CN106317078A - 一种采用超分子机理制成的头孢曲松钠化合物及其制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种采用超分子机理制成的头孢曲松钠化合物及其制剂即注射用头孢曲松钠。“高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目”获得2015年国家科学技术进步二等奖，超分子机理属于高端医药产品精制结晶技术中的一项。所述头孢曲松钠结构是分子中含5个水分子，晶系为单斜晶系，空间群为P21/c。本发明所得到的头孢曲松钠引湿性低，杂质含量低，产品流动性好，稳定性好，溶解速度快。

Description

一种采用超分子机理制成的头孢曲松钠化合物及其制剂
技术领域
本发明属于结晶技术领域，具体涉及一种采用超分子机理制成的头孢曲松钠化合物及其制剂。
背景技术
本发明人之一天津大学和西安利君制药有限责任公司等单位的高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目，获得2015年国家科学技术进步二等奖。
超分子机理属于高端医药产品精制结晶技术中的一项，旨在突破国内外对相关医药产品晶型及其结晶技术专利封锁，实现了高端医药产品新晶型研发与结晶技术水平跃升，达到了国际领先水平，推动了我国制药产业科技进步。
头孢曲松钠(Ceftriaxone sodium)的化学名称为(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐水合物，其五水化合物结构简式如图1所示。头孢曲松钠为白色或类白色结晶性粉末，有吸湿性，易溶于水，微溶于甲醇，在乙醚中几乎不溶。
头孢曲松钠由瑞士Roche公司在1978年研制成功，1982年首次在瑞士上市，1984年获得FDA认证。头孢曲松钠是半合成的第三代头孢菌素类药物，较其它头孢菌素具有抗菌谱广、抗菌作用强、对β-内酰胺酶稳定、血药半衰期长(7-9h)、组织穿透能力强、毒副作用小、疗效好等优点。临床主要用于下呼吸道感染、尿路及胆道感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤组织感染、骨关节感染及手术感染和手术期感染预防。1996年其专利期满后，在我国以惊人的速度发展。在国内处方药市场上，2000年头孢曲松钠占整个抗感染用药市场总额10.2％，居各抗感染药物之首。
国产头孢曲松钠同国外同类产品相比存在产品流动性差分装困难、杂质偏高、溶解速度慢、稳定性较差等质量方面的差距。而这些差距主要是由于制备方法落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。
为解决上述问题，制备一种流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢曲松钠显得尤为重要。
本发明人将超分子机理组装的制备方法创造性地引入到头孢曲松的制备过程中，用于解决头孢曲松钠生产过程中存在的问题。通过充分考察分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种引湿性低、杂质含量低、流动性好，更安全更稳定的头孢曲松钠，该生产过程简单，使用的原料、试剂等均为价格便宜、易获得的产品，适于工业化规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢曲松钠，该化合物结构中含有5个水分子，晶系为单斜晶系，空间群为P21/c。其具有引湿性低、杂质含量低、流动性好，稳定性好的特点。
作为优选的实施方案之一，本发明提供一种具有如下结构式的头孢曲松钠结构，其特征在于，
分子中含有5个水分子，水分含量为13～17％；晶系为单斜晶系；空间群为P21/c；以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在11.48°，13.00°，18.66°，19.00°，19.44°，19.84°，20.67°，23.58°，24.61°，25.04°处显示特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。
本发明所述的头孢曲松钠化合物，采用超分子机理组装的制备方法，包括下列步骤：
在带夹套的反应器内加入水和溶剂，然后将头孢曲松钠粗品加入上述混合液中，连续搅拌至溶解，然后用合适的酸调节pH值。反应完全后，将液体转移至带夹套的结晶器中，水浴降温，加入晶种，养晶。向上述溶液中缓慢加入溶析剂，过滤。将上述过滤物溶于水中，加入活性炭，搅拌吸附，过滤。向滤液中加入丙酮，搅拌至其完全析出，滤过；用丙酮洗涤过滤物，真空干燥，得头孢曲松钠。
优选地，上述制备方法中，所述溶剂为酰胺类溶剂或低级醇的一种或其混合物；更优选地，所述溶剂为酰胺类溶剂选自甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺或其混合物。
优选地，上述制备方法中，所述酸为无机酸或有机酸；更优选地，所述酸为无机酸选自盐酸或硫酸。
