CN103570623B - 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法 - Google Patents

一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103570623B
CN103570623B CN201310559881.6A CN201310559881A CN103570623B CN 103570623 B CN103570623 B CN 103570623B CN 201310559881 A CN201310559881 A CN 201310559881A CN 103570623 B CN103570623 B CN 103570623B
Authority
CN
China
Prior art keywords
difluoromethyl
acid
pyrazoles
carboxylic acid
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310559881.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103570623A (zh
Inventor
王宇
李利锋
毛春晖
赵东江
杨彬
陈明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan Research Institute of Chemical Industry
Original Assignee
Hunan Research Institute of Chemical Industry
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan Research Institute of Chemical Industry filed Critical Hunan Research Institute of Chemical Industry
Priority to CN201310559881.6A priority Critical patent/CN103570623B/zh
Publication of CN103570623A publication Critical patent/CN103570623A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103570623B publication Critical patent/CN103570623B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，反应式如下：

Description

一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法。
背景技术
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成氟唑菌酰胺、联苯吡菌胺、萘吡菌等酰胺类低毒高效杀菌剂的重要中间体，其含量和收率直接影响到下游产品氟唑菌酰胺、联苯吡菌胺、萘吡菌等胺酰胺类杀菌剂的生产成本和产品质量。3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的分子式：C6H6F2N2O2，分子量：176.12，分子结构式：
目前有报道的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法主要有以下几种。
EP2008996公开了一种以二氯乙酰氯、乙烯基醚类化合物、甲基肼原料五步反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法。虽然在成本的控制上有一定的优势，但是条件比较苛刻，其中二氯乙酰氯和乙烯基醚类化合物需要在-40至-20℃的条件下反应；催化加压上羧基的反应中，反应温度150℃，过程中要不断改变釜内压强，操作不便，且异构体不易分离，不适合工业化生产。
CN200880022057公开了一种以二氟乙酰乙酸乙酯、乙酸酐、甲胺、氯胺为原料五步反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法。虽然在收率上有一定的优势，该方法需使用氢化钠，对反应体系的含水率要求严格，且二氟乙酰乙酸乙酯的价格较贵（60万/吨），不适合工业化生产。
CN200980115804公开了一种以2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯、二氟乙酰卤、甲基肼为原料三步反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，反应温度-30至-50℃，工艺条件比较苛刻，且异构体不易分离，不适合工业化生产。
EP2008996公开了一种以1,1-二氟丙酮、甲基肼、POCl3为原料三步反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，但是1,1-二氟丙酮的价格较贵（50万/吨），且异构体不易分离，不适合工业化生产。
CN200880022057公开了一种以二氟乙酸乙酯、丙炔酸酯、甲基肼为原料五步反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法。虽然在成本上有一定的优势，但是关键步骤二氟乙酰肼与丙炔酸酯的反应需高温反应，丙炔酸酯对体系含水率要求高，且无收率报道，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的缺陷，采用合成后期引入价格相对便宜、摩尔质量较小的二氟乙酸，提供一种成本低及工艺操作简单安全的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法。
实现本发明的技术方案是：
①以丙炔醇、次氯酸钠和氢氧化钠为原料，在溶剂水中氧化反应得到丙炔酸；
②丙炔酸和乙醇在纳米级二氧化钛催化下酯化得到丙炔酸乙酯；
③丙炔酸乙酯与33%二甲胺水溶液室温反应得到3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯；
④3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯与三光气、二氟乙酸和三乙胺反应得到2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯；
⑤2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯与80%水合肼反应后得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
⑥3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与硫酸二甲酯反应后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
