CN103922950B

CN103922950B - 一种普瑞巴林的制备方法

Info

Publication number: CN103922950B
Application number: CN201410137925.0A
Authority: CN
Inventors: 亚罗米尔·托曼; 姚成志; 陈为人; 刘雄; 丁世雄; 鲍继胜; 支浩西; 廖腾火生
Original assignee: Zhejiang Menovo Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Menovo Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-04-08
Filing date: 2014-04-08
Publication date: 2016-06-01
Anticipated expiration: 2034-04-08
Also published as: CN103922950A

Abstract

本发明公开了一种普瑞巴林的制备方法，包括如下步骤：在碱存在的条件下，(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸在N-氯代丁二酰亚胺的作用下发生霍夫曼降解反应，得到所述的普瑞巴林。本发明采用N-氯代丁二酰亚胺作为霍夫曼降解反应的试剂，避免了溴素的使用，提高了反应的收率，降低了产物中的杂质含量，使该反应适合于工业化生产。

Description

一种普瑞巴林的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种普瑞巴林的制备方法。

背景技术

普瑞巴林，结构如式（Ⅰ）所示，化学名为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是在九十年代初期发展的一种用于治疗癫痫、神经性疼痛、焦虑和社交恐惧症的GABA（γ-氨基丁酸）类似物。较新的研究表明其对纤维肌痛症和脊髓损伤引起的慢性疼痛的治疗有效，具有药物活性为该γ-氨基酸的S型异构体。

目前，已有多篇专利报道了普瑞巴林的制备方法，例如美国专利U.S.5656793（793专利）以及国际公开号为WO2006/122258（258公开），WO2006/122255（255公开）和WO2006/121557(257公开)的专利申请。在这些专利申请中，(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸在溴和碱金属氢氧化物的作用下发生霍夫曼重排得到普瑞巴林，反应式如下：

然而，该制备方法不太适合于工业操作，因为制备过程中需要使用单质溴，单质溴的毒性很大并且腐蚀性强；并且，该过程会伴随着较多副产物生成，从而有可能在最终产物中引入杂质。而在药物领域，杂质的存在会对药物配方的安全性和稳定性带来不利的影响。

在上述制备方法的基础上，Hoekstra等人报道了采用次氯酸钠或者次溴酸钠代替液溴的制备方法（“OrganicProcessResearch&Development”，1997,1,26-38），但是该制备方法的转化率很低。

次溴酸盐不能直接从市场收购得，需要先用溴素和氢氧化钠反应进行制备。大量溴的操作需要特殊的设备和操作方法并且难以保证绝对安全。次溴酸盐可以采用便宜的工业试剂次氯酸钠代替，采用次氯酸的方法已经在工业上得到数家公司的应用，但是仍然存在一些工业上的问题。例如：次氯酸钠不稳定，在温度稍高的环境下浓度会逐渐改变，因此，如果需要将次氯酸钠保存在冷藏的环境中，否则难以控制准确的浓度；此外，浓度改变并不是唯一的问题，即使经过了准确的分析以精确地控制投料量，使用存放过久的次氯酸钠进行反应仍然会导致产品的品质降低。

因此，亟需提供一种改进的制备普瑞巴林的工艺，该工艺适合于工业化生产，避免溴素的使用并且产生的杂质少。

在Tetrahedron:Asymmetry23(2012)217中公开了一种活性正价卤试剂在霍夫曼降解反应中的应用，该文献中式（Ⅲ）所示的化合物与三氯异氰脲酸在甲醇中反应，得到式（Ⅳ）所示的化合物，并通过结晶得到了中间体异氰酸酯，这是现有技术中所找到的仅有的用于霍夫曼降解反应的正卤试剂的例子。

发明内容

本发明提供了一种普瑞巴林的制备方法，该制备方法避免了溴素的使用，反应产生的杂质少，适合工业化生产。

一种普瑞巴林的制备方法，包括如下步骤：在碱存在的条件下，(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸在N-氯代丁二酰亚胺的作用下发生霍夫曼降解反应，得到所述的普瑞巴林；

其中，所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的结构如式（Ⅱ）所示：

本发明中，选择所述的N-氯代丁二酰亚胺（NCS）作为活性正价卤试剂（指的是该试剂中卤素为正价态）代替溴素进行反应，反应产率高，杂质少，并且适合工业化生产。其中，N-氯代丁二酰亚胺是反应能够高效进行的关键，当使用三氯异氰脲酸、二氯异氰尿酸钠、氨基磺酰氯（N-chlorosulfonamides）、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲（dibromodimetylhydantoin）和N-溴代丁二酰亚胺（N-Bromsuccinimide）代替N-氯代丁二酰亚胺时，反应都能够进行，但是收率和产品的品质都不好，产品中有较多的杂质。

作为优选，所述的碱为碱金属或者碱土金属的氢氧化物；作为进一步的优选，所述的碱为氢氧化钠或者氢氧化钾。当采用氢氧化钠时，反应效果更好。

作为优选，所述的碱与所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸摩尔比为4～6：1；作为进一步的优选，所述的碱与所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸摩尔比为5：1。

作为优选，所述的霍夫曼降解反应在水中进行。反应体系中水的量对反应的进行不是很重要，但是会影响到产率。水的用量降低，会有利于产率的提高，水的用量提高，会有利于无机盐留着水中，从而提高产品的品质。作为优选，所述的水的重量为所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的4～6倍；进一步优选为5倍。

