CN103709178B - 一种磺苄西林钠及其制剂的制备方法 - Google Patents

一种磺苄西林钠及其制剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种磺苄西林钠一水合物，其是由磺苄西林钠溶于水后经冷冻干燥制备得到的。该方法生产效率高，所得磺苄西林钠一水合物纯度高，稳定性好，非常适合开发成粉针制剂。

Description

一种磺苄西林钠及其制剂的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及磺苄西林钠一水合物及其制备方法。
背景技术
磺苄西林钠是一种广谱的半合成青霉素类抗生素，对大肠埃希菌、变形杆菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其它革兰阴性菌具有抗菌作用。对溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌也具有抗菌活性。对消化链球菌、梭状芽孢杆菌在内的厌氧菌也具有一定作用。磺苄西林钠的作用机制为通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。
磺苄西林钠的化学名为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯基-2-磺基乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐，分子量为458.42，分子式是C16H16N2Na2O7S2，具有下式的结构： 。
目前对磺苄西林钠的研究主要集中在其钠盐上，对其水合物的研究较少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种磺苄西林钠一水合物及其制备方法。该方法生产效率高，所得磺苄西林钠一水合物纯度高，稳定性好，非常适合开发成粉针制剂。
一种磺苄西林钠一水合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1) 将磺苄西林钠溶于注射用水中，搅拌至完全溶解，得到磺苄西林钠水溶液；
(2) 将上述磺苄西林钠水溶液依次用滤纸及除菌微孔滤膜过滤，滤液升温至60-70℃，保温30-60min后自然降至室温，再次用微孔滤膜过滤，得滤液；
(3) 将所得滤液进行冷冻干燥，即得到磺苄西林钠一水合物。
所述的冷冻干燥包括如下步骤：
(1) 预冻：将待干燥的料液稀释到质量浓度为20~35%，加入冻干保护剂，1~2h内迅速降温至-40~ -45℃，料液变为块状结构；
(2) 退火：将上述块状物料在3-5h内升温至-8 ~ -5℃，然后在0.5h内迅速降温至-35～-30℃；
(3) 二次退火：将所得物料在3~4h内升温至-20~ -18℃，然后在0.5h内迅速降温至-40~ -45℃，物料变为表面凹凸不平、内部有大量贯通孔隙的松散冰状结构；
(4) 升华干燥：开启真空系统，控制真空度缓慢上升，30min内使得真空度达到20~30Pa；开启加热，使得物料的温度在2-4h内升温至-5~0℃，此时物料变为松散的粉末，维持在该温度下2-4h后，关闭真空系统；
(5) 解析干燥：将上述物料粉末在0.5~1.5h内迅速升温到35~40℃，并维持在该温度下0.5~1h，得到磺苄西林钠冻干粉，经热重分析确定，该磺苄西林钠冻干粉含有一分子结晶水。
所述磺苄西林钠的制备方法为：
（1）反应容器中投入二氯甲烷、6-氨基青霉烷酸 (6-APA)和N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)，搅拌至溶液澄清，继续反应1小时，冷却至-5℃；
（2）反应容器中投入二氯甲烷和磺苯乙酸三乙胺盐，冷却，投入三乙胺，降温至-3℃，流加特戊酰氯，控制温度不超过0℃，加毕保持0℃以下继续反应1小时；
（3）合并步骤（1）和（2）的料液，控制反应温度-5℃到5℃，反应1小时；
（4）将步骤（3）的料液在水浴不超过50℃下减压浓缩至干，降温至30℃以下投入丙酮减压浓缩至干，降温至30℃以下，再次投入丙酮，搅拌降温至0℃，保持温度继续搅拌半小时，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，收集滤液，得到磺苄西林硅烷物的丙酮溶液；
（5）预先在反应容器中投入丙酮、异辛酸钠、无水乙醇和水，搅拌至澄清并降温至-5℃；
（6）将磺苄西林硅烷物的丙酮溶液缓慢流加至反应容器，加毕，加入少许晶种，继续搅拌反应1小时，缓慢流加丙酮，加毕，搅拌析晶，整个过程控制温度-3℃到-5℃；
（7）将料液甩滤，甩滤母液抽入储罐，滤饼用丙酮室温打浆，再次甩滤，母液抽入储罐，滤饼真空干燥获得得粗品1；
（8）将甩滤获得的母液投入反应容器，保持温度-5℃析晶12小时，离心，滤饼用储罐内的丙酮搅拌1小时，离心，滤饼真空干燥得粗品2；
