CN111548257B - 一种（4-异丙氧基-2-甲基）苯基异丙基酮的制备方法 - Google Patents

一种（4-异丙氧基-2-甲基）苯基异丙基酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(4‑异丙氧基‑2‑甲基)苯基异丙基酮的制备方法，所述制备方法具体包括：将间甲酚与硫氰酸盐在催化剂作用下反应，得到产物A；将所述产物A和卤代异丙烷在碱、催化剂作用下反应，得到产物B；将所述产物B与异丙基卤化镁反应，经处理后得到所述(4‑异丙氧基‑2‑甲基)苯基异丙基酮。经过以上步骤制备得到的(4‑异丙氧基‑2‑甲基)苯基异丙基酮纯度为99％以上，总收率为79％以上。本发明所述方法避免了有毒试剂的使用以及大量酸性废水的产生，降低了反应温度，提高了反应收率，工艺路线简单高效且降低成本，所得产品纯度高，大幅度提升生产安全性，易于工业化推广。

Description

一种（4-异丙氧基-2-甲基）苯基异丙基酮的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种(4-异丙氧基-2-甲基)苯基异丙基酮的制备方法。
背景技术
目标化合物(4-异丙氧基-2-甲基)苯基异丙基酮(式Ⅳ)是杀菌剂isofetamid 的中间体。Isofetamid是石原开发的最新的琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类广谱杀菌剂，兼具保护、内吸和治疗作用，可对植物及真菌呼吸产生不利影响，用于防治叶面和土传病害，用于防治葡萄、生菜、油菜、矮生浆果和草皮等作物上由葡萄孢菌和核盘菌引起的各种病害。
Figure BDA0002513603380000011
WO2006016708公开了中间体式(Ⅴ)(4-羟基-2-甲基)苯基异丙基酮的化学合成方法，反应过程如下所示：
Figure BDA0002513603380000012
该方法以式(Ⅰ)间甲酚和异丁酰氯为原料、三氯化铝作为催化剂、二硫化碳为溶剂，混合反应后，经后处理得到中间体式(Ⅴ)。中间体式(Ⅴ)可与卤代异丙烷反应，得到产品式(Ⅳ)。在合成中间体式(Ⅴ)的过程中，反应的选择性很差，收率低，且反应会产生大量的酸性废水，环境不友好，经柱层析得到式(Ⅴ)纯品，不利于工业化生产。
鉴于现有技术，经过傅克酰基化反应合成式(Ⅴ)，然后再经醚化合成式 (Ⅳ)，存在收率低，三废量大，成本高的问题，开发适合于工业应用，简单、低成本、高收率并且环境友好，从而克服现有技术的缺陷的全新合成方法将会是非常合乎需要的。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种简单有效、易于操作、环境友好的(4-异丙氧基-2-甲基)苯基异丙基酮的制备方法。经过本申请所述方法制备得到的(4-异丙氧基-2-甲基)苯基异丙基酮纯度为99％以上，以间甲酚计收率为79％以上。
本发明所采用的技术方案为：
一种(4-异丙氧基-2-甲基)苯基异丙基酮的制备方法，包括如下步骤：
(1)将间甲酚和硫氰酸盐在催化剂作用下反应，过滤后得滤液并回收催化剂，将所述滤液进行浓缩结晶得到产物A；
(2)将所述产物A和卤代异丙烷在碱和催化剂作用下反应，过滤后得滤液，将所述滤液进行浓缩得到产物B；
(3)将所述产物B与异丙基卤化镁反应，得到反应混合物；将所述反应混合物经酸化、静置分层后得到有机相；将所述有机相依次进行加热、减压蒸馏，得到所述(4-异丙氧基-2-甲基)苯基异丙基酮。
进一步的，步骤(1)中，所述催化剂为发烟硫酸、甲磺酰氯、氯磺酸或磺酰氯中的一种或几种。
进一步的，所述催化剂附着于二氧化硅或三氧化铝载体上形成可回收循环使用的固态催化剂。
进一步的，所述催化剂为二氧化硅负载的氯磺酸或二氧化硅负载的磺酰氯。
进一步的，步骤(1)中，所述硫氰酸盐为KSCN、NaSCN、NH4SCN中的一种或多种。
进一步的，所述硫氰酸盐为KSCN。