⑦3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯碱性水解后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，总收率为52.2%～56.9%(以丙炔醇计)。
反应式如下：
上述步骤①中，所述的丙炔醇与次氯酸钠、氢氧化钠的摩尔比为丙炔醇∶次氯酸钠∶氢氧化钠＝1∶2.8∶0.3，溶剂水的用量为丙炔醇质量的3～5倍，控制在-5～5℃反应2小时，反应结束后，用浓盐酸调节pH=1后再搅拌一小时，乙酸乙酯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得丙炔酸；
上述步骤②中，所述的纳米级二氧化钛用量为丙炔酸质量的0.3～0.5%，所述的丙炔酸与乙醇的摩尔比为丙炔酸∶乙醇＝1∶1.2，溶剂甲苯的用量为丙炔酸质量的5～8倍，回流分水反应4小时，反应结束后，降温过滤，滤液减压蒸馏得丙炔酸乙酯；
上述步骤③中，所述的丙炔酸乙酯与33%二甲胺的摩尔比为丙炔酸乙酯∶33%二甲胺＝1∶1.1，溶剂水的用量为丙炔酸乙酯质量的3～5倍，采用HPLC跟踪，室温反应0.5小时，反应结束后，乙酸乙酯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯；
上述步骤④中，所述的3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯与二氟乙酸、三光气、三乙胺的摩尔比为1∶1.1∶1.1∶1.2，溶剂甲苯用量为3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯质量的8～10倍，控制在-5～5℃反应2小时；反应结束后，经水洗后，静置分相，有机相减压蒸馏得2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯；
上述步骤⑤中所述的2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯与80%水合肼的摩尔比为1∶1.1，溶剂水的用量为2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯质量的5～8倍，控制在-5～5℃，1小时滴加完2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯，继续反应1小时；反应结束后，甲苯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
上述步骤⑥中所述的3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与硫酸二甲酯的摩尔比为1∶1.1，溶剂甲苯的用量为3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯质量的6～8倍，控制在50～60℃反应3小时，降温后用10%的氢氧化钠调节pH=7～8，静置分相，有机相减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
上述步骤⑦中所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与氢氧化钠的摩尔比为1∶1.2，溶剂水的用量为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯质量的3～5倍，控制在60℃搅拌反应两小时，反应结束后，降温并用浓盐酸调节至pH=1，再搅拌1小时，降温至0℃过滤析出物，得到含量为98.1%～98.9%的白色固体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
本发明由于采用合成后期引入价格相对便宜、摩尔质量较小的二氟乙酸，使得3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法具有成本低及工艺操作简单安全，产品含量高，含量为98.1%～98.9%（液相色谱，外标）；产品收率高，总收率为52.2%～56.9%(以丙炔醇计)；由于采用纳米级二氧化钛催化酯化，使反应收率高，反应时间短；使用的原料和溶剂均便宜易得，而且在步骤①③⑤⑦中均避免使用有机溶剂，大大降低了溶剂回收成本和环境污染风险。
具体实施方式
实施例1
将19.6g（0.35mol）丙炔醇、8.75g（0.105mol）氢氧化钠、60mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，用冰盐水控制反应温度在-5～5℃，将408mL（0.98mol）2.4mol/L的次氯酸钠溶液于1小时内滴加至反应瓶内，继续反应1小时。反应结束后，用浓盐酸调节pH=1后再搅拌一小时，乙酸乙酯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得22.4g为丙炔酸，含量98.7%（液相色谱），收率90.2%。
将22.4g（0.316mol）丙炔酸、0.067g（丙炔酸质量的0.3%）纳米级二氧化钛、17.4g（0.379mol）乙醇、130mL甲苯加入至带有机械搅拌、冷凝管和分水器的500mL三口烧瓶，回流分水反应4小时，反应结束后，降温过滤，滤液减压蒸馏得丙炔酸乙酯28.4g，含量97.1%（液相色谱），收率89.2%。
将28.4g（0.282mol）丙炔酸乙酯、42.3g（0.310mol）33%二甲胺、100mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶，室温反应0.5小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，乙酸乙酯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯39.5g，含量97.1%（液相色谱），收率95.2%。
将39.5g（0.268mol）3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯、28.3g（0.295mol）二氟乙酸、87.9g（0.295mol）三光气、32.5g（0.323mol）三乙胺、370mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，用冰盐水控制反应温度在-5～5℃反应2小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，经水洗后，静置分相，有机相减压蒸馏得2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯54.5g，含量97.6%（液相色谱），收率89.8%。
将16.5g（0.265mol）80%水合肼、300mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，用冰盐水控制反应温度在-5～5℃，1小时滴加完54.5g（0.241mol）2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯，继续反应1小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，甲苯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯40.9g，含量98.7%（液相色谱），收率88.1%。