优选地，上述制备方法中，所述pH值为4～8；更优选地，pH值为5～6。
优选地，上述制备方法中，所述水浴温度为15～30℃；更优选地，温度为20～25℃。
优选地，上述制备方法中，所述晶种形态为针形、椭圆形或无定形中的一种或其混合物；更优选地，为针形或椭圆形中的一种。
优选地，上述制备方法中，所述溶析剂为烷烃、烯烃或卤代烃；更优选地，溶析剂为卤代烃选自二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳。
优选地，上述制备方法中，所述结晶产品的真空干燥条件为温度10～50℃，时间为0.5～6h；更优选地，条件为温度35～45℃，时间为3～4h。
附图说明
图1：头孢曲松钠的X-射线粉末衍射图，图中衍射峰编号对应的2θ值参见表1。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
在带夹套的反应器内加入水50ml和N，N-二甲基甲酰胺15ml，然后将头孢曲松钠粗品15.12g加入上述混合液中，连续搅拌至溶解，然后用硫酸调节pH值为5.5。反应完全后，将液体转移至带夹套的结晶器中，水浴降温至22℃，加入椭圆形晶种，养晶3h。向上述溶液中缓慢加入四氯化碳，过滤。将上述过滤物溶于25ml水中，加入活性炭0.2g，搅拌吸附30min，过滤。向滤液中加入丙酮100ml，搅拌至其完全析出，滤过。用丙酮25ml×2洗涤过滤物，40℃真空干燥3h，得头孢曲松钠14.91g。
采用X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征头孢曲松钠的结晶形式。
仪器设备：EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪(荷兰Pana lyt ica l公司)。
测定结果：实施例1头孢曲松钠的X射线粉末衍射图谱以2θ衍射角表示在11.48°，13.00°，18.66°，19.00°，19.44°，19.84°，20.67°，23.58°，24.61°，25.04°处显示特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。具体参见说明书附图1。
所述XRPD衍射的具体数据见下表：
表1 头孢曲松钠衍射数据
编号 d值 2θ(°) I/I0％
1 7.71 11.48 36.66
2 6.81 13.00 32.12
3 4.75 18.66 73.97
4 4.67 19.00 86.76
5 4.57 19.44 100.00
6 4.47 19.84 91.80
7 4.30 20.67 39.74
8 3.77 23.58 22.39
9 3.62 24.61 53.22
10 3.56 25.04 38.21
实施例2
在带夹套的反应器内加入水50ml和N-甲基乙酰胺15ml，然后将头孢曲松钠粗品15.04g加入上述混合液中，连续搅拌至溶解，然后用盐酸调节pH值为5.2。反应完全后，将液体转移至带夹套的结晶器中，水浴降温至25℃，加入椭圆形晶种，养晶3h。向上述溶液中缓慢加入三氯化碳，过滤。将上述过滤物溶于25ml水中，加入活性炭0.2g，搅拌吸附30min，过滤。向滤液中加入丙酮100ml，搅拌至其完全析出，滤过。用丙酮25ml×2洗涤过滤物，35℃真空干燥4h，得头孢曲松钠14.71g。
实施例3
在带夹套的反应器内加入水50ml和N，N-二甲基甲酰胺15ml，然后将头孢曲松钠粗品15.10g加入上述混合液中，连续搅拌至溶解，然后用盐酸调节pH值为6.0。反应完全后，将液体转移至带夹套的结晶器中，水浴降温至23℃，加入针形晶种，养晶3h。向上述溶液中缓慢加入四氯化碳，过滤。将上述过滤物溶于25ml水中，加入活性炭0.2g，搅拌吸附30min，过滤。向滤液中加入丙酮100ml，搅拌至其完全析出，滤过；用丙酮25ml×2洗涤过滤物，35℃真空干燥4h，得头孢曲松钠14.74g。
实施例4
按照实施例1的步骤制备头孢曲松钠化合物，采用此原料制备注射用头孢曲松钠，规格0.5g(以C18H18N8O7S3计)。
处方：
制备过程：
(1)备料：根据原料药含量及水分折算后，按处方量称取头孢曲松钠；
(2)分装：在充氮的保护下将其分装于洗净并干燥灭菌的西林瓶中，压塞；
(3)轧盖；
(4)检验。
对比例1
按照CN 104341435 A中所述的方法制备头孢曲松钠。
制备过程：取头孢曲松钠粗品66.94g加到250ml乙二醇二乙醚中搅拌混匀，滴加冰乙酸7.2g，室温下充分搅拌反应1小时，抽滤除去不溶性固体，所得滤液在25℃下加入异辛酸钠丙酮溶液50ml，保温搅拌析晶5h，抽滤，滤饼用150ml丙酮多次淋洗。40℃下减压烘干，得到头孢曲松钠57.7g。
对比例2
按照CN 102432629 A中所述的方法制备头孢曲松钠。
