CN103012430B - 美洛西林钠化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及美洛西林钠化合物，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ为8.9、15.7、16.5、18.9、19.8、24.6、26.4、27.8、29.0、29.7、31.8、33.2、34.7、36.8、37.5、38.9、40.1显示。本发明还涉及美洛西林钠化合物及药物活性成分为美洛西林钠化合物或美洛西林钠化合物和舒巴坦钠或他唑巴坦钠的药物组合物。所述的药物组合物为美洛西林钠化合物的粉针剂；或为美洛西林钠化合物和舒巴坦钠或他唑巴坦钠的药物混合物粉针剂。本发明美洛西林钠化合物不易吸潮、流动性好、溶解迅速，并保持极高的稳定性，大大提高了美洛西林钠使用的便捷性和安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及美洛西林钠化合物及其药物组合物。
背景技术
美洛西林钠化学名称（2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2[3-(甲磺酰）-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]-庚烷-2-甲酸钠盐，一种高效苯咪唑青霉素类抗生素，从胃肠道吸收困难，常用其钠盐供肠道外给药。本品抗菌作用类似于羧苄青霉素，但其作用范围更广，抗菌谱也较天然青霉素广泛，美洛西林是一种经肠道外给药的酰脲青霉素衍生物，大剂量时有杀菌作用。美洛西林的抗菌谱基本上与氨苄青霉素和羧苄青霉素的抗菌谱相同。对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属以及对青霉素敏感的革兰阳性球菌均有抑菌作用，大剂量有杀菌作用。对大肠埃希菌、肠杆菌属、肺炎杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌属以及不动杆菌属等的抗菌活性强于羧苄西林、氨苄西林；对吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌的抗菌活性强于羧苄西林和磺苄西林；对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌的抗菌活性与羧苄西林相似，而对粪链球菌的抗菌活性比羧苄西林、磺苄西林优越。对脆弱拟杆菌等大多数厌氧菌具有较好抗菌作用。现有技术中，美洛西林钠的生产方法一般有两种：冷冻干燥法和溶媒结晶法，产品一般为无定型不含结晶水的美洛西林钠。现有技术的制备的美洛西林钠吸湿性很强，从而导致了稳定性差的缺点。本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的美洛西林钠实体化合物，该美洛西林钠实体化合物含有二个结晶水，该化合物不易吸潮、流动性好、溶解迅速，并保持极高的稳定性，大大提高了美洛西林钠使用的便捷性和安全性。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的美洛西林钠实体化合物、制备方法、药物组合物及美洛西林钠舒巴坦钠或美洛西林钠他唑巴坦钠药物组合物。本发明制备的美洛西林钠实体化合物含有二个结晶水。
本发明提供的美洛西林钠实体化合物结构式如下所示：
所述的美洛西林钠实体化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ为8.9、15.7、16.5、18.9、19.8、24.6、26.4、27.8、29.0、29.7、31.8、33.2、34.7、36.8、37.5、38.9、40.1显示。
所述的美洛西林钠实体化合物的X射线粉末衍射图见图1。
所述的美洛西林钠实体化合物的熔点为210～215℃。
本发明所述的美洛西林钠化合物制备方法包括如下步骤：
1、 美洛西林酸的制备
①15～18℃，将水和异丙醇（体积比25:1）加入反应釜中。
②将氨苄西林加入反应釜，边搅拌边滴加1mol/L的碳酸氢钠溶液，待溶液溶清后停止滴加。
