CN104844624A - 一种头孢哌酮钠舒巴坦钠共晶与组合物及其制备方法 - Google Patents

一种头孢哌酮钠舒巴坦钠共晶与组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种头孢哌酮钠和舒巴坦钠的共晶，以及包含该共晶的药物组合物及其制备方法。本发明头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的晶型粒度分布集中、产品流动性好、表面光泽、结晶度高，稳定性好；其晶型的制备方法，工艺简单、易操作、适合于大范围推广应用。本发明的复方头孢哌酮钠舒巴坦钠制剂中，通过引入头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶和磷酸盐缓冲对调节pH值，不但解决了制剂中混粉的均匀性、流动性和原料稳定性差的问题，而且还避免了添加稳定剂碳酸盐二氧化碳气体的产生，所得粉针剂经常规输液稀释后溶解迅速、不产生结晶和降解产物，溶液澄清度符合规定，溶液pH值无明显变化，头孢哌酮钠与舒巴坦钠含量稳定。

Description

一种头孢哌酮钠舒巴坦钠共晶与组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及复方药物的共晶领域，具体涉及一种头孢哌酮钠和舒巴坦钠的共晶，以及包含头孢哌酮钠和舒巴坦钠的共晶的药物组合物及其制备方法。
背景技术
头孢哌酮钠主要抑制细菌细胞壁的合成。舒巴坦钠本身抑菌作用较弱，是一种竞争性、不可逆的β-内酰胺酶抑制药，与头孢哌酮钠联合应用后，可增加头孢哌酮钠抵抗多种β-内酰胺酶降解的能力，对头孢哌酮钠产生明显的增效作用。头孢哌酮钠舒巴坦钠复方制剂为辉瑞公司开发上市(商品名为舒普深)的广谱抗菌药，对革兰氏阳性菌、阴性菌和部分厌氧菌有拮抗作用，尤其是对革兰氏阴性菌作用明显，对铜绿假单胞菌也有较强的拮抗作用。临床应用广泛，主要用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、败血症和烧伤感染等疾病。
由于头孢哌酮钠和舒巴坦钠均含有内酰胺环，其稳定性较差，对酸、碱都极为敏感，因此，需要严格控制生产条件，尤其是开发成复方后，其对生产工艺的要求也更为严格，否则很容易造成杂质含量超标，导致副作用的发生。目前临床使用的头孢哌酮钠/舒巴坦钠是由无菌头孢哌酮钠与无菌舒巴坦钠按重量比2∶1或1∶1混粉后再无菌分装所得。在复方制剂生产的诸多工序中，混粉是非常关键的工艺步骤。目前头孢类抗生素的混粉方法，主要是通过溶解冻干混合，物理机械普通粉碎混合。但是对于头孢哌酮钠和舒巴坦钠的混粉，由于稳定性较差，流动性也不良，溶解冻干易降解，且工艺复杂，产生较高杂质；物理混合需要特殊的混粉设备，且头孢哌酮钠与舒巴坦钠的密度、粉体流动性对混粉的均一性会产生影响，导致混合不均，装量差异大，使头孢哌酮钠和舒巴坦钠难达到既定的配比要求，从而导致药品质量难以控制。因此，头孢哌酮钠和舒巴坦钠粒径混合不均匀问题、高温稳定性和有效期较短的问题，至今未得到解决。
专利200610034315.3公开了一种头孢哌酮舒巴坦药物复方制剂，是由头孢哌酮酸、舒巴坦和助溶剂(碳酸钠或碳酸氢钠)组成；专利200810067559.0提供了一种头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物，包括如下组分：头孢哌酮钠、舒巴坦钠、 磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠；这两个专利通过在处方中稳定剂，虽一定程度上提高了复方制剂的稳定性，但粒径混合不均匀问题、高温稳定性和有效期较短的问题，没有得到很大改善。专利200810016692.3提供了一种制备头孢哌酮钠和舒巴坦钠混粉的方法，将头孢哌酮酸与舒巴坦酸的水溶液，与成盐剂反应，经过滤、冻干后得到头孢哌酮钠/舒巴坦钠混粉产品。由于冻干所得产品为无定形粉末，其流动性差，且由于头孢哌酮钠/舒巴坦钠对光、热、酸碱和温度都较敏感，易降解，因此，通过溶解、调节pH、再冻干混合，会严重影响头孢哌酮钠/舒巴坦钠的稳定性和产品质量。
目前市售的头孢哌酮钠与舒巴坦钠复方制剂的稳定性差，需干燥冷处保存，存储条件要求严格；且有效期仅勉强达到24个月。因此，在工业上仍然期望能够发现具有更加稳定形态的头孢哌酮钠与舒巴坦钠复方制剂，通过提高复方药物的稳定性，延长药品的有效期，亦必然会提高其经济性和安全性。
晶型是药物的一个重要的理化性质，在药品质量控制方面，不同晶型可能具有不同的稳定性进而影响药品质量。若药品晶型固定，则质量更稳定，更易控制，否则可能造成药品批次之间的质量差异，使其稳定性各不相同。药物共晶是活性药物成分通过氢键、π-π堆积作用、范德华力等非共价键和共晶形成物结合在一个晶格中形成的。它是一种新的药物固体形态，在药剂学中有很大的应用价值。与两种或几种药物简单混合相比，药物共晶可以在不改变药物共价结构的同时引入新的组分，并极大地提高复方药物的稳定性。因此，研究药物共晶，有利于选择和增进药物疗效，保证固体原料药及其制剂在制备和储存过程中含量、纯度的稳定性及晶型的一致性，并可延长药品有效期。
