CN109134500A - 一种1/2水头孢拉定化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1/2水头孢拉定化合物及其制备方法，每摩尔头孢拉定含1/2摩尔水。其X射线衍射图谱衍射角2θ在7.25±0.2°，10.98±0.2°，14.53±0.2°，16.28±0.2°，17.80±0.2°，19.38±0.2°，20.21±0.2°，22.06±0.2°，22.90±0.2°处有特征峰。将头孢拉定粗品溶于水，经活性炭吸附，加入溶析剂，析晶，得到头孢拉定晶体；将晶体溶于水和甲醇的混合溶液中，加入晶种，析晶，得到1/2水头孢拉定化合物。该操作简单，反应物易得，反应条件较温和，收率高。本发明的1/2水头孢拉定化合物粒度分布好、流动性好、杂质含量低、稳定性好，具有更广泛地应用前景。

Description

一种1/2水头孢拉定化合物
技术领域
本发明属于化学工程医药结晶技术领域，涉及一种1/2水头孢拉定化合物及其制备方法。
背景技术
头孢拉定(Cefradine)属于第一代头孢菌素，化学名为(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-(l,4-环己二烯-1-基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。结构式如下：
头孢拉定为美国施贵宝制药公司于1972年研究成功的半合成头孢类抗生素，并于20世纪70年代进入医药市场。头孢拉定在临床上对呼吸道感染症、尿路感染、皮肤及软组织感染、胃肠道感染以及骨和关节的感染、败血症、心内膜炎等有较好的疗效和高度安全性，临床应用极为广泛。
目前国内的头孢拉定同国外同类产品相比存在粒度分布不均、流动性差、杂质偏高、稳定性较差等问题。而这些问题主要是由于制备方法落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。
为解决上述问题，制备一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢拉定显得尤为重要。
本发明将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢拉定的制备过程中，用于解决头孢拉定生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢拉定水化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。
发明内容
本发明公开了头孢拉定的一种新的溶剂化物，更具体的为1/2水头孢拉定化合物，即每摩尔头孢拉定化合物含1/2摩尔水，分子式：C16H19N3O4S·1/2H2O，分子量：358.40，结构式如(I)所示：
本发明所述的1/2水头孢拉定化合物，制备包括以下步骤：
将头孢拉定粗品溶于水中，水浴控温，加入活性炭，搅拌吸附，过滤；用酸调节滤液的pH值；向上述溶液中缓慢加入溶析剂，过滤，用乙醇洗涤滤饼；将滤饼溶于水和甲醇的混合溶液中，搅拌溶解；加入晶种，控温，静置析晶，过滤；过滤物用乙醇洗涤，干燥，得1/2水头孢拉定化合物。
上述所述的制备方法，其所述各步反应搅拌速度为100～500r/min；优选200～300r/min。
上述所述的制备方法，其所述水浴温度为20～50℃；优选30～40℃。
上述所述的制备方法，其所述酸为无机酸；优选盐酸或硫酸。
上述所述的制备方法，其所述用酸调节的滤液pH值为5～7；优选6.0～6.5。
上述所述的制备方法，其所述溶析剂为卤代烃；优选二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷中的一种。
上述所述的制备方法，其所述水和甲醇的体积比为(4～10)：1；优选6：1。
上述所述的制备方法，其所述加入晶种的质量为理论头孢拉定质量的0.1～1.0％；优选0.5％。
上述所述的制备方法，其干燥参数为25～35℃真空干燥30～40min。
卡尔费休法是各种测定物质中水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的1/2水头孢拉定化合物用卡尔费休法测定水分重量含量在2.45～2.60％之间，理论水含量为2.51％，可初步确定本发明每个头孢拉定化合物含有1/2摩尔水。
本发明所述的1/2水头孢拉定化合物，其TG分析结果显示，1/2水头孢拉定化合物的失重百分率经计算可知约为2.49％。头孢拉定的理论百分含水量是2.51％，卡尔费休氏法测得头孢拉定水分含量为2.45～2.60％，而实验测得TG失重为2.49％，与理论水含量基本相符。偏差可能来源于干燥过程中的溶剂损失。因此可推断头孢拉定化合物失重是脱除水所致，且每摩尔头孢拉定化合物含1/2摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品开始分解温度为192.9℃。