③边搅拌边加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮进行缩合反应，反应过程中滴加1mol/L的碳酸氢钠控制PH值为7.9～8.1，保持温度在15～20℃之间，搅拌速度250转/分，加完后继续反应45分钟，然后将溶液过滤，将滤液转移至结晶釜。
④往结晶釜中加入乙醇和异丙醇的混合液（体积比10：1），搅拌使之与料液混合均匀，保持温度在20～22℃之间，用稀盐酸调节PH至2.0～2.2，搅拌45分钟，搅拌速度200转/分，缓慢降温至5～8℃，进行结晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤3次，将滤饼在60±5℃下真空干燥8小时，即得美洛西林酸。
2、美洛西林钠化合物的制备
①将美洛西林酸加入到注射用水中，搅拌均匀，降温至8～10℃。
②滴加碳酸氢钠和氢氧化钠的混合水溶液（碳酸氢钠10%w/w,氢氧化钠2%w/w）,调节pH值5.5～6.8，搅拌反应至溶液完全澄清后继续搅拌30分钟，加入美洛西林酸重量5%的活性炭，搅拌20分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤除菌。
③将滤液置于冻干盘内，滤液厚度12mm，于-35℃预冻3小时，后继续降温至-45℃，保持1小时，再开始真空干燥，第一阶段：调节真空度达到35～40Pa，缓慢升温至-10℃（升温时间时间6～7小时），在-10℃后保持1小时；第二阶段：缓慢升温至0℃（≤0.1℃/min）,在0℃保持1小时；第三阶段：12～14小时，升温至45℃，在45℃保持保持6小时，得固体粉末。
④将③中固体粉末3-6份，用12-24份的水和乙醇（体积比20:1）的混合液在35℃溶解，搅拌30分钟。
⑤将溶液过滤至结晶器中，保持温度35±2℃，边搅拌（搅拌速度600～800转/分）边缓慢加入（500ml/min）70～90份的溶析剂，冷却到2～5℃，恒温6～8小时，待固体析出，过滤，得到固体物。
⑥将固体物用5～10份溶析剂润洗，在真空条件下干燥6～8小时，干燥温度45±2℃，即得本发明所述的美洛西林钠化合物。
在上述技术方案④～⑥中，所述的溶析剂为：异丙醇：乙醇=8：2（体积比）；所述份数为重量份。本发明人在大量实验的筛选下，对结晶溶剂的种类和体积进行了充分的考察，最终确定了以水/乙醇混合溶剂作为良溶剂，而异丙醇/乙醇混合溶剂作为溶析剂。
需要说明的是，在一种晶型的形成受很多因素的影响，起始原料、反应温度，时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来研究控制细节，终于得到本发明所述的美洛西林钠化合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。
本发明所述的美洛西林钠实体化合物含有二个结晶水，我们对此化合物进行了如下特性研究：
1、元素分析
取本发明方法制备的美洛西林钠实体化合物进行元素分析，结果：C：42.16%，H：4.70%，N：11.70%（精确到小数点后两位），与美洛西林钠实体化合物的理论值相符，美洛西林钠二水合物理论值为：C：42.17%，H：4.69%，N：11.71%（精确到小数点后两位）。
2、差热分析
取本发明方法制备的美洛西林钠二水合物进行差热分析，结果表明：本品在160～180℃之间有吸收峰，说明样品中有结晶水或结晶溶剂，而对照品美洛西林钠没有吸收峰，说明样品中无结晶水或结晶溶剂。
3、干燥失重及水分分析
将制备的美洛西林钠二水合物在190℃干燥至恒重，减少量为6.10%；另按卡氏水分测定法测定其中的水分，结果为6.11%，两种结果一致。这表明样品中只含有水，不含其他溶剂。
综合元素分析、差热分析、干燥失重及水分分析结果，可以证明本发明美洛西林钠水合物含有2个分子的结晶水。
4、HPLC纯度测试
将制备的美洛西林钠二水合物照中国药典2010版二部高效液相色谱法(附录Ⅴ D)测定。
色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾4.9g和磷酸氢二钾0.45g，加水溶解并稀释至1000ml）-乙腈（80：20）为流动相；检测波长为210nm；流速约每分钟1ml。称取美洛西林对照品适量，用水溶解并稀释制成每1ml中约含0.6mg的溶液，水浴加热5～8分钟 ，取20ul注入液相色谱仪，理论板数按美洛西林峰计算应不低于1500，美洛西林峰与其相邻杂质峰间的分离度应符合规定。
