CN106117159B - 一种羧苄西林钠杂质d的合成方法 - Google Patents

一种羧苄西林钠杂质d的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，其特征在于：在低于50℃的温度下，羧苄西林钠在强碱的作用下，通过降解反应获得羧苄西林钠杂质D；其中，所述降解反应在氘代溶剂中进行。利用本发明方法进行制备的羧苄西林钠杂质D，可以有效控制羧苄西林钠杂质D和羧苄西林钠杂质G的互相转化，环境友好，制备更简便安全，产品纯度高，为羧苄西林钠产品的杂质质量检控研究提供保障。

Description

一种羧苄西林钠杂质D的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种羧苄西林钠杂质D的合成方法。
背景技术
羧苄西林是一种广谱半合成抗假单胞菌青霉素。该品为羧苄西林钠盐。羧苄西林的作用机制为通过干扰粘肽交叉联结而影响细菌细胞壁的合成，导致细胞壁的缺陷或薄弱，细菌呈现畸形，继以迅速溶解死亡，而起抗菌作用。羧苄西林为广谱半合成的青霉素。其抗菌谱基本上与氨苄青霉素相似，特点是对绿脓杆菌和吲哚阳性的变形杆菌作用强，对其它革兰阳性及阴性菌的作用与氨苄青霉素相似或较弱。该品不耐青霉素酶，对耐药金色葡萄球菌无效。该品在血药浓度超过50-60μg/mL时，对大多数绿脓杆菌菌株有抑制作用，但可有极少数菌株在血药浓度达200μg/mL时尚不能抑制，故也可罕见耐药菌株发生。
杂质研究和杂质控制是药品质量保证的关键要素之一，与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研究、药理毒理及临床研究间存在密切关系，所以合理规范的进行杂质研究，将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，直接关系到上市药品的质量及安全性。如：羧苄西林钠杂质在BP2003中有详细描述，共有以下9种杂质。
表1 羧苄西林钠和已知杂质(A-I)的结构信息*
由于不同种类的杂质，其在药理、毒性、活性等方面不尽相同或有较大差异，在这种情况下，仅保证制造的产品与原研产品在杂质总量上的一致，并不能完全保证产品在安全性、临床应用等方面等效。尚需要结合具体产品的结构特征、理化性质以及合成路线、合成工艺等，对可能产生的杂质(包括异构体)进行充分研究，并在此基础之上结合安全性研究数据制订合理、有效的质量检控方法。
然，现有的研究中，针对羧苄西林钠杂质D这类杂质，由于其稳定性等问题，制备过程极其困难，特别在纯水中不能得到纯度较高的产品，且易于与羧苄西林钠杂质G互相转化，故而，鲜有针对该杂质D的合成工艺等方面的研究和报道。
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，提供了一种对环境友好，操作简单、安全的制备羧苄西林钠杂质D的工艺方法，该方法能够解决羧苄西林钠杂质D制备困难的问题，同时克服羧苄西林钠杂质D和羧苄西林钠杂质G在制备过程中或在获得产品后，由于发生互相转化导致稳定性欠佳的问题。
具体地，本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，其特征在于：在低于50℃的温度下，羧苄西林钠在强碱的作用下，通过降解反应获得羧苄西林钠杂质D；其中，该降解反应优选在在氘代溶剂中进行。
反应式方程式如下所示：
此处，低于50℃的温度包含反应温度和后处理温度两部分的温度。
该强碱的添加量以体系的pH值为准，在混合均匀的前提下，应当在该降解反应的过程中，保持反应体系的pH值为一较为固定的碱性区间范围内，如：pH为10-14的范围内。定时的测量反应体系的pH情况，当pH偏离目标范围时，通过补加碱液的方式来实现pH的调节。
进一步地，本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，还具有这样的特点：即、上述强碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、胆碱、碱金属锂化合物、烷基铜锂、醇钠、醇钾、胍、季铵碱中的一种或几种的混合物。
优选自，无机碱，如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。
进一步地，本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，还具有这样的特点：即、具体工艺步骤如下所示：
步骤一、于羧苄西林钠溶液中，滴加强碱液至反应体系pH为10-14；优选边搅拌边滴加的方式进行，该滴加的速度以体系pH的变化情况为准，实时通过pH试纸或pH计进行反应溶液的pH测定。
羧苄西林钠溶液一般为羧苄西林钠溶液的氘代水水溶液，也可以采用其他可溶羧苄西林钠的氘代溶剂来溶解羧苄西林钠后进行反应。
当强碱为液态时，可直接滴加，或用氘代水稀释后滴加。当强碱为固态时，可直接投料或溶解于氘代溶剂后(一般为氘代水)滴加。
上述羧苄西林钠溶液和强碱液的浓度按反应需要配置。
步骤二、控制反应温度低于50℃的条件下，反应1-10小时；在该反应的过程中可考虑采用保护气(氮气、氦气等)保护的条件下完成。
步骤三、反应完毕后，调节体系至酸性；
调酸用的试剂可以为任何酸性试剂，优选为氘代酸性试剂，或酸的氘代水溶液。
步骤四、经冷却结晶、干燥后获得目标产物；
其中，上述步骤一和步骤二的反应过程中，根据反应体系pH的变化情况，可通过向反应体系中补充强碱液的方式来保持反应体系的pH为10-14的区间内。
进一步地，本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，还具有这样的特点：即、上述反应过程中，优选保持反应体系的pH为11.5-12.5。
进一步地，本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，还具有这样的特点：即、上述反应温度为20℃-25℃。
