CN110642700A - 一种2-丁炔酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2‑丁炔酸的制备技术领域,尤其涉及一种2‑丁炔酸的制备方法。本发明提供的制备方法,包括以下步骤:将2‑丁炔‑1‑醇、催化剂、次氯酸盐、碱性物质和水混合,进行氧化反应后,加酸,得到2‑丁炔酸。本发明在不使用相转移催化剂的基础上,保证了2‑丁炔酸具有较高的收率和纯度。根据实施例的记载,本发明所述的制备方法制备得到的2‑丁炔酸的HPLC纯度≥99.6%,收率≥52.7%。
Description
技术领域
本发明涉及2-丁炔酸的制备技术领域,尤其涉及一种2-丁炔酸的制备方法。
背景技术
2-丁炔酸是新型靶向抗癌药Acalabrutinib的重要原料之一,关于2-丁炔酸的制备,文献已报道多种方法,常见的方法是用2-丁炔-1-醇氧化成2-炔丁酸,这也是适合工业化规模生产的方法。
专利号为WO99/52849的国际专利公开了伯醇在TEMPO存在下氧化成酸的方法,该方法主要用乙腈与磷酸钠缓冲溶液作溶剂,TEMPO作催化剂,加亚氯酸钠NaClO2后,接续加次氯酸钠NaClO氧化伯醇的,在35℃下搅拌至反应完全,用氢氧化钠溶液调pH至8.0,用亚硫酸钠淬灭反应,再用甲基叔丁基醚提取反应液,用盐酸酸化提取液pH值至3~4,得到对应酸的甲基叔丁基醚溶液。然而,WO99/52849方法不仅所用溶剂乙腈价格高,而且回收的乙腈难以再利用,另外,WO99/52849方法最终得到的是2-丁炔酸的甲基叔丁基醚溶液,没有提供得到纯固体酸的方法。且上述方法并不适用于采用2-丁炔-1-醇制备2-丁炔酸的制备,按照上述方法,在实际操作中,在与反应瓶连接的冷凝管上容易发生爆炸。因此,该方法难以实现工业化规模的生产。
在上述基础上,专利号为US2004/0059154的美国专利公开了一种2-丁炔-1-醇氧化成2-丁炔酸的方法,其是在催化剂4-OH-TEMPO和相转移催化剂的存在下,将2-丁炔-1-醇氧化成2-丁炔酸。在该方法中,其用到了相转移催化剂来提高产物的收率。另外,该方法也没有提供得到纯固体2-丁炔酸的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-丁炔酸的制备方法,所述制备方法在水溶液单相中即可进行反应,且收率和纯度较高。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
本发明提供了一种2-丁炔酸的制备方法,包括以下步骤:
将2-丁炔-1-醇、催化剂、次氯酸盐、碱性物质和水混合,进行氧化反应后,加酸,得到2-丁炔酸。
优选的,所述加酸后,还包括对得到的产物体系进行后处理;
所述后处理包括以下步骤:
采用有机溶剂对所述产物体系进行萃取,去除有机溶剂,加入甲苯回流,去除甲苯,得到2-丁炔酸粗品;
将所述2-丁炔酸粗品进行升华,得到2-丁炔酸。
优选的,所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
优选的,所述升华在真空条件下进行;
所述升华的温度为45~75℃,所述升华的时间为1~50h。
优选的,所述催化剂为2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶氮氧自由基;
所述催化剂与2-丁炔-1-醇的质量比为(5~20):100。
优选的,所述水与2-丁炔-1-醇的质量比为(6~15):1。
优选的,所述次氯酸盐与2-丁炔-1-醇的当量摩尔比为(2.2~4):1;
所述次氯酸盐以次氯酸盐在水溶液中的次氯酸根离子计;
所述碱性物质与2-丁炔-1-醇的摩尔比为(1~2):1。
优选的,所述混合的过程为:将2-丁炔-1-醇、催化剂和水混合后,分别分次加入固体次氯酸盐和固体碱性物质。
优选的,所述氧化反应在碱性条件下进行;
所述碱性条件的pH=8~11。
优选的,所述氧化反应的温度为-5~15℃;所述氧化反应的时间为0.5~2小时;
所述氧化反应的起始时间以次氯酸盐和碱性物质加毕后的时间计。
本发明提供了一种2-丁炔酸的制备方法,包括以下步骤:将2-丁炔-1-醇、催化剂、次氯酸盐、碱性物质和水混合,进行氧化反应后,加酸,得到2-丁炔酸。本发明在不使用相转移催化剂的基础上,保证了2-丁炔酸具有较高的收率和纯度。根据实施例的记载,本发明所述的制备方法制备得到的2-丁炔酸的HPLC纯度≥99.6%,收率≥52.7%。
附图说明
图1为实施例1制备得到的2-丁炔酸的氢核磁谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种2-丁炔酸的制备方法,包括以下步骤:
将2-丁炔-1-醇、催化剂、次氯酸盐、碱性物质和水混合,进行氧化反应后,加酸,得到2-丁炔酸。
在本发明中,若无特殊说明,所有原料均为本领域技术人员熟知的市售产品。
在本发明中,所述催化剂优选为2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶氮氧自由基(TMHPO),所述催化剂与2-丁炔-1-醇的质量比优选为(5~20):100,更优选为(8~15):100,最优选为(10~12):100。