制备过程：称取头孢曲松钠粗品50.4g、焦亚硫酸钠0.50g，加入10ml甲醇和60ml水组成的混合溶媒，常温下搅拌30min，加入1.04g活性炭进行脱色20min。上述溶液经氮气压滤，采用微孔滤膜除去活性炭以及其他杂质，然后用同比例的水甲醇混合溶剂(5ml甲醇和30ml水)洗涤抽滤瓶、洗涤滤饼，并一同转移至结晶器。当结晶器内溶液达到结晶温度时，开始滴加的新鲜丙酮50ml，待丙酮滴加完毕后加入头孢曲松钠晶种，养晶30min后继续加入丙酮370ml，结晶4小时。溶析结晶结束进行真空抽滤，用50ml丙酮洗涤滤饼两次，将滤饼在真空干燥箱45℃干燥，得精制头孢曲松钠48.64g。
对比例3
按照对比例2的步骤制备头孢曲松钠化合物，采用此原料制备注射用头孢曲松钠，规格0.5g(以C18H18N8O7S3计)。
处方：
制备过程：
(1)备料：根据原料药含量及水分折算后，按处方量称取头孢曲松钠；
(2)分装：在充氮的保护下将其分装于洗净并干燥灭菌的西林瓶中，压塞；
(3)轧盖；
(4)检验。
试验例1
本发明人对本发明实施例1、对比例1和对比例2所制备头孢曲松钠进行了有关物质检测。
检测结果见下表：
表2 有关物质检测结果
实施例 有关物质
实施例1 0.12％
对比例1 0.49％
对比例2 0.41％
结果：本发明制备的头孢曲松钠有关物质明显低于现有技术制备的头孢曲松钠。
试验例2
本发明人对本发明实施例1、对比例1和对比例2所制备头孢曲松钠的流动性进行了研究。休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为H，根据公式tanθ＝H/r计算。
检测结果见下表:
表3 流动性检测结果
结果：本发明制备的头孢曲松钠的流动性明显好于现有技术的头孢曲松钠，在制剂的制备过程中，可以满足制备方式的需要。
试验例3
本发明人对本发明实施例1、对比例1和对比例2所制备的头孢曲松钠引湿性进行了研究。考察条件为相对湿度75％(RH)与相对湿度92.5％(RH)，温度为40℃，考察指标为头孢曲松钠中的含水量。
检测结果见下表：
表4 引湿性检测结果
结果：本发明制备的头孢曲松钠引湿性明显低于现有技术制备的头孢曲松钠。说明本发明所述的头孢曲松钠稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。试验例4
本发明人对本发明实施例4和对比例3所制备注射用头孢曲松钠进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％。放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、溶液的澄清度与颜色、不溶性微粒、含量及有关物质。
考察结果见下表：
表5 加速试验检测结果
结果：实施例与对比例产品在上述试验条件下放置6个月，含量和有关物质及其他各项指标均符合规定，质量较稳定。实施例含量和有关物质较对比例变化小，质量较好。
本发明的头孢曲松钠及其制剂经各项指标检验和加速稳定性试验考察表明稳定性好，远远优于现有技术的产品，本发明具有预料不到的技术效果。

Claims (10)

1.一种具有如下结构式的头孢曲松钠化合物，其特征在于，
分子中含有5个水分子，水分含量为13～17％；空间群为P21/c；以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在11.48°，13.00°，18.66°，19.00°，19.44°，19.84°，20.67°，23.58°，24.61°，25.04°处显示特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。
2.如权利要求1所述的头孢曲松钠结构，其特征在于采用以下超分子机理来制备，具体方法如下：
在带夹套的反应器内加入水和溶剂，然后将头孢曲松钠粗品加入上述混合液中，连续搅拌至溶解，然后用合适的酸调节pH值；反应完全后，将液体转移至带夹套的结晶器中，水浴降温，加入晶种，养晶；向上述溶液中缓慢加入溶析剂，过滤；将上述过滤物溶于水中，加入活性炭，搅拌吸附，过滤；向滤液中加入丙酮，搅拌至其完全析出，滤过；用丙酮洗涤过滤物，真空干燥，得头孢曲松钠。
3.如权利要求2所述的头孢曲松钠结构的制备方法，其特征在于，所述溶剂为酰胺类溶剂或低级醇的一种或其混合物。
4.如权利要求2所述的头孢曲松钠结构的制备方法，其特征在于，所述酸为无机酸或有机酸。
5.如权利要求2所述的头孢曲松钠结构的制备方法，其特征在于，所述pH值为4～8。
6.如权利要求2所述的头孢曲松钠结构的制备方法，其特征在于，所述水浴温度为5～30℃。
7.如权利要求2所述的头孢曲松钠结构的制备方法，其特征在于，所述晶种形态为针形、椭圆形或无定形中的一种或其混合物。
8.如权利要求2所述的头孢曲松钠结构的制备方法，其特征在于，所述溶析剂为烷烃、烯烃或卤代烃。
9.如权利要求2所述的头孢曲松钠结构的制备方法，其特征在于，所述结晶产品的真空干燥条件为温度10～50℃，时间为0.5～6h。
10.一种注射用头孢曲松钠，其特征在于，其含有权利要求1所述的头孢曲松钠化合物或由权利要求2～9任意一项所述的制备方法制得的头孢曲松钠化合物，规格为0.25～4.0g(以C18H18N8O7S3计)。
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