将40.9g（0.212mol）3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、29.4g（0.233mol）硫酸二甲酯、290mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，控制在50～60℃反应3小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，降温后用10%的氢氧化钠调节pH=7～8，静置分相，减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯39.6g，含量98.6%（液相色谱），收率90.4%。
将39.6g（0.192mol）3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、19.2g（0.230mol）氢氧化钠、130mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶，控制在60～70℃反应2小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，降温并用浓盐酸调节至pH=1后，再搅拌1小时，降温至0℃过滤析出物，真空干燥得到白色固体为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸32.5g，含量98.9%（液相色谱外标），总收率为52.2%。
实施例2
将19.6g（0.35mol）丙炔醇、8.75g（0.105mol）氢氧化钠、80mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，用冰盐水控制反应温度在-5～5℃，将408mL（0.98mol）2.4mol/L的次氯酸钠溶液于1小时内滴加至反应瓶内，继续反应1小时。反应结束后，用浓盐酸调节pH=1后再搅拌一小时，乙酸乙酯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得22.7g为丙炔酸，含量97.9%（液相色谱），收率90.8%。
将22.7g（0.318mol）丙炔酸、0.091g（丙炔酸质量的0.4%）纳米级二氧化钛、17.5g（0.38mol）乙醇、130mL甲苯加入带有机械搅拌、冷凝管和分水器的500mL三口烧瓶，回流分水反应4小时，反应结束后，降温过滤，滤液减压蒸馏得丙炔酸乙酯28.4g，含量98.5%（液相色谱），收率89.7%。
将28.4g（0.285mol）丙炔酸乙酯、42.8g（0.313mol）33%二甲胺、100mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶，室温反应0.5小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，乙酸乙酯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯40.2g，含量96.8%（液相色谱），收率95.4%。
将40.2g（0.272mol）3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯、28.7g（0.299mol）二氟乙酸、88.9g（0.299mol）三光气、32.9g（0.326mol）三乙胺、370mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，用冰盐水控制反应温度在-5～5℃反应2小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，经水洗后，静置分相，有机相减压蒸馏得2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯56.1g，含量96.6%（液相色谱），收率90.1%。
将16.8g（0.270mol）80%水合肼、300mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，用冰盐水控制反应温度在-5～5℃，1小时滴加完56.1g（0.245mol）2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯，继续反应1小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，甲苯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯41.5g，含量98.5%（液相色谱），收率87.9%。
将41.5g（0.215mol）3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、29.8g（0.237mol）硫酸二甲酯、290mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，控制在50～60℃反应3小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，降温后用10%的氢氧化钠调节pH=7～8，静置分相，减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯40.7g，含量97.3%（液相色谱），收率90.2%。
将40.7g（0.194mol）3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、19.4g（0.233mol）氢氧化钠、130mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶，控制在60～70℃反应2小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，降温并用浓盐酸调节至pH=1后，再搅拌1小时，降温至0℃过滤析出物，真空干燥得到白色固体为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸33.2g，含量98.1%（液相色谱外标），总收率为52.9%。
实施例3
将19.6g（0.35mol）丙炔醇、8.75g（0.105mol）氢氧化钠、80mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，用冰盐水控制反应温度在-5～5℃，将408mL（0.98mol）2.4mol/L的次氯酸钠溶液于1小时内滴加至反应瓶内，继续反应1小时。反应结束后，用浓盐酸调节pH=1后再搅拌一小时，乙酸乙酯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得22.7g为丙炔酸，含量98.3%（液相色谱），收率90.9%。
将22.7g（0.318mol）丙炔酸、0.091g（丙炔酸质量的0.4%）纳米级二氧化钛、17.6g（0.382mol）乙醇、160mL甲苯加入带有机械搅拌、冷凝管和分水器的500mL三口烧瓶，回流分水反应4小时，反应结束后，降温过滤，滤液减压蒸馏得丙炔酸乙酯28.3g，含量98.9%（液相色谱），收率89.9%。
