CN109134503B - 一种四水头孢曲松钠化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种四水头孢曲松钠化合物及其制法，每摩尔头孢曲松钠含四摩尔水。本发明采用磺酰氯和二甲基甲酰胺反应生成活化物，将此活化物同7‑氨基头孢三嗪四甲基胍盐直接反应得到四水头孢曲松钠化合物。该操作简单，反应物易得，反应条件较温和，收率高。本发明的四水头孢曲松钠化合物引湿性低，杂质含量低，流动性好，热力学稳定性好，具有更广泛地应用前景。

Description

一种四水头孢曲松钠化合物
技术领域
本发明属于化学工程医药结晶技术领域，具体涉及一种四水头孢曲松钠化合物及其制法。
背景技术
头孢曲松钠(Ceftriaxone sodium)是半合成的第三代头孢菌素类药物，由瑞士Roche公司在1978年研制成功，1982年首次在瑞士上市，1984年获得FDA认证。
头孢曲松钠较其它头孢菌素具有抗菌谱广、抗菌作用强、对β-内酰胺酶稳定、血药半衰期长(7～9h)、组织穿透能力强、毒副作用小、疗效好等优点。临床主要用于下呼吸道感染、尿路及胆道感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤组织感染、骨关节感染及手术感染和手术期感染预防。
目前国内的头孢曲松钠同国外同类产品相比存在引湿性高、杂质偏高、流动性差、稳定性较差等质量方面的差距。而这些差距主要是由于制备方法落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。
为解决上述问题，制备一种引湿性低、杂质含量低、流动性好、性质稳定的头孢曲松钠显得尤为重要。
本发明将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢曲松钠的制备过程中，用于解决头孢曲松钠生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种引湿性低、杂质含量低、流动性好，更安全更稳定的四水头孢曲松钠化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。
发明内容
本发明公开了头孢曲松钠的一种新的溶剂化物，更具体的为四水头孢曲松钠化合物，即每摩尔头孢曲松钠含4摩尔水，分子式为C18H16N8Na2O7S3·4H2O，分子量为670.62，结构式如下：
Figure BDA0001321055690000011
本发明所述的四水头孢曲松钠化合物，制备包括下列步骤：
(1)将磺酰氯慢慢加入到二甲基甲酰胺中，搅匀，加入二氯甲烷，迅速搅拌，慢慢倒入氨噻肟乙酸，搅拌，即得氨噻肟乙酸活化物的澄清溶液。
(2)将7-氨基头孢三嗪(7-ACT)加入二氯甲烷中，搅匀，冷却，缓慢加入四甲基胍，搅拌，即得7-AC T四甲基胍盐的溶液。
(3)将氨噻肟乙酸活化物溶液加入到7-ACT四甲基胍盐的溶液中，反应。加入水后升温，用三乙胺调pH，分出水层，加活性炭和亚硫酸氢钠，脱色，过滤。用1：1的盐酸调pH，加入晶种，搅拌，冷却，过滤，得到头孢曲松。
(4)将上述头孢曲松加入水和甲醇的混合溶液中，搅匀，加氢氧化钠溶液调pH，然后向其中滴加丙酮，将析出的沉淀过滤，用丙酮洗涤，真空干燥，得四水头孢曲松钠化合物。
优选地，上述制备方法中，所述反应搅拌速度为300～800r/min；更优选地，搅拌速度为300～500r/min。
优选地，上述制备方法中，所述步骤(3)中加水后温度控制在10～40℃；更优选地，温度控制在15～25℃。
优选地，上述制备方法中，所述步骤(3)中三乙胺调pH值为3～7；更优选地，pH值为4～6。
优选地，上述制备方法中，所述步骤(3)中盐酸调节pH值为1～6；更优选地，pH值为4～5。
优选地，上述制备方法中，所述步骤(3)中加入晶种后冷却温度为0～10℃；更优选地，冷却温度为0～5℃。
优选地，上述制备方法中，所述步骤(4)中水和甲醇的体积比为1：1～4；更优选地，体积比为1：1。
优选地，上述制备方法中，所述步骤(4)中氢氧化钠调节pH值为5～10；更优选地，pH值为6～8。
优选地，上述制备方法中，所述步骤(4)中静置析晶时间为0.5～3h；更优选地，析晶时间为2～3h。
卡尔费休法是各种测定物质中水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的四水头孢曲松钠化合物用卡尔费休法测定水分重量含量在10.58～11.01％之间，理论水含量为10.75％，可确定本发明每个四水头孢曲松钠化合物含有4个水。
