CN109096047B - 一种(1r)-1,3-二苯基-1-丙醇的制备方法 - Google Patents

一种(1r)-1,3-二苯基-1-丙醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种(1R)‑1,3‑二苯基‑1‑丙醇的制备方法，包括以下制备步骤：本发明通过使用α‑卤代苯乙酮和苯甲醛在光学催化剂的作用下发生羟醛缩合反应得到光学纯的2‑卤素‑3‑羟基‑1,3‑二苯基‑1‑丙酮，随后采用克莱门森还原反应将羰基还原为亚甲基的同时，卤素也发生了还原脱卤，从而直接得到光学纯的(1R)‑1,3‑二苯基‑1‑丙醇，提高了(1R)‑1,3‑二苯基‑1‑丙醇的收率及光学纯度。实施例数据表明，其总收率为65％，光学纯度可达99％。

Description

一种(1R)-1,3-二苯基-1-丙醇的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，特别涉及一种(1R)-1,3-二苯基-1-丙醇的制备方法。
背景技术
1,3-二苯基-1-丙醇及其衍生物是重要的化学中间体，在医药和农业化学品中用途广泛。因此对这类化合物已经进行了非常广泛的研究。
目前，常用的1,3-二苯基-1-丙醇制备方法为通过相应的酮、烯酮或烯醇还原法、拆分法、以甲醛为原料的催化反应法等。在上述方法中，通常是在两个芳香环已经通过三个碳的直链链接好，只是将羰基还原，大部分需要等摩尔量的光学纯试剂，价格昂贵。而拆分方法，不仅需要光学纯的拆分试剂，而且需要多次结晶，不利于大规模生产。而且上述以苯甲醛为原料的反应，虽然用到催化反应，但所用的有机金属试剂使反应条件苛刻。
中国专利CN108017518A公开了苯乙酮和苯甲醛为原料，以脯氨酸为催化剂，通过不对称羟醛缩合反应制备3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮，然后用Wolff-Kishner-黄鸣龙还原反应将羰基还原为亚甲基，得到1,3-二苯基-1-丙醇。但是其光学纯度不高，没有实用价值。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种(1R)-1,3-二苯基-1-丙醇的制备方法，本发明提供的制备方法得到的(1R)-1,3-二苯基-1-丙醇的光学纯度高。
本发明提供了一种(1R)-1,3-二苯基-1-丙醇的制备方法，包括以下步骤：
1)将α-卤代苯乙酮和苯甲醛在光学催化剂的作用下在有机溶剂中发生羟醛缩合反应，得到2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮；所述光学催化剂为L-脯氨酸；
2)将所述步骤1)得到的2-卤-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮在锌和氯化氢的作用下在有机溶剂中发生克莱门森还原反应，得到1,3-二苯基-1-丙醇。
优选地，所述骤1)中α-卤代苯乙酮为α-氯代苯乙酮或α-溴代苯乙酮。
优选地，所述步骤1)中α-卤代苯乙酮、苯甲醛和光学催化剂的物质的量之比为1：1：0.05～0.2。
优选地，所述步骤1)中羟醛缩合反应的温度为室温，羟醛缩合反应的时间为5～72h。
优选地，所述步骤1)中的有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或有机醇。
优选地，所述步骤2)中克莱门森还原反应的温度为-4～0℃，克莱门森还原反应的时间为1～8h。
优选地，所述步骤2)中的有机溶剂为乙醚或异丙醚。
优选地，所述步骤2)中克莱门森还原反应的有机溶剂与2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮的用量比为5～50mL：1mmol。
有益技术效果：本发明提供了一种(1R)-1,3-二苯基-1-丙醇的制备方法，包括以下制备步骤：将α-卤代苯乙酮和苯甲醛在光学催化剂的作用下发生羟醛缩合反应得到2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮；所述光学催化剂为L-脯氨酸；将得到的2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮在锌和氯化氢的作用下发生克莱门森还原反应得到1,3-二苯基-1-丙醇。本发明通过使用α-卤代苯乙酮和苯甲醛在光学催化剂的作用下发生羟醛缩合反应得到光学纯的2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮，随后采用克莱门森还原反应将羰基还原为亚甲基的同时，溴也发生了还原脱溴，从而直接得到光学纯的(1R)-1,3-二苯基-1-丙醇。提高了1-(R)-1,3-二苯基-1-丙醇的收率及光学纯度。实施例数据表明，其总收率为65～70％，光学纯度可达99％。