测定法 取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释，制成每1ml中约含0.15mg的溶液，精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取美洛西林对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，测得本发明方法制备的泮托拉唑钠实体化合物纯度为99.93%。
经过以上特性研究，本发明制备的美洛西林钠二水合物纯度高，失去结晶水的温度为160～180℃，在跟现有技术相比可保持在较高的温度下结晶水不发生变化，有利于制备成药物组合物制剂。
下面通过对实施例2制备的美洛西林钠化合物进行稳定性考察，来进一步说明本发明。
将本发明实施例2制备的美洛西林钠化合物进行高湿试验，并与市购美洛西林钠原料做对照，将试验样品置玻璃平皿中，均匀放置成厚度约为3mm的薄层，置于25℃下置相对湿度75%的恒温恒湿箱中，放置10天，分别于第2、4、6、8、10天取样检定，结果与0小时样品检验结果比较，结果见表1：
表1 美洛西林钠高湿试验结果
从表1可以看出，跟上市品相比本发明制备的美洛西林钠化合物具有较低的吸湿性，并且在潮湿条件下具有极高的稳定性。该实验结果表明本发明制备的美洛西林钠化合物相比上市品在湿稳定性上有明显改善。
将本发明实施例2制备的美洛西林钠化合物进行高温试验，并与市购的美洛西林钠原料做对照，将试验样品置玻璃平皿中，均匀放置成厚度约为3mm的薄层，放置于60℃恒温恒湿箱中，于第5、10天取样检定，结果与0天比较，结果见表2：
表2 美洛西林钠高温试验结果
从表2可以看出，跟上市品相比本发明制备的美洛西林钠化合物在高温条件下具有极高的稳定性。该实验结果表明本发明制备的美洛西林钠化合物晶型相比上市品在高温稳定性上有明显改善。
将本发明实施例2制备的美洛西林钠化合物进行强光试验，并与市购的美洛西林钠原料做对照，将试验样品置玻璃平皿中，均匀放置成厚度约为3mm的薄层，放置于4500LX光照箱中，于第5、10天取样检定，结果与0天比较，结果见表3：
表3 美洛西林钠强光试验结果
从表3可以看出，跟上市品相比本发明制备的美洛西林钠化合物在强光条件下具有极高的稳定性。该实验结果表明本发明制备的美洛西林钠化合物晶型相比上市品在强光稳定性上有明显改善。
将本发明实施例2制备的美洛西林钠化合物进行溶解性试验，并与市购的美洛西林钠原料做对照，比较二者在5%的葡萄糖注射液中的溶解速度，试验结果见表4：
表4溶解速度比较
从表4可以看出，本品制备的美洛西林钠化合物溶解性明显提高。
由表1～4可以看出，本发明制备的美洛西林钠化合物溶解迅速，跟现有技术相比在质量稳定性有显著的优势。
由于美洛西林钠在胃肠道吸收困难，在制剂应用时一般制成注射剂，结合本发明制备的美洛西林钠化合物的特性，本发明还提供药物活性成分为本发明所述的美洛西林钠化合物的粉针剂以及含有本发明所述的美洛西林钠化合物和舒巴坦钠或他唑巴坦钠的药物组合物粉针剂。
本发明制备的美洛西林钠化合物不易吸湿，溶解迅速，质量稳定性极好，基于这些特性，我们研究发现可以直接将本发明制备的美洛西林钠化合物粉碎后过80目筛，在无菌室内100级条件下按装量要求进行分装即得注射用美洛西林钠，装量可以是但不仅仅是0.5g、1.0g、1.5g、2.0g、2.5g、3.0g、3.5g。还可以将本发明制备的美洛西林钠化合物粉碎后过80目筛，在无菌室内100级条件下和过80目筛的舒巴坦钠或他唑巴坦钠按照质量 4:1、3:1、2:1、5:1、6:1、8:1的比例混合均匀，优选美洛西林钠化合物和舒巴坦钠按照质量比4：:1的组合，按装量要求进行分装即得注射用美洛西林钠舒巴坦钠的药物组合物。装量可以是但不仅仅是0.625g、1.25g、2.5g、2.5g、3.75g。
按照本方法制备的注射用美洛西林钠和注射用美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物在含量、无菌、热源、细菌内毒素等各项指标均符合国家标准要求。
附图说明：
图1为本发明实施例2制备的美洛西林钠化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例1 美洛西林酸的制备
1、15～18℃，将水和异丙醇（体积比25:1）混合液100L加入反应釜中。