申请号为201210341462.0的专利公开了一种哌拉西林钠与舒巴坦钠共晶及其制备方法、以及包含该共晶的药物组合物，其共晶具有优良的溶解度、低吸湿性及较小的粉末体积；由该共晶制备的复方制剂稳定性明显改善；但由于哌拉西林钠和头孢哌酮钠具有完全不同的理化性质，经试验，采用专利201210341462.0的制备工艺根本就不能得出头孢哌酮钠和舒巴坦钠的共晶，只能得出这两种物质的混合物，且其收率较低，不适合工业化生产。为了解决无菌头孢哌酮钠和舒巴坦钠的混粉的均匀性和流动性，稳定性差的问题，本发明人经过大量的试验，获得了一种头孢哌酮钠和舒巴坦钠的共晶，成功解决了头孢哌酮钠和舒巴坦钠的混 粉的均匀性和流动性，以及稳定性差的问题。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶和制备方法及其应用，该晶体可以有效地解决目前头孢哌酮钠与舒巴坦钠复方制剂的稳定性差、有效期短等现有技术存在的问题。
本发明的又一目的在于，提供一种包含所述头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的粉针制剂及其制备方法。
本发明是采用以下技术方案来实现的：
一种摩尔比为1：1的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶，其特征在于：所述共晶以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图谱在2.5、6.5、7.8、12.7、13.7、14.7、17.1、18.7、20.5、22.9、27.0和32.0处显示出特征衍射峰。
优选的，所述头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的制备方法，其特征在于步骤如下：
将头孢哌酮钠和舒巴坦钠加入至体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量10～20倍的水：乙醇：丙酮溶液中，水：乙醇：丙酮的体积比为6.5：3：0.5，控制温度为10～20℃超声使溶解；待溶清后，15-20rmp搅拌下匀速滴加体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量1～2倍的四氢呋喃，控制滴加时间10～15分钟；滴毕，搅拌降温，在转速25～30rmp下搅拌5分钟降温到0～10℃，然后在转速10～12rmp下搅拌5分钟降温到-5～0℃，静置20～30小时，过滤；用体积比为5：5的乙醇：四氢呋喃溶液洗涤2次，每次0.2～0.5倍，干燥，得到头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶。
一种分别以头孢哌酮和舒巴坦计头孢哌酮钠和舒巴坦钠的质量比为2：1的粉针剂，其中含有1％～100％的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶，优选含有20％～100％的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶，更进一步优选含有50％～100％的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶。
一种分别以头孢哌酮和舒巴坦计头孢哌酮钠和舒巴坦钠的质量比为1：1的粉针剂，其中含有1％～100％的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶，优选含有20％～100％的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶，更进一步优选含有50％～100％的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶。
更进一步的，所述的粉针剂，其特征在于该粉针还包括如下组分：磷酸二氢 钠和磷酸氢二钠的缓冲对；其中，头孢哌酮钠、舒巴坦钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的重量比为1∶0.5～1∶0.13～0.18∶0.05～0.18，所述磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲对的pH为5.8～6.5。
更进一步的，粉针剂的制备方法，其特征在于步骤如下：
1)将摩尔比为1：1.38～1.40或1：2.76～2.80的头孢哌酮钠和舒巴坦钠加入至体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量10～20倍的体积比为6.5：3：0.5的水：乙醇：丙酮溶液中，控制温度为10～20℃超声使溶解；待溶清后，15-20rmp搅拌下匀速滴加体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量1倍的四氢呋喃，控制滴加时间10～15分钟；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速25～30rmp下搅拌5分钟降温到0～10℃，然后在转速10～12rmp下搅拌5分钟降温到-5～0℃，静置20小时，过滤，用体积比为5：5的乙醇：四氢呋喃溶液洗涤2次，每次0.2～0.5倍，干燥，得到含有舒巴坦钠和摩尔比1:1的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的混晶体；
(2)将上述混晶体过80目筛粉碎后，在无菌室100级条件下，采用多向运动混合机混合均匀后，用分装机进行分装，轧盖、贴签、包装，得以头孢哌酮和舒巴坦计质量比为2∶1或1∶1的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠无菌粉针剂。
更进一步优选的，所述的粉针剂的制备方法，其特征在于步骤如下：