本发明所述的1/2水头孢拉定化合物，粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为7.25±0.2°，10.98±0.2°，14.53±0.2°，16.28±0.2°，17.80±0.2°，19.38±0.2°，20.21±0.2°，22.06±0.2°，22.90±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，8.66，10.53，53.64，6.86，9.73，16.25，8.93，11.49。如附图2所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。
文献多有报道相同物质的不同晶型、相同物质的不同溶剂化物有相同的粉末X射线衍射谱图或者有部分相同的粉末X射线衍射谱图，所以有必要根据《多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则》，给出其他的鉴别方法证明本专利报道的是新的水合物。
本发明所述的1/2水头孢拉定化合物，其傅里叶变换红外光谱在波数为3492.9±2cm-1，3300.8±2cm-1，3027.2±2cm-1，1760.2±2cm-1，1686.6±2cm-1，1597.0±2cm-1，1395.6±2cm-1，1281.4±2cm-1，1162.5±2cm-1，961.8±2cm-1，755.9±2cm-1处有特征吸收峰，如附图3所示。傅里叶变换红外光谱测试条件：安捷伦Cary 630，溴化钾压片。
本发明所述的1/2水头孢拉定化合物，其DSC分析结果显示，在约82.5℃有吸热峰，在约196.0℃有放热峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。
本发明的进一步的目的，提供了一种含1/2水头孢拉定化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/2水头孢拉定化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。
附图说明
图1 1/2水头孢拉定化合物的热重分析(TG)图。
图2 1/2水头孢拉定化合物的X射线粉末衍射谱(XRD)图。
图3 1/2水头孢拉定化合物的傅里叶变换红外光谱(FT-IR)图。
图4 1/2水头孢拉定化合物的差热分析(DSC)图。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：1/2水头孢拉定化合物的制备
将头孢拉定粗品10.1g溶于100.4g水中，水浴控制温度在35℃，加入活性炭0.5g，搅拌吸附30min，过滤；用盐酸调节滤液的pH值至6.0；向上述溶液中缓慢加入溶析剂二氯甲烷，过滤，用乙醇30mL×2洗涤滤饼；将滤饼溶于700mL水和甲醇(6:1)的混合溶液中，搅拌溶解；加入晶种，控制温度在8℃，静置析晶3h，过滤；过滤物用乙醇30mL×2洗涤，25℃真空干燥40min，得1/2水头孢拉定化合物9.78g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为7.25°，10.98°，14.53°，16.28°，17.80°，19.38°，20.21°，22.06°，22.90°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，8.66，10.53，53.64，6.86，9.73，16.25，8.93，11.49。
傅里叶变换红外光谱在波数为3492.9cm-1，3300.8cm-1，3027.2cm-1，1760.2cm-1，1686.6cm-1，1597.0cm-1，1395.6cm-1，1281.4cm-1，1162.5cm-1，961.8cm-1，755.9cm-1处有特征峰。
HPLC法检测纯度为99.34％；卡尔费休法测定水分为2.52％，热重分析失重为2.49％，这样与含有的1/2个水的结果(理论值2.51％)基本一致；元素分析理论值为：C：53.62％，H：5.62％，N：11.72％，O：20.09％，S：8.95％；实测值为：C：53.61％，H：5.60％，N：11.75％，O：20.08％，S：8.96％。
实施例2：1/2水头孢拉定化合物的制备