2、将8Kg氨苄西林加入反应釜，边搅拌边滴加1mol/L的碳酸氢钠溶液，待溶液溶清后停止滴加。
3、边搅拌边加入5Kg 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮进行缩合反应，反应过程中滴加1mol/L的碳酸氢钠控制PH值为7.9，保持温度在15℃，搅拌速度250转/分，加完后继续反应45分钟，然后将溶液过滤，将滤液转移至结晶釜。
4、往结晶釜中加入乙醇和异丙醇的混合液（体积比10：1）40L，搅拌使之与料液混合均匀，保持温度在20℃，用稀盐酸（9.5~10.5重量%）调节pH至2.0，搅拌45分钟，搅拌速度200转/分，缓慢降温至5℃（1℃/min），进行结晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤3次，将滤饼在60℃下真空干燥8小时，即得美洛西林酸。
实施例2 美洛西林钠化合物的制备
1、将10Kg美洛西林酸加入到40L注射用水中，搅拌均匀，降温至8℃。
2、滴加碳酸氢钠和氢氧化钠的混合水溶液（碳酸氢钠10%w/w,氢氧化钠2%w/w）,调节PH值5.5，搅拌反应至溶液完全澄清后继续搅拌30分钟，加入美洛西林酸重量5%的活性炭，搅拌20分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤除菌。
3、将滤液置于冻干盘内，滤液厚度12mm，与-35℃预冻3小时，后继续降温至-45℃，保持1小时，再开始真空干燥，第一阶段：调节真空度达到35Pa，缓慢升温至-10℃（升温时间6小时），在-10℃后保持1小时；第二阶段：缓慢升温至0℃（≤0.1℃/min）,在0℃保持1小时；第三阶段：12小时，升温至45℃，在45℃保持保持6小时，得固体粉末。
4、将3中固体粉末5Kg，用20 Kg的水和乙醇（体积比20:1）的混合液在35℃溶解，搅拌30分钟。
5、将溶液过滤至结晶器中，保持温度35℃，边搅拌（搅拌速度600转/分）边以500ml/min的速度缓慢流加90 Kg的溶析剂（体积比8：2的异丙醇和乙醇的混合物），冷却到2℃，恒温6小时，待固体析出，过滤，得到固体物。
6、将固体物用6 Kg溶析剂（体积比8：2的异丙醇和乙醇的混合物）润洗，在真空条件下干燥6小时，干燥温度45℃，即得本发明所述的美洛西林钠化合物；熔点210～215℃。采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱（见图1）中特征峰在2θ为8.9、15.7、16.5、18.9、19.8、24.6、26.4、27.8、29.0、29.7、31.8、33.2、34.7、36.8、37.5、38.9、40.1显示。
实施例3注射用美洛西林钠的制备
处方：（规格：0.5g）
美洛西林钠化合物 500g（以美洛西林计）
制成1000支
工艺：
1、将美洛西林钠化合物在无菌室内100级条件下无菌操作过80目筛，称取处方量待用。
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
实施例4注射用美洛西林钠的制备
处方：（规格：1.0g）
美洛西林钠化合物 1000g（以美洛西林计）
制成1000支
工艺：
1、将美洛西林钠化合物在无菌室内100级条件下无菌操作过80目筛，称取处方量待用。
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
实施例5注射用美洛西林钠的制备
处方：（规格：1.5g）
美洛西林钠化合物 1500g（以美洛西林计）
制成1000支
工艺：
1、将美洛西林钠化合物在无菌室内100级条件下无菌操作过80目筛，称取处方量待用。
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
实施例6注射用美洛西林钠的制备
处方：（规格：2.0g）
美洛西林钠化合物 2000g（以美洛西林计）
制成1000支
工艺：
1、将美洛西林钠化合物在无菌室内100级条件下无菌操作过80目筛，称取处方量待用。
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
实施例7注射用美洛西林钠的制备
处方：（规格：2.5g）
美洛西林钠化合物 2500g（以美洛西林计）