1)将摩尔比为1：1.38～1.40或1：2.76～2.80的头孢哌酮钠和舒巴坦钠加入至体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量10～20倍的体积比为6.5：3：0.5的水：乙醇：丙酮溶液中，控制温度为10～20℃超声使溶解；待溶清后，15-20rmp搅拌下匀速滴加体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量1倍的四氢呋喃，控制滴加时间10～15分钟；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速25～30rmp搅拌下5分钟降温到0～10℃，然后在转速10～12rmp搅拌下5分钟降温到-5～0℃，静置20小时，过滤，用体积比为5：5的乙醇：四氢呋喃溶液洗涤2次，每次0.2～0.5倍，干燥，得到含有舒巴坦钠和摩尔比1:1的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的混晶体；
(2)将所述步骤1)中得到的混晶体过80目筛粉碎后，在无菌室100级条件下，加入pH为5.8～6.5的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲对，采用多向运动混合机混合均匀后，用分装机进行分装，轧盖、贴签、包装，得以头孢哌酮和舒巴坦计质量比为2∶1或1∶1的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠无菌粉针剂。
本发明还提供了所述头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶在用于敏感细菌所引起的 感染的治疗药物中的应用。
为了提高复方头孢哌酮钠舒巴坦钠的稳定性，本申请人首先进行了舒巴坦钠的结晶工艺研究，由现有技术可知，舒巴坦钠在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇、丙酮或乙酸乙酯中几乎不溶；本发明经过长时间的摸索，发现只有将舒巴坦钠溶解在水：乙醇：丙酮的三元混合溶液中，再以特定速度在特定搅拌下加入四氢呋喃，再配合梯度降温方式，即可获得晶型均匀、流动性能较好的舒巴坦钠结晶形式。由于头孢哌酮钠具有与舒巴坦钠相似的溶解度，头孢哌酮钠在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中极微溶解，而在丙酮、氯仿、乙酯和正己烷中则完全不溶；本申请人以舒巴坦钠晶型的制备条件同样处理头孢哌酮钠时，同样可获得晶型均匀、流动性能较好的头孢哌酮钠结晶；那如果将头孢哌酮钠舒巴坦钠同时结晶就应该能解决复方制剂的混合均匀性的问题了。经大量试验，本申请的发明人将摩尔比1：1的头孢哌酮钠舒巴坦钠采用同样的制备条件进行结晶，实验结果却意外地发现：以体积比为6.5：3：0.5的水：乙醇：丙酮溶液的结晶溶剂，四氢呋喃为溶析剂的制备条件处理复方头孢哌酮钠和舒巴坦钠时，得到的晶体产物居然不含头孢哌酮钠和舒巴坦钠及现有的其他晶型，经大量反复试验证实得到的是一种新的头孢哌酮钠与舒巴坦钠的共晶，其在工业生产中易于过滤和干燥，具有优良的流动性，含量高(室温放置28个月其中的头孢哌酮钠和舒巴坦钠的含量均高于97％)，有关物质含量低(室温放置30个月总的有关物质不超过2％)。由该共晶制备的复方组合物/制剂稳定性明显改善，不但延长了产品货架寿命，而且进一步提高了产品的安全性，降低了药品的潜在的不良风险，进一步保护了患者健康。
而本发明中，在头孢哌酮钠与舒巴坦钠的药物组合物或复方制剂中使用本发明的共晶，能够克服装量偏差。由于共晶中头孢哌酮钠和舒巴坦钠的比例固定，因而在制备该复方时就避免了常规生产中分别投料造成的舒巴坦钠和头孢哌酮钠的比例批次间变异大，特别是潜在的、影响临床效果的严重比例失调问题，提高了给药的准确性。
因此，本发明提供的共晶具有优良的溶解度、低吸湿性及较小的粉末体积，由其制备的复方组合物/制剂稳定性明显改善，延长了产品货架寿命和有效期，提高了产品的经济性；使用本发明的共晶制备复方制剂能够克服装量偏差，避免 了常规生产中分别投料舒巴坦钠和头孢哌酮钠造成两者比例批次间变异大的问题，质量更易控制；并且在工业生产中易于过滤和干燥、纯度高，有关物质含量低；这些都进一步提高了产品的安全性，降低了药品的潜在的不良风险，进一步保护了患者健康。
相对于现有技术，本发明具有如下优点：
(1)本发明利用头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶来改善了原料制剂在生产、储存和使用过程中易变色、不稳定等缺点，提高了头孢哌酮钠与舒巴坦钠的稳定性，从而制备出高效、稳定的药物产品。本发明的晶型粒度分布集中、产品流动性好、表面光泽、结晶度高，具有稳定性好、溶解速度快的优点。其晶型的制备方法，工艺简单、易操作、适合于大范围推广应用。
(2)本发明的复方头孢哌酮钠舒巴坦钠制剂中，通过引入头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶和磷酸盐缓冲对调节pH值，不但解决了制剂中混粉的均匀性和流动性，头孢哌酮钠与舒巴坦钠稳定性差的问题，而且还避免了添加稳定剂碳酸盐二氧化碳气体的产生，所得粉针剂经常规输液稀释后溶解迅速、不产生结晶和降解产物，溶液澄清度符合规定，溶液pH值无明显变化，头孢哌酮钠与舒巴坦钠含量稳定。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
附图1为本发明头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的X-射线粉末衍射(XRD)谱图。