本发明所述的四水头孢曲松钠化合物，其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为11.13±0.2°，18.39±0.2°，19.97±0.2°，21.15±0.2°，22.70±0.2°，23.74±0.2°，26.74±0.2°，28.19±0.2°，33.90±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，42.24，63.78，59.33，76.46，59.36，27.23，37.64，25.42。如附图1所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。
本发明所述的四水头孢曲松钠化合物，其红外光谱在波数为3448.1±2cm-1，3260.4±2cm-1，1740.2±2cm-1，1649.6±2cm-1，1612.3±2cm-1，1539.1±2cm-1，1500.9±2cm-1，1399.5±2cm-1，1369.1±2cm-1，1033.4±2cm-1处有特征吸收峰，如附图2所示。红外光谱测试条件为：安捷伦Cary 630，溴化钾压片。
本发明所述的头孢曲松钠四化合物，其TG分析结果显示，根据TG线的失重百分率计算结果可知，失重约10.72％，头孢曲松钠分子中水的理论百分含量是10.75％，参照费休氏法测得头孢曲松钠水分含量为10.41～11.04％，而实验测得TG失重为10.72％，与理论水含量基本相符。因此可推断头孢曲松钠TG失重是脱除水所致，且每摩尔头孢曲松钠含4摩尔水。如附图3所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度为262.1℃。
本发明所述的四水头孢曲松钠化合物，其DSC分析结果显示，在约75.3℃和140.1℃的吸热峰为样品失水的温度，在约270.6℃的放热峰为样品的熔融分解峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。
本发明的进一步的目的，提供了一种含四水头孢曲松钠化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含四水头孢曲松钠化合物和药学上接受的赋形剂。更有选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。
本发明的进一步的目的，提供了一种四水头孢曲松钠化合物在制备由敏感致病菌引起的脓毒血症；脑膜炎；播散性莱姆病(早、晚期)；腹部感染(腹膜炎、胆道及胃肠道感染)；骨、关节、软组织、皮肤及伤口感染；免疫机制低下患者之感染、肾脏及泌尿道感染；呼吸道感染，尤其是肺炎、耳鼻喉感染；生殖系统感染，包括淋病；术前预防感染的药物中应用。
本发明的进一步的目的，提供了一种四水头孢曲松钠化合物的药物组合物在制备由敏感致病菌引起的脓毒血症；脑膜炎；播散性莱姆病(早、晚期)；腹部感染(腹膜炎、胆道及胃肠道感染)；骨、关节、软组织、皮肤及伤口感染；免疫机制低下患者之感染、肾脏及泌尿道感染；呼吸道感染，尤其是肺炎、耳鼻喉感染；生殖系统感染，包括淋病；术前预防感染的药物中应用。
附图说明
图1四水头孢曲松钠化合物的X射线衍射图谱。
图2四水头孢曲松钠化合物的傅里叶红外光谱图。
图3四水头孢曲松钠化合物的TG分析图。
图4四水头孢曲松钠化合物的DSC分析图。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1四水头孢曲松钠化合物的制备
制备过程：
(1)将磺酰氯16.34g慢慢加入到二甲基甲酰胺8.41g中，搅匀，加入二氯甲烷100ml，迅速搅拌，慢慢倒入氨噻肟乙酸20.01g，搅拌，即得氨噻肟乙酸活化物的澄清溶液。
(2)将7-氨基头孢三嗪(7-ACT)35.10g加入二氯甲烷200ml中，搅匀，冷却，缓慢加入四甲基胍20.01g，搅拌，即得7-AC T四甲基胍盐的溶液。
(3)将氨噻肟乙酸活化物溶液加入到7-ACT四甲基胍盐的溶液中反应。加入200ml水后升温至20℃，用三乙胺调pH值至6.0，分出水层，加活性炭1.50g和亚硫酸氢钠0.55g，脱色30min，过滤。滤液用盐酸调pH值至4.2，加入晶种，搅拌15min，冷却至0℃，静置析晶2h，过滤得到头孢曲松。
(4)将上述头孢曲松加入80ml水中和80ml甲醇混合溶液中，搅匀，用1％氢氧化钠溶液调pH值至7.1，然后向其中滴加丙酮450ml，搅拌15min，静置析晶2.5h，过滤，用丙酮50ml×2洗涤，40℃真空干燥30min，得四水头孢曲松钠化合物60.11g。
检测结果：
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为11.13°，18.39°，19.97°，21.15°，22.70°，23.74°，26.74°，28.19°，33.90°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，42.24，63.78，59.33，76.46，59.36，27.23，37.64，25.42。
