CN110003238A - 一种头孢噻乙胺唑的制备方法 - Google Patents

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刘明
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Abstract

本发明提供了一种头孢噻乙胺唑的制备方法，其特征在于：以碳酸二甲酯为溶剂的条件下，采用三氟化硼络合物催化7‑氨基头孢烷酸与1‑(2‑二甲基氨基乙基)‑1H‑5‑巯基四氮唑的缩合反应后，不经结晶分离，再以纯水为反应溶剂与氨基噻唑乙酰氯盐酸盐缩合成头孢替安，头孢替安经盐酸酸化结晶后得到头孢噻乙胺唑。本明中所使用的溶媒均可以回收套用，大大减少了环保压力，环境污染小，在降低成本的同时提高了头孢噻乙胺唑的指标。

Description

一种头孢噻乙胺唑的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种抗菌药物头孢替安的一种新的制备方法。
背景技术
头孢噻乙胺唑化学名称：7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-[3-[[[(N,N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1-氮氧双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸]二盐酸盐为第二代注射用头孢抗菌类抗菌药。
目前该品种技术主要是7-氨基头孢烷酸与1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基四氮唑(MTZ)在乙腈溶媒中，用三氟化硼络合物催化合成7-ACMT，然后加入甲醇等溶媒，滴加三乙胺调节pH结晶，离心分离得到7-ACMT固体，该固体在一种或多种混合溶剂中与ATC.HCL缩合得到头孢替安，再酸化结晶离心分离得到头孢噻乙胺唑粗品。
上述反应过程复杂，需多次提纯处理，且其反应程度差，产率低，而且得到产品色级偏高，杂质偏高，并不利于后续的生产、研究和利用。
发明内容
本发明目的在于克服上述技术中存在的不足之处，采用绿色环保溶剂碳酸二甲酯来合成头孢替安中间体7-ACMT，并以纯水为溶剂合成头孢替安粗品。发明中所使用的溶媒均可以回收套用，大大减少了环保压力，环境污染小，在降低成本的同时提高了头孢噻乙胺唑的质量。
为了达到上述目的，本发明提供的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，其特征在于：以碳酸二甲酯为溶剂的条件下，采用三氟化硼络合物催化7-氨基头孢烷酸与1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基四氮唑的缩合反应后，不经结晶分离，再以纯水为反应溶剂与氨基噻唑乙酰氯盐酸盐缩合成头孢替安，头孢替安经盐酸酸化结晶后得到头孢噻乙胺唑。
进一步地，本发明提供的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，还具有这样的特点：即、上述三氟化硼络合物选自三氟化硼乙腈络合物、三氟化硼碳酸二甲酯络合物、三氟化硼氨基乙基络合物。
进一步地，本发明提供的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，还具有这样的特点：即、具体工艺步骤如下所示：
S1.于碳酸二甲酯中，加入三氟化硼络合物、7-氨基头孢烷酸与1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基四氮唑后，在酸的作用下，于20-50℃的温度下反应0.5-5小时，经水淬灭反应后，萃取提取水相(即、3-[[[(N,N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1H-氮杂
双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧的反应液)；具体反应方程式如下所示：
S2.保持水相10℃以下的温度下，调节体系pH为弱碱性，添加氨基噻唑乙酰氯盐酸盐后，控制反应温度为5℃以下的温度下，反应0.5-5小时，经盐酸化处理后获得目标产物。具体反应方程式如下所示：
进一步地，本发明提供的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，还具有这样的特点：即、上述7-氨基头孢烷酸与1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基四氮唑的摩尔比为1:0.85-1.25；其反应的质量百分比浓度为10-35％。
上述三氟化硼络合物的用量为7-氨基头孢烷酸与1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基四氮唑总重量的0.01-15％。
进一步地，本发明提供的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，还具有这样的特点：即、上述酸选自磺酸类衍生物(如：甲磺酸、苯磺酸等等磺酸类有机酸)、烷基酸(如：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸等烷基酸)、无机酸(如：盐酸、硫酸等无机酸类)中的一种或几种；
上述酸的用量为7-氨基头孢烷酸与1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基四氮唑总重量的0.01-15％。
进一步地，本发明提供的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，还具有这样的特点：即、上述S1中的萃取过程，所采用的萃取溶剂为卤代烷烃(如：四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷等)、酯类溶剂(如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯)中的一种或多种。
进一步地，本发明提供的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，还具有这样的特点：即、上述氨基噻唑乙酰氯盐酸盐与7-氨基头孢烷酸添加量的摩尔比为1：0.8-1.2。