在本发明中,所述次氯酸盐优选为次氯酸钠、次氯酸钾和次氯酸钙中的一种或几种;当所述次氯酸盐为上述具体选择中的两种以上时,本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定,按任意配比进行混合即可;在本发明中,所述次氯酸盐与2-丁炔-1-醇的当量摩尔比优选为(2.2~4):1,更优选为(2.5~3.5):1,最优选为(2.8~3.2):1。
在本发明中,所述碱性物质优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种;当所述碱性物质为上述具体选择中的两种以上时,本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定,按任意配比进行混合即可;在本发明中,所述碱性物质与2-丁炔-1-醇的摩尔比优选为(1~2):1,更优选为(1.2~1.8):1,最优选为(1.4~1.6):1。在本发明中,所述水与2-丁炔-1-醇的质量比优选为(6~15):1,更优选为(8~12):1,最优选为10:1。
在本发明中,所述2-丁炔-1-醇、催化剂、次氯酸盐、碱性物质和水的混合优选为:将2-丁炔-1-醇、催化剂和水混合后,依次分批次加入次氯酸盐和碱性物质,即,第一次加入次氯酸盐和碱性物质记为第一批次;第二次加入次氯酸盐和碱性物质记为第二批次,以此类推。在本发明中,所述次氯酸盐优选为固体次氯酸盐,所述碱性物质优选为固体碱性物质。
在本发明中,加入次氯酸盐和碱性物质时,所述2-丁炔-1-醇、催化剂和水混合后的混合物的温度优选为5~40℃;在本发明中,所述分批次的次数优选10~20次,但并不能够理解为一定需要在上述批次的范围内,也可根据实际生产规模和温度控制情况进行调整;所述分批次加入的作用是保证反应的温度和pH维持在-5~15℃和8~11的范围内,使反应避免过于激烈,同时减少副反应的发生。
在本发明中,所述碱性物质为氧化反应提供碱性条件,并中和反应生成的酸,使得所述氧化反应能够在pH值=8~11的条件下进行。
在本发明中,所述氧化反应的温度优选为-5-15℃,更优选为-5-10℃;所述氧化反应的时间优选为0.5~2小时;所述氧化反应的起始时间以次氯酸盐和碱加毕后的时间计。
在本发明中,所述氧化反应的过程如下式所示:
所述氧化反应完成后,本发明优选先对得到的产物体系进行过滤抽干,并用水淋洗滤饼,得到滤液,然后在所述滤液中加20g亚硫酸钠后,加酸。在本发明中,所述加酸中的酸优选为质量浓度为30%的盐酸,本发明对所述盐酸的加入量没有任何特殊的要求,能够保证将氧化反应后的体系的pH值调至1~3即可。
在本发明中,所述加酸后,还包括对得到的产物体系进行后处理;
所述后处理优选包括以下步骤:
采用有机溶剂对所述产物体系进行萃取,去除有机溶剂,加入甲苯回流,去除甲苯,得到2-丁炔酸粗品;
将所述2-丁炔酸粗品进行升华,得到2-丁炔酸。
在本发明中,所述有机溶剂优选为甲苯、二甲苯、乙苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或几种;当所述有机溶剂为上述具体选择中的两种以上时,本发明对所述具体物质的配比没有任何特殊的限定,按任意配比进行混合即可。在本发明中,所述有机溶剂的体积与2-丁炔-1-醇的质量比优选为(1~10)L:1Kg,优选为(3~4)L:1Kg;在本发明中,所述萃取的次数优选为3次;萃取完成后,本发明优选合并上述3次萃取后得到的有机溶剂层。
在本发明中,所述去除有机溶剂即为去除上述合并后的有机溶剂层;所述去除有机溶剂的方式优选为减压蒸馏,本发明对所述减压蒸馏没有任何特殊的限定,采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中,所述甲苯的体积与2-丁炔-1-醇的质量比优选为(2~4)L:1Kg;本发明对所述回流没有任何特殊的限定,采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。在本发明中,所述去除甲苯的方式优选为蒸馏,本发明对所述蒸馏没有任何特殊的限定,采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。去除甲苯完成后,本发明优选将所得产物体系冷却至室温,得到2-丁炔酸粗品。
在本发明中,所述升华优选在真空条件下进行,所述真空的压力优选为≤-0.08MPa;所述升华的温度优选为45~75℃,更优选为50~70℃,最优选为55~65℃;所述升华的时间优选为1~50小时,更优选为10~40小时,最优选为20~30小时。
下面结合实施例对本发明提供的2-丁炔酸的制备方法进行详细的说明,但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将500g 2-丁炔-1-醇、50g TMHPO和5000g水混合,搅拌冷却至5℃,分批加入1480g次氯酸钠和1200g碳酸钾,进行氧化反应(pH=8~11,控制反应温度10℃,1小时),过滤抽干,用200g水淋洗滤饼,滤液加20g亚硫酸钠后,用30%盐酸调pH=2,搅拌30分钟,用2000mL乙酸乙酯提取3次,合并乙酸乙酯层,减压蒸馏乙酸乙酯,加入1500mL甲苯回流,减压蒸馏甲苯,冷却至20℃以下,得到400.6g 2-丁炔酸粗品;