傅里叶红外光谱在波数为3448.1cm-1，3260.4cm-1，1740.2cm-1，1649.6cm-1，1612.3cm-1，1539.1cm-1，1500.9cm-1，1399.5cm-1，1369.1cm-1，1033.4cm-1处有特征峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。
HPLC法检测纯度为99.19％；卡尔费休法测定水分为10.76％，热重分析失重为10.72％，这样与含有的4个水的结果(理论值10.75％)基本一致；元素分析理论值为：C：32.34％，H：3.61％，N：16.71％，Na：6.86％，O：26.24％，S：14.34％；实测值为：C：32.32％，H：3.60％，N：16.72％，Na：6.88％，O：26.25％，S：14.33％。
实施例2四水头孢曲松钠化合物的制备
制备过程：
(1)将磺酰氯16.15g慢慢加入到二甲基甲酰胺8.40g中，搅匀，加入二氯甲烷100ml，迅速搅拌，慢慢倒入氨噻肟乙酸20.04g，搅拌，即得氨噻肟乙酸活化物的澄清溶液。
(2)将7-氨基头孢三嗪(7-ACT)35.10g加入二氯甲烷200ml中，搅匀，冷却，缓慢加入四甲基胍20.00g，搅拌，即得7-A C T四甲基胍盐的溶液。
(3)将氨噻肟乙酸活化物溶液加入到7-ACT四甲基胍盐的溶液中反应。加入200ml水后升温至25℃，用三乙胺调pH值至5.0，分出水层，加活性炭1.51g和亚硫酸氢钠0.54g，脱色30min，过滤。滤液用盐酸调pH值至4.3，加入晶种，搅拌15min，冷却至3℃，静置析晶2h，过滤得到头孢曲松。
(4)将上述头孢曲松加入80ml水中和80ml甲醇混合溶液中，搅匀，用1％氢氧化钠溶液调pH值至6.3，然后向其中滴加丙酮450ml，搅拌15min，静置析晶3h，过滤，用丙酮50ml×2洗涤，40℃真空干燥30min，得四水头孢曲松钠化合物62.15g。
检测结果：
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为11.16°，18.37°，19.95°，21.12°，22.77°，23.73°，26.70°，28.22°，33.95°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，42.78，63.21，58.22，77.36，58.51，28.30，34.98，26.69。
傅里叶红外光谱在波数为3447.7cm-1，3260.8cm-1，1741.0cm-1，1649.1cm-1，1612.8cm-1，1539.9cm-1，1501.3cm-1，1399.1cm-1，1368.5cm-1，1033.0cm-1处有特征峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。
HPLC法检测纯度为99.23％；卡尔费休法测定水分为10.78％，热重分析失重为10.79％，这样与含有的4个水的结果(理论值10.75％)基本一致；元素分析理论值为：C：32.34％，H：3.61％，N：16.71％，Na：6.86％，O：26.24％，S：14.34％；实测值为：C：32.35％，H：3.63％，N：16.70％，Na：6.85％，O：26.26％，S：14.31％。
实施例3四水头孢曲松钠化合物的制备
制备过程：
(1)将磺酰氯16.21g慢慢加入到二甲基甲酰胺8.47g中，搅匀，加入二氯甲烷100ml，迅速搅拌，慢慢倒入氨噻肟乙酸20.08g，搅拌，即得氨噻肟乙酸活化物的澄清溶液。
(2)将7-氨基头孢三嗪(7-ACT)35.10g加入二氯甲烷200ml中，搅匀，冷却，缓慢加入四甲基胍20.14g，搅拌，即得7-AC T四甲基胍盐的溶液。
(3)将氨噻肟乙酸活化物溶液加入到7-ACT四甲基胍盐的溶液中反应。加入200ml水后升温至15℃，用三乙胺调pH值至4.0，分出水层，加活性炭1.50g和亚硫酸氢钠0.55g，脱色30min，过滤。滤液用盐酸调pH值至5.0，加入晶种，搅拌15min，冷却至5℃，静置析晶2.5h，过滤得到头孢曲松。
(4)将上述头孢曲松加入80ml水中和80ml甲醇混合溶液中，搅匀，用1％氢氧化钠溶液调pH值至7.9，然后向其中滴加丙酮450ml，搅拌15min，静置析晶1h，过滤，用丙酮50ml×2洗涤，40℃真空干燥30min，得四水头孢曲松钠化合物61.38g。
检测结果：
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为11.18°，18.42°，19.99°，21.11°，22.68°，23.77°，26.79°，28.65°，33.42°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，43.53，64.85，57.52，75.19，58.26，26.12，39.48，26.32。