附图2为本发明头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的红外光谱图。
附图3为本发明头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的差示扫描量热分析(DSC)谱图。
附图4为本发明含有头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶、舒巴坦钠混晶的X-射线粉末衍射(XPRD)谱图；
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1：头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的制备：
将头孢哌酮钠(13.35g，0.02mol)和舒巴坦钠(5.10g，0.02mol)加入至体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量10倍的体积比为6.5：3：0.5的水：乙醇：丙酮溶液中，控制温度为10～20℃超声使溶解；待溶清后，15-20rmp搅拌下匀速滴加体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量1倍的四氢呋喃，控制滴加时间10～15分钟；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速25～30rmp下搅拌5分钟降温到0～10℃，然后在转速10～12rmp下搅拌5分钟降温到-5～0℃，静置20～30小时，过滤，用体积比为5：5的乙醇：四氢呋喃溶液洗涤2次，每次0.2倍，干燥，得到白色晶体17.7g。
检测：本发明未具体描述的实验操作方法和条件均为本领域的常规选择。
结构确证与分析试验：
1、X-射线粉末衍射测试：
仪器型号：Bruker D8ADVANCE；光源Cu-Ka 40kV 40mA；石墨单色器；发散狭缝(DS)：1°；LynxEye阵列探测器，扫描方式：θ/θ,连续扫描；扫描范围：0°～50°。实验结果：其X-射线粉末衍射谱图如图1所示，所述共晶以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图谱在2.5、6.5、7.8、12.7、13.7、14.7、17.1、18.7、20.5、22.9、27.0和32.0处显示出特征衍射峰。
2、元素分析： 
元素分析(C25H26N9NaO8S2·C8H10NNaO5S)：C 41.69％；H 4.23％；N 15.11％；O 22.50％；S 10.42％；Na 4.99％(理论：C 41.65％；H 4.25％；N 15.14％；O 22.46％；S 10.38％；Na 4.96％)分子量为922.87。
3、IR(KBr，cm-1)分析：
对本发明制备的共晶进行KBr压片法测定红外光谱，岛沣傅里叶变换红外光谱仪，SHIMADZU FTIR-8400；红外图谱解析结果如附图2所示。在红外光谱中，在3400、3280、2980、1780、1750、1700、1615、1400、1380和1300cm-1处有吸收峰。说明了该共晶中含有头孢哌酮钠和舒巴坦钠。
4、水分测定：用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为0.23％，如果该物质为一水合物则理论含水量为1.9％，由水分结果可以看出该物质不含有结晶水，不是水合物，其水分只是吸附水。
5、差热分析和熔点测定：
对本发明制备的共晶进行差热分析，结果如附图3所示；结果表明，本品在100～200℃之间没有吸收峰，说明样品中无结晶水或结晶溶剂；本品在176.6℃、285.4℃处有放热峰。本品经熔点测定：176～177℃。
6、HPLC测定试验：
本发明所有的含量测定及有关物质测定均采用高效液相的方法，其色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.005mol/L氢氧化四丁基铵溶液(取40％氢氧化四丁基铵溶液6.6ml，加水1800ml后，用1mol/L磷酸溶液调节pH值至4.0，再用水稀释至2000ml)－乙腈(75：25)为流动相；检测波长为220nm。取头孢哌酮对照品和舒巴坦对照品适量，用少量磷酸盐缓冲液(0.2mol/L的磷酸二氢钠溶液－0.2mol/L磷酸氢二钠溶液(39：61)]溶解，再用流动相稀释制成每1ml中各含1mg的溶液，在60℃水浴中加热30分钟，即得与舒巴坦峰相对保留时间约为0.9的头孢哌酮降解物峰，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按头孢哌酮峰计算不低于3000，头孢哌酮降解物峰与舒巴坦峰之间，头孢哌酮峰与相邻杂质峰之间的分离度均应符合要求。本发明的头孢哌酮钠和舒巴坦钠的含量均以相应的头孢哌酮和舒巴坦计。
测定方法：分别精密称取实施例1及外标的样品100mg，置200ml量瓶中，加流动相溶解并稀释成1ml含待测样品1mg的溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算出供试品中C25H27N9O8S2与C8H11NO5S的含量。经分析测定，实施例1样品每毫克含头孢哌酮和舒巴坦分别为687.7μg、260.9μg，头孢哌酮钠和舒巴坦钠的摩尔比为1.007：1。
