相比具有更广的谱。
米诺环素被广泛用于治疗，主要用于以100mg的日剂量每日给药一次来治疗痤疮和酒渣鼻。米诺环素具有独特的生物活性特征：其同时具有抗菌和抗炎特性。
例如，米诺环素的制备在US 3 148 212；US 3 226 436和US 4 849 136中公开。
通常，米诺环素可以碱本身的形式使用，或者例如以其酸加成盐的形式使用。直到2008年为止仅知晓无定型形式的米诺环素碱。
WO2008102161描述了三种米诺环素碱的晶体形式，其比之前所知的无定型产品更加稳定。
我们现在进一步发现了新的晶体形式，其具有更好的溶解度特征和良好的log P，我们发现这些形式进一步改善生物利用度且易于配制。
根据本发明，提供了如本文描述的晶体米诺环素碱形式IV。具体地，其特征在于：在8.3,13.46,14.1,21.3,16.62±0.2°2θ处具有峰的X射线粉末衍射图。其特征可进一步在于：在7.06,8.3,10.3,11.18,13.46,14.1,14.94,16.62,20.62,21.3±0.2°2θ处具有峰的X射线粉末衍射图。
合适地，晶体米诺环素碱形式IV的特征在于：具有如图1中所示的峰的X射线粉末衍射图。
本发明的晶体米诺环素碱形式IV优选从如本文描述的TGA分析的SDTA信号显示在146℃吸热。
本发明还提供了由本发明的晶体米诺环素碱形式IV形成的或可由本发明的晶体米诺环素碱形式IV获得的米诺环素酸加成盐。
另一方面，本发明提供了制备本发明的米诺环素碱形式IV的方法，优选地，其包括将米诺环素碱溶解于具有8个或更少的碳原子或6个或更少的碳原子的脂族酮中，然后沉淀和任选地分离形式IV。我们优选使用脂族仲酮(secondary ketone)。优选具有4个碳原子的脂族酮。一个优选的脂族酮是3甲基乙基酮(3methyl ethyl ketone,MEK)。
优选地，制备本发明的米诺环素碱形式IV的方法的特征在于：溶解/沉淀温度为20-25℃。在任何分离前，将溶液搅拌至少30min。例如，可将溶液搅拌长达5小时或长达10小时，以提高沉淀物的收率。
在本发明的另一方面，提供了晶体米诺环素碱形式V，具体地，其特征在于：在5.34,16.74,21.06,23.02,22.26±0.2°2θ处具有峰的X射线粉末衍射图。其特征进一步在于：在2.9,5.34,7.9,12.94,15.06,16.74,18.22,19.78,21.06,22.26,23.02,25.42±0.2°2θ处具有峰的X射线粉末衍射图。
合适地，本发明的晶体米诺环素碱形式V的特征在于：具有如图4中所示的峰的X射线粉末衍射图。
本发明的晶体米诺环素碱形式V优选从如本文描述的TGA分析的SDTA信号显示在140℃吸热。
本发明还提供了由本发明的晶体米诺环素碱形式V形成的或可由本发明的晶体米诺环素碱形式V获得的米诺环素酸加成盐。
本发明还提供了制备本发明的米诺环素碱形式V的方法，其特征在于：将米诺环素碱悬浮于2-甲基四氢呋喃(THF)中，并施加热循环温度分布(thermocycling temperatureprofile)进行结晶，然后任选地分离晶体。
优选地，热循环温度分布包括将悬浮液加热至约40℃(+/-5℃)的温度3次，并每次冷却至约5℃(+/-5℃)。图8中所示的热循环分布说明了合适的方法。
本发明还提供了药物组合物，其特征在于：其包含本发明的晶体米诺环素碱形式IV或其酸加成盐，和任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供了药物组合物，其特征在于：其包含本发明的晶体米诺环素碱形式V或其酸加成盐，和任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂。可接受的赋形剂及适合递送米诺环素的制剂类型对熟悉本领域的技术人员是已知的。
本发明还提供了如本文所述的药物组合物，其用于药物。优选地，所述药物组合物用作抗菌剂或抗炎剂。
发明详述