具体实施方式
本发明提供了一种(1R)-1,3-二苯基-1-丙醇的制备方法，包括以下步骤：
1)将α-卤代苯乙酮和苯甲醛在光学催化剂的作用下在有机溶剂中发生羟醛缩合反应。得到2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮；所述光学催化剂为L-脯氨酸；
2)将所述步骤1)得到的2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮在锌和氯化氢的作用下在有机溶剂中发生克莱门森还原反应，得到(1R)-1,3-二苯基-1-丙醇。
本发明将α-卤代苯乙酮和苯甲醛在光学催化剂的作用下在有机溶剂中发生羟醛缩合反应，得到2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮；所述光学催化剂为L-脯氨酸。
在本发明中，所述α-卤代苯乙酮优选为α-氯代苯乙酮或α-溴代苯乙酮。
在本发明中，所述α-卤代苯乙酮、苯甲醛和光学催化剂的物质的量之比优选为1：1：0.05～0.2，更优选为1：1：0.1～0.15。
在本发明中，所述羟醛缩合反应的温度优选为室温；所述羟醛缩合反应的时间优选为5～72h，更优选为10～60h，最优选为20～30h。
在本发明中，所述羟醛缩合反应的溶剂优选为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或有机醇。
在本发明中，所述克莱门森还原反应的有机溶剂与2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮的用量比为5～50mL：1mmol。
在本发明中，所述羟醛缩合反应后还优选依次包括萃取、干燥和浓缩，得到2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮粗品。
在本发明中，所述萃取优选为将所述羟醛缩合反应后的反应液、饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯依次混合、静置分层，得到有机层。
在本发明中，所述羟醛缩合反应后的反应液、饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯的体积比优选为1：1：1。
本发明对混合的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的混合方法即可。
本发对干燥的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的干燥方法即可。本发明优选使用无水硫酸镁进行干燥。
在本发明中，所述浓缩的温度优选为30-50℃，更优选为40℃；所述浓缩的时间优选为10-60分钟，更优选为30分钟。
在本发明中，所述得到的2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮粗品可直接用于下一步反应。
得到2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮后，本发明将得到的2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮在锌和氯化氢的作用下发生克莱门森还原反应，得到1,3-二苯基-1-丙醇。
本发明对2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮、锌和氯化氢的物质的量之比没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的比例即可。
在本发明中，所述克莱门森还原反应的温度优选为-4～0℃，更优选为-2℃；所述克莱门森还原反应的时间优选为1～8h，更优选为3～6h，最优选为5h。
在本发明中，所述锌优选为活化锌。
在本发明中，所述活化锌为将锌粉用2％盐酸搅拌后干燥制得。
在本发明中，所述克莱门森还原反应的溶剂优选为乙醚。
在本发明中，所述克莱门森还原反应的有机溶剂与2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮的用量比优选为5～50mL：1mmol，更优选为10～40mL：1mmol，最优选为20～30mL:1mmol。
具体地，本发明优选将溶剂第一冷却后在氯化氢气体氛围中与2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮第一混合，第二冷却后依次与锌第二混合、升温至克莱门森还原反应的温度。