傅里叶红外光谱在波数为3447.5cm-1，3259.2cm-1，1741.0cm-1，1649.3cm-1，1613.2cm-1，1539.5cm-1，1500.6cm-1，1399.3cm-1，1369.5cm-1，1033.9cm-1处有特征峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。
HPLC法检测纯度为99.15％；卡尔费休法测定水分为10.74％，热重分析失重为10.75％，这样与含有的4个水的结果(理论值10.75％)基本一致；元素分析理论值为：C：32.34％，H：3.61％，N：16.71％，Na：6.86％，O：26.24％，S：14.34％；实测值为：C：32.30％，H：3.64％，N：16.73％，Na：6.84％，O：26.22％，S：14.37％。
对比例1头孢曲松钠的制备
按照中国专利CN103539803A中描述制备方法，制备头孢曲松钠。
制备过程：
(1)于反应器中依次加入200ml碳酸二甲酯、35.10g 7-氨基头孢烷酸、20.51g三嗪酸、0.41g EDTA-2Na和浓度为20％的三氟化硼-碳酸二甲酯溶液188ml，搅拌反应40min，控温在30℃。反应完降温至10℃，加入亚硫酸氢钠水溶液，接着滴加5％氨水引晶至体系浑浊，慢搅养晶40min。然后继续滴加5％氨水调节pH至3.9，调毕，慢搅养晶30min，控温至6℃。抽滤，滤饼一洗用40ml乙腈和40ml水洗，二洗用90ml丙酮洗，于50℃真空干燥2h，得7-ACT40.31g。
(2)于反应器中依次加入10ml水、150ml无水乙醇、29.15g 7-ACT、29.5g AE-活性酯、0.20gEDTA-2Na、0.41g偏重亚硫酸钠，降温至2℃，接着滴加三乙胺25ml，控温至3℃，滴完，搅拌反应3h，反应完毕，加入醋酸钠19.2g和水30ml，滴完搅拌10min，控温至20℃，慢搅养晶30min，控温至20℃，滴加丙酮600ml，滴加完毕，降温至10℃，接着慢搅养晶30min，抽滤，滤饼用180ml乙醇洗两次，于40℃真空干燥2h，得头孢曲松钠46.18g。
HPLC法检测纯度为97.33％；卡尔费休法测定水分为9.50％，热重分析失重为9.52％，这样与含有的3.5个水的结果(理论值9.53％)基本一致；元素分析理论值为：C：32.68％，H：3.50％，N：16.94％，Na：6.95％，O：25.39％，S：14.54％；实测值为：C：32.66％，H：3.51％，N：16.96％，Na：6.97％，O：25.35％，S：14.55％。
对比例2市售产品
由齐鲁安替制药有限公司购得头孢曲松钠3.5水合物。
HPLC法检测纯度为98.11％；卡尔费休法测定水分为9.23％，热重分析失重为9.40％，这样与含有的3.5个水的结果(理论值9.53％)基本一致；元素分析理论值为：C：32.68％，H：3.50％，N：16.94％，Na：6.95％，O：25.39％，S：14.54％；实测值为：C：32.65％，H：3.48％，N：16.96％，Na：6.95％，O：25.41％，S：14.55％。
试验例1纯度考察
本发明人对本发明实施例1～3、对比例1所制备头孢曲松钠及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物进行了纯度和有关物质检测。
检测结果见下表：
Figure BDA0001321055690000071
结果：本发明制备的四水头孢曲松钠化合物纯度高于对比例1制备的头孢曲松钠及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物，有关物质低于对比例1制备的头孢曲松钠及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物，本发明产品质量较好。
试验例2流动性考察
本发明人对本发明实施例1～3、对比例1所制备头孢曲松钠及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物的流动性进行了研究。休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为H，根据公式tanθ＝H/r计算。检测结果见下表：
Figure BDA0001321055690000072
结果：本发明制备的四水头孢曲松钠化合物的流动性明显好于现有技术的对比例1所制备的头孢曲松钠，及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物，在制剂的制备过程中，可以满足多种制备方式的需要。
试验例3引湿性考察
本发明人对本发明实施例1～3、对比例1所制备的头孢曲松钠及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物引湿性进行了研究。考察条件为相对湿度75％(RH)与相对湿度92.5％(RH)，温度为40℃，考察指标为头孢曲松钠中的含水量。检测结果见下表：