进一步地，本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，还具有这样的特点：即、上述反应时间为1-4小时。优选为2-3小时。
进一步地，本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，还具有这样的特点：即、上述氘代溶剂优选自氘代水；
上述羧苄西林钠氘代水溶液的质量浓度为10-80％；
上述强碱的氘代水溶液的摩尔浓度为5-20mol/L。
进一步地，本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，还具有这样的特点：即、上述步骤三中调节体系至酸性时，体系的pH为1-3；
优选地，上述步骤三中调节体系至酸性时，体系的pH为1.6-2.2。
进一步地，本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，还具有这样的特点：即、上述步骤四中结晶的温度低于10℃；
优选地，所述步骤四中结晶的温度为1℃-5℃；
进一步地，本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，还具有这样的特点：即、上述干燥的温度低于50℃；
上述干燥的温度优选为20℃-40℃；
上述干燥的过程在真空条件下进行。
本发明的作用和效果：
利用本发明方法进行制备的羧苄西林钠杂质D，可以有效控制羧苄西林钠杂质D和羧苄西林钠杂质G的互相转化，环境友好，制备更简便安全，产品纯度高，为羧苄西林钠产品的杂质质量检控研究提供保障。
在本发明的方案中，通过限定反应条件的方式，有效控制了产品的变质问题，保证了产品的稳定性。
具体如，在本发明的研究中发现，羧苄西林钠杂质D在纯水中无法得到高纯度的产品，故而，在本发明中采用氘代试剂作为反应溶剂来进行反应，从而克服了上述缺陷，获得的产物纯度大于99％，经重结晶等工序处理后还可获得纯度为99.5％以上的产物。
具体还如，在本发明的方案中限定了反应的温度和后处理的温度必须为低温条件，在本发明的研究中发现，在反应的过程中，当温度大于25℃时，会发生少量的副反应，疑似生成其他的降解产物，而当反应在高于50℃的高温条件下进行时，甚至会发生歧化反应、反应原料或产物水解等副反应，导致产物杂乱难以分解；而当反应温度小于20℃时，该反应难以发生，逆向反应的速率远大于正向反应的速度，其产品的产率极不理想，不利于产品的获得。
具体还如，在后处理的过程中，通过控制低温的条件来保持产品的稳定性和晶体的快速生长。同时，还通过控制体系pH来优化结晶生长环境，提高产品的纯净度。
具体还如，在本发明的方案中还限定了反应的酸碱环境，在本发明中限定了其反应的过程中必须在保持规定pH的碱性条件下进行，在本发明的研究中发现，当pH小于11.5时，降解反应不能完全，产率受到影响；当pH小于10时，降解反应基本不发生；而当反应的pH大于12.5时，随着pH值的上升，其降解反应的副产物逐步增多，也会影响产品的产率。
此外，过长的反应时间也不利于产物的获得，应当控制在1-4小时内完成该反应。
附图说明
图1、羧苄西林钠杂质D的紫外光谱图；
图2、羧苄西林钠杂质D的MS棒图；
图3、羧苄西林钠杂质D在LC-MS条件下的UV色谱图；
图4、羧苄西林钠杂质D核磁图谱；
图5、羧苄西林钠杂质D的HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1
在室温下，将20g羧苄西林钠溶于100ml氘代水中，溶清后缓慢滴加10M的氢氧化钠氘代水溶液，保持溶液pH值在11.5-12.5之间，搅拌2小时。向反应液中缓慢加入浓盐酸(D2O)，调节pH值在1.8左右，并将混合物冷到1-5℃，过滤得到14g白色晶体，纯度为99.0％。
实施例2
在室温下，将8g羧苄西林钠溶于40ml氘代水中，溶清后缓慢滴加10M的氢氧化钠氘代水溶液，保持溶液pH值在11.5-12.5之间，搅拌2小时。向反应液中缓慢加入浓盐酸，调节pH值在1.8左右，并将混合物冷到1-5℃，过滤得到7.5g白色晶体，纯度为97.6％。
实施例3
在室温下，将8g羧苄西林钠溶于40ml氘代水中，溶清后缓慢滴加10M的氢氧化钠氘代水溶液，保持溶液pH值在10-11.5之间，搅拌2小时。向反应液中缓慢加入浓盐酸，调节pH值在1.8左右，并将混合物冷到1-5℃，过滤得到7g白色晶体，纯度为97.4％。
实施例4
在室温下，将10g羧苄西林钠溶于50ml氘代水中，溶清后缓慢滴加10M的氢氧化钠氘代水溶液，保持溶液pH值在11.5-12.5之间，搅拌2小时。向反应液中缓慢加入浓盐酸，调节pH值在2.5左右，并将混合物冷到1-5℃，过滤得到8g白色晶体，纯度为96.4％。
实施例5
将20g羧苄西林钠溶于200ml氘代水中，缓慢滴加20M的氢氧化钾氘代水溶液，保持溶液pH值在13左右，于50℃，搅拌反应1小时。热过滤去除不溶物，将滤液置于冰盐浴中，边搅拌边加入5M的氘代乙酸，调节pH值在1左右后，并将该混合物冷却到1-5℃充分结晶1小时，过滤得到22.5g白色晶体，纯度为99.5％。
实施例6
将20g羧苄西林钠溶于50ml氘代水中，缓慢滴加5M的乙醇钠氘代水溶液，保持溶液pH值在10左右，于室温，搅拌反应10小时。反应结束后，加入10M的氘代甲酸溶液，调节pH值在2.1左右后，将该混合物冷却到-5-0℃充分结晶10小时，过滤和烘干后得到18g晶体，纯度为99.1％。
实施例7
将20g羧苄西林钠溶于50ml氘代水中，缓慢滴加10M的胆碱氘代水溶液，保持溶液pH值在12左右，于室温，搅拌反应3小时。反应结束后，加入50％的盐酸氘代水溶液，调节pH值在3.9左右后，有大量的晶体产生，将该混合物冷却到1-5℃充分结晶2小时，过滤和烘干后得到15.4g晶体，纯度为99.1％。
上述具体产品分析图谱如图1-图5所示，其中，氢谱数据如下：
1H NMR(D2O,Na盐)δ7.20-7.40(m,5H)；5.00-5.03(m,1H)；4.10-4.30(m,1H)；3.39(d,J＝22,1H)；1.10-1.50(m,6H)。

