CN107602339B - 一种合成4-羟甲基联苯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑羟甲基联苯合成方法,属于有机合成领域。以联苯为原料,与NXS反应生成4‑卤代联苯,然后在氯代正丁烷存在下,与金属镁反应生成格氏试剂,随后与XCH2OR反应,酸性水解后得到4‑羟甲基联苯。该方法具有原料易得,成本低廉,条件温和,具有工艺放大前景。
Description
技术领域:
本发明属于有机化学领域,具体涉及一种合成4-羟甲基联苯的方法。
背景技术:
4-羟甲基联苯是重要的联苯衍生物,在医药、高分子液晶、染料等方面有广泛用途。如可用来合成非简体抗炎药联苯乙酸、芬布芬,消炎镇痛药联苯乙酸乙醋等。
目前,文献报道的关于4-羟甲基联苯的合成方法主要有三种:1)在三氯化铝和氯化亚铜存在下,联苯与一氧化碳和氯化氢混合气体反应,处理后得到4-甲酰基联苯(CN101434527 A),接着4-甲酰基联苯经硼氢化纳还原制得4-羟甲基联苯(TetrahedronLetters 2006,47,5261),而硼氢化钠的成本较高,淬灭时产生氢气,不宜于工业化;2)4-羟甲基卤代苯与苯硼酸在醋酸钯催化下进行Suzuki交叉偶联反应制备4-羟甲基联苯(Tetrahedron Letters 2015,56,633-635),由于使用原料苯硼酸和金属钯成本较高,目前还不适于工业化生产。3)采用联苯多聚甲醛、磷酸、浓盐酸以及铜盐混合后,加热至100~120℃,粗品进行重结晶,得到4-羟甲基联苯。此工艺中需要高温将多聚甲醛解离反应,且体系产生大量含磷废水,收率偏低,仍需要进行改进。
因此,目前还缺乏一种制备工艺简单,成本低,适合工业化放大的4-羟甲基联苯合成方法。
发明内容:
本发明公开了一种4-羟甲基联苯合成方法,以联苯为原料,与NXS反应生成4-卤代联苯,然后在氯代正丁烷存在下,与金属镁反应生成格氏试剂,随后与XCH2OR反应,酸性水解后得到4-羟甲基联苯。该方法具有原料易得,成本低廉,条件温和,具有工艺放大前景。
一种合成4-羟甲基联苯方法,采用的技术方案,包括以下合成步骤:
第一步,联苯与NXS在溶剂中,室温反应,重结晶后得到4-卤代联苯。
第二步,将4-卤代联苯和氯代正丁烷,滴加入金属镁和有机醚溶剂中,制备成格氏试剂后,降温滴加入XCH2OR,反应结束后,加入酸水解处理后得到4-羟甲基联苯。反应路线如下:
所述第一步中,NXS选自NCS和NBS。有机溶剂优选采用四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
所述第一步中,NXS与联苯的摩尔比为1:0.95~1.0。在反应结束后,蒸馏溶剂回收后,直接用于第二步格氏反应中。
所述第二步中,采用溶剂与第一步相同,采用氯代物为原料制备格式试剂时,需要滴加入等当量的正丁基氯,采用溴代物做原料时,滴加入催化量正丁基氯。
所述第二步中,所述XCH2OR中,X选自Cl或Br。R选自甲基(Me)、THP或三甲基硅基(Me3Si)。
所述第二步中,所述XCH2OR与4-卤代联苯的摩尔比为1-1.18:1,反应温度优选-20℃至0℃。
所述第二步中,所述酸选自氢溴酸和盐酸,其中R=Me时,优选氢溴酸。
本发明具有的技术优势为:
(1)原料廉价易得,制备的产品具有很强的价格优势;
(2)溶剂可回收、循环使用,第一步反应蒸馏后可以直接套用至下批次;
(3)反应步骤简单,条件易于控制,具有良好的工业化应用前景。
具体实施方式
实施例1
4-氯联苯的制备
在500mL的圆底烧瓶中将30.8g联苯溶解在250mL四氢呋喃中,在室温下加入28.1g氯代丁二酰亚胺,然后室温下反应36小时。反应结束后减压浓缩出溶剂(回收用于下步反应),将残余物倒入水中,用二氯甲烷萃取,然后用水洗涤,蒸除溶剂,然后用95%乙醇重结晶,得到白色固体28.3g,产率75%。
4-羟甲基联苯的制备