进一步地，本发明提供的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，还具有这样的特点：即、在步骤S2中，上述盐酸化处理的过程如下所示：
S2-1.反应结束后，加入盐酸淬灭反应；该纯盐酸的用量为溶剂用量的0.3-2.5倍，其摩尔用量为7-氨基头孢烷酸的1-5倍。
S2-2.过滤后，通过结晶法获得目标纯产物；该结晶的方法为采用酮类、醚类、醇类试剂及其混合下进行晶体的培养，之后通过离心等方式进行固液分离。
或
S2-1.反应结束后，加入盐酸淬灭反应；
S2-2.活性炭脱色5-30min；
S2-2.过滤后，通过结晶法获得目标纯产物。。
进一步地，本发明提供的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，还具有这样的特点：即、上述氨基噻唑乙酰氯盐酸盐的制备方法为：氨基噻唑乙酸盐酸盐，在酰化制剂的作用下制得目标产物。
该酰化试剂可以为任一一种酰卤化试剂，如：二氯亚砜，三氯氧磷，五氯化磷，草酰氯，光气，双光气，三光气等等。其与氨基噻唑乙酸盐酸盐的摩尔比为1：0.8-1.5。
进一步地，本发明提供的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，还具有这样的特点：即、上述反应还可添加溶剂进行反应；
上述溶剂选自碳酸二甲酯、二氯甲烷、四氯化碳、三氯甲烷、乙腈、丙酮、三乙胺、水、DMF、乙酸乙酯。溶质的浓度为10-45％。
本发明的作用和效果：
本发明生产的头孢替安粗品含量高，色极好，杂质残留非常少。
此外，在本发明中的头孢替安三位中间体7-ACMT合成中，采用在绿色环保溶剂碳酸二甲酯中缩合，不经分离采用一勺烩工艺直接在水相情况下与ATC.HCl缩合成头孢替安粗品，降低了成本，节约了能耗，降低了对环境的污染。
此外，本明中所使用的溶媒均可以回收套用，大大减少了环保压力，环境污染小，在降低成本的同时提高了头孢噻乙胺唑的指标。
具体实施方式
实施例1-1、氨基噻唑乙酰氯盐酸盐(ATC.HCL)的制备。
反应器中加入乙腈120ml控温10度以下，加入DMF。滴加三氯氧磷50g，滴毕加入氨基噻唑乙酸盐酸盐60g，计时反应10-20hr，然后降温，加入乙腈120ml。养晶1.0-2.0hr。离心分离的氨基噻唑乙酰氯盐酸盐(ATC.HCL)，高压液相纯度98％
实施例1-2、
反应器中加入乙腈100ml控温10度以下，加入DMF。滴加二氯亚砜60g，滴毕加入氨基噻唑乙酸盐酸盐60g，计时反应4-6hr，然后降温，加入乙腈100ml。养晶1.0-2.0hr。离心分离的氨基噻唑乙酰氯盐酸盐(ATC.HCL)，高压液相纯度97.5％
实施例2、
室温下加入碳酸二甲酯100ml、7-氨基头孢烷酸40g,MTZ15g。同温加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物15g、甲磺酸5g，控温35-40℃计时反应1-2.0hr，然后降温至20℃以下加入纯水320ml水解，再加入300ml四氯化碳萃取10min，分层。然后加入活性炭脱色20min过滤。将滤液控温5℃以下，滴加三乙胺调pH7.0-8.0，然后加入ATC.HCL(实施例1-1)，在5℃以下计时反应1-2.0hr，待反应完全后，加入浓盐酸60ml，再加入活性炭脱色20min，过滤，滤液滴加丙酮1400-1500ml，加入晶种养晶，待结晶完全后，再滴加丙酮500-600ml，滴毕养晶1.0hr。离心分离，得到头孢噻乙胺唑粗品。高压液相纯度98.2％，收率85％，色级小于黄绿色标准比色液2号。
实施例3、
室温下加入碳酸二甲酯150ml、7-氨基头孢烷酸40g,MTZ25g。同温加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物25g、冰乙酸10g，控温45-50℃计时反应1-2.0hr，然后降温至20℃以下加入纯水300ml水解，再加入310ml二氯甲烷萃取10min，分层。然后加入活性炭脱色20min过滤。将滤液控温5℃以下，滴加三乙胺调PH7.0-8.0，然后加入ATC.HCL(实施例1-1)，在5℃以下计时反应1-2.0hr，待反应完全后，加入浓盐酸60ml，再加入活性炭脱色20min，过滤，滤液滴加丙酮1400-1500ml，加入晶种养晶，待结晶完全后，再滴加丙酮500-600ml，滴毕养晶1.0hr。离心分离，得到头孢噻乙胺唑粗品。高压液相纯度98.5％，收率89％，色级小于黄绿色标准比色液3号。
实施例4、
室温下加入碳酸二甲酯120ml、7-氨基头孢烷酸40g,MTZ20g。同温加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物10g、冰乙酸10g，控温45-50℃计时反应1-2.0hr，然后降温至20℃以下加入纯水300ml水解，再加入310ml三氯甲烷萃取10min，分层。然后加入活性炭脱色20min过滤。将滤液控温5℃以下，滴加三乙胺调PH7.0-8.0，然后加入ATC.HCL(实施例1-2)，在5℃以下计时反应1-2.0hr，待反应完全后，加入浓盐酸60ml，再加入活性炭脱色20min，过滤，滤液滴加丙酮1400-1500ml，加入晶种养晶，待结晶完全后，再滴加丙酮500-600ml，滴毕养晶1.0hr。离心分离，得到头孢噻乙胺唑粗品。高压液相纯度98.0％，收率91％，色级小于黄绿色标准比色液3号。
实施例5、
室温下加入碳酸二甲酯120ml、7-氨基头孢烷酸40g,MTZ30g。同温加入三氟化硼-碳酸二甲酯络合物30g、浓硫酸2g，控温45-50℃计时反应1-2.0hr，然后降温至20℃以下加入纯水300ml水解，再加入240ml乙酸乙酯萃取10min，分层。然后加入活性炭脱色20min过滤。将滤液控温5℃以下，滴加三乙胺调PH7.0-8.0，然后加入ATC.HCL(实施例1-2)，在5℃以下计时反应1-2.0hr，待反应完全后，加入浓盐酸60ml，再加入活性炭脱色20min，过滤，滤液滴加丙酮1400-1500ml，加入晶种养晶，待结晶完全后，再滴加丙酮500-600ml，滴毕养晶1.0hr。离心分离，得到头孢噻乙胺唑粗品。高压液相纯度98.6％，收率85％，色级小于黄绿色标准比色液3号。

