CN113105478A - 一水头孢曲松钠化合物及其晶型、制备方法和制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药学领域，具体涉及一水头孢曲松钠化合物及其晶型、制备方法和制剂。本发明提供一水头孢曲松钠化合物及其晶型，所述晶型以2θ衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在5.7°，7.5°，8.3°，11.4°，13.9°，17.2°，20.3°，20.8°，23.0°，23.5°，26.7°处显示有特征衍射峰，其中所述2θ衍射角的误差为±0.2°。本发明所提供的一个结晶水的头孢曲松钠化合物，纯度高，聚合物含量低，稳定性好；而且，虽然本发明的一水头孢曲松钠化合物结晶水含量低，但是在高湿度环境下却带来了更小的吸湿性，同是本发明提供的一水头孢曲松钠化合物具有较好的加工和粉状性能，尤其适用于制备无菌粉针剂。

Description

一水头孢曲松钠化合物及其晶型、制备方法和制剂
技术领域
本发明涉及药学领域，具体涉及一水头孢曲松钠化合物及其晶型、制备方法和制剂。
背景技术
头孢曲松钠化学名为(6R，7R)-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)甲氧亚氨基乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐三倍半水合物。为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，有引湿性，易溶于水，在甲醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。
中国药典2020版对头孢曲松钠的杂质和聚合物有严格的限定，要求头孢曲松钠中最大单杂不得高于0.5％，总杂质不得高于2.0％，头孢曲松聚合物不得高于0.5％。现有技术得到的头孢曲松钠产品质量水平基本以满足药典标准为目标，或是只有某一项指标明显高于药典标准，未能达到多个关键质量指标均高于药典标准的水平。从不合格的头孢曲松样品项目来看，澄清度不合格占不合格样品的70％以上，这与我们的结晶纯化技术提出了更高的要求。另外随着注射剂一致性评价的研究深入，原料药粒径、流动性等影响分装准确性的因素越来越收到重视。
头孢曲松钠可以不同的结晶形式和水分子形成不同含水量的水合物，如中国专利申请CN 101747347 A公开了一种低结晶水头孢曲松钠晶体，所述低结晶水头孢曲松钠晶体含有的水分子个数为1.5-2.5；中国专利申请CN 106317078 A公开了一种采用超分子机理制成的头孢曲松钠化合物及其制剂，所述头孢曲松钠结构是分子中含5个水分子，晶系为单斜晶系，空间群为P21/c；中国专利申请CN 109096307 A公开了一种一种33/4水头孢曲松钠化合物及其制法，每摩尔头孢曲松钠含33/4摩尔水；中国专利申请CN 109134503 A公开了一种四水头孢曲松钠化合物及其制法，每摩尔头孢曲松钠含四摩尔水。
虽然现有对头孢曲松钠水合物已有多篇报道，但是发展更加稳定、更适合工业生产以及更适宜制备剂型的头孢曲松钠化合物对医药工业来说仍具有工业价值和经济价值。
发明内容
本发明的目的是克服相关技术中的缺陷，提供一种稳定性更好、更适合工业化生产的头孢曲松钠化合物。
本发明的目的通过以下技术方案实现。
一种如式(I)所示的一水头孢曲松钠化合物，分子式为:C18H16N8Na2O7S3·H2O，
Figure BDA0002987885400000021
进一步地，所述一水头孢曲松钠化合物使用卡尔费休法测定水分重量含量为2.85～3.05％。
一种一水合头孢曲松钠化合物的晶型，所述晶型的X-射线粉末衍射谱图如图1所示，以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在5.7°，7.5°，8.3°，11.4°，13.9°，17.2°，20.3°，20.8°，23.0°，23.5°，26.7°处显示有特征衍射峰，其中所述2θ衍射角的误差为±0.2°。
一种一水头孢曲松钠化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)：将无水头孢曲松钠加入到无水甲醇中，升温至55-60℃，搅拌至均匀混合物；
步骤2)：边搅拌边加入水；
步骤3)：滴加比乙醇极性低的溶剂与乙醇的混合液，降温至0-20℃，养晶4-6小时，洗涤，真空干燥，得到一水头孢曲松钠化合物。
进一步地，步骤1)中，所述无水甲醇体积为无水头孢曲松钠重量的4-6倍，优选为5倍。
进一步地，步骤2)中，所述水的体积量为无水头孢曲松钠重量的2.5-3.5倍，优选为3倍。