将28.3g（0.286mol）丙炔酸乙酯、42.9g（0.315mol）33%二甲胺、120mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶，室温反应0.5小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，乙酸乙酯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯40.0g，含量97.8%（液相色谱），收率95.7%。
将40.0g（0.274mol）3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯、28.9g（0.301mol）二氟乙酸、89.5g（0.301mol）三光气、33.2g（0.329mol）三乙胺、420mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，用冰盐水控制反应温度在-5～5℃反应2小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，经水洗后，静置分相，有机相减压蒸馏得2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯55.3g，含量98.9%（液相色谱），收率90.3%。
将17.0g（0.272mol）80%水合肼、330mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，用冰盐水控制反应温度在-5～5℃，1小时滴加完55.3g（0.247mol）2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯，继续反应1小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，甲苯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯42.2g，含量99.1%（液相色谱），收率89.2%。
将42.2g（0.220mol）3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、30.5g（0.242mol）硫酸二甲酯、350mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，控制在50～60℃反应3小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，降温后用10%的氢氧化钠调节pH=7～8，静置分相，减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯41.4g，含量98.3%（液相色谱），收率90.7%。
将41.4g（0.200mol）3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、20.0g（0.24mol）氢氧化钠、160mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶，控制在60～70℃反应2小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，降温并用浓盐酸调节至pH=1后，再搅拌1小时，降温至0℃过滤析出物，真空干燥得到白色固体为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸34.2g，含量98.3%（液相色谱外标），总收率为54.6%。
实施例4
将19.6g（0.35mol）丙炔醇、8.75g（0.105mol）氢氧化钠、100mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，用冰盐水控制反应温度在-5～5℃，将408mL（0.98mol）2.4mol/L的次氯酸钠溶液于1小时内滴加至反应瓶内，继续反应1小时。反应结束后，用浓盐酸调节pH=1后再搅拌一小时，乙酸乙酯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得22.4g为丙炔酸，含量99.2%（液相色谱），收率91.2%。
将22.4g（0.319mol）丙炔酸、0.9g（丙炔酸质量的0.5%）纳米级二氧化钛、17.6g（0.383mol）乙醇、160mL甲苯加入带有机械搅拌、冷凝管和分水器的500mL三口烧瓶，回流分水反应4小时，反应结束后，降温过滤，滤液减压蒸馏得丙炔酸乙酯28.6g，含量98.5%（液相色谱），收率90.2%。
将28.6g（0.287mol）丙炔酸乙酯、43.1g（0.316mol）33%二甲胺、120mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶，室温反应0.5小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，乙酸乙酯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯40.1g，含量98.1%（液相色谱），收率95.8%。
将40.1g（0.275mol）3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯、29.0g（0.303mol）二氟乙酸、89.8g（0.303mol）三光气、33.3g（0.33mol）三乙胺、420mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，用冰盐水控制反应温度在-5～5℃反应2小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，经水洗后，静置分相，有机相减压蒸馏得2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯55.7g，含量98.6%（液相色谱），收率90.4%。
将17.1g（0.274mol）80%水合肼、380mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，用冰盐水控制反应温度在-5～5℃，1小时滴加完55.7g（0.249mol）2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯，继续反应1小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，甲苯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯42.9g，含量98.5%（液相色谱），收率89.5%。