制成1000支
工艺：
1、将美洛西林钠化合物在无菌室内100级条件下条件下无菌操作过80目筛，称取处方量待用。
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
实施例8注射用美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：0.625g）
美洛西林钠化合物 500g（以美洛西林计）
舒巴坦钠 125g(以舒巴坦计)
制成1000支
工艺：
1、将处方量的美洛西林钠化合物和舒巴坦钠在无菌室内100级条件下无菌操作过80目筛，混合均匀，待用。
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
实施例9注射用美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：1.25g）
美洛西林钠化合物 1000g（以美洛西林计）
舒巴坦钠 250g(以舒巴坦计)
制成1000支
工艺：
1、将处方量的美洛西林钠化合物和舒巴坦钠在无菌室内100级条件下无菌操作过80目筛，混合均匀，待用。
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
实施例10注射用美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：2.5g）
美洛西林钠化合物 2000g（以美洛西林计）
舒巴坦钠 500g(以舒巴坦计)
制成1000支
工艺：
1、将处方量的美洛西林钠化合物和舒巴坦钠在无菌室内100级条件下无菌操作过80目筛，混合均匀，待用。
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
实施例11注射用美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：3.75g）
美洛西林钠化合物 3000g（以美洛西林计）
舒巴坦钠 750g(以舒巴坦计)
制成1000支
工艺：
1、将处方量的美洛西林钠化合物和舒巴坦钠在无菌室内100级条件下无菌操作过80目筛，混合均匀，待用。
2、计算含量，按规格装量灌装即得。
实施例12注射用美洛西林钠他唑巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：0.625g）
美洛西林钠化合物 500g（以美洛西林计）
他唑巴坦钠 125g(以他唑巴坦计)
制成1000支
工艺：
1、将处方量的美洛西林钠化合物和他唑巴坦钠在无菌室内100级条件下无菌操作过80目筛，混合均匀，待用。
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
实施例13注射用美洛西林钠他唑巴坦钠药物组合物的制备
处方：（规格：1.25g）
美洛西林钠化合物 1000g（以美洛西林计）
他唑巴坦钠 250g(以他唑巴坦计)
制成1000支
工艺：
1、将处方量的美洛西林钠化合物和他唑巴坦钠在无菌室内100级条件下无菌操作过80目筛，混合均匀，待用。
2、计算含量，按规格装量灌装即得成品。
将本发明实施例5、实施例10制备的注射用美洛西林钠化合物和注射用美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物制剂和市售的相同的美洛西林钠制剂剂型进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表4～5。
表4 注射用美洛西林钠化合物加速试验结果
表5注射用美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物制剂加速试验结果
以上4～5试验结果表明：有效成分为本发明所述美洛西林钠实体化合物的美洛西林钠药物粉针剂、美洛西林钠舒巴坦钠药物组合物粉针剂跟上市品同剂型相比质量稳定性有显著提高。
将本发明实施例13制备的注射用美洛西林钠他唑巴坦钠药物组合物进行加速试验考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表6。
表6注射用美洛西林钠他唑巴坦钠药物组合物加速试验结果
以上试验结果表明：有效成分为本发明所述美洛西林钠实体化合物的美洛西林钠他唑巴坦钠药物组合物粉针剂有极高的稳定性。