在本发明中，所述第一冷却后的温度优选为-15～-10℃。本发明对第一冷却的速率及方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的冷却速率及方法即可。
在本发明中，所述第一混合的温度优选为小于-18℃，更优选为-15℃。本发明对第一混合的温度没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的混合方法即可。
在本发明中，所述第二冷却后的温度优选为-20℃。本发明对第二冷却的速率及方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的冷却速率及方法即可。
在本发明中，所述第二混合的温度优选为-20℃。本发明对第二混合的温度没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的混合方法即可。
在本发明中，所述克莱门森还原反应后还优选包括将反应液依次进行冷却、分层、洗涤、干燥、水浴减压蒸馏和柱层析分离，得到(1R)-1,3-二苯基-1-丙醇。
在本发明中，所述冷却后的温度优选为-20～-10℃，更优选为-15℃。本发明通过冷却减缓后续冰块和溶剂接触后放热反应引起的温度升高。
在本发明中，所述分层优选为向冷却后的溶剂中加入冰块，冰块和溶剂接触后放热融化后分层，得到有机层。
在本发明中，所述洗涤优选为对有机层进行洗涤。在本发明中，所述洗涤的溶剂优选为饱和食盐水。
在本发明中，所述干燥优选为对洗涤后的有机层进行干燥和过滤，得到干燥后的有机层。
在本发明中，所述干燥的干燥剂优选为无水硫酸镁。本发明对过滤的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的干燥方法，
在本发明中，所述水浴减压蒸馏优选为对干燥后的有机层进行水浴减压蒸馏，得到浓缩液。
在本发明中，所述水浴减压蒸馏的水浴温度优选为30～60℃，更优选为50℃；所述水浴减压蒸馏的时间优选为20-60分钟，更优选为30分钟。
本发明对柱层析的方法没有特殊限定，选用本领域技术人员熟知的方法即可。
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
1)2-溴-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮的制备
α-溴代苯乙酮(2.0克，10毫摩尔)和苯甲醛(1.06克，10毫摩尔)溶于无水二甲基亚砜(80毫升)，室温搅拌，一次性加入(S)-L-脯氨酸(230毫克，2.0毫摩尔)，室温搅拌两天。之后加入等量的饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，无机层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到2-溴-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮粗品直接用于下一步反应。
2)(1R)-1,3-二苯基-1-丙醇的制备
向装有密封的机械搅拌器，气体入口管，低温温度计和氯化钙管的500mL四颈圆底烧瓶中加入250毫升的无水乙醚。在丙酮-干冰浴中，将乙醚的温度降至-10～-15℃并维持在此范围内，同时在缓慢搅拌下引入缓慢的氯化氢气流约45分钟。进气管用玻璃塞代替，并且慢慢加入上述得到的粗品，同时将反应液的温度保持在-15℃以下。将反应混合物冷却至-20时将9.5g活化锌在2～3分钟内加入，使反应混合物的温度升高至-5℃，将其保持在-4℃至0℃之间搅拌反应2小时。最后将混合物冷却至-15℃并缓慢倒入约130g碎冰块。乙醚层分离，水层用100毫升乙醚萃取。将醚乙醚溶液合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。用50℃水浴减压蒸馏乙醚，浓缩物经柱层析分离得(1R)-1,3-二苯基-1-丙醇。两步总收率66％，mp 49-50℃；[α]23D-14.8°(c 0.5,MeOH)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.34-7.16(m,10H),4.66(dd,J＝7.8,5.4Hz,1H),2.78-2.59(m,2H),2.15-1.95H,(m,3H)；13CNMR(CDCI3,100.6MHz)δ144.3,142.1,128.5,127.6,126.2,74.2,40.5,32.1；IR(neat)3600-3150(br),1600,1490,1450,1215cm-1；MS(DCI/NH3),m/z 230(M+NH4)+,212.Anal.Calcd for C15H16O:C,84.87；H,7.60.Found:C,84.78；H,7.57.