将42.9g（0.223mol）3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、30.9g（0.245mol）硫酸二甲酯、350mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，控制在50～60℃反应3小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，降温后用10%的氢氧化钠调节pH=7～8，静置分相，减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯41.9g，含量98.8%（液相色谱），收率90.9%。
将41.9g（0.203mol）3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、20.3g（0.244mol）氢氧化钠、160mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶，控制在60～70℃反应2小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，降温并用浓盐酸调节至pH=1后，再搅拌1小时，降温至0℃过滤析出物，真空干燥得到白色固体为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸34.8g，含量98.6%（液相色谱外标），总收率为55.7%。
实施例5
将19.6g（0.35mol）丙炔醇、8.75g（0.105mol）氢氧化钠、100mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，用冰盐水控制反应温度在-5～5℃，将408mL（0.98mol）2.4mol/L的次氯酸钠溶液于1小时内滴加至反应瓶内，继续反应1小时。反应结束后，用浓盐酸调节pH=1后再搅拌一小时，乙酸乙酯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得22.6g为丙炔酸，含量99.3%（液相色谱），收率91.4%。
将22.6g（0.32mol）丙炔酸、0.113g（丙炔酸质量的0.5%）纳米级二氧化钛、17.7g（0.384mol）乙醇、200mL甲苯加入带有机械搅拌、冷凝管和分水器的500mL三口烧瓶，回流分水反应4小时，反应结束后，降温过滤，滤液减压蒸馏得丙炔酸乙酯28.9g，含量98.1%（液相色谱），收率90.4%。
将28.9g（0.289mol）丙炔酸乙酯、43.3g（0.318mol）33%二甲胺、150mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶，室温反应0.5小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，乙酸乙酯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯40.7g，含量97.8%（液相色谱），收率96.2%。
将42.4g（0.278mol）3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯、29.4g（0.306mol）二氟乙酸、90.8g（0.306mol）三光气、33.7g（0.334mol）三乙胺、500mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，用冰盐水控制反应温度在-5～5℃反应2小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，经水洗后，静置分相，有机相减压蒸馏得2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯56.5g，含量98.6%（液相色谱），收率90.7%。
将17.3g（0.277mol）80%水合肼、450mL水加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，用冰盐水控制反应温度在-5～5℃，1小时滴加完56.5g（0.252mol）2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯，继续反应1小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，甲苯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯43.6g，含量98.9%（液相色谱），收率90.1%。
将43.6g（0.227mol）3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、31.5g（0.50mol）硫酸二甲酯、410mL甲苯加入带有机械搅拌的1000mL三口烧瓶，控制在50～60℃反应3小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，降温后用10%的氢氧化钠调节pH=7～8，静置分相，减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯42.7g，含量98.8%（液相色谱），收率91.4%。
将42.7g（0.207mol）3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、20.7g（0.248mol）氢氧化钠、200mL水加入带有机械搅拌的500mL三口烧瓶，控制在60～70℃反应2小时，采用HPLC跟踪，反应结束后，降温并用浓盐酸调节至pH=1后，再搅拌1小时，降温至0℃过滤析出物，真空干燥得到白色固体为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸35.5g，含量98.7%（液相色谱外标），总收率为56.9%。

Claims (2)

1.一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：①以丙炔醇、次氯酸钠和氢氧化钠为原料，在溶剂水中氧化反应得到丙炔酸；②丙炔酸和乙醇在纳米级二氧化钛催化下酯化得到丙炔酸乙酯；③丙炔酸乙酯与33％二甲胺水溶液室温反应得到3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯；④3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯与三光气、二氟乙酸和三乙胺反应得到2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯；⑤2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯与80％水合肼反应后得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；⑥3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与硫酸二甲酯反应后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；⑦3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯碱性水解后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于步骤①中，所述的丙炔醇与次氯酸钠、氢氧化钠的摩尔比为丙炔醇∶次氯酸钠∶氢氧化钠＝1∶2.8∶0.3，溶剂水的用量为丙炔醇质量的3～5倍，控制在-5～5℃反应2小时，反应结束后，用浓盐酸调节pH＝1后再搅拌一小时，乙酸乙酯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得丙炔酸；