Claims (9)
1.一种如式（Ⅰ）所示的美洛西林钠化合物，其特征在于：所述的美洛西林钠化合物用X- 射线粉末衍射测定法测定，其图谱中特征峰在2θ为8.9、15.7、16.5、18.9、19.8、24.6、26.4、27.8、29.0、29.7、31.8、33.2、34.7、36.8、37.5、38.9、40.1显示
式（Ⅰ）。
2.根据权利要求1所述的美洛西林钠化合物，其特征在于：所述的美洛西林钠实体化合物的熔点为210～215℃。
3.权利要求1或2所述的美洛西林钠化合物的制备方法，包括如下步骤：
①将美洛西林酸加入到注射用水中，搅拌均匀，降温至8～10℃；
②滴加碳酸氢钠和氢氧化钠的混合水溶液，其中碳酸氢钠浓度为10重量%，氢氧化钠浓度为2重量%，调节pH值5.5～6.8，搅拌反应至溶液完全澄清，然后继续搅拌30分钟，加入美洛西林酸重量5%的活性炭，搅拌20分钟，过滤除炭，将滤液经0.22μm滤膜过滤除菌得除菌液；
③将除菌液置于冻干盘内，除菌液厚度12mm，于-35℃预冻3小时，后继续降温至-45℃，保持1小时；再开始真空干燥：第一阶段，调节真空度达到35～40Pa，于6～7小时缓慢升温至-10℃，然后在-10℃保持1小时；第二阶段，不大于0.1℃/min的升温速度缓慢升温至0℃，然后在0℃保持1小时；第三阶段：12～14小时内升温至45℃，在45℃保持6小时，得固体粉末；
④将③中固体粉末3-6重量份，用12-24重量份的体积比为20:1的水和乙醇的混合液在35℃溶解，搅拌30分钟得溶液；
⑤将步骤④得到的溶液过滤至结晶器中，保持温度35±2℃，以600～800转/分的搅拌速度边搅拌边以500ml/min的速度加入70～90重量份的溶析剂，然后冷却到2～5℃，恒温6～8小时，待固体析出，过滤，得到固体物；
⑥将固体物用5～10重量份溶析剂润洗，在真空条件下干燥6～8小时，干燥温度45±2℃，即得本发明所述的美洛西林钠化合物；
所述的溶析剂为体积比8：2的异丙醇和乙醇的混合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于美洛西林酸由下法制得：
①15～18℃，将体积比25:1的水和异丙醇混合物加入反应釜中；
②将氨苄西林加入上述反应釜中，边搅拌边滴加1mol/L的碳酸氢钠溶液，待溶液溶清后停止滴加；
③边搅拌边加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮进行缩合反应，反应过程中滴加1mol/L的碳酸氢钠控制pH值为7.9～8.1，保持温度在15～20℃之间，搅拌速度250转/分，加完后继续反应45分钟，然后将溶液过滤，将滤液转移至结晶釜；
④往结晶釜中加入体积比10：1的乙醇和异丙醇的混合液，搅拌使之与料液混合均匀，保持温度在20～22℃之间，用稀盐酸调节pH至2.0～2.2，搅拌45分钟，搅拌速度200转/分，以1～3℃/min的降温速度降温至5～8℃，进行结晶，过滤，滤饼用纯化水洗涤3次，将滤饼在60±5℃下真空干燥8小时，即得美洛西林酸。
5.一种药物组合物，其特征在于：含有权利要求1或2所述的美洛西林钠化合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为美洛西林钠化合物的粉针剂。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为美洛西林钠化合物和舒巴坦钠或他唑巴坦钠的药物混合物粉针剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：美洛西林钠化合物与舒巴坦钠或他唑巴坦钠的用量重量比为4:1、3:1、2:1、5:1、6:1或8:1；优选4:1。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：将美洛西林钠化合物粉碎后过80目筛，在无菌室内100级条件下和过80目筛的舒巴坦钠或他唑巴坦钠按照质量 4:1、3:1、2:1、5:1、6:1或8:1的比例混合均匀，按装量要求进行分装即得注射用美洛西林钠舒巴坦钠或注射用美洛西林钠他唑巴坦钠的药物组合物。
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