Figure BDA0001321055690000081
结果：本发明制备的四水头孢曲松钠化合物引湿性明显低于现有技术制备的对比例1所制备的头孢曲松钠，及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物。说明本发明所述的四水头孢曲松钠化合物稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
试验例4溶解性考察
将实施例1～3和对比例1所制备的头孢曲松钠，及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物分别溶于水溶液中，震摇20min，通过检测含量计算实施例1～3、对比例1所制备的头孢曲松钠及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物在水中的溶解度。
溶解度检测结果
实施例 溶解度
实施例1 0.71g/ml
实施例2 0.73g/ml
实施例3 0.70g/ml
对比例1 0.49g/ml
对比例2 0.54g/ml
结论：本发明实施例1～3制备的四水头孢曲松钠化合物的溶解性明显好于对比例1所制备的头孢曲松钠，及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物。
试验例5稳定性考察
本发明人对本发明实施例1～3、对比例1所制备头孢曲松钠及对比例2的头孢曲松钠3.5水合物进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、溶液的澄清度与颜色、水分、不溶性微粒、含量及有关物质。
考察结果见下表：
Figure BDA0001321055690000091
结果：实施例1～3与对比例1、对比例2产品在上述试验条件下放置6个月，含量和有关物质及其他各项指标均符合规定，质量较稳定。实施例1～3含量和有关物质较对比例1和对比例2变化小，质量较好，同时实施例1～3、对比例1和对比例2的水分基本没有明显变化，推断其含有的水均为结晶水，而非吸附水。
本发明的四水头孢曲松钠化合物经各项指标检验和加速稳定性试验考察表明稳定性好，远远优于现有技术的产品，本发明具有预料不到的技术效果。
试验例6结晶水验证考察
为了充分验证本发明头孢曲松钠化合物中的四水为结晶水，本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：
1、热重分析法
热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的头孢曲松钠化合物进行了热重分析，结果汇总如下：
实施例 热重法失重(％)
实施例1 10.72
实施例2 10.79
实施例3 10.75
对比例1 9.52
对比例2 9.40
结果，实施例1～3制备的四水头孢曲松钠化合物失重与含有的4个水的结果(理论值10.75％)基本一致；对比例1和对比例2制备的头孢曲松钠3.5水合物失重与含有的3.5个水的结果(理论值9.53％)基本一致。推断本发明实施例1～3和对比例1、对比例2制备的头孢曲松钠化合物所含水为结晶水。
2、60℃热稳定性10天
将本发明实施例制备的四水头孢曲松钠化合物和对比例1、对比例2制备的头孢曲松钠3.5水合物分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0天(％) 10天(％)
实施例1 10.76 10.72
实施例2 10.78 10.75
实施例3 10.74 10.70
对比例1 9.50 9.38
对比例2 9.23 9.12
结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的四水头孢曲松钠化合物和对比例1、对比例2制备的头孢曲松钠3.5水合物水分基本没有明显变化，推断本发明实施例1～3和对比例1、对比例2制备的头孢曲松钠化合物所含水为结晶水。
3、冷冻真空干燥10小时
将本发明实施例制备的四水头孢曲松钠化合物和对比例1、对比例2制备的头孢曲松钠3.5水合物分别置于-45℃冷冻干燥机中抽真空10小时，分别于0、10小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0小时(％) 10小时(％)
实施例1 10.76 10.73
实施例2 10.78 10.72
实施例3 10.74 10.69
对比例1 9.50 9.24
对比例2 9.23 9.07
结果，低温-45℃冷冻真空干燥10小时，实施例1～3制备的四水头孢曲松钠化合物和对比例1、对比例2制备的头孢曲松钠3.5水合物水分基本没有明显变化，推断本发明实施例1～3和对比例1、对比例2制备的头孢曲松钠化合物所含水为结晶水。

Claims (2)

1.一种药物组合物，其特征在于包含具有如下结构式的四水头孢曲松钠化合物和药学上可接受的赋形剂，每摩尔头孢曲松钠含4摩尔水，分子式为C18H16N8Na2O7S3·4H2O，分子量为670.62，结构式如下：