实施例2
1)2-氯-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮的制备
α-氯代苯乙酮(1.6克，10毫摩尔)和苯甲醛(1.06克，10毫摩尔)溶于无水二甲基亚砜(80毫升)，室温搅拌，一次性加入(S)-L-脯氨酸(57.5毫克，0.5毫摩尔)，室温搅拌3天。之后加入等量的饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，无机层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到2-氯-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮粗品直接用于下一步反应。
2)(1R)-1,3-二苯基-1-丙醇的制备
向装有密封的机械搅拌器，气体入口管，低温温度计和氯化钙管的500ml四颈圆底烧瓶中加入250毫升的无水乙醚。在丙酮-干冰浴中，将乙醚的温度降至-10至-15°并维持在此范围内，同时在缓慢搅拌下引入缓慢的氯化氢气流约45分钟。进气管用玻璃塞代替，并且慢慢加入上述得到的粗品，同时将反应液的温度保持在-15℃以下。将反应混合物冷却至-20时将9.5g活化锌在2-3分钟内加入，使反应混合物的温度升高至-5℃，将其保持在-4℃至0℃之间搅拌反应8小时。最后将混合物冷却至-15℃并缓慢倒入约130g碎冰块。乙醚层分离，水层用100毫升乙醚萃取。将醚乙醚溶液合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。用50℃水浴减压蒸馏乙醚，浓缩物经柱层析分离得(1R)-1,3-二苯基-1-丙醇。两步总收率65％，mp 49-50℃；[α]23D-14.8°(c 0.5,MeOH)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.34-7.16(m,10H),4.66(dd,J＝7.8,5.4Hz,1H),2.78-2.59(m,2H),2.15-1.95H,(m,3H)；13CNMR(CDCI3,100.6MHz)δ144.3,142.1,128.5,127.6,126.2,74.2,40.5,32.1；IR(neat)3600-3150(br),1600,1490,1450,1215cm-1；MS(DCI/NH3),m/z 230(M+NH4)+,212.Anal.Calcd for C15H16O:C,84.87；H,7.60.Found:C,84.78；H,7.57.
实施例3
1)2-溴-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮的制备
α-溴代苯乙酮(2.0克，10毫摩尔)和苯甲醛(1.06克，10毫摩尔)溶于无水二甲基亚砜(80毫升)，室温搅拌，一次性加入(S)-L-脯氨酸(115毫克，1毫摩尔)，室温搅拌5h。之后加入等量的饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，无机层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到2-溴-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮粗品直接用于下一步反应。
2)(1R)-1,3-二苯基-1-丙醇的制备
向装有密封的机械搅拌器，气体入口管，低温温度计和氯化钙管的500ml四颈圆底烧瓶中加入250毫升的无水乙醚。在丙酮-干冰浴中，将乙醚的温度降至-10至-15°并维持在此范围内，同时在缓慢搅拌下引入缓慢的氯化氢气流约45分钟。进气管用玻璃塞代替，并且慢慢加入上述得到的粗品，同时将反应液的温度保持在-15℃以下。将反应混合物冷却至-20时将9.5g活化锌在2-3分钟内加入，使反应混合物的温度升高至-5℃，将其保持在-4℃至0℃之间搅拌反应4小时。最后将混合物冷却至-15℃并缓慢倒入约130g碎冰块。乙醚层分离，水层用100毫升乙醚萃取。将醚乙醚溶液合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。用50℃水浴减压蒸馏乙醚，浓缩物经柱层析分离得(1R)-1,3-二苯基-1-丙醇。两步总收率65％，mp 49-50℃；[α]23D-14.8°(c 0.5,MeOH)；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.34-7.16(m,10H),4.66(dd,J＝7.8,5.4Hz,1H),2.78-2.59(m,2H),2.15-1.95H,(m,3H)；13CNMR(CDCI3,100.6MHz)δ144.3,142.1,128.5,127.6,126.2,74.2,40.5,32.1；IR(neat)3600-3150(br),1600,1490,1450,1215cm-1；MS(DCI/NH3),m/z 230(M+NH4)+,212.Anal.Calcd for C15H16O:C,84.87；H,7.60.Found:C,84.78；H,7.57.
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种(1R)-1,3-二苯基-1-丙醇的制备方法，包括以下步骤：
1)将α-卤代苯乙酮和苯甲醛在光学催化剂的作用下在有机溶剂中发生羟醛缩合反应，得到2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮；所述光学催化剂为L-脯氨酸；所述α-卤代苯乙酮为α-氯代苯乙酮、α-溴代苯乙酮；
2)将所述步骤1)得到的2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮在锌和氯化氢的作用下在有机溶剂中发生克莱门森还原反应，得到(1R)-1,3-二苯基-1-丙醇；所述克莱门森还原反应的温度为-4～0℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中α-卤代苯乙酮、苯甲醛和光学催化剂的物质的量之比为1：1：0.05～0.2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中羟醛缩合反应的时间为5～72h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或有机醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，克莱门森还原反应的时间为1～8h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的有机溶剂为乙醚或异丙醚。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中克莱门森还原反应的有机溶剂与2-卤素-3-羟基-1,3-二苯基-1-丙酮的用量比为5～50mL：1mmol。
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