步骤②中，所述的纳米级二氧化钛用量为丙炔酸质量的0.3～0.5％，所述的丙炔酸与乙醇的摩尔比为丙炔酸∶乙醇＝1∶1.2，溶剂甲苯的用量为丙炔酸质量的5～8倍，回流分水反应4小时，反应结束后，降温过滤，滤液减压蒸馏得丙炔酸乙酯；
步骤③中，所述的丙炔酸乙酯与33％二甲胺的摩尔比为丙炔酸乙酯∶33％二甲胺＝1∶1.1，溶剂水的用量为丙炔酸乙酯质量的3～5倍，采用HPLC跟踪，室温反应0.5小时反应结束后，乙酸乙酯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯；
步骤④中，所述的3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯与二氟乙酸、三光气、三乙胺的摩尔比为1∶1.1∶1.1∶1.2，溶剂甲苯用量为3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯质量的8～10倍，控制在-5～5℃反应2小时，反应结束后，经水洗后，静置分相，有机相减压蒸馏得2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯；
步骤⑤中所述的2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯与80％水合肼的摩尔比为1∶1.1，溶剂水的用量为2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯质量的5～8倍，控制在-5～5℃反应，1小时滴加完2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯，继续反应1小时；反应结束后，甲苯萃取，静置分相，有机相减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
步骤⑥中所述的3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与硫酸二甲酯的摩尔比为1∶1.1，溶剂甲苯的用量为3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯质量的6～8倍，控制在50～60℃反应3小时，降温后用10％的氢氧化钠调节pH＝7～8，静置分相，有机相减压蒸馏得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
步骤⑦中所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与氢氧化钠的摩尔比为1∶1.2，溶剂水的用量为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯质量的3～5倍，控制在60℃搅拌反应两小时，反应结束后，降温并用浓盐酸调节至pH＝1，再搅拌1小时，降温至0℃过滤析出物，真空干燥得到含量为98.1％～98.9％的白色固体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，以丙炔醇计，总收率为52.2％～56.9％。
CN201310559881.6A 2013-11-12 2013-11-12 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法 Active CN103570623B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310559881.6A CN103570623B (zh) 2013-11-12 2013-11-12 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310559881.6A CN103570623B (zh) 2013-11-12 2013-11-12 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103570623A CN103570623A (zh) 2014-02-12
CN103570623B true CN103570623B (zh) 2015-05-20

Family

ID=50043414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310559881.6A Active CN103570623B (zh) 2013-11-12 2013-11-12 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103570623B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105481783A (zh) * 2015-11-30 2016-04-13 重庆天奕恒化科技有限公司 一种1-甲基-1,2,4-三唑的制备方法
CN105418503A (zh) * 2015-12-12 2016-03-23 常州大学 一种3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的合成方法
CN110642700A (zh) * 2019-10-16 2020-01-03 颜国和 一种2-丁炔酸的制备方法
CN112480007B (zh) * 2020-12-08 2022-11-18 宿迁市科莱博生物化学有限公司 一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法
CN113845421B (zh) * 2021-09-18 2024-04-02 杭州盛弗泰新材料科技有限公司 一种一锅法制备丙炔酸乙酯的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101125915A (zh) * 2007-10-10 2008-02-20 上海康沃生化科技有限公司 聚对苯二甲酸丁二酸乙二醇共聚酯的制备方法
JP2009227643A (ja) * 2008-03-25 2009-10-08 Mitsui Chemicals Agro Inc 含フッ素アルキルカルボン酸誘導体を利用した含フッ素ピラゾール誘導体の製造方法
CN101796021A (zh) * 2007-06-27 2010-08-04 先正达参股股份有限公司 制备吡唑的方法
CN102718712A (zh) * 2012-06-29 2012-10-10 上海康鹏化学有限公司 3-二氟甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基吡唑-4-羧酸的制备方法
