CN109516899B - 一种高纯度白藜芦醇的制备方法 - Google Patents

一种高纯度白藜芦醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种高纯度白藜芦醇的制备方法。本发明通过羟醛缩合、傅克反应、醚化和磺化合成了一种具有识别3,4’‑二羟基茋能力的杯芳烃RS002。RS002通过超分子作用，与99％标准含量的白藜芦醇中的3,4’‑二羟基茋形成3,4’‑二羟基茋‑杯芳烃主客体识别超分子，经分离后得到含量高于99.9％的白藜芦醇精品。本发明所得精品白藜芦醇的纯度可以达到99.9％，更接近生物活性物质化学品的需要。不同于传统的色谱、重结晶、酸碱沉淀等提纯精制方法，无废水废气废渣，循环重复性能良好，绿色环保无污染，符合绿色化学的理念和原子经济的发展趋势。可富集生产副产品3,4’‑二羟基茋，产生一定的经济效益。

Description

一种高纯度白藜芦醇的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种高纯度白藜芦醇的制备方法。
背景技术
生物活性物质中存在的极少量副产物在生物体内参与生命反应时，有可能对生物体产生毒副作用。白藜芦醇及其衍生物作为经典的生物活性物质，在抗氧化，抗衰老等领域有着重要的应用。目前市售的白藜芦醇有植物提取和人工合成两大来源，植物提取的白藜芦醇由于含有少量的大黄素等其他植物成分，偶有致人腹泻等情况发生，生物毒性尚不明确。人工合成白藜芦醇纯度较高，品质较好，但是由于同系物多酚3,4’-二羟基芪 难以精制除去，其含量也不能达到99.9％以上，目前尚未有3,4’-二羟基芪 的除杂方法报道。制备纯度高的白藜芦醇，可以使白藜芦醇的应用更为安全，应用领域也更为广泛。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了一种高纯度白藜芦醇的制备方法，该技术方法以超分子识别的方式，通过白藜芦醇与3,4’-二羟基芪 间分子大小的不同，精准的除去3,4’-二羟基芪 ，达到精制白藜芦醇，提高其含量的目的。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：
通过羟醛缩合、傅克反应、醚化和磺化合成了一种具有识别3,4’-二羟基芪 能力的杯芳烃RS002。RS002通过超分子作用，与99％标准含量的白藜芦醇中的3,4’-二羟基芪形成3,4’-二羟基芪 -杯芳烃主客体识别超分子，经分离后得到含量高于99.9％的白藜芦醇精品。
具体进程如下：
Figure BDA0001863710710000021
本发明的具体方法包括以下步骤：
(1)在反应器中按照摩尔比100:1～100:2加入粗品白藜芦醇(白藜芦醇含量99％，3,4’-二羟基芪 含量0.8％)和杯芳烃RS002，并加入白藜芦醇质量4.38～5.26倍的非质子极性溶剂，室温，搅拌反应6～8小时时间；
(2)向反应体系加入白藜芦醇质量10～12倍的正己烷，-5℃～5℃搅拌一段时间，过滤；
(3)将步骤(2)滤液蒸馏至干回收溶剂，水洗，烘干得精品白藜芦醇；滤饼在乙醇中回流，冷却后过滤，滤饼为回收杯芳烃，滤液蒸干后得白藜芦醇与3,4’-二羟基芪 的混合物，富集后分离得白藜芦醇与3,4’-二羟基芪 。
上述步骤(1)中所用非质子极性溶剂为四氢呋喃、二恶烷或者乙二醇二甲醚。
上述步骤(2)中正己烷加入量为上述步骤(1)中加入的非质子极性溶剂量的2倍。
上述步骤(3)中滤液的蒸馏使用通用方法分离，所得溶剂：四氢呋喃、二恶烷、乙二醇二甲醚和正己烷均可套用。富集后的白藜芦醇与3,4’-二羟基芪 混合物经柱层析，得白藜芦醇与3,4’-二羟基芪 。
RS002的合成方法参考秦占斌等的报道(两亲性磺化杯芳烃纳米超分子组装体的构筑及其功能)，反应方程式如下：
Figure BDA0001863710710000031
本发明具有的有益效果是：