（9）投入粗品1和粗品2，加入重量5倍的水，降温至5℃，搅拌至溶解，加入等体积二氯甲烷，搅拌30分钟，分去有机层，水层保持5℃真空抽除二氯甲烷；
（10）步骤（9）的水溶液层利用活性炭脱色，无菌过滤后冻干获得成品。
采用本发明的方法制备得到的磺苄西林钠一水合物，其产率可达到91%，纯度可达99.5%，具有生产效率高、产品纯度高、稳定性好的特点，非常适合制药工业。
具体实施方式
以下结合具体的实施例详细地描述本发明的技术方案，但是下述实施例仅仅用于说明本发明的原理以及提供关于本发明的可行性的证明，而不是构成对本发明的范围的限制。
实施例1 磺苄西林钠的制备
（1）磺苄西林硅烷物的制备
反应罐中投入二氯甲烷132Kg、6-APA 20Kg和BSA 42Kg，搅拌至溶液澄清，继续反应1小时，冷却至-5℃待用。反应罐中投入二氯甲烷200Kg，磺苯乙酸三乙胺盐29.4Kg，冷却，投入三乙胺9.6Kg，降温至-3℃，流加特戊酰氯11.4Kg，控制温度不超过0℃，加毕保持0℃以下继续反应1小时。合并料液，控制反应温度-5℃到5℃，反应1小时。将此料液在水浴不超过50℃下减压浓缩至干，降温至30℃以下投入丙酮64Kg，按上述方法减压浓缩至干，降温至30℃以下，投入丙酮80Kg，搅拌降温至0℃，保持温度继续搅拌半小时，抽滤，滤饼用丙酮16Kg淋洗，收集滤液。得磺苄西林硅烷物的丙酮溶液。
（2）磺苄西林钠粗品的制备
预先在反应罐中投入丙酮128Kg，异辛酸钠50Kg，无水乙醇92.8Kg，纯化水40Kg，搅拌至清并降温至-5℃。将磺苄西林硅烷物丙酮溶液缓慢流加至反应罐，加毕，加入少许晶种，继续搅拌反应1小时，缓慢流加丙酮80Kg，加毕，搅拌析晶。HPLC分析母液，到达工艺点后停止搅拌。整个过程控制温度-3℃到-5℃。将料液甩滤，甩滤母液抽入储罐。滤饼用96Kg丙酮室温（25±5℃）打浆，再次甩滤，母液抽入储罐，滤饼25℃真空干燥2小时，35℃真空干燥3小时。得粗品1。母液投入反应罐，保持温度-5℃析晶12小时。离心，滤饼用储罐内丙酮搅拌1小时，离心，滤饼25℃真空干燥2小时，35℃真空干燥3小时，得粗品2。
（3） 磺苄西林钠冻干
分析粗品1和粗品2中D/L比例，按计算量投料量投入粗品1和粗品2，加入重量5倍的纯水 ，降温至5℃，搅拌至溶解，加入等体积的二氯甲烷，搅拌30分钟，分去有机层，水层保持5℃真空抽除二氯甲烷，保持真空4小时后送冻干岗位。上述水溶液在5℃下加入300g针用活性炭脱色30分钟，过滤。经0.45μ、0.22μ滤芯无菌过滤后进入无菌室，中间体取样检验D/L比例、澄清度，应符合规定。 滤液装盘，每盘装液厚度为≤10mm，按由上至下的顺序放进冻干机冻干。板层温度降至-30℃以下时产品装盘进箱。 继续降温，产品温度达到-45℃后（约需2~3h）开启真空系统，箱内真空度达到约10~20Pa时开始升华干燥即为第一阶段干燥（约需11~13h）。 第二阶段干燥，产品温度为0℃即为解吸干燥。 产品温度至最高设定温度35℃以下，保温4~6 h。整个时间为25~28h。产品出箱，粉碎，装桶，检验合格入库。
（4）产品的检验分析
根据获得的产物的数量计算收率，计算方式为实际产出的重量与理论产出的重量的比例。对多个批次进行分析，平均收率为63.4%。
根据中国药典2005年版中磺苄西林钠的测试方法进行检验，本实施例中多个批次制得的磺苄西林钠含量的平均值为99.3%，各个批次的杂质含量和聚合物含量均达到国家药典的要求，说明该方法能够稳定、可靠地制得高质量的磺苄西林钠成品。
实施例2磺苄西林钠一水合物的制备
将100g磺苄西林钠溶于500mL注射用水中，搅拌至完全溶解，配置成质量浓度为20%的水溶液。将磺苄西林钠水溶液依次用滤纸及除菌微孔滤膜过滤，滤液升温至65℃，保温40min后自然降至室温，再次用微孔滤膜过滤，得滤液。在滤液中加入10g葡萄糖作为冻干保护剂，充分震荡使葡萄糖充分溶解，过滤除去不溶物。将上述物料放入冻干机，开启制冷，1h内迅速降温至-40℃，料液变为块状结构。将上述块状物料在3h内升温至-5℃，然后在0.5h内迅速降温至-30℃。再在3h内升温至-20℃，然后在0.5h内迅速降温至-45℃，物料变为表面凹凸不平、内部有大量贯通孔隙的松散冰状结构。开启真空系统，控制真空度缓慢上升，30min内使得真空度达到20Pa。开启加热，使物料的温度在3h内由-40℃缓慢升温至-5℃，此时物料变为松散的粉末，维持在该温度下3h后关闭真空系统。将上述物料粉末在1h内迅速升温到40℃，并维持在该温度下1h，得到磺苄西林钠冻干粉95g，产率91%。经HPLC测定，所得冻干粉的纯度达到了99.8%。经热重分析确定，该磺苄西林钠冻干粉含有一分子结晶水(理论值3.78％，实验值为3.80%)。
采用本发明的方法制备得到的磺苄西林钠一水合物，其产率可达到91%，纯度可达99.5%，具有生产效率高、产品纯度高、稳定性好的特点，非常适合制药工业。