将5g 2-丁炔酸粗品,在-0.09MPa真空下升温至60℃,升华48小时,得到4.1g 2-丁炔酸(HPLC纯度为99.7%,收率为56%);
将得到的2-丁炔酸进行氢核磁分析,1H-NMR(400mHz,d-DMSO):δ=1.82-2.51(m,3H,CH3);13.32(s,1H,OH),分析结果如图1所示,由图1可知,本发明得到的产品为2-丁炔酸。
实施例2
将500g 2-丁炔-1-醇、80g TMHPO和6000g水混合,搅拌冷却至5℃,分批加入1430g次氯酸钠和510g氢氧化钠,进行氧化反应(pH=8~11,控制反应温度10℃,2小时),过滤抽干,用200g水淋洗滤饼,滤液加20g亚硫酸钠后,用30%盐酸调pH=1,搅拌30分钟,用1500mL二氯甲烷提取3次,合并二氯甲烷层,减压蒸馏二氯甲烷,加入1500mL甲苯回流,减压蒸馏甲苯,冷却至20℃以下,得到395g 2-丁炔酸的粗品;
将5g 2-丁炔酸的粗品,在-0.09MPa真空下升温至65℃,升华25小时,得到4.0g 2-丁炔酸(HPLC纯度为99.6%,收率为52.7%)。
对所述2-丁炔酸进行氢核磁分析,测试结果与实施例1的测试结果相似。
对比例1
参照US2004/0059154方法制备:
将12.3g 2-丁炔-1-醇、1.5gTMHPO和15g二氯甲烷混合,得到第一混合液;
将7g氢氧化钠和490g 6.53%(有效氯含量计)的次氯酸钠溶液混合,得到第二混合液;
将66g水、66mL二氯甲烷和3.5g甲基三辛基氯化铵混合,冷却至5℃,同时滴加第一混合液和第二混合液3小时,控制温度在10℃以下,pH值控制在8~10的范围内(必要时通过补加质量浓度为20%的硫酸来调节pH值),滴加完成后在10℃保温10分种,过滤除去固体,加10g亚硫酸钠淬灭,用质量浓度为30%的盐酸调滤液pH值至1,然后用乙酸乙酯提取3次(每次用量为70mL),合并乙酸乙酯层,减压蒸馏乙酸乙酯,冷却至室温得到油状物。气相色谱分析,所述油状物中仅含9%(面积归一百分比)的2-丁炔酸。
由以上实施例可知,本发明提供的制备方法在水溶液单相中即可进行反应,制备得到的2-丁炔酸的HPLC纯度≥99.6%,收率≥52.7%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种2-丁炔酸的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将2-丁炔-1-醇、催化剂、次氯酸盐、碱性物质和水混合,进行氧化反应后,加酸,得到2-丁炔酸。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述加酸后,还包括对得到的产物体系进行后处理;
所述后处理包括以下步骤:
采用有机溶剂对所述产物体系进行萃取,去除有机溶剂,加入甲苯回流,去除甲苯,得到2-丁炔酸粗品;
将所述2-丁炔酸粗品进行升华,得到2-丁炔酸。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、乙苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
4.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述升华在真空条件下进行;
所述升华的温度为45~75℃,所述升华的时间为1~50h。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述催化剂为2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶氮氧自由基;
所述催化剂与2-丁炔-1-醇的质量比为(5~20):100。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述水与2-丁炔-1-醇的质量比为(6~15):1。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述次氯酸盐与2-丁炔-1-醇的当量摩尔比为(2.2~4):1;
所述次氯酸盐以次氯酸盐在水溶液中的次氯酸根离子计;
所述碱性物质与2-丁炔-1-醇的摩尔比为(1~2):1。
8.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述混合的过程为:将2-丁炔-1-醇、催化剂和水混合后,分别加入固体次氯酸盐和固体碱性物质。
9.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述氧化反应在碱性条件下进行;
所述碱性条件的pH=8~11。
10.如权利要求1或9所述的制备方法,其特征在于,所述氧化反应的温度为-5~15℃;所述氧化反应的时间为0.5~2小时;
所述氧化反应的起始时间以次氯酸盐和碱性物质加毕后的时间计。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20200103 |