将头孢拉定粗品15.3g溶于150.1g水中，水浴控制温度在30℃，加入活性炭0.7g，搅拌吸附30min，过滤；用盐酸调节滤液的pH值至6.5；向上述溶液中缓慢加入溶析剂三氯甲烷，过滤，用乙醇30mL×2洗涤滤饼；将滤饼溶于1000mL水和甲醇(7:1)的混合溶液中，搅拌溶解；加入晶种，控制温度在10℃，静置析晶3h，过滤；过滤物用乙醇30mL×2洗涤，35℃真空干燥30min，得1/5水头孢拉定化合物15.02g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为7.26°，10.99°，14.55°，16.27°，17.82°，19.36°，20.20°，22.05°，22.92°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，8.93，11.26，54.44，7.16，10.23，15.86，9.12，12.22。
傅里叶变换红外光谱在波数为3492.8cm-1，3300.5cm-1，3027.0cm-1，1760.3cm-1，1686.5cm-1，1597.5cm-1，1395.3cm-1，1281.2cm-1，1162.3cm-1，961.5cm-1，755.8cm-1处有特征峰。
HPLC法检测纯度为99.38％；卡尔费休法测定水分为2.45％，热重分析失重为2.43％，这样与含有的1/2个水的结果(理论值2.51％)基本一致；元素分析理论值为：C：53.62％，H：5.62％，N：11.72％，O：20.09％，S：8.95％；实测值为：C：53.63％，H：5.61％，N：11.74％，O：20.08％，S：8.94％。
实施例3：1/2水头孢拉定化合物的制备
将头孢拉定粗品10.5g溶于100.5g水中，水浴控制温度在40℃，加入活性炭0.5g，搅拌吸附30min，过滤；用硫酸调节滤液的pH值至6.2；向上述溶液中缓慢加入溶析剂三氯甲烷，过滤，用乙醇30mL×2洗涤滤饼；将滤饼溶于700mL水和甲醇(6:1)的混合溶液中，搅拌溶解；加入晶种，控制温度在10℃，静置析晶3h，过滤；过滤物用乙醇30mL×2洗涤，30℃真空干燥35min，得1/5水头孢拉定化合物10.01g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为7.23°，10.97°，14.54°，16.26°，17.82°，19.36°，20.20°，22.03°，22.92°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，7.68，9.85，52.12，6.77，8.96，15.18，10.22，12.48。
傅里叶变换红外光谱在波数为3492.7cm-1，3300.6cm-1，3027.4cm-1，1760.5cm-1，1686.7cm-1，1597.2cm-1，1395.7cm-1，1281.5cm-1，1162.8cm-1，961.6cm-1，755.7cm-1处有特征峰。
HPLC法检测纯度为99.31％；卡尔费休法测定水分为2.60％，热重分析失重为2.56％，这样与含有的1/2个水的结果(理论值2.51％)基本一致；元素分析理论值为：C：53.62％，H：5.62％，N：11.72％，O：20.09％，S：8.95％；实测值为：C：53.62％，H：5.63％，N：11.73％，O：20.09％，S：8.93％。
对比例1：头孢拉定化合物的制备
按照中国专利CN106478665A中实施例1描述的制备方法，制备头孢拉定化合物。
制备过程：
在结晶器中加入1g头孢拉定和20ml水，制得pH＝2.64的饱和液，再加入0.0176g平均粒度为20μm的头孢拉定晶体混匀作为晶种底液，开启结晶器内搅拌，控制搅拌转速145r/min，并向其中通入氮气，通过恒温水浴将结晶器内温度升至35℃。
另取头孢拉定粗品20g加入到40g去离子水中并用浓盐酸调节pH至1.8使头孢拉定粗品溶解，加入0.4g亚硫酸氢钠。将此溶液在60min内用蠕动泵匀速滴入结晶器内晶种底液中，同时向结晶器滴加浓氨水，控制pH值处于2.6～2.7之间，滴加完毕，养晶30min。然后再用浓氨水在60min内调节pH到等电点4.8，再养晶60min，同时持续降温到10℃，过滤，10ml丙酮洗涤2次，35℃真空干燥2h，得到头孢拉定棒状结晶产品18.02g。
HPLC法检测纯度为98.15％；卡尔费休法测定水分为5.12％，热重分析失重为5.03％；元素分析理论值为：C：55.00％，H：5.48％，N：12.03％，O：18.32％，S：9.18％；实测值为：C：55.05％，H：5.52％，N：11.96％，O：18.28％，S：9.22％。
试验例1 粒度分布考察
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备的头孢拉定粒度分布进行了研究。
检测结果见下表：
结果：本发明制备的1/2水头孢拉定化合物粒度分布较对比例1制备的头孢拉定化合物集中，且粒度大小可进行调整，能满足不同制剂制备的需要。
试验例2 流动性考察
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备的头孢拉定的流动性进行了研究。休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为H，根据公式tanθ＝H/r计算。