1.本发明中的制备高纯度白藜芦醇的方法，所得精品白藜芦醇的纯度可以达到99.9％，更接近生物活性物质化学品的需要。
2.本发明所用的提纯方法，不同于传统的色谱、重结晶、酸碱沉淀等提纯精制方法，无废水废气废渣，循环重复性能良好，绿色环保无污染，符合绿色化学的理念和原子经济的发展趋势。
3.本发明所涉及的方法，可富集生产副产品3,4’-二羟基芪 ，产生一定的经济效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
RS002-1的制备
100ml三口瓶中加入2.5ml 37％甲醛溶液、4g对叔丁基苯酚和0.05g片碱。在磁力搅拌条件下用加热套升温至110℃，蒸发水至瓶内体系呈橙色胶状物时，静置冷却至室温。加入40ml二苯醚，升温至170℃，用氩气鼓泡至溶液变为深褐色，回流两小时后静置冷却至室温。加入50ml乙酸乙酯，搅拌30分钟析晶。抽滤，滤饼用水打浆漂洗，得RS002-1，为白色固体2.17g。
RS002-2的制备
向50ml三口瓶中加入1.33gRS002-1,12.5ml甲苯，0.9g苯酚，1.4g氯化铝。25℃反应1小时。将反应液倒入25ml的0.2M的盐酸中，0℃搅拌1 小时，静置分层。将有机相蒸干，加入50ml甲醇析晶，搅拌30分钟后抽滤，滤饼用甲醇重结晶，得RS002-2，为白色固体0.55g。
RS002-3的制备
向50ml三口瓶中加入RS002-20.5g，对正丁基苄基溴2g，DMF20ml，室温搅拌10分钟，分5批加入氢化钠1.3g，室温过夜。将反应液倒入50ml 冰水中，用30ml二氯甲烷萃取，蒸干得RS002-3，为白色固体1.01g。
RS002的制备
向100ml三口瓶中加入RS003-21g，二氯甲烷30ml，冰水浴条件下滴加氯磺酸20ml，滴加完毕后升温至室温过夜。将反应液滴加至100ml冰盐水中，搅拌一小时析晶，抽滤，滤饼用冰甲醇洗涤，干燥后得RS002，为白色固体1.2g。
实施例1
取22.8g(0.1mol)含量99％的白藜芦醇原料加入500ml三口瓶中，另加入1.416g(0.001mol)RS002，加入100g无水四氢呋喃，室温搅拌 6h。加入228g正己烷，-5℃下搅拌2h。过滤，滤液减压蒸干回收溶剂，得产物精品白藜芦醇22.5g，收率98.7％，HPLC含量99.92％；滤饼加入50ml 单口瓶，加入20ml乙醇回流2h，抽滤，滤饼为回收杯芳烃，滤液蒸干后富集，待精制。
实施例2
取22.8g(0.1mol)含量99％的白藜芦醇原料加入500ml三口瓶中，另加入0.708g(0.0005mol)RS002，加入100g无水二恶烷，室温搅拌8h。加入273.6g正己烷，5℃下搅拌3h。过滤，滤液减压蒸干回收溶剂，得产物精品白藜芦醇22.4g，收率98.2％，HPLC含量99.93％；滤饼加入50ml 单口瓶，加入20ml乙醇回流2h，抽滤，滤饼为回收杯芳烃，滤液蒸干后富集，待精制。
实施例3
取22.8g(0.1mol)含量99％的白藜芦醇原料加入500ml三口瓶中，另加入0.9g(0.00064mol)RS002，加入100g无水乙二醇二甲醚，室温搅拌7h。加入250g正己烷，0℃下搅拌2h。过滤，滤液减压蒸干回收溶剂，得产物精品白藜芦醇22.2g，收率97.4％，HPLC含量99.91％；滤饼加入 50ml单口瓶，加入20ml乙醇回流2h，抽滤，滤饼为回收杯芳烃，滤液蒸干后富集，待精制。
实施例4
取22.8g(0.1mol)含量99％的白藜芦醇原料加入500ml三口瓶中，另加入0.8g(0.00056mol)RS002，加入120g无水四氢呋喃，室温搅拌6h。加入240g正己烷，-2℃下搅拌2.5h。过滤，滤液减压蒸干回收溶剂，得产物精品白藜芦醇22.4g，收率98.2％，HPLC含量99.91％；滤饼加入50ml 单口瓶，加入20ml乙醇回流2h，抽滤，滤饼为回收杯芳烃，滤液蒸干后富集，待精制。
实施例5