有关物质：取本品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另精密称取头孢哌酮杂质A对照品适量，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含15μg的溶液作为杂质对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使头孢哌酮色谱峰的峰高约为满量程的25％；立即精密量取供试品溶液、杂质对照品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至头孢哌酮主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，含头孢哌酮杂质A按外标法以峰面积计算，不得过1.5％(配比为1：1)或2.0％(配比为2:1)； 其他单个杂质峰面积不得过对照溶液中两主峰面积和的1.5倍(1.5％，配比为1:1)或2倍(2.0％，配比为2：1)，其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中两主峰面积和的5.0倍(5.0％)，供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液中两主峰面积和0.05倍的峰可忽略不计。
上述测定结果表明，本发明实施例1的共晶中包含了摩尔比为1：1的头孢哌酮钠和舒巴坦钠。
本发明的共晶是个独立的产物，它单独可以用于制备复方制剂，它也可以与共晶中的某个成分混合后制备复方制剂，均可以达到国家标准的规定。
7、稳定性试验：
实验方法：按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中的方法进行。将受试样品(样品为实施例1的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶，对照品为摩尔比1：1的头孢哌酮钠和舒巴坦钠原料混合粉)平铺在表面皿中，分别在高温(30±2℃)和高湿(RH为65％±5％)条件下放置，分别于0月、1月、2月、3月、6月分别取样检测，以考察其稳定性。
表1 头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的加速试验稳定性考察结果
结果表明，经6个月的加速试验，本发明的各项质量指标均符合中国药典2010版标准要求，进一步证明本发明头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶稳定性明显优 于摩尔比1：1的原料混合粉。
实施例2：头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的制备：
将头孢哌酮钠(26.7g，0.04mol)和舒巴坦钠(10.2g，0.04mol)加入至体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量20倍的体积比为6.5：3：0.5的水：乙醇：丙酮溶液中，控制温度为10～20℃超声使溶解；待溶清后，15-20rmp搅拌下匀速滴加体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量2倍的四氢呋喃，控制滴加时间10～15分钟；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速25～30rmp下搅拌5分钟降温到0～10℃，然后在转速10～12rmp下搅拌5分钟降温到-5～0℃，静置20～30小时，过滤，用体积比为5：5的乙醇：四氢呋喃溶液洗涤2次，每次0.5倍，干燥，得到白色晶体35.6g，其X-射线粉末衍射谱图、DSC谱图和IR谱图和图1、2和3相近，能够表示出制备得到的是头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶。
实施例3：头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶和舒巴坦钠的混晶的制备：
将头孢哌酮钠(26.7g，0.04mol)和舒巴坦钠(12.8g，0.055mol)加入至体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量15倍的体积比为6.5：3：0.5的水：乙醇：丙酮溶液中，控制温度为10～20℃超声使溶解；待溶清后，15-20rmp搅拌下匀速滴加体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量1.5倍的四氢呋喃，控制滴加时间10～15分钟；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速25～30rmp下搅拌5分钟降温到0～10℃，然后在转速10～12rmp搅拌下5分钟降温到-5～0℃，静置20～30小时，过滤，用体积比为5：5的乙醇：四氢呋喃溶液洗涤2次，每次0.5倍，干燥，得到白色晶体37.9g。
上述结晶的其X-射线粉末衍射谱图如图4-c所示，如图4所示，图4-a为舒巴坦钠的X-射线粉末衍射谱图，图4-b为头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的X-射线粉末衍射谱图，图4-d为头孢哌酮钠的X-射线粉末衍射谱图。经X-粉末衍射测定，该混晶体的X-粉末衍射中包含头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶、舒巴坦钠晶体的所有特征峰，但不包含头孢哌酮钠的特征峰，其为摩尔比1:1的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶、舒巴坦钠晶体的混晶体，说明在同一析晶条件下，不但产生了全部的摩尔比1:1的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶，舒巴坦钠也以单晶的形式析出来了。