关于NCS的用量，一般相对于反应底物为略微过量即可，作为优选，所述的N-氯代丁二酰亚胺的摩尔量为所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的1～1.5倍；进一步优选为1.2～1.3倍。

在现有的使用NaOBr或NaOCl的方法中，需要使用最少40℃的温度才能使反应引发，最好50℃，但是这会导致杂质的产生和收率的降低。本发明中，通过采用NCS作为反应试剂，所述的霍夫曼降解反应在-10～20℃的温度下进行；作为进一步的优选，所述的霍夫曼降解反应在0～10℃的温度下进行。其中，温度是保证产物纯度的关键。

由于反应是放热的，操作最好逐步进行。作为优选，所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸或者N-氯代丁二酰亚胺分批加入。具体操作时，可以向溶解于水中的NCS中加入(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸或者将NCS加入到溶解于水中的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸中。优选为第一种操作方式，即将NCS先溶解于碱溶液中，然后分批加入(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，这样可以有效地减少杂质的产生。

反应结束后，使用标准的后处理方式对反应体系进行操作即可。首先调节反应体系的pH至5～5.5，然后缓慢冷却至0～5℃，搅拌条件下进行结晶分离，得到固体。

得到的固体采用如下方法进行提纯：首先将该固体放置在0-5℃异丙醇和水的混合物中进行浸渍，然后过滤，得到的滤液在40℃减压除去溶剂得到普瑞巴林的粗品，该粗品通过进一步的重结晶可以得到药学活性的材料。

同现有技术相比，本发明使用N-氯代丁二酰亚胺作为反应试剂，避免了溴素的使用，提高了霍夫曼降解反应的收率，降低了产物中的杂质含量。

具体实施方式

实施例1

向500mL烧瓶中加入250mL水、55g（5equiv）氢氧化钠，搅拌至溶清，然后冷却至-5～0℃，分批加入45g(1.26equiv)N-氯代丁二酰亚胺（NCS），加入过程中控制温度在0℃以下。然后向上述混合体系中分批加入50g(0,27mol)(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸（CAS181289-33-8），加入过程中保持反应温度在0℃以下，加完后保持温度在0～10℃反应（取样进行TLC检测反应过程），3小时后TLC显示反应完全，继续25℃搅拌12小时。

向得到的反应液中滴加约60mL浓盐酸调节pH至5.0-5.5，在2～3小时内缓慢冷却反应体系至0-5℃，然后搅拌1小时后再过滤得到白色固体。向得到的白色固体中加入75mL水和75mL异丙醇，室温下浸渍1小时，冷却至0～5℃，然后搅拌1小时，过滤得到产品的溶液，将该产品的溶液在40℃减压条件下干燥得到34g普瑞巴林的产品，HPLC纯度97.4%，保留时间与标准品对照完全一致，折合收率为80%，反应结果列于表1。

实施例2

该实施例的操作与实施例1操作基本相同，不同之处在于，底物(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸与N-氯代丁二酰亚胺的加入顺序相反，反应结果见表1。

实施例3

该实施例的操作与实施例1操作基本相同，不同之处在于，采用氢氧化钾代替氢氧化钠，并且使用量为4.0equiv，反应结果见表1。

实施例4

该实施例的操作与实施例1操作基本相同，不同之处在于，所用的N-氯代丁二酰亚胺的用量为1.3equiv，反应结果见表1。

实施例5（对比例）

采用1.25equiv的NaOCl代替NCS，反应在48～52℃温度下进行，其他操作与实施例1相同，反应结果见表1。

实施例6

操作与实施例相同，不同之处在于采用1.26当量的TCCA（三氯异氰尿酸）代替NCS。

表1实施例1～5的反应结果

由表1的结果可知，采用NCS代替NaOCl后，反应能够在较低的温度下进行，反应的收率有很大的提高，并且杂质更少。其他的试剂例如TCCA给出的结果都很差。

Claims

1.一种普瑞巴林的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在碱存在的条件下，(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸在N-氯代丁二酰亚胺的作用下发生霍夫曼降解反应，得到所述的普瑞巴林；

其中，所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的结构如式(Ⅱ)所示：

所述的碱为碱金属或者碱土金属的氢氧化物；

所述的霍夫曼降解反应在水中进行；

所述的霍夫曼降解反应在-10～20℃的温度下进行。

2.根据权利要求1所述的普瑞巴林的制备方法，其特征在于，所述的碱为氢氧化钠或者氢氧化钾。

3.根据权利要求1～2任一项所述的普瑞巴林的制备方法，其特征在于，所述的碱与所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸摩尔比为4～6：1。

4.根据权利要求1所述的普瑞巴林的制备方法，其特征在于，所述的水的重量为所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸重量为4～6倍。

5.根据权利要求1所述的普瑞巴林的制备方法，其特征在于，所述的霍夫曼降解反应在0～10℃的温度下进行。

6.根据权利要求1所述的普瑞巴林的制备方法，其特征在于，所述的N-氯代丁二酰亚胺的摩尔量为所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的1～1.5倍。

7.根据权利要求1所述的普瑞巴林的制备方法，其特征在于，所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸或者N-氯代丁二酰亚胺分批加入。