在500mL三口瓶中加入4.0g金属镁屑、少量碘和40mL四氢呋喃(上步回收),加热至60℃,氮气保护下滴加溶于130mL四氢呋喃(上步回收)的28.3g4-氯联苯和13.9g正丁基氯溶液,滴毕,回流反应2小时,气相中控原料反应完全,反应结束后将反应液降温至-20℃,氮气保护下滴加24.8gClCH2OTHP,控温0~-20℃,滴毕保温2小时,室温继续搅拌1小时,气相中控原料含量小于0.5%,反应结束。0~10℃下滴加33ml 5M HCl,滴毕室温搅拌至脱保护完全,乙酸乙酯萃取两次,有机层合并饱和食盐水洗一次,有机层减压浓缩得粗品,粗品经乙醇重结晶得22.9g4-羟甲基联苯,收率83%。
实施例2
4-溴联苯的制备
在500mL的圆底烧瓶中将30.8g联苯溶解在250mL 2-甲基四氢呋喃中,在室温下加入35.6g溴代丁二酰亚胺,然后室温下反应36小时。反应结束后减压浓缩出溶剂(回收用于下步反应),将残余物倒入水中,用二氯甲烷萃取,然后用水洗涤,蒸除溶剂,然后用95%乙醇重结晶,得到白色固体35.4g,产率76%。
4-羟甲基联苯的制备
在500mL三口瓶中加入4.0g金属镁屑、少量碘和40mL 2-甲基四氢呋喃(上步回收),加热至60℃,氮气保护下滴加溶于180mL 2-甲基四氢呋喃(上步回收)的35.4g4-溴联苯和1.4g正丁基氯溶液,滴毕,回流反应2小时,气相中控原料反应完全,反应结束后将反应液降温至-20℃,氮气保护下滴加35.0gBrCH2OTHP,控温0~-20℃,滴毕保温2小时,室温继续搅拌1小时,气相中控原料含量小于0.5%,反应结束。0~10℃下滴加35ml 5M HCl,滴毕室温搅拌至脱保护完全,乙酸乙酯萃取两次,有机层合并饱和食盐水洗一次,有机层减压浓缩得粗品,粗品经乙醇重结晶得24.1g4-羟甲基联苯,收率86%。
实施例3
4-氯联苯的制备
在250mL的圆底烧瓶中将15.4g联苯溶解在125mL 2-甲基四氢呋喃中,在室温下加入13.4g氯代丁二酰亚胺,然后室温下反应36小时。反应结束后减压浓缩出溶剂(回收用于下步反应),将残余物倒入水中,用二氯甲烷萃取,然后用水洗涤,蒸除溶剂,然后用95%乙醇重结晶,得到白色固体13.8g,产率73%。
4-羟甲基联苯的制备
在250mL三口瓶中加入1.9g金属镁屑、少量碘和20mL 2-甲基四氢呋喃(上步回收),加热至60℃,氮气保护下滴加溶于60mL 2-甲基四氢呋喃(上步回收)的13.8g4-氯联苯和6.8g正丁基氯溶液,滴毕,回流反应2小时,气相中控原料反应完全,反应结束后将反应液降温至-20℃,氮气保护下滴加13.4gBrCH2OSi(Me)3,控温0~-20℃,滴毕保温2小时,室温继续搅拌1小时,气相中控原料含量小于0.5%,反应结束。0~10℃下滴加15ml 5M HCl,滴毕室温搅拌至脱保护完全,乙酸乙酯萃取两次,有机层合并饱和食盐水洗一次,有机层减压浓缩得粗品,粗品经乙醇重结晶得11.4g4-羟甲基联苯,收率85%。
实施例4
4-溴联苯的制备
在250mL的圆底烧瓶中将15.4g联苯溶解在125mL四氢呋喃中,在室温下加入18.7g溴代丁二酰亚胺,然后室温下反应36小时。反应结束后减压浓缩出溶剂(回收用于下步反应),将残余物倒入水中,用二氯甲烷萃取,然后用水洗涤,蒸除溶剂,然后用95%乙醇重结晶,得到白色固体18.2g,产率78%。
4-羟甲基联苯的制备
在250mL三口瓶中加入2.1g金属镁屑、少量碘和20mL四氢呋喃(上步回收),加热至60℃,氮气保护下滴加溶于80mL四氢呋喃(上步回收)的18.2g4-溴联苯和0.7g正丁基氯溶液,滴毕,回流反应2小时,气相中控原料反应完全,反应结束后将反应液降温至-20℃,氮气保护下滴加6.9gClCH2OMe,控温0~-20℃,滴毕保温2小时,室温继续搅拌1小时,气相中控原料含量小于0.5%,反应结束。0~10℃下滴加15ml 40%HBr,滴毕回流搅拌至脱保护完全,乙酸乙酯萃取两次,有机层合并饱和食盐水洗一次,有机层减压浓缩得粗品,粗品经乙醇重结晶得11.6g4-羟甲基联苯,收率81%。
实施例5
4-氯联苯的制备
在1000mL的圆底烧瓶中将61.7g联苯溶解在500mL四氢呋喃中,在室温下加入56.2g氯代丁二酰亚胺,然后室温下反应36小时。反应结束后减压浓缩出溶剂(回收用于下步反应),将残余物倒入水中,用二氯甲烷萃取,然后用水洗涤,蒸除溶剂,然后用95%乙醇重结晶,得到白色固体56.6g,产率75%。母液回收后,用于第二批次氯代反应,第二批次收率87%;第二批次的母液回收后用于第三批次,收率87%。
4-羟甲基联苯的制备
在500mL三口瓶中加入7.9g金属镁屑、少量碘和80mL四氢呋喃(上步回收),加热至60℃,氮气保护下滴加溶于260mL四氢呋喃(上步回收)的56.6g4-氯联苯和27.8g正丁基氯溶液,滴毕,回流反应2小时,气相中控原料反应完全,反应结束后将反应液降温至-20℃,氮气保护下滴加44.2gBrCH2OMe,控温0~-20℃,滴毕保温2小时,室温继续搅拌1小时,气相中控原料含量小于0.5%,反应结束。0~10℃下滴加60ml 40%HBr,滴毕回流搅拌至脱保护完全,乙酸乙酯萃取两次,有机层合并饱和食盐水洗一次,有机层减压浓缩得粗品,粗品经乙醇重结晶得46.4g4-羟甲基联苯,收率84%。
实施例6
4-溴联苯的制备
在1000mL的圆底烧瓶中将61.7g联苯溶解在500mL 2-甲基四氢呋喃中,在室温下加入74.9g溴代丁二酰亚胺,然后室温下反应36小时。反应结束后减压浓缩出溶剂(回收用于下步反应),将残余物倒入水中,用二氯甲烷萃取,然后用水洗涤,蒸除溶剂,然后用95%乙醇重结晶,得到白色固体72.7g,产率78%。母液回收后,用于第二批次溴代反应,第二批次收率85%;第二批次的母液回收后用于第三批次,收率86%。
4-羟甲基联苯的制备
在250mL三口瓶中加入8.2g金属镁屑、少量碘和20mL2-甲基四氢呋喃(上步回收),加热至60℃,氮气保护下滴加溶于80mL 2-甲基四氢呋喃(上步回收)的72.7g4-溴联苯和2.9g正丁基氯溶液,滴毕,回流反应2小时,气相中控原料反应完全,反应结束后将反应液降温至-20℃,氮气保护下滴加47.6gClCH2OSi(Me)3,控温0~-20℃,滴毕保温2小时,室温继续搅拌1小时,气相中控原料含量小于0.5%,反应结束。0~10℃下滴加55ml 5M HCl,室温搅拌至脱保护完全,乙酸乙酯萃取两次,有机层合并饱和食盐水洗一次,有机层减压浓缩得粗品,粗品经乙醇重结晶得47.7g4-羟甲基联苯,收率83%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (7)
1.一种合成4-羟甲基联苯的方法,其特征在于:以联苯为原料,与NXS反应生成4-卤代联苯,然后在氯代正丁烷存在下,与金属镁反应生成格氏试剂,随后与XCH2OR反应,酸性水解后得到4-羟甲基联苯;所述NXS选自NCS和 NBS;所述 XCH2OR中,X选自Cl或Br;R选自Me、THP或Me3Si。
2.根据权利要求1中一种合成4-羟甲基联苯方法,其特征在于,包括以下合成步骤:第一步,联苯与NXS在有机溶剂中,室温反应,重结晶后得到4-卤代联苯; 第二步,将4-卤代联苯和氯代正丁烷,滴加入金属镁和有机醚溶剂中,制备成格氏试剂后,降温滴加入XCH2OR,反应结束后,加入酸水解处理后得到4-羟甲基联苯。
3.根据权利要求2中一种合成4-羟甲基联苯方法,其特征在于:所述有机溶剂采用四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
4.根据权利要求1或2中一种合成4-羟甲基联苯方法,其特征在于:所述第一步中,NXS与联苯的摩尔比为1: 0 .95~1 .0。
5.根据权利要求2中一种合成4-羟甲基联苯方法,其特征在于:所述第二步中,采用溶剂与第一步相同,采用氯代物为原料制备格式试剂时,需要滴加入等当量的正丁基氯,采用溴代物做原料时,滴加入催化量正丁基氯。
6.根据权利要求1或2中一种合成4-羟甲基联苯方法,其特征在于:所述第二步中,XCH2OR与4-卤代联苯的摩尔比为1-1.18: 1,反应温度为-20℃至0℃。
7.根据权利要求1或2中一种合成4-羟甲基联苯方法,其特征在于:所述第二步中,酸选自氢溴酸和盐酸。
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