本发明描述了两种新的晶体米诺环素碱形式。本发明人现令人惊讶地发现，可提供新的稳定的米诺环素碱晶体形式，其具有改善的生物利用度且易于配制。
一方面，提供了晶体米诺环素碱的多晶型形式IV。这是米诺环素碱的一种新的晶体形式，其具有改善的生物利用度且易于配制。
米诺环素碱的晶体形式IV具有图1中所示的特征性X射线衍射图，图2的FTIR(通过傅里叶变换红外光谱测量)光谱和如图7中所示的TGA/SDTA(热重分析)。SDTA信号是样品直接测量温度和模型参考温度间的温度差。
对于本发明，在装有LynxEye固态检测器的D8Advance系统上采集高分辨率X射线粉末衍射图。用于采集数据的辐射是锗晶体单色化的CuKα1 在4-50° 2θ采集图，在0.016°2θ的步骤不做进一步处理。所有的图都在约295K拍摄。
在1.5°和41.5°之间的2θ区(其是XRPD图最具特征的部分)中使用单色CuKα辐射于室温进行数据采集。在2个2θ范围(第一帧1.5°≤2θ≤21.5°，第二帧19.5°≤2θ≤41.5°)采集各孔的衍射图，各帧曝光时间为90s。没有对XRPD图应用背景减除(backgroundsubtraction)或曲线平滑(curve smoothing)。
在XRPD分析期间使用的载体材料对X射线透明，且仅对背景有轻微贡献。
对于本发明，通过TGA/SDTA测定由于晶体的溶剂或水损失引起的质量损失。在TGA/SDTA851e仪器(Mettler-Toledo GmbH,Switzerland)中加热期间监测样品重量，得到重量/温度曲线。用铟和铝校准TGA/SDTA851e的温度。将样品称量至100μl铝坩埚中并密封。将密封件用针穿孔，并在TGA中以10℃ min-1的加热速率将坩埚从25℃加热至300℃。使用干燥氮气吹扫。
对于本发明中的FTIR，FTIR光谱：4000a 18000cm-1。
晶体形式IV的特征进一步在于：如图1所示在7.06,8.3,10.3,11.18,13.46,14.1,14.94,16.62,20.62,21.3±0.2 2θ处具有峰的X射线衍射图。其特征还在于如图2所示的FTIR光谱，和TGA分析的SDTA信号显示在146℃吸热。
XRPD结果如下给出。
XRPD峰表
形式IV
另一方面，本发明提供晶体米诺环素碱的多晶型形式IV的制备方法，所述方法包括将米诺环素碱溶解于甲基乙基酮(MEK)中，然后结晶为形式IV。
优选地，所述方法包括将米诺环素碱溶解于甲基乙基酮，将溶液冷却至30℃-35℃的温度，优选温度为20-25℃，并从反应混合物分离形式IV。
例如，形式IV还可通过将米诺环素碱溶解于乙腈/异丙醇(50:50混合物)并蒸发而获得。
晶体形式IV的特征进一步在于：如图3中所示的吸附/脱附等温线。这显示了重量变化对相对湿度的变化。
米诺环素碱的晶体形式V具有图4中所示的特征性X射线衍射图，和图5的FTIR光谱，和如图9中所示的TGA/SDTA。
晶体形式V的特征进一步在于：如图4所示在2.9,5.34,7.9,12.94,15.06,16.74,18.22,19.78,21.06,22.26,23.02,25.42±0.2 2θ处具有峰的X射线衍射图。其特征还在于图5中所示的FTIR光谱，和TGA分析的SDTA信号显示在140℃吸热。
XRPD结果如下给出。
XRPD峰表
形式V
另一方面，本发明提供晶体米诺环素碱的多晶型形式V的制备方法，所述方法包括将米诺环素碱悬浮于2-甲基THF(2-甲基四氢呋喃)中，然后结晶为形式V。
优选地，所述方法包括将米诺环素碱悬浮于2-甲基THF中，并施加热循环温度分布进行结晶。
热循环温度分布优选地包括将溶液加热至约40℃的温度3次，并每次冷却至约5℃。
通过上述方法获得的形式IV和V的晶体米诺环素碱与其它已知晶体形式相比具有更好的溶解度特征和更好的log P。
晶体形式V的特征进一步在于：如图6中所示的吸附/脱附等温线。这显示了重量变化对相对湿度的变化。