实施例4：头孢哌酮钠∶舒巴坦钠质量比为2∶1的粉针剂的制备
将头孢哌酮钠1088g和舒巴坦钠576g加入至体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重 量15倍的体积比为6.5：3：0.5的水：乙醇：丙酮溶液中，控制温度为10～20℃超声使溶解；待溶清后，15-20rmp搅拌下匀速滴加体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量1倍的四氢呋喃，控制滴加时间10～15分钟；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速25～30rmp下搅拌5分钟降温到0～10℃，然后在转速10～12rmp下搅拌5分钟降温到-5～0℃，静置20小时，过滤，用体积比为5：5的乙醇：四氢呋喃溶液洗涤2次，每次0.2～0.5倍，干燥，得到结晶1581g，经检测其X-射线粉末衍射谱图与图4-c相似，说明其为包含摩尔比1:1的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶和舒巴坦钠的混晶。
将上述包含摩尔比1:1的头孢哌酮钠和舒巴坦钠的共晶的混晶体过80目筛粉碎后，在无菌室100级条件下，采用多向运动混合机混合均匀后，质量检测，用分装机进行分装，每瓶装1.5g，轧盖、贴签、包装，共制备990支，得符合国家药品标准的质量比为2∶1的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(分别以头孢哌酮和舒巴坦计)无菌粉针剂。
实施例5：头孢哌酮钠∶舒巴坦钠质量比为1∶1的粉针剂的制备
将头孢哌酮钠545g和舒巴坦钠576g加入至体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量10倍的体积比为6.5：3：0.5的水：乙醇：丙酮溶液中，控制温度为10～20℃超声使溶解；待溶清后，15-20rmp搅拌下匀速滴加体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量2倍的四氢呋喃，控制滴加时间10～15分钟；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速25～30rmp下搅拌5分钟降温到0～10℃，然后在转速10～12rmp下搅拌5分钟降温到-5～0℃，静置30小时，过滤，用体积比为5：5的乙醇：四氢呋喃溶液洗涤2次，每次0.2～0.5倍，干燥，得到晶体1065g，经X-粉末衍射测定，其X-射线粉末衍射谱图与图4-c相似，说明其为包含摩尔比1:1的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶和舒巴坦钠的混晶。
将上述包含摩尔比1:1的头孢哌酮钠和舒巴坦钠的共晶的混晶体过80目筛粉碎后，在无菌室100级条件下，采用多向运动混合机混合均匀后，质量检测，用分装机进行分装，每瓶装1.0g(以头孢哌酮和舒巴坦计分别为0.5g和0.5g)，轧盖、贴签、包装，共制备987支，得符合国家药品标准的质量比为1∶1的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(分别以头孢哌酮和舒巴坦计)无菌粉针剂。
实施例6：头孢哌酮钠∶舒巴坦钠质量比为2∶1的粉针剂的制备
制备方法：
1)摩尔比1：1的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的制备：
将头孢哌酮钠(1001.5g，1.5mol)和舒巴坦钠(383g，1.5mol)加入至体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量15倍的体积比为6.5：3：0.5的水：乙醇：丙酮溶液中，控制温度为10～20℃超声使溶解；待溶清后，15-20rmp搅拌下匀速滴加体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量1.5倍的四氢呋喃，控制滴加时间10～15分钟；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速25～30rmp下搅拌5分钟降温到0～10℃，然后在转速10～12rmp下搅拌5分钟降温到-5～0℃，静置20小时，过滤，用体积比为5：5的乙醇：四氢呋喃溶液洗涤2次，每次0.2～0.5倍，干燥，得到头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶1345g。
2)将头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶1345g过80目筛粉碎后，在无菌室100级条件下，加入舒巴坦钠143g，采用多向运动混合机混合均匀后，质量检测，用分装机进行分装，每瓶装1.5g(以头孢哌酮和舒巴坦计分别为1.0g和0.5g)，轧盖、贴签、包装，得符合国家药品标准的质量比为2∶1的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠无菌粉针剂。