Claims (10)

1.一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，其特征在于：羧苄西林钠在强碱的作用下，通过降解反应获得羧苄西林钠杂质D；
所述降解反应在氘代溶剂中进行；
具体工艺步骤如下所示：
步骤一、于羧苄西林钠溶液中，滴加强碱液至反应体系pH为11.5-12.5；
步骤二、控制反应温度在20℃-25℃的条件下进行，反应1-4小时；
步骤三、反应完毕后，调节体系至酸性；
步骤四、经冷却结晶、干燥后获得目标产物；
其中，所述步骤一和步骤二的反应过程中，根据反应体系pH的变化情况，向反应体系中补充强碱液，保持反应体系的pH为11.5-12.5。
2.如权利要求1所述的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，其特征在于：
所述强碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、胆碱、碱金属锂化合物、烷基铜锂、醇钠、醇钾、胍、季铵碱中的一种或几种的混合物。
3.如权利要求1所述的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，其特征在于：
所述氘代溶剂选自氘代水；
所述羧苄西林钠溶液为羧苄西林钠的氘代水溶液；
所述羧苄西林钠氘代水溶液的质量浓度为10-80％；
所述强碱液为强碱的氘代水溶液；
所述强碱的氘代水溶液的摩尔浓度为5-20mol/L。
4.如权利要求1所述的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，其特征在于：
所述步骤三中调节体系至酸性时，体系的pH为1-3。
5.如权利要求1所述的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，其特征在于：
所述步骤三中调节体系至酸性时，体系的pH为1.6-2.2；
所述调节体系至酸性所采用的试剂为任何酸性试剂。
6.如权利要求1所述的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，其特征在于：
所述调节体系至酸性所采用的试剂为氘代酸性试剂或酸的氘代水溶液。
7.如权利要求1所述的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，其特征在于：
所述步骤四中结晶的温度低于10℃；
8.如权利要求1所述的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，其特征在于：
所述步骤四中结晶的温度为1℃-5℃。
9.如权利要求1所述的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，其特征在于：
所述干燥的温度低于50℃；
所述干燥的过程在真空条件下进行。
10.如权利要求1所述的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法，其特征在于：
所述干燥的温度为20℃-40℃。
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