本发明条件下，水量较少时头孢曲松钠无法完全溶解，会使后续结晶过程中未溶解的头孢曲松钠被生成一水头孢曲松钠包裹导致无法完全得到本发明的一水头孢曲松钠，而水量过多时，虽然头孢曲松钠可以被完全水合，但是无法得到单一的一水合物。
进一步地，所述比乙醇极性低的溶剂与乙醇的混合液中，乙醇：比乙醇极性低的溶剂体积比为5-9:1，优选为7:1。
进一步地，所述比乙醇极性低的溶剂与乙醇混合液的体积为无水头孢曲松钠重量9-11倍，优选为10倍。
进一步地，所述比乙醇极性低的溶剂选自比乙醇极性低的非质子性溶剂中的至少一种。
进一步地，所述比乙醇极性低的非质子性溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚中的至少一种，优选为乙酸乙酯。
本发明所述方法制备的低结晶水头孢曲松钠晶体，可采用药学上可以接受的方法，制备成散剂、冲剂、胶囊、片剂、粉剂等各种制剂，用于临床。
进一步地，所述制剂为无菌粉针剂，所述的无菌粉针剂由所述的一水头孢曲松钠化合物直接分装而成。
进一步地，所述制剂为无菌粉针剂，所述的无菌粉针剂由所述晶型的一水头孢曲松钠化合物直接分装而成。
本发明的优势在于：
(1)本发明所提供的一个结晶水的头孢曲松钠化合物，纯度高，聚合物含量低，稳定性好；而且，虽然本发明的一水头孢曲松钠化合物结晶水含量低，但是在高湿度环境下却带来了更小的吸湿性。
(2)本发明所提供的一水头孢曲松钠化合物粒径小，流动性好，提高分装的准确性和稳定性。
(3)本发明所提供的一水头孢曲松钠化合物的无菌粉针剂不仅纯度高、杂质含量低、而且能保证生产中的分装效率、装量差异小，复溶时间也大大减少。
附图说明
图1：本发明实施例1制备得到的头孢曲松钠化合物的X-射线粉末衍射图；
图2：本发明实施例1制备得到的头孢曲松钠化合物的热重分析图。
具体实施方式
实施例1-一水合头孢曲松钠化合物的制备
步骤1)：将无水头孢曲松钠加入到5倍(V/W)无水甲醇中，升温至60℃，搅拌至均匀混合物；
步骤2)：维持温度在55-60℃，边搅拌边加入无水头孢曲松钠3倍(V/W)的水；
步骤3)：维持温度在55-60℃，滴加无水头孢曲松钠9倍(V/W)乙醇与乙酸乙酯混合液(乙醇与乙酸乙酯(V/V)＝7：1)，滴加完毕降温至5℃，养晶5小时，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢曲松钠化合物，收率90.2％。
用粉末X-射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在5.7°，7.5°，8.3°，11.4°，13.9°，17.2°，20.3°，20.8°，23.0°，23.5°，26.7°处显示有特征衍射峰。
一水头孢曲松的理论含水量为2.9％。
采用卡氏水分测定法测定水分含量为3.0wt％，与理论值基本吻合。
采用热重分析测定，结果如图2所示，结晶水含量为3.21wt％，与理论值基本吻合。
因此可以确定本发明制备得到了一水头孢曲松。
实施例2-一水合头孢曲松钠化合物的制备
步骤1)：将无水头孢曲松钠加入到5倍(V/W)无水甲醇中，升温至60℃，搅拌至均匀混合物；
步骤2)：维持温度在55-60℃，边搅拌边加入无水头孢曲松钠3倍(V/W)的水；
步骤3)：维持温度在55-60℃，滴加无水头孢曲松钠9倍(V/W)乙醇与乙酸乙酯混合液(乙醇与乙酸乙酯(V/V)＝9：1)，滴加完毕降温至5℃，养晶5小时，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢曲松钠化合物，收率82.5％。
采用卡氏水分测定法测定水分含量为2.8wt％，与理论值基本吻合。
实施例3一水合头孢曲松钠化合物的制备
步骤1)：将无水头孢曲松钠加入到5倍(V/W)无水甲醇中，升温至60℃，搅拌至均匀混合物；
步骤2)：维持温度在55-60℃，边搅拌边加入无水头孢曲松钠3倍(V/W)的水；
步骤3)：维持温度在55-60℃，滴加无水头孢曲松钠11倍(V/W)乙醇与乙酸乙酯混合液(乙醇与乙酸乙酯(V/V)＝5：1)，滴加完毕降温至20℃，养晶5小时，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢曲松钠化合物，收率86.1％。
采用卡氏水分测定法测定水分含量为2.9wt％，与理论值基本吻合。
实施例4-一水合头孢曲松钠化合物的制备
步骤1)：将无水头孢曲松钠加入到5倍(V/W)无水甲醇中，升温至60℃，搅拌至均匀混合物；
步骤2)：维持温度在55-60℃，边搅拌边加入无水头孢曲松钠3倍(V/W)的水；
