CN101863905B - 美洛西林钠三水合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及美洛西林钠三水合物，其分子式为：C21H24N5NaO8S2·3H2O。其制备方法包括：将美洛西林钠原料药5-10份，用10-20份的水溶解，用量为重量份；将溶解液放入结晶器中，加入60～90重量份的溶析剂，冷却到2～8℃，恒温2-5小时，待固体物析出，过滤，得固体物；将固体物用溶析剂3-5份润洗，并在通风或真空条件下干燥，干燥时间3～5小时，干燥温度10～50℃，得美洛西林钠三水合物。本发明还提供了药物注射用美洛西林钠，由上述美洛西林钠三水合物，经粉碎后过100目筛，无菌包装而成。本发明所得的美洛西林钠三水合物和药物注射用美洛西林钠，表面光洁，产品流动性好，稳定性好，溶解速度快。
Description
技术领域
本发明涉及一种美洛西林钠三水合物，本发明还涉及该水合物的制备方法。
背景技术
美洛西林钠(Mezlocillin Sodium)为半合成青霉素类抗生素，全称为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-〔(2R)-〔3-(甲磺酰基)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰胺基〕-2-苯乙酰氨基〕-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚烷-2-甲酸钠盐。
美洛西林钠对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属以及对青霉素敏感的革兰阳性球菌均有抑菌作用，大剂量有杀菌作用。对大肠埃希菌、肠杆菌属、肺炎杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌属以及不动杆菌属等的抗菌活性强于羧苄西林、氨苄西林；对吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌的抗菌活性强于羧苄西林和磺苄西林；对革兰阳性菌，如金黄色葡萄球菌的抗菌活性与羧苄西林相似，而对粪链球菌的抗菌活性比羧苄西林、磺苄西林优越。对脆弱拟杆菌等大多数厌氧菌具有较好抗菌作用。
目前，美洛西林钠的生产方法有两种：冷冻干燥法和溶媒结晶法。产品均为无定型的不含结晶水的美洛西林钠，这种无定型美洛西林钠的有吸湿性强的缺点，从而导致澄清度低和产品稳定性差。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的方法生产的美洛西林钠的不足之处，而提供一种流动性和稳定性较好，溶解速度快的美洛西林钠三水合物，。
本发明的另一个目的在于提供上述美洛西林钠三水合物的制备方法。
美洛西林钠三水合物，其分子式为：C21H24N5NaO8S2·3H2O。
美洛西林钠三水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)、将美洛西林钠原料药5-10份，用10-20份的水溶解，用量为重量份；
(2)、将溶解液放入结晶器中，加入60～90重量份的溶析剂，冷却到2～8℃，恒温2-5小时，待固体物析出，过滤，得固体物；
(3)、将固体物用溶析剂3-5份润洗，并在通风或真空条件下干燥，干燥时间3～5小时，干燥温度10～50℃，得美洛西林钠三水合物。
在上述技术方案中，所述的溶析剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或几种。
在上述技术方案中，所述第(2)步中的冷却温度为8℃。
本发明还提供了药物注射用美洛西林钠，由上述美洛西林钠三水合物，经粉碎后过100目筛，无菌包装而成。
本发明所得的美洛西林钠三水合物和药物注射用美洛西林钠，表面光洁，产品流动性好，稳定性好，溶解速度快。
本发明制备方法得到的美洛西林钠三水合物，具有特定的晶型，含3个结晶水，具有较低的吸潮性，美洛西林钠水合物稳定性好，易溶解，易保存，而且溶解于水以后，其作用机理和临床疗效和现有工艺制得的美洛西林钠一样。
美洛西林钠三水合物的特性研究：
1、元素分析
取本发明方法制备的美洛西林钠三水合物进行元素分析，结果：
C 40.98％；H 4.85％；N 11.32％；Na 3.78％(精确到小数点后二位数)，与美洛西林钠三水合物理论值相符：美洛西林钠三水合物理论值为：
C 40.98％；H 4.88％；N 11.38％；Na 3.74％(精确到小数点后二位数)。
2、差热分析
取本发明方法制备的美洛西林钠三水合物进行差热分析，并与市购原料药做对照。结果表明：本品在90℃～110℃之间有吸收峰，说明样品中含有结晶水或结晶溶剂，而对照品没有吸收峰，说明样品中无结晶水或结晶溶剂。
3、干燥失重及水分分析
将以上制备的美洛西林钠水合物在105℃干燥至恒重，减少重量为8.98％；另按卡氏水分测定法测定其中的水分，结果为9.11％，两种结果基本一致。这表明样品中只含有水，不含其它溶剂。
综合元素分析、差热分析、干燥失重及水分分析结果，可以证明本发明美洛西林钠水合物中含有3个分子的结晶水。
4、稳定性分析