取22.8g(0.1mol)含量99％的白藜芦醇原料加入500ml三口瓶中，另加入1.23g(0.00087mol)RS002，加入120g无水二恶烷，室温搅拌6h。加入230g正己烷，1℃下搅拌2.6h。过滤，滤液减压蒸干回收溶剂，得产物精品白藜芦醇22.2g，收率97.4％，HPLC含量99.92％；滤饼加入50ml 单口瓶，加入20ml乙醇回流2h，抽滤，滤饼为回收杯芳烃，滤液蒸干后富集，待精制。
实施例6
取22.8g(0.1mol)含量99％的白藜芦醇原料加入500ml三口瓶中，另加入0.75g(0.00053mol)RS002，加入120g无水乙二醇二甲醚，室温搅拌6h。加入260g正己烷，-3℃下搅拌2.4h。过滤，滤液减压蒸干回收溶剂，得产物精品白藜芦醇22.5g，收率98.7％，HPLC含量99.93％；滤饼加入 50ml单口瓶，加入20ml乙醇回流2h，抽滤，滤饼为回收杯芳烃，滤液蒸干后富集，待精制。
上述实施例并非是对于本发明的限制，本发明并非仅限于上述实施例，只要符合本发明要求，均属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种高纯度白藜芦醇的制备方法，其特征在于：通过羟醛缩合、傅克反应、醚化和磺化合成了一种具有识别3,4’-二羟基芪 能力的杯芳烃RS002；RS002通过超分子作用，与99％标准含量的白藜芦醇中的3,4’-二羟基芪 形成3,4’-二羟基芪 -杯芳烃主客体识别超分子，经分离后得到含量高于99.9％的白藜芦醇精品；具体进程如下：
Figure FDA0003074810070000011
2.如权利要求1所述的一种高纯度白藜芦醇的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)在反应器中按照摩尔比100:1～100:2加入粗品白藜芦醇和杯芳烃RS002，并加入白藜芦醇质量4.38～5.26倍的非质子极性溶剂，室温，搅拌反应6～8小时时间；
(2)向反应体系加入白藜芦醇质量10～12倍的正己烷，-5℃～5℃搅拌，过滤；
(3)将步骤(2)滤液蒸馏至干回收溶剂，水洗，烘干得精品白藜芦醇；滤饼在乙醇中回流，冷却后过滤，滤饼为回收杯芳烃，滤液蒸干后得白藜芦醇与3,4’-二羟基芪 的混合物，富集后分离得白藜芦醇与3,4’-二羟基芪 。
3.如权利要求2所述的一种高纯度白藜芦醇的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所用非质子极性溶剂为四氢呋喃、二恶烷或者乙二醇二甲醚。
4.如权利要求2所述的一种高纯度白藜芦醇的制备方法，其特征在于：步骤(2)中正己烷加入量为步骤(1)中加入的非质子极性溶剂量的2倍。
5.如权利要求2所述的一种高纯度白藜芦醇的制备方法，其特征在于：步骤(3)中滤液的蒸馏使用通用方法分离，所得溶剂为非质子极性溶剂与正己烷混合物；富集后的白藜芦醇与3,4’-二羟基芪 混合物经柱层析，得白藜芦醇与3,4’-二羟基芪 。
6.如权利要求1或2所述的一种高纯度白藜芦醇的制备方法，其特征在于：RS002的合成反应方程式如下：
Figure FDA0003074810070000021
Figure FDA0003074810070000031
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CN101531571A (zh) * 2009-04-17 2009-09-16 河北科技大学 六次甲基四胺氧化合成二苯乙烯类化合物的方法
AU2016100089A4 (en) * 2016-02-01 2016-03-10 Macau University Of Science And Technology Method of preparing stilbene-loaded polymeric particles, obtained particles and their use

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