步骤3)：维持温度在55-60℃，滴加无水头孢曲松钠9倍(V/W)乙醇与乙酸乙酯混合液(乙醇与二氯甲烷(V/V)＝7：1)，滴加完毕降温至5℃，养晶5小时，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢曲松钠化合物，收率80.4％。
采用卡氏水分测定法测定水分含量为3.2wt％，与理论值基本吻合。
实施例5-一水合头孢曲松钠化合物的制备
步骤1)：将无水头孢曲松钠加入到5倍(V/W)无水甲醇中，升温至60℃，搅拌至均匀混合物；
步骤2)：维持温度在55-60℃，边搅拌边加入无水头孢曲松钠3倍(V/W)的水；
步骤3)：维持温度在55-60℃，滴加无水头孢曲松钠9倍(V/W)乙醇与乙酸乙酯混合液(乙醇与乙酸乙酯(V/V)＝5：1)，滴加完毕降温至5℃，养晶5小时，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢曲松钠化合物，收率85.7％。
采用卡氏水分测定法测定水分含量为2.8wt％，与理论值基本吻合。
实施例6-一水合头孢曲松钠化合物的制备
步骤1)：将无水头孢曲松钠加入到5倍(V/W)无水甲醇中，升温至60℃，搅拌至均匀混合物；
步骤2)：维持温度在55-60℃，边搅拌边加入无水头孢曲松钠3倍(V/W)的水；
步骤3)：维持温度在55-60℃，滴加无水头孢曲松钠9倍(V/W)乙醇与乙酸乙酯混合液(乙醇与乙酸乙酯(V/V)＝9：1)，滴加完毕降温至5℃，养晶5小时，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢曲松钠化合物，收率89.8％。
采用卡氏水分测定法测定水分含量为3.1wt％，与理论值基本吻合。
对比例1头孢曲松钠化合物的制备
步骤1)：将无水头孢曲松钠加入到5倍(V/W)无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，升温至60℃，搅拌至均匀混合物；
步骤2)：维持温度在55-60℃，边搅拌边加入无水头孢曲松钠3倍(V/W)的水；
步骤3)：维持温度在55-60℃，滴加无水头孢曲松钠11倍(V/W)乙醇与乙酸乙酯混合液(乙醇与乙酸乙酯(V/V)＝5：1)，滴加完毕降温至20℃，养晶5小时，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢曲松钠化合物，收率80％。
采用卡氏水分测定法测定水分含量为9.5wt％，与一水合头孢曲松钠化合物理论值不符合吻合。
对比例2-头孢曲松钠化合物的制备
步骤1)：将无水头孢曲松钠加入到5倍(V/W)无水甲醇中，升温至60℃，搅拌至均匀混合物；
步骤2)：维持温度在55-60℃，边搅拌边加入无水头孢曲松钠5倍(V/W)的水；
步骤3)：维持温度在55-60℃，滴加无水头孢曲松钠9倍(V/W)乙醇与乙酸乙酯混合液(乙醇与乙酸乙酯(V/V)＝7：1)，滴加完毕降温至5℃，养晶5小时，用乙醇洗涤，真空干燥，得到头孢曲松钠化合物，收率75％。
采用卡氏水分测定法测定水分含量为8.6wt％，与一水合头孢曲松钠化合物理论值不符合吻合。
稳定性试验
将各样品分别暴露于相对湿度为75％、温度为40的环境下，按照药典附录二部附录有关物质检测方法和分子排阻色谱法测定高分子聚合物的含量，结果见下表1：
对照组一：CN106432274制备的3.5个结晶水头孢曲松钠
对照组二：CN101747347制备的1.5个结晶水头孢曲松钠
参比制剂：CDE公布的英国上市的Roche Products Limited持证的商品名为ROCEPHIN 1.0g规格注射用头孢曲松钠
考察条件：温度：40℃±2℃，湿度：75％RH±5％RH
表1稳定性试验数据
Figure BDA0002987885400000061
本发明制得的头孢曲松钠化合物有关物质、聚合物等含量均很低，稳定性显著优于现有技术。
引湿性实验
取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)，于试验前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)或人工气候箱(设定温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％)内，精密称定重量(m1)。取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1mm，精密称定重量(m2)。将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。盖好称量瓶盖子，精密称定重量(m3)。增重百分率＝(m3-m2)/(m2-m1)×100％
表2引湿性试验结果(25℃±2℃，80％RH、放置时间：10天)