实施例7：头孢哌酮钠∶舒巴坦钠质量比为2∶1的粉针剂的制备
制备方法：
1)摩尔比1：1的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的制备：
将头孢哌酮钠(801g，1.2mol)和舒巴坦钠(306g，1.2mol)加入至体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量15倍的体积比为6.5：3：0.5的水：乙醇：丙酮溶液中，控制温度为10～20℃超声使溶解；待溶清后，15-20rmp搅拌下匀速滴加体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量1.5倍的四氢呋喃，控制滴加时间10～15分钟；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速25～30rmp下搅拌5分钟降温到0～10℃，然后在转速10～12rmp下搅拌5分钟降温到-5～0℃，静置20小时，过滤，用体积比为5：5的乙醇：四氢呋喃溶液洗涤2次，每次0.2～0.5倍，干燥，得到头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶1065g。
2)将头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶1065g过80目筛粉碎，备用；称取舒巴坦钠224g、头孢哌酮钠200g、磷酸二氢钠130g和磷酸氢二钠180g过80目筛混合均匀，在无菌室100级条件下，加入共晶粉，采用多向运动混合机混合均匀后， 质量检测，用分装机进行分装，每瓶装1.5g(以头孢哌酮和舒巴坦计分别为1.0g和0.5g)，轧盖、贴签、包装，得符合国家药品标准的质量比为2∶1的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(分别以头孢哌酮和舒巴坦计)无菌粉针剂。
实施例8：头孢哌酮钠∶舒巴坦钠质量比为2∶1的粉针剂的制备
制备方法：
1)摩尔比1：1的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的制备：
将头孢哌酮钠(1201g，1.8mol)和舒巴坦钠(460g，1.8mol)加入至体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量15倍的体积比为6.5：3：0.5的水：乙醇：丙酮溶液中，控制温度为10～20℃超声使溶解；待溶清后，15-20rmp搅拌下匀速滴加体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量1倍的四氢呋喃，控制滴加时间10～15分钟；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为在转速25～30rmp下搅拌5分钟降温到0～10℃，然后在转速10～12rmp下搅拌5分钟降温到-5～0℃，静置20小时，过滤，用体积比为5：5的乙醇：四氢呋喃溶液洗涤2次，每次0.2～0.5倍，干燥，得到头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶1605g。
2)将头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶1605g过80目筛粉碎；在无菌室100级条件下，加入磷酸二氢钠215g和磷酸氢二钠60g，采用多向运动混合机混合均匀后，质量检测，用分装机进行分装，每瓶装1.5g(以头孢哌酮和舒巴坦计分别为1.0g和0.5g)，轧盖、贴签、包装，得符合国家药品标准的质量比为2∶1的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(分别以头孢哌酮和舒巴坦计)无菌粉针剂。
产品稳定性测试：
将本发明方法制得实施例4、6、7和8的粉针剂样品，以及和市售的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂(质量比均为2：1)，进行质量检测和稳定性考察，稳定性试验包括：在40±2℃，相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月，和在25±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置36个月的长期稳定性试验。结果如表2和表3所示。
表2 本发明产品与市售产品加速稳定性试验对比表
表3 本发明产品与市售产品长期稳定性试验对比表
从表2～3的数据结果可以看出，本发明实施例产品的稳定性明显优于市售注射液头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针剂(2：1)，本发明实施例的样品在加速6个月和长期30个月后各项质量指标均无明显变化，均符合质量标准要求，而市售品 在加速和长期试验条件下出现杂质增加与含量下降等明显变化。上述加速和长期稳定性试验充分说明，采用本发明的共晶为原料生产的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的产品质量更加稳定，也更适用于药品工业化生产。

Claims (8)