Claims (10)

1.一种头孢噻乙胺唑的制备方法，其特征在于：以碳酸二甲酯为溶剂的条件下，采用三氟化硼络合物催化7-氨基头孢烷酸与1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基四氮唑的缩合反应后，不经结晶分离，再以纯水为反应溶剂与氨基噻唑乙酰氯盐酸盐缩合成头孢替安，头孢替安经盐酸酸化结晶后得到头孢噻乙胺唑。
2.如权利要求1所述的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，其特征在于：
所述三氟化硼络合物选自三氟化硼乙腈络合物、三氟化硼碳酸二甲酯络合物、三氟化硼氨基乙基络合物。
3.如权利要求1所述的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，其特征在于，具体工艺步骤如下所示：
S1.于碳酸二甲酯中，加入三氟化硼络合物、7-氨基头孢烷酸与1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基四氮唑后，在酸的作用下，于20-50℃的温度下反应0.5-5小时，经水淬灭反应后，萃取提取水相；
S2.保持水相10℃以下的温度下，调节体系pH为弱碱性，添加氨基噻唑乙酰氯盐酸盐后，控制反应温度为5℃以下的温度下，反应0.5-5小时，经盐酸化处理后获得目标产物。
4.如权利要求3所述的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，其特征在于：
所述7-氨基头孢烷酸与1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基四氮唑的摩尔比为1:0.85-1.25；
所述三氟化硼络合物的用量为7-氨基头孢烷酸与1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基四氮唑总重量的0.01-15％。
5.如权利要求3所述的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，其特征在于：
所述酸选自磺酸类衍生物、烷基酸、无机酸中的一种或几种；
所述酸的用量为7-氨基头孢烷酸与1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基四氮唑总重量的0.01-15％。
6.如权利要求3所述的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，其特征在于：
所述S1中的萃取过程，所采用的萃取溶剂为卤代烷烃、酯类溶剂中的一种或多种。
7.如权利要求3所述的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，其特征在于：
所述氨基噻唑乙酰氯盐酸盐与7-氨基头孢烷酸添加量的摩尔比为1：0.8-1.2。
8.如权利要求3所述的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，其特征在于：
在步骤S2中，所述盐酸化处理的过程如下所示：
S2-1.反应结束后，加入盐酸淬灭反应；
S2-2.过滤后，通过结晶法获得目标纯产物；
或
S2-1.反应结束后，加入盐酸淬灭反应；
S2-2.活性炭脱色5-30min；
S2-2.过滤后，通过结晶法获得目标纯产物。
9.如权利要求1所述的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，其特征在于：
所述氨基噻唑乙酰氯盐酸盐的制备方法为：
氨基噻唑乙酸盐酸盐，在酰化制剂的作用下制得目标产物。
10.如权利要求9所述的一种头孢噻乙胺唑的制备方法，其特征在于：
还可添加溶剂进行反应；
所述溶剂选自碳酸二甲酯、二氯甲烷、四氯化碳、三氯甲烷、乙腈、丙酮、三乙胺、水、DMF、乙酸乙酯。
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