检测项目 实施例一 对照组一 对照组二 参比制剂
吸湿增重(％) 1.0 1.3 2.2 4.3
本发明制得的头孢曲松钠化合物虽然结晶水含量较少，但是在高湿度条件下基本不吸湿，著优于现有技术制备得到的头孢曲松钠。
粒径和流动性试验
用激光粒度仪进行粒度分析；休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为H，根据公式tanθ＝H/r。
表3粒径结果数据
Figure BDA0002987885400000071
本发明人对实施例一、对照例一、对照例二、参比制剂进行粒度和流动性对比，与现有技术相比，头孢曲松原料药粒径减小，流动性有一定程度提高，有利于提高分装的准确性。
装量差异试验
表4装量差异数据
Figure BDA0002987885400000072
本发明人对实施例一、对照例一、对照例二、参比制剂进行无菌分装，分别进行0.5g和1.0g规格的装量，差异均在±4.0％范围内，与现有技术相比，头孢曲松装量差异显著减小，有利于提高分装的稳定性。
复溶试验
该制剂为原料药直接无菌分装，临床给药时要用注射用水先复溶再用配伍溶剂稀释给药，复溶时间的快慢可间接反应产品质量，因此有必要对比考察该制剂的复溶时间。
本发明的复溶试验的具体操作为：取一定量的待测样品，分别加入25℃±2℃注射用水，制成每1mL中约含头孢曲松0.1g的溶液，振摇，记录完全溶解所需时间。
表5复溶时间数据
Figure BDA0002987885400000073
Figure BDA0002987885400000081
从表中可以看出，本实施例制备的样品，复溶时间降低，方便医务人员操作。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种如式I所示的一水头孢曲松钠化合物，分子式为:C18H16N8Na2O7S3·H2O，
Figure FDA0002987885390000011
所述一水头孢曲松钠化合物使用卡尔费休法测定水分重量含量为2.85～3.05％。
2.一种一水合头孢曲松钠化合物的晶型，以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在5.7°，7.5°，8.3°，11.4°，13.9°，17.2°，20.3°，20.8°，23.0°，23.5°，26.7°处显示有特征衍射峰，其中所述2θ衍射角的误差为±0.2°。
3.一种一水头孢曲松钠化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)：将无水头孢曲松钠加入到无水甲醇中，升温至55-60℃、搅拌均匀；
步骤2)：边搅拌边加入水；
步骤3)：滴加比乙醇极性低的溶剂与乙醇的混合液，经过降温、养晶、过滤、洗涤和干燥，得到一水头孢曲松钠化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述无水甲醇体积为无水头孢曲松钠重量的4-6倍，优选为5倍。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述水的体积量为无水头孢曲松钠重量的2.5-3.5倍，优选为3倍。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述比乙醇极性低的溶剂与乙醇的混合液中，乙醇：比乙醇极性低的溶剂体积比为5-9:1，优选为7:1；
所述比乙醇极性低的溶剂与乙醇混合液的体积为无水头孢曲松钠重量9-11倍，优选为10倍。
7.根据权利要求3-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述比乙醇极性低的溶剂选自比乙醇极性低的非质子性溶剂中的至少一种；
优选地，所述比乙醇极性低的非质子性溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚中的至少一种；更优选地，所述比乙醇极性低的非质子性溶剂选自乙酸乙酯。
8.一种包含权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的晶型或权利要求3-6任一项所述的制备方法制备得到的化合物的制剂，所述制剂为散剂、冲剂、胶囊、片剂、粉剂或无菌粉针剂中的一种。
9.根据权利要求8所述的制剂，其特征在于，所述制剂为无菌粉针剂。
10.根据权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述无菌粉针剂由所述晶型的一水头孢曲松钠化合物直接分装而成。
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