Figure FDA0002362436790000011
且所述的四水头孢曲松钠化合物的制备包括下列步骤：
(1)将磺酰氯慢慢加入到二甲基甲酰胺中，搅匀，加入二氯甲烷，迅速搅拌，慢慢倒入氨噻肟乙酸，搅拌，即得氨噻肟乙酸活化物的澄清溶液；
(2)将7-氨基头孢三嗪(7-ACT)加入二氯甲烷中，搅匀，冷却，缓慢加入四甲基胍，搅拌，即得7-ACT四甲基胍盐的溶液；
(3)将氨噻肟乙酸活化物溶液加入到7-ACT四甲基胍盐的溶液中，反应；加入水后升温，用三乙胺调pH，分出水层，加活性炭和亚硫酸氢钠，脱色，过滤；用1：1的盐酸调pH，加入晶种，搅拌，冷却，过滤，得到头孢曲松；
(4)将上述头孢曲松加入水和甲醇的混合溶液中，搅匀，加氢氧化钠溶液调pH，然后向其中滴加丙酮，将析出的沉淀过滤，用丙酮洗涤，真空干燥，即得；
上述制备方法中，所述反应搅拌速度为300～500r/min；
所述步骤(3)中加水后温度控制在15～25℃；
所述步骤(3)中三乙胺调pH值为4～6；
所述步骤(3)中盐酸调节pH值为4～5；
所述步骤(3)中加入晶种后冷却温度为0～5℃；
所述步骤(4)中水和甲醇的体积比为1：1；
所述步骤(4)中氢氧化钠调节pH值为6～8；
所述步骤(4)中静置析晶时间为2～3h。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物选自药学上可接受的剂型。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096307A (zh) * 2017-06-20 2018-12-28 赵建宇 一种33/4水头孢曲松钠化合物
CN111440197A (zh) * 2020-04-09 2020-07-24 辽宁美亚制药有限公司 一种头孢曲松钠的制备方法
CN113105478B (zh) * 2021-03-23 2022-09-06 广东金城金素制药有限公司 一水头孢曲松钠化合物及其晶型、制备方法和制剂
CN113185538B (zh) * 2021-05-24 2022-07-08 山东昌邑四方医药化工有限公司 一种头孢泊肟酸的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101747347A (zh) * 2010-01-20 2010-06-23 湘北威尔曼制药有限公司 低结晶水头孢曲松钠晶体及其制备方法
CN102875574A (zh) * 2012-08-31 2013-01-16 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 头孢曲松钠晶型及其制备方法
CN102993215A (zh) * 2012-05-16 2013-03-27 悦康药业集团有限公司 头孢曲松钠晶体的制备方法及头孢曲松钠水溶液浊度的评价方法
CN106317078A (zh) * 2016-08-15 2017-01-11 陕西顿斯制药有限公司 一种采用超分子机理制成的头孢曲松钠化合物及其制剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101747347A (zh) * 2010-01-20 2010-06-23 湘北威尔曼制药有限公司 低结晶水头孢曲松钠晶体及其制备方法
CN102993215A (zh) * 2012-05-16 2013-03-27 悦康药业集团有限公司 头孢曲松钠晶体的制备方法及头孢曲松钠水溶液浊度的评价方法
CN102875574A (zh) * 2012-08-31 2013-01-16 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 头孢曲松钠晶型及其制备方法
CN106317078A (zh) * 2016-08-15 2017-01-11 陕西顿斯制药有限公司 一种采用超分子机理制成的头孢曲松钠化合物及其制剂

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Comparison of the Dissolution Rate of Ceftriaxone Sodium Preparations for Injection";Mio Tange等;《Chem. Pharm. Bull.》;20131130;第61卷(第11期);第1121-1129页 *
"头孢曲松钠精制方法的改进";汪东海等;《山东化工》;20071231;第36卷(第10期);第7-8、11页 *
"头孢曲松钠结晶工艺研究";李惠芬等;《河北化工》;20101231;第33卷(第12期);第36-37页 *

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