检测结果见下表：
结果：本发明制备的1/2水头孢拉定化合物的流动性明显好于对比例1制备的头孢拉定化合物，在制剂的制备过程中，可以满足多种制备方式的需要。
试验例3 纯度检测
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备的头孢拉定进行了纯度和有关物质检测。
检测结果见下表：
结果：本发明制备的1/2水头孢拉定化合物纯度高于对比例1制备的头孢拉定化合物，有关物质低于对比例1制备的头孢拉定化合物，本发明产品质量较好。
试验例4 稳定性考察
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备头孢拉定进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、溶液的澄清度与颜色、水分、含量及有关物质。
考察结果见下表：
结论：由上述结果可知，通过6个月加速试验，本发明实施例1制备的样品各项检测指标明显优于对比例1的产品，充分说明了本发明制备的1/2头孢拉定化合物稳定性更好，质量优于同类产品，同时实施例1的水分基本没有明显变化，推断其含有的水均为结晶水，而非吸附水；而对比例1水分明显降低，推断其含有的水为吸附水。
本发明的1/2水头孢拉定化合物经各项指标检验和加速稳定性试验考察表明稳定性好，远远优于现有技术的产品，本发明具有预料不到的技术效果，质量可靠。
试验例5 结晶水验证考察
为了充分验证本发明头孢拉定化合物中的1/2水为结晶水，本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：
1、热重分析法
热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的头孢拉定化合物进行了热重分析，结果汇总如下：
实施例 热重法失重(％)
实施例1 2.49
实施例2 2.43
实施例3 2.56
对比例1 5.03
结果，实施例1～3制备的1/2水头孢拉定化合物失重与含有的1/2个水的结果(理论值2.51％)基本一致；对比例1制备的头孢拉定化合物失重较大。推断本发明实施例1～3制备的头孢拉定化合物所含水为结晶水，对比例1制备的头孢拉定化合物所含水为吸附水。
2、60℃热稳定性10天
将本发明实施例制备的1/2水头孢拉定化合物和对比例1制备的头孢拉定化合物分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0天(％) 10天(％)
实施例1 2.52 2.51
实施例2 2.45 2.42
实施例3 2.60 2.55
对比例1 5.12 0.46
结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的1/2水头孢拉定化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的头孢拉定水分明显降低，推断本发明实施例1～3制备的头孢拉定化合物所含水为结晶水，对比例1制备的头孢拉定化合物所含水为吸附水。
3、冷冻真空干燥10小时
将本发明实施例制备的1/2水头孢拉定化合物和对比例1制备的头孢拉定化合物分别置于-45℃冷冻干燥机中抽真空10小时，分别于0、10小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0小时(％) 10小时(％)
实施例1 2.52 2.49
实施例2 2.45 2.44
实施例3 2.60 2.58
对比例1 5.12 0.51
结果，低温-45℃冷冻真空干燥10小时，实施例1～3制备的1/2水头孢拉定化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的头孢拉定水分明显降低，推断本发明实施例1～3制备的头孢拉定化合物所含水为结晶水，对比例1制备的头孢拉定化合物所含水为吸附水。

Claims (4)

1.一种1/2水头孢拉定化合物，其特征在于，每摩尔头孢拉定含1/2摩尔水，分子式：C16H19N3O4S·1/2H2O，分子量：358.40，结构式如下：
2.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的1/2水头孢拉定化合物。
3.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的1/2水头孢拉定化合物和药学上接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物选自药学上可接受的剂型。
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