取本发明方法制备的美洛西林钠三水合物进行高湿试验，并与市购美洛西林钠原料药做对照，于40℃下置相对湿度为75％的恒温恒湿箱中，放置10天，分别于第2、4、6、8、10天取样检定，结果与0天样品检验结果比较。结果见表1
表1在40℃，湿度为75％条件下的稳定性、吸湿性，澄清度试验结果：
表中水分是指按卡氏水份测定法测定的水分，含量是指按无水物计量的美洛西林钠的含量。
结果表明：美洛西林钠三水合物具有较好的稳定性、较低的吸湿性、且澄清度好。
附图说明
图1为本发明制备方法中冷却温度与美洛西林钠结晶率的曲线图。
具体实施方式
下面结合附图详细说明本发明的实施情况，但它们并不构成对本发明的限定，仅作举例而已。同时通过说明本发明的优点将变得更加清楚和容易理解。
美洛西林钠三水合物的分子式为：C21H24N5NaO8S2·3H2O。
美洛西林钠三水合物的制备方法：包括如下步骤：
(1)、将美洛西林钠原料药5-10份，用10-20份的水溶解，用量为重量份；
(2)、将溶解液放入结晶器中，缓慢(1-10mL/min)加入60～90重量份的溶析剂，冷却到2～8℃，恒温2-5小时，待固体物析出，过滤，得固体物；
(3)、将固体物用溶析剂3-5份润洗，并在通风或真空条件下干燥，干燥时间3～5小时，干燥温度10～50℃，得美洛西林钠三水合物(其作用为去掉易挥发的杂质和水份)。
溶析剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或几种。
第(2)步中的冷却温度为8℃(优选温度)。如图1所示，在8℃时美洛西林钠三水合物已全部析出，再将温度降低，基本不会改变美洛西林钠三水合物的析出量。
实施例1
称取美洛西林钠原料10g，置于200ml烧杯中，加入20g水溶解。缓慢加入(8mL/min)异丙醇90g，边加边搅拌，控制温度至8℃，恒温2小时。
抽滤，用异丙醇5g洗涤滤饼，10℃真空干燥5小时，得美洛西林钠三水合物。
实施例2
称取美洛西林钠原料5g，置于200ml烧杯中，加入10g水溶解。缓慢加入(2mL/min)溶析剂60g，边加边搅拌，溶析剂为丙酮25g、乙酸乙酯35g，控制温度至2℃，恒温5小时。
抽滤，用丙酮3g洗涤滤饼，50℃真空干燥3小时，得美洛西林钠三水合物。
实施例3
称取美洛西林钠原料20g，置于1000ml烧杯中，加入40g水溶解。缓慢加入(4mL/min)溶析剂180g，边加边搅拌，溶析剂为二氯甲烷60g、三氯甲烷120g，控制温度至5℃，恒温4小时。
抽滤，用乙醇10g洗涤滤饼，50℃通风干燥4小时，得美洛西林钠三水合物。
实施例4
称取美洛西林钠原料150g，置于2000ml烧杯中，加入250g水溶解。缓慢加入(3mL/min)溶析剂900g，边加边搅拌，溶析剂为正丙醇200g、乙醚450g、乙酸甲酯250g，控制温度至6℃，恒温3小时。
抽滤，用乙酸丁酯100g洗涤滤饼，50℃通风干燥4小时，得美洛西林钠三水合物。
实施例5
称取美洛西林钠原料150g，置于2000ml烧杯中，加入300g水溶解。缓慢加入(6mL/min)溶析剂1000g，边加边搅拌，溶析剂为乙酸丁酯200g、乙醚450g、乙酸甲酯250g、三氯甲烷100g，控制温度至7℃，恒温4小时。
抽滤，用乙酸丁酯120g洗涤滤饼，50℃通风干燥4小时，得美洛西林钠三水合物。
实施例6：
取美洛西林钠三水合物，粉碎后过100目筛，在无菌室内100级条件下，按装量要求进行无菌分装，即得药品注射用美洛西林三水合物。装量可以是但不仅仅是0.5g、1g、1.5g、2g、2.5g、3g、3.5g每瓶。制得的药品注射用美洛西林三水合物表面光洁，产品流动性好，稳定性好，在注射水、5％葡萄糖氯化钠注射液或5％-10％葡萄糖注射液中溶解速度快，澄清度好。
需要说明的是：对于本专业的普通技术人员来说，在不改变本发明原理的前提下，还可以对本发明作出适当的改变和变形，这同样属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.美洛西林钠三水合物，其分子式为：C21H24N5NaO8S2·3H2O。
2.美洛西林钠三水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)、将美洛西林钠5-10份，用10-20份的水溶解，用量为重量份；
(2)、将溶解液放入结晶器中，加入60～90重量份的溶析剂，冷却到2～8℃，恒温2-5小时，待固体物析出，过滤，得固体物；
(3)、将固体物用溶析剂3-5份润洗，并在通风或真空条件下干燥，干燥时间3～5小时，干燥温度10～50℃，得美洛西林钠三水合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的溶析剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的冷却温度为8℃。
5.注射用美洛西林钠，由权利要求1所述的美洛西林钠三水合物，经粉碎后过100目筛，无菌包装而成。
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| CN101585845A (zh) * | 2009-05-08 | 2009-11-25 | 浙江金华康恩贝生物制药有限公司 | 美洛西林的制备方法 |
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