1.一种摩尔比为1：1的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶，其特征在于：所述共晶以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图谱在2.5、6.5、7.8、12.7、13.7、14.7、17.1、18.7、20.5、22.9、27.0和32.0处显示出特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的制备方法，其特征在于步骤如下：
将头孢哌酮钠和舒巴坦钠加入至体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量10～20倍的体积比为6.5：3：0.5的水：乙醇：丙酮溶液中，控制温度为10～20℃超声使溶解，待溶清后，15-20rmp搅拌下滴加体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量1～2倍的四氢呋喃，所述滴加为控制滴加时间10～15分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速25～30rmp搅拌下5分钟降温到0～10℃，再转速10～12rmp搅拌下5分钟降温到-5～0℃，静置20～30小时，过滤，用体积比为5：5的乙醇：四氢呋喃溶液洗涤2次，每次0.2～0.5倍，干燥，得到头孢哌酮钠和舒巴坦钠的共晶。
3.一种分别以头孢哌酮和舒巴坦计头孢哌酮钠和舒巴坦钠的质量比为2：1的粉针剂，其中含有1％～100％的如权利要求1所述的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶。
4.一种分别以头孢哌酮和舒巴坦计头孢哌酮钠和舒巴坦钠的质量比为1：1的粉针剂，其中含有1％～100％的如权利要求1所述的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶。
5.一种如权利要求3或4所述的粉针剂，其特征在于该粉针还包括如下组分：磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲对；其中，头孢哌酮钠、舒巴坦钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的重量比为1∶0.5～1∶0.13～0.18∶0.05～0.18，所述磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲对的pH为5.8～6.5。
6.根据权利要求3或4所述的粉针剂的制备方法，其特征在于步骤如下：
1)将摩尔比为1：1.38～1.40或1：2.76～2.80的头孢哌酮钠和舒巴坦钠加入到体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠质量10～20倍的水：乙醇：丙酮溶液中，水：乙醇：丙酮的体积比为6.5：3：0.5，控制温度为10～20℃超声使溶解；待溶清后，15-20rmp搅拌下匀速滴加体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量1倍的四氢呋喃，控制滴加时间10～15分钟；滴毕，在转速25～30rmp下搅拌5分钟降温到0～10℃，然后在转速10～12rmp下搅拌5分钟降温到-5～0℃，静置20小时，过滤；用体积比为5：5的乙醇：四氢呋喃溶液洗涤2次，每次0.2～0.5倍，干燥，得到含有摩尔比1:1的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的混晶体；
(2)将上述混晶体过80目筛粉碎后，在无菌室100级条件下，采用多向运动混合机混合均匀后，用分装机进行分装，轧盖、贴签、包装，得以头孢哌酮和舒巴坦计质量比为2∶1或1∶1的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠无菌粉针剂。
7.根据权利要求5所述的粉针剂的制备方法，其特征在于步骤如下：
1)将摩尔比为1：1.38～1.40或1：2.76～2.80的头孢哌酮钠和舒巴坦钠加入体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠质量10～20倍的水：乙醇：丙酮溶液中，水：乙醇：丙酮的体积比为6.5：3：0.5，控制温度为10～20℃超声使溶解；待溶清后，15-20rmp搅拌下匀速滴加体积为头孢哌酮钠和舒巴坦钠重量1倍的四氢呋喃，控制滴加时间10～15分钟；滴毕，在转速25～30rmp下搅拌5分钟降温到0～10℃，然后在转速10～12rmp下搅拌5分钟降温到-5～0℃，静置20小时，过滤；用体积比为5：5的乙醇：四氢呋喃溶液洗涤2次，每次0.2～0.5倍，干燥，得到含有舒巴坦钠和摩尔比1:1的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶的混晶体；
(2)将所述步骤1)中得到的混晶体过80目筛粉碎后，在无菌室100级条件下，加入pH为5.8～6.5的磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲对，采用多向运动混合机混合均匀后，用分装机进行分装，轧盖、贴签、包装，得以头孢哌酮和舒巴坦计质量比为2∶1或1∶1的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠无菌粉针剂。
8.一种如权利要求1所述的头孢哌酮钠与舒巴坦钠共晶在用于敏感细菌所引起的感染的治疗药物中的应用。
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