Claims (2)

1.一种磺苄西林钠一水合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1) 将磺苄西林钠溶于注射用水中，搅拌至完全溶解，得到磺苄西林钠水溶液；
(2) 将上述磺苄西林钠水溶液依次用滤纸及除菌微孔滤膜过滤，滤液升温至60-70℃，保温30-60min后自然降至室温，再次用微孔滤膜过滤，得滤液；
(3) 将所得滤液进行冷冻干燥，即得到磺苄西林钠一水合物，所述的冷冻干燥包括如下步骤：
a、预冻：将待干燥的料液稀释到质量浓度为20~35%，加入冻干保护剂，1~2h内迅速降温至-40~ -45℃，料液变为块状结构，冻干保护剂选自葡萄糖、甘露醇、甘油或甘氨酸中的一种或几种组合，其加入量为料液总质量10%~20%；
b、退火：将上述块状物料在3-5h内升温至-8 ~ -5℃，然后在0.5h内迅速降温至-35～-30℃；
c、二次退火：将所得物料在3~4h内升温至-20~ -18℃，然后在0.5h内迅速降温至-40~ -45℃，物料变为表面凹凸不平、内部有大量贯通孔隙的松散冰状结构；
d、升华干燥：开启真空系统，控制真空度缓慢上升，30min内使得真空度达到20~30Pa；开启加热，使得物料的温度在2-4h内升温至-5~0℃，此时物料变为松散的粉末，维持在该温度下2-4h后，关闭真空系统；
e、解析干燥：将上述物料粉末在0.5~1.5h内迅速升温到35~40℃，并维持在该温度下0.5~1h，得到磺苄西林钠冻干粉，经热重分析确定，该磺苄西林钠冻干粉含有一分子结晶水。
2.一种磺苄西林钠一水合物的制备方法，其包括如下步骤：
（1）反应容器中投入二氯甲烷、6-氨基青霉烷酸和N,O-双三甲硅基乙酰胺，搅拌至溶液澄清，继续反应1小时，冷却至-5℃；
（2）反应容器中投入二氯甲烷和磺苯乙酸三乙胺盐，冷却，投入三乙胺，降温至-3℃，流加特戊酰氯，控制温度不超过0℃，加毕保持0℃以下继续反应1小时；
（3）合并步骤（1）和（2）的料液，控制反应温度-5℃到5℃，反应1小时；
（4）将步骤（3）的料液在水浴不超过50℃下减压浓缩至干，降温至30℃以下投入丙酮减压浓缩至干，降温至30℃以下，再次投入丙酮，搅拌降温至0℃，保持温度继续搅拌半小时，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，收集滤液，得到磺苄西林硅烷物的丙酮溶液；
（5）预先在反应容器中投入丙酮、异辛酸钠、无水乙醇和水，搅拌至澄清并降温至-5℃；
（6）将磺苄西林硅烷物的丙酮溶液缓慢流加至反应容器，加毕，加入少许晶种，继续搅拌反应1小时，缓慢流加丙酮，加毕，搅拌析晶，整个过程控制温度-3℃到-5℃；
（7）将料液甩滤，甩滤母液抽入储罐，滤饼用丙酮室温打浆，再次甩滤，母液抽入储罐，滤饼真空干燥获得得粗品1；
（8）将甩滤获得的母液投入反应容器，保持温度-5℃析晶12小时，离心，滤饼用储罐内的丙酮搅拌1小时，离心，滤饼真空干燥得粗品2；
（9）投入粗品1和粗品2，加入重量5倍的水，降温至5℃，搅拌至溶解，加入等体积二氯甲烷，搅拌30分钟，分去有机层，水层保持5℃真空抽除二氯甲烷；
（10）步骤（9）的水溶液层利用活性炭脱色，无菌过滤后冻干获得磺苄西林钠成品。
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