将新的多晶型形式IV和V的溶解度与已知形式III(WO2008102161)的溶解度进行对比，对比如表1所示。其数值表明所述新的多晶型形式具有更好的溶解度。
于37℃的温度下，用在pH＝1.2、pH＝4.5和pH＝6.8下制备的缓冲溶液进行溶解度测量。
表1-米诺环素碱的晶体形式的溶解度
Log P值(即基于米诺环素碱在两种液相之间的分配系数；Log P值为溶质在液相中的浓度比的对数)显示米诺环素碱在有机相和水相(辛醇/水)之间的分布，如表2所示。在表2中对新的多晶型形式IV和V与已知形式III(WO2008102161)进行对比。其数值表明所述新的多晶型形式在水中具有更好的溶解度。
以分批模式于25℃和pH＝7.4下在辛醇/水中进行Log P测量。基于在246nm的UV读数计算浓度。
表2
| 样品 | Log P |
| 米诺环素碱晶体形式IV | 0.05 |
| 米诺环素碱晶体形式V | 0.09 |
| 米诺环素碱晶体形式III | 0.12 |
在本发明中，米诺环素可以碱本身的形式使用，或者例如以其酸加成盐的形式使用。优选地，所述酸加成盐是无毒的，并且例如可以通过使用合适的有机酸或无机酸(例如，磺酸、三氯乙酸或盐酸)形成。也可使用其他合适的酸。
以下实施例旨在说明本发明，而不以任何方式限制本发明。
实施例1-晶体米诺环素碱形式IV的制备
在惰性气氛中，在20℃-25℃的温度下，将米诺环素碱(5g如WO2008102161中所述的形式II)溶解于甲基乙基酮(50ml)中。
将所得溶液在20℃-25℃的温度下搅拌。
约30分钟后，晶体米诺环素碱的形式IV从溶液中析出。
将悬浮液搅拌约10小时，将产物过滤，在约45℃下真空干燥以产生3.2g的晶体米诺环素碱-形式IV。
获得3.2g的米诺环素碱-晶体形式IV。
新的晶体形式IV从如图7中所示的TGA分析的SDTA信号显示在约146℃吸热。
实施例2-晶体米诺环素碱形式V的制备
在惰性气氛中，在20℃-25℃的温度下，将米诺环素碱(5g如WO2008102161中所述的形式II)缓慢加至2-甲基THF(50ml)中。
获得悬浮液，并如图8所示施加热循环温度分布。
将产物过滤，在约45℃下真空干燥以产生3.1g的晶体米诺环素碱-形式V。
新的晶体形式V从如图9中所示的TGA分析的SDTA信号显示在约140℃吸热。
Claims (10)
1.晶体米诺环素碱形式V，其特征在于：在2.9,5.34,7.9,12.94,15.06,16.74,18.22,19.78,21.06,22.26,23.02,25.42±0.2°2θ处具有峰的X射线粉末衍射图。
2.根据权利要求1所述的晶体米诺环素碱形式V，其特征在于：具有如图4中所示的峰的X射线粉末衍射图。
3.根据权利要求1或2所述的晶体米诺环素碱形式V，其从TGA分析的SDTA信号显示在约140℃吸热。
4.酸加成盐，其是由根据权利要求1-3中任一项所述的晶体米诺环素碱形式V形成的。
5.制备根据权利要求1-3中任一项所述的米诺环素碱形式V的方法，其特征在于：将米诺环素碱悬浮于2-甲基四氢呋喃(THF)中，并施加热循环温度分布进行结晶。
6.根据权利要求5所述的制备米诺环素碱形式V的方法，其特征在于：所述热循环温度分布包括将悬浮液加热至约40℃(+/-5℃)的温度3次，并每次冷却至约5℃(+/-5℃)。
7.药物组合物，其特征在于：其包含根据权利要求1-4中任一项所述的晶体米诺环素碱形式V或其酸加成盐，和任选存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其用于药物。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其用作抗菌剂或抗炎剂。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的晶体米诺环素碱形式V用于形成米诺环素的酸加成盐的用途。
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