CN102731402A (zh) * 2012-06-29 2012-10-17 上海康鹏化学有限公司 3-三氟甲基吡唑-4-羧酸和3-二氟甲基吡唑-4-羧酸的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10244633B3 (de) * 2002-09-25 2004-02-26 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH Verfahren zur Herstellung von Alkincarbonsäuren durch Oxidation von Alkinalkoholen
JP5830957B2 (ja) * 2011-06-22 2015-12-09 セントラル硝子株式会社 ピラゾール化合物の製造方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101796021A (zh) * 2007-06-27 2010-08-04 先正达参股股份有限公司 制备吡唑的方法
CN101125915A (zh) * 2007-10-10 2008-02-20 上海康沃生化科技有限公司 聚对苯二甲酸丁二酸乙二醇共聚酯的制备方法
JP2009227643A (ja) * 2008-03-25 2009-10-08 Mitsui Chemicals Agro Inc 含フッ素アルキルカルボン酸誘導体を利用した含フッ素ピラゾール誘導体の製造方法
CN102718712A (zh) * 2012-06-29 2012-10-10 上海康鹏化学有限公司 3-二氟甲基吡唑-4-羧酸和3-三氟甲基吡唑-4-羧酸的制备方法
CN102731402A (zh) * 2012-06-29 2012-10-17 上海康鹏化学有限公司 3-三氟甲基吡唑-4-羧酸和3-二氟甲基吡唑-4-羧酸的制备方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A facile approach to substituted acrylates by regioselective and stereoselective addition of thiols and amines to an alkynyl ester in water;Nitin A.等;《Monatsh Chem》;20101009;第141卷;1329-1332 *
Stereochemistry of Amine Additions to Acetylenic Sulfones and Carboxylic Esters;W. E. TRUC等;《J.Org.Chem》;19661130;第31卷;3543-3550 *
Synthesis and Characterization of Sulfated TiO2 Nanorods and ZrO2/TiO2 Nanocomposites for the Esterification of Biobased Organic Acid;Zhonglai Li 等;《Applied Materials & Interfaces》;20120814;第4卷;4499-4505 *
Synthesis of One-Dimensional and Porous TiO2 Nanostructures by Controlled Hydrolysis of Titanium Alkoxide via Coupling with an Esterification Reaction;ziji zhong等;《Chem. Mater.》;20051118;第17卷(第26期);6814-6818 *
刘玲 等.甲氧基、N,N一二乙基氨基取代丙烯酸酯类单体的合成及其聚合的初步研究.《北京化工大学学报(自然科学版)》.2010,第37卷(第5期),67-72. *
纳米二氧化钛催化合成乙酸丁酯的研究;赵黔榕等;《云南师范大学学报》;20040531;第24卷(第3期);28-30 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103570623A (zh) 2014-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103570623B (zh) 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法
CN104974060A (zh) 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法
CN102249929A (zh) 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法
CN103613562B (zh) 一种普拉克索的制备方法
CN104193635A (zh) 普瑞巴林的合成方法
CN103922950B (zh) 一种普瑞巴林的制备方法
WO2014057495A1 (en) A process for industrial preparation of [(s)-n-tert butoxycarbonyl-3-hydroxy]adamantylglycine
CN103420845B (zh) 一种制备西那卡塞中间体r-(+)-1-(1-萘基)乙胺的方法
CN102766096A (zh) 合成3-二氟甲基-1-甲基-1-氢-吡唑-4-甲酸及其酯类的方法
CN107417606B (zh) N-氰甲基双（三氟甲基）烟酰胺转化为氟啶虫酰胺的方法及应用
CN104326927B (zh) 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法
CN104803846B (zh) 制备双[4-(6-丙烯酰氧己基)苯基]环己烷-1,4-二羧酸酯的方法
CN103992241A (zh) N-取代苯基甘氨酸的制备方法
CN105884687A (zh) 一种5-苄基苄达明的制备方法
CN104262201A (zh) 一种手性光学纯(s)-3-氨基戊酸的合成方法
CN106187960B (zh) 一种2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸铵盐的制备方法
CN103408418A (zh) 固体丙二酸的制备及提纯方法
CN106187799A (zh) 一种制备dl‑赖氨酸盐酸盐的方法
CN103319385B (zh) 一种2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸的合成方法
CN104016925B (zh) 4-烷基咪唑-2-羧酸的合成方法
CN105198847A (zh) 一种化合物的制备方法
CN114380747B (zh) 一种3-乙酰基吡唑的合成方法
CN103360307B (zh) 一种5-氯-2,4-二羟基吡啶的制备方法
CN106146545A (zh) 一种抗生素药物中间体的制备方法
AU2016102263A4 (en) Nafcillin sodium drug intermediates 2-ethoxy naphthalene synthesis method

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant