CN108840793B - 一种应用模拟移动床色谱制备γ-崖柏素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种应用模拟移动床色谱制备γ‑崖柏素的方法，由环戊二烯和氢氧化钾生成环戊二烯合钾，再与异丙基溴反应，在强碱弱酸盐条件下加热制得2‑异丙基环戊二烯；将二氯乙酰氯和三乙胺的反应产物与2‑异丙基环戊二烯加成制得2‑异丙基环戊二烯乙烯酮加成物，再进行扩环反应合成γ‑崖柏素的粗产物；应用模拟移动床色谱系统分离γ‑崖柏素的粗产物制备γ‑崖柏素，应用模拟移动床纯化γ‑崖柏素，γ‑崖柏素总产率大于60.0％，纯度大于97.0％。本发明具有工艺简洁、反应条件简便、成本低、产率高、符合环保要求的优点。

Description

一种应用模拟移动床色谱制备γ-崖柏素的方法
技术领域
本发明涉及天然药物化学技术领域，尤其涉及一种应用模拟移动床色谱制备γ-崖柏素的方法。
背景技术
γ-崖柏素(γ-thujaplicin)，化学名称：2-羟基-5-(1-甲基乙基)-2,4,6-环庚三烯-1-酮，分子式：C10H12O2，分子量：164.20。γ-崖柏素为白色或微黄色结晶粉末，具有特殊气味，易溶于乙醇、乙醚、苯，不溶于水；熔点为81—83℃，沸点140℃(10mmHg)。对热、酸、碱稳定，遇金属离子可形成络合物而显色(遇铁离子呈暗红色、遇铜离子呈白色、遇锰离子呈浅棕色、遇铝离子呈白色)。
γ-崖柏素为台湾扁柏的精油中含有的天然产物，具有广谱的抗菌作用。在医药、食品、化妆品等领域中，γ-崖柏素杀菌活性的应用越来越广泛，特别是作为药物的中间体有着较多的应用，因此，市场上对质优价廉的γ-崖柏素存在大量需求。
目前，除了从天然植物中提取以外，还可以通过化学合成或半合成的方法获得γ-崖柏素，已知方法有如下几种：
1、文献报告在冰醋酸中将2-氯-5-异丙基环庚三烯酚酮和磷酸同时进行回流而合成γ-崖柏素的方法(Journal of Organic Chemistry，1978，43，3621)；
2、将2-氯-5-异丙基环庚三烯酚酮和4-异丙基苯甲醚作为初始原料合成γ-崖柏素的方法(JP-3-193743)；
3、将环戊二烯和乙基溴化镁(格氏试剂)置于THF溶剂中，回流反应后，和甲苯磺酸异丙酯进行反应，得到异丙基环戊二烯。在此异丙基环戊二烯中加入二氯乙烯酮进行加成反应，并在碱性条件下阔环反应得到环庚三烯酚酮。将此环庚三烯酚酮化合物使用柱色谱法进行分离而获得γ-崖柏素的方法(Tetrahedron，1971，27，4899)；
4、日本寿制药的富山刚等人公开了在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，使环戊二烯与氨基钠反应，制成环戊二烯钠，使异丙基化剂与环戊二烯钠反应得到异丙基环戊二烯的混合物。使上述异丙基环戊二烯的混合物与二氯乙烯酮反应，得到7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物的混合物。在碱性条件下，将上述7，7-二氯二环[3.2.0]-庚-2-烯-6-酮衍生物的混合物进行溶剂分解，通过结晶从得到的粗生成物中分离γ-崖柏素的方法(CN101863751A)。
因为反应步骤多、合成条件苛刻、原料难以获得等原因，上述合成γ-崖柏素的方法1、2不能在工业上实施。合成方法3、4是利用环戊二烯为原料得到异丙基环戊二烯，再与二氯烯酮加成，然后通过扩环反应合成γ-崖柏素的方法。因为原料易得、反应步骤少，这2个方法在工业上是可行的。但是合成方法3使用格氏试剂为反应试剂，需要在严格的无水无氧条件下进行，使用的溶剂需要经过特殊的脱水处理；另外所用甲苯磺酸异丙酯试剂价格昂贵，因此合成方法3在工业上应用存在不利条件。合成方法4是目前最优的合成方法，但是在第1工序中使用了价格较高的氨基钠及无水的溶剂N，N-二甲基甲酰胺；在第3工序中应用了加入晶种(γ-崖柏素)结晶的方法，其产率太低，使得其制备γ-崖柏素的成本较高。
如上所述，到目前为止，仍然缺少一种生产工艺简洁、成本低、符合环保要求的合成γ-崖柏素的方法。
发明内容
本发明提供了一种应用模拟移动床色谱制备γ-崖柏素的方法，应用模拟移动床分离制备γ-崖柏素，具有工艺简洁、反应条件简便、成本低、产率高、符合环保要求的优点。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案实现：
一种应用模拟移动床色谱制备γ-崖柏素的方法，包括：由环戊二烯和氢氧化钾生成环戊二烯合钾，再与异丙基溴反应，在强碱弱酸盐条件下加热制得2-异丙基环戊二烯；将二氯乙酰氯和三乙胺的反应产物与2-异丙基环戊二烯加成，制得2-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物；2-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物发生扩环反应合成γ-崖柏素的粗产物；再应用模拟移动床色谱系统分离、纯化γ-崖柏素的粗产物制备γ-崖柏素；模拟移动床色谱条件为：填料为反相硅胶，以pH＝8的磷酸氢二钠-柠檬酸的甲醇-水缓冲溶液为流动相，模拟移动床色谱系统出来的产品经过浓缩、重结晶处理得到γ-崖柏素，总产率大于60.0％，纯度大于97.0％。
一种应用模拟移动床色谱制备γ-崖柏素的方法，具体包括如下步骤：
1)将75～80g氢氧化钾和100～105g环戊二烯加入到538～593g二甲基亚砜中，所得混合物在室温下氮气流中搅拌，制得环戊二烯合钾溶液；
2)将270～290g正己烷加入到步骤1)制得的环戊二烯合钾溶液中，之后，再在搅拌条件下滴加280～300g异丙基溴，保持溶液温度＜42℃，3h内滴加完毕；滴加完成后，加入1mol/L的盐酸180～200ml及270～290g正己烷，而后分离有机相，得到含异丙基环戊二烯的正己烷溶液，在强碱弱酸盐条件下，将含异丙基环戊二烯的正己烷溶液加热回流2小时以上，5-异构体被异构化为2-异构体，得到2-异丙基环戊二烯溶液；
3)将550～600g正己烷加入到步骤2)制得的2-异丙基环戊二烯溶液中，然后加入200～210g二氯乙酰氯，再在室温及搅拌条件下滴加145～155g三乙胺，滴加完成后形成的盐用1mol/L的盐酸280.0ml～300.0ml溶解，而后分离有机相，得到含乙烯酮加成物的正己烷溶液；蒸馏出正己烷后得到含乙烯酮加成物的残余物即2-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物；
4)向步骤3)制得的2-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物中加入由600～841g乙酸、144～192g氢氧化钠和907～1270g甲苯组成的混合溶剂，2-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物、氢氧化钠、乙酸、甲苯的摩尔比为1：3～4：10～14：10～14；加热回流5～7h，反应完成后向溶液中滴加浓盐酸，调节pH＝1；静置分层，将有机层的甲苯旋蒸出来，再经减压蒸馏，得到γ-崖柏素的粗产物；
5)将γ-崖柏素的粗产物用pH＝8的磷酸氢二钠-柠檬酸的甲醇-水缓冲溶液溶解，以pH＝8的磷酸氢二钠-柠檬酸的甲醇-水缓冲溶液为流动相，使用模拟移动床分离纯化，制备得到γ-崖柏素。
上述过程的反应式如下：
Figure BDA0001675594330000031
上式中，a为氢氧化钾、二甲基亚砜、正己烷和异丙基溴；b为乙酸钠、正己烷；c为二氯乙酰氯、正己烷和三乙胺；d为乙酸、氢氧化钠和甲苯。
步骤2)中所述强碱弱酸盐为碳酸钾、碳酸钠、乙酸钠、乙酸钾、硬脂酸钾、硬脂酸钠的一种或多种，使用量为含异丙基环戊二烯的正己烷溶液质量的0.1％～10.0％。
步骤5)中，将γ-崖柏素的粗产物用pH＝8的磷酸氢二钠-柠檬酸的甲醇-水缓冲溶液溶解时，γ-崖柏素的粗产物浓度为6.5～7.5g/100ml，以pH＝8的磷酸氢二钠-柠檬酸的甲醇-水缓冲溶液为流动相，反相硅胶为固定相，进样液流速为0.4～0.6ml/min，洗脱液流速为15～25ml/min，萃取液即γ-崖柏素产品的出口流速为1.0～1.5ml/min，残留液流速为2.5～4.5ml/min，萃取液蒸干，重结晶，得到γ-崖柏素。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
应用模拟移动床分离制备γ-崖柏素，具有工艺简洁、反应条件简便、成本低、产率高、符合环保要求的优点。
附图说明
附图1是本发明实施例中γ-崖柏素的1H-NMR谱图。
具体实施方式
本发明所述一种应用模拟移动床色谱制备γ-崖柏素的方法，包括：由环戊二烯和氢氧化钾生成环戊二烯合钾，再与异丙基溴反应，在强碱弱酸盐条件下加热制得2-异丙基环戊二烯；将二氯乙酰氯和三乙胺的反应产物与2-异丙基环戊二烯加成，制得2-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物；2-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物发生扩环反应合成γ-崖柏素的粗产物；再应用模拟移动床色谱系统分离、纯化γ-崖柏素的粗产物制备γ-崖柏素；模拟移动床色谱条件为：填料为反相硅胶，以pH＝8的磷酸氢二钠-柠檬酸的甲醇-水缓冲溶液为流动相，模拟移动床色谱系统出来的产品经过浓缩、重结晶处理得到γ-崖柏素，总产率大于60.0％，纯度大于97.0％。
一种应用模拟移动床色谱制备γ-崖柏素的方法，具体包括如下步骤：
1)将75～80g氢氧化钾和100～105g环戊二烯加入到538～593g二甲基亚砜中，所得混合物在室温下氮气流中搅拌，制得环戊二烯合钾溶液；
2)将270～290g正己烷加入到步骤1)制得的环戊二烯合钾溶液中，之后，再在搅拌条件下滴加280～300g异丙基溴，保持溶液温度＜42℃，3h内滴加完毕；滴加完成后，加入1mol/L的盐酸180～200ml及270～290g正己烷，而后分离有机相，得到含异丙基环戊二烯的正己烷溶液，在强碱弱酸盐条件下，将含异丙基环戊二烯的正己烷溶液加热回流2小时以上，5-异构体被异构化为2-异构体，得到2-异丙基环戊二烯溶液；
3)将550～600g正己烷加入到步骤2)制得的2-异丙基环戊二烯溶液中，然后加入200～210g二氯乙酰氯，再在室温及搅拌条件下滴加145～155g三乙胺，滴加完成后形成的盐用1mol/L的盐酸280.0ml～300.0ml溶解，而后分离有机相，得到含乙烯酮加成物的正己烷溶液；蒸馏出正己烷后得到含乙烯酮加成物的残余物即2-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物；
4)向步骤3)制得的2-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物中加入由600～841g乙酸、144～192g氢氧化钠和907～1270g甲苯组成的混合溶剂，2-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物、氢氧化钠、乙酸、甲苯的摩尔比为1：3～4：10～14：10～14；加热回流5～7h，反应完成后向溶液中滴加浓盐酸，调节pH＝1；静置分层，将有机层的甲苯旋蒸出来，再经减压蒸馏，得到γ-崖柏素的粗产物；
5)将γ-崖柏素的粗产物用pH＝8的磷酸氢二钠-柠檬酸的甲醇-水缓冲溶液溶解，以pH＝8的磷酸氢二钠-柠檬酸的甲醇-水缓冲溶液为流动相，使用模拟移动床分离纯化，制备得到γ-崖柏素。
上述过程的反应式如下：
Figure BDA0001675594330000051
上式中，a为氢氧化钾、二甲基亚砜、正己烷和异丙基溴；b为乙酸钠、正己烷；c为二氯乙酰氯、正己烷和三乙胺；d为乙酸、氢氧化钠和甲苯。
步骤2)中所述强碱弱酸盐为碳酸钾、碳酸钠、乙酸钠、乙酸钾、硬脂酸钾、硬脂酸钠的一种或多种，使用量为含异丙基环戊二烯的正己烷溶液质量的0.1％～10.0％。
步骤5)中，将γ-崖柏素的粗产物用pH＝8的磷酸氢二钠-柠檬酸的甲醇-水缓冲溶液溶解时，γ-崖柏素的粗产物浓度为6.5～7.5g/100ml，以pH＝8的磷酸氢二钠-柠檬酸的甲醇-水缓冲溶液为流动相，反相硅胶为固定相，进样液流速为0.4～0.6ml/min，洗脱液流速为15～25ml/min，萃取液即γ-崖柏素产品的出口流速为1.0～1.5ml/min，残留液流速为2.5～4.5ml/min，萃取液蒸干，重结晶，得到γ-崖柏素。
以下实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。
【实施例】
本实施例中，对按照本发明所述方法制备得到的γ-崖柏素进行气相色谱分析的条件如下：
采用Agilent 6890气相色谱仪，氢火焰离子检测器。气相色谱的工作条件如下：
(1)异丙基环戊二烯的检测条件；
色谱柱：Agileng 19011J-433HP-5 5％Phenyl Methyl Siloxane；
柱温：40℃×5min—>250℃(15℃/min)；
载气压力：0.744bar,50ml/min；
空气流量：300ml/min；
氢气流量：35.0ml/min；
检测温度：250℃；
汽化温度：275℃；
分流比：50:1。
(2)异丙基环戊二烯乙烯酮加成物和γ-崖柏素的检测条件；
色谱柱：Agileng 19011J-433HP-5 5％Phenyl Methyl Siloxane；
柱温：100℃×2min—>250℃(10℃/min)；
载气压力：0.938bar,50ml/min；
空气流量：450ml/min；
氢气流量：40.0ml/min；
检测温度：300℃；
汽化温度：300℃；
分流比：50:1。
本实施例所用的主要原料如表1所示：
表1原料
Figure BDA0001675594330000061
取100.1g、1.51mol的环戊二烯(纯度96.3％)和77.3g、1.38mol的氢氧化钾(纯度82％)加入到561.6g、7.19mol的二甲基亚砜中，所得混合物在室温下氮气流中搅拌1.5h，制得环戊二烯合钾溶液，该溶液中二甲基亚砜同环戊二烯合钾的摩尔比是5：1；
取280.0g正己烷加入到环戊二烯合钾溶液中，再于搅拌条件下滴加298.8g、2.43mol的异丙基溴，保持溶液温度＜42℃，3h内滴加完成，。滴加完成后，加入1mol/L的盐酸190ml和280g正己烷，而后分离有机相，得到含异丙基环戊二烯的正己烷溶液，将1.63g、0.01mol的乙酸钠加入含异丙基环戊二烯的正己烷溶液中，加热回流2小时，5-异构体被异构化为2-异构体；得到2-异丙基环戊二烯溶液。
用气相色谱分析上述2-异丙基环戊二烯溶液，测定2-异丙基环戊二烯的纯度是86.9％。
取580.3g正己烷加入到2-异丙基环戊二烯溶液中，加入206.4g、1.4mol的二氯乙酰氯，再将151.8g、1.5mol的三乙胺在3h内于搅拌条件下滴加进去，同时保持溶液的温度为0℃，搅拌的程度是0.3kw/m3。滴加完成后，形成的盐用1mol/L的盐酸290ml溶解，而后分离有机相，得到含乙烯酮加成物的正己烷溶液。
从含乙烯酮加成物的正己烷溶液中蒸馏出正己烷，再减压蒸馏残余物，得到248.6g含乙烯酮加成物的馏出液，即2-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物。
取上述的馏出液加入到由793.0g(13.2mol)乙酸、176.1g(4.4mol)氢氧化钠、1216.4g(13.2mol)甲苯组成的混合溶剂中，加热回流6h，反应完成后，向溶液中滴加浓盐酸，调pH＝1。然后进行萃取，有机层分出，再向母液中加1215.9g甲苯进行二次萃取，有机层分出。将有机层的甲苯旋蒸出来，得到174.1g的γ-崖柏素的粗产物，产率为80.6％。
用气相色谱分析上述γ-崖柏素的粗产物，测定γ-崖柏素纯度为82.8％。
将γ-崖柏素的粗产物用pH＝8的磷酸氢二钠-柠檬酸的甲醇-水缓冲溶液溶解，γ-崖柏素浓度为7g/100mL，以pH＝8的磷酸氢二钠-柠檬酸的甲醇-水缓冲溶液为流动相，反相硅胶为固定相，进样液流速为0.5mL/min，洗脱液流速为20.5mL/min，萃取液(产品γ-崖柏素)出口流速为1.3mL/min，残留液流速为3mL/min进行萃取。萃取液蒸干，得到γ-崖柏素，总产率为61.2％，纯度为97.2％。γ-崖柏素的1H-NMR谱图如图1所示。
在大量试验过程中我们意外发现，在强碱弱酸盐条件下，将含异丙基环戊二烯的正己烷溶液加热回流后，5-异构体被异构化为2-异构体。如果反应体系中不加入强碱弱酸盐，5-异构体将被异构化为2-异构体和1-异构体，且2-异构体和1-异构体的产物比例接近1：1。本发明采用加入强碱弱酸盐作为催化剂，能够进一步促进5-异构体异构化为2-异构体，使最终产品的产率获得了大幅度的提高。
本发明使用模拟移动床制备色谱分离纯化制备γ-崖柏素，与常规技术相比，在经济性和环保性方面均有较大提升，并且能够满足工业化生产的需要。
【对比例】
(1)异丙基环戊二烯混合物的制备；
在15℃以下，向含14.2g环戊二烯、77.4g N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入7.2g氨基钠(纯度为92.7％)，在室温下搅拌1小时。在10℃下向反应液中滴加41.5g异丙基溴，搅拌1小时。在反应液中加入10％盐酸水溶液30mL和30mL水后，使用250mL正己烷进行萃取。正己烷萃取液用100mL的水洗净2次后，使用无水硫酸钠进行干燥。再经过滤，得到含异丙基环戊二烯混合物的正己烷溶液。
用气相色谱分析上述正己烷溶液发现，1-异丙基环戊二烯的纯度是45.9％，2-异丙基环戊二烯的纯度是44.8％。
(2)异丙基环戊二烯乙烯酮加成物的混合物的制备；
在上述含异丙基环戊二烯混合物的正己烷溶液中加入17.5mL二氯乙酰氯，在5℃以下于1小时20分钟内滴加26.5mL三乙胺后，搅拌1小时30分钟，在反应液中加入10％盐酸水溶液50mL和50mL水后，分离有机层。将有机层依次使用50mL水清洗2次、50mL饱和碳酸氢钠水溶液清洗1次、50mL饱和食盐水清洗1次，使用无水硫酸钠进行干燥。再经过滤后，减压去除滤液，将残渣蒸馏，得到沸点105～107℃/5mmHg的馏分，即含异丙基环戊二烯乙烯酮加成物的混合物21.9g。
(3)γ-崖柏素的制备；
在21.9g异丙基环戊二烯乙烯酮加成物的混合物、70g丙酮溶液的混合溶液中加入5.7g醋酸和11.0mL水后，在回流温度下于1小时16分钟内滴加33.5mL三乙胺，在相同温度下搅拌5小时。将反应液冷却至室温，加入70mL水和10％盐酸水溶液7mL。使用7mL甲苯萃取2次，将合并的萃取液用35ml水清洗2次，用无水硫酸钠干燥。再经过滤后，减压去除滤液，得到粗产物；
用气相色谱分析上述粗产物，测定γ-崖柏素的纯度为50.3％，副产物扁柏醇的纯度为40.1％。
上述粗产物中加入80mL正己烷，在50℃下搅拌后，冷却至室温。滗去上层溶液，下层加入0.3gγ-崖柏素晶种，于室温下搅拌。滤取析出的结晶后，进行干燥，得到的产物即γ-崖柏素3.7g，总产率为16.9％，纯度为84.4％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种应用模拟移动床色谱制备γ-崖柏素的方法，其特征在于，包括：由环戊二烯和氢氧化钾生成环戊二烯合钾，再与异丙基溴反应，在强碱弱酸盐条件下加热制得2-异丙基环戊二烯；所述强碱弱酸盐为碳酸钾、碳酸钠、乙酸钠、乙酸钾、硬脂酸钾、硬脂酸钠的一种或多种，使用量为含异丙基环戊二烯的正己烷溶液质量的0.1％～10.0％；将二氯乙酰氯和三乙胺的反应产物与2-异丙基环戊二烯加成，制得2-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物；2-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物发生扩环反应合成γ-崖柏素的粗产物；再应用模拟移动床色谱系统分离、纯化γ-崖柏素的粗产物制备γ-崖柏素；模拟移动床色谱条件为：填料为反相硅胶，以pH＝8的磷酸氢二钠-柠檬酸的甲醇-水缓冲溶液为流动相，模拟移动床色谱系统出来的产品经过浓缩、重结晶处理得到γ-崖柏素，总产率大于60.0％，纯度大于97.0％。
2.如权利要求1所述的一种应用模拟移动床色谱制备γ-崖柏素的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
1)将75～80g氢氧化钾和100～105g环戊二烯加入到538～593g二甲基亚砜中，所得混合物在室温下氮气流中搅拌，制得环戊二烯合钾溶液；
2)将270～290g正己烷加入到步骤1)制得的环戊二烯合钾溶液中，之后，再在搅拌条件下滴加280～300g异丙基溴，保持溶液温度＜42℃，3h内滴加完毕；滴加完成后，加入1mol/L的盐酸180～200ml及270～290g正己烷，而后分离有机相，得到含异丙基环戊二烯的正己烷溶液，在强碱弱酸盐条件下，将含异丙基环戊二烯的正己烷溶液加热回流2小时以上，5-异构体被异构化为2-异构体，得到2-异丙基环戊二烯溶液；
3)将550～600g正己烷加入到步骤2)制得的2-异丙基环戊二烯溶液中，然后加入200～210g二氯乙酰氯，再在室温及搅拌条件下滴加145～155g三乙胺，滴加完成后形成的盐用1mol/L的盐酸280.0ml～300.0ml溶解，而后分离有机相，得到含乙烯酮加成物的正己烷溶液；蒸馏出正己烷后得到含乙烯酮加成物的残余物即2-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物；
4)向步骤3)制得的2-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物中加入由600～841g乙酸、144～192g氢氧化钠和907～1270g甲苯组成的混合溶剂，2-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物、氢氧化钠、乙酸、甲苯的摩尔比为1：3～4：10～14：10～14；加热回流5～7h，反应完成后向溶液中滴加浓盐酸，调节pH＝1；静置分层，将有机层的甲苯旋蒸出来，再经减压蒸馏，得到γ-崖柏素的粗产物；
5)将γ-崖柏素的粗产物用pH＝8的磷酸氢二钠-柠檬酸的甲醇-水缓冲溶液溶解，以pH＝8的磷酸氢二钠-柠檬酸的甲醇-水缓冲溶液为流动相，使用模拟移动床分离纯化，制备得到γ-崖柏素；
上述过程的反应式如下：
Figure FDA0002968929440000021
上式中，a为氢氧化钾、二甲基亚砜、正己烷和异丙基溴；b为乙酸钠、正己烷；c为二氯乙酰氯、正己烷和三乙胺；d为乙酸、氢氧化钠和甲苯。
3.如权利要求2所述的一种应用模拟移动床色谱制备γ-崖柏素的方法，其特征在于，步骤5)中，将γ-崖柏素的粗产物用pH＝8的磷酸氢二钠-柠檬酸的甲醇-水缓冲溶液溶解时，γ-崖柏素的粗产物浓度为6.5～7.5g/100ml，以pH＝8的磷酸氢二钠-柠檬酸的甲醇-水缓冲溶液为流动相，反相硅胶为固定相，进样液流速为0.4～0.6ml/min，洗脱液流速为15～25ml/min，萃取液即γ-崖柏素产品的出口流速为1.0～1.5ml/min，残留液流速为2.5～4.5ml/min，萃取液蒸干，重结晶，得到γ-崖柏素。
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