进一步的，步骤(1)中，所述反应温度为50-120℃，所述反应时间为8-16h。
进一步的，步骤(2)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或多种。
进一步的，所述碱为碳酸钾。
进一步的，步骤(2)中，所述催化剂为吡啶、4-二甲氨基吡啶、DABCO (化学名称：1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；别名：三乙烯二胺、三亚乙基二胺，英文名称：1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane；triethylenediamine)、Me-DABCO(化学名称：2-甲基-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)或四甲基氢氧化铵中的一种或多种。
进一步的，所述催化剂为四甲基氢氧化铵。
进一步的，步骤(2)中，所述卤代异丙烷为氯代异丙烷、溴代异丙烷或碘代异丙烷中的一种或多种。
进一步的，所述卤代异丙烷为氯代异丙烷。
进一步的，步骤(2)中，所述反应温度为25-80℃，所述反应时间为1-10 小时。
进一步的，步骤(3)中，所述异丙基卤化镁为异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或异丙基碘化镁中的一种或多种。
进一步的，异丙基卤化镁为异丙基氯化镁。
进一步的，所述产物B与异丙基卤化镁反应的温度为45-70℃，所述反应时间为1-5小时。
进一步的，步骤(3)中，所述酸化的具体操作为：将温度为15-40℃的反应混合物滴加至5-36％盐酸中搅拌30-90min。
进一步的，步骤(3)中，所述加热温度为80-150℃；所述减压蒸馏的温度为134-138℃，压力为1-5Torr。
以下是本发明制备方法中涉及到的化合物结构：
Figure BDA0002513603380000041
本发明的有益效果为：
本发明所述(4-异丙氧基-2-甲基)苯基异丙基酮的制备方法具体包括：将间甲酚和硫氰酸盐在催化剂作用下反应，过滤后得滤液并回收催化剂，将所述滤液进行浓缩结晶得到产物A；将所述产物A和卤代异丙烷在碱、催化剂作用下反应，过滤后得滤液，将所述滤液进行浓缩得到产物B；将所述产物B与异丙基卤化镁反应，得到反应混合物；将所述反应混合物经酸化、静置分层后得到有机相；将所述有机相进行脱溶后得到浓缩物，将所述浓缩物进行减压蒸馏，得到所述(4-异丙氧基-2-甲基)苯基异丙基酮。经过本申请所述方法制备得到的(4-异丙氧基-2-甲基)苯基异丙基酮纯度为99％以上，以间甲酚计收率为79％以上。
本发明利用间甲酚与硫氰酸盐在催化剂作用下，引入产物A的氰基基团，避免了有毒试剂如CuCN、KCN或NaCN的使用，降低了反应温度，操作简单，且催化剂经溶剂洗涤处理后，可以回收重新利用，降低了成本；本发明利用产物B与异丙基卤化镁反应，即通过格氏试剂与氰基反应引入异丙酰基，代替了常规的傅克酰基化反应方法，整个反应过程有效的避免了大量酸性废水，提高了反应收率，减少了后处理对环境带来的一系列影响；本发明相对现有的傅克酰基化路线，操作简单，收率高，废水产生少，更适合工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1所得(4-异丙氧基-2-甲基)苯基异丙基酮的1H-NMR谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
实施例中涉及到的化学物结构式如下：
Figure BDA0002513603380000051
实施例1
本实施例提供一种(4-异丙氧基-2-甲基)苯基异丙基酮的制备方法：
(1)在配有冷凝器的烧瓶中，依次投入间甲酚(式I)109g、硫氰酸钾98g、二氧化硅负载的氯磺酸314g，开启搅拌，升温至50℃，并保温搅拌16小时。反应结束后，加入甲苯110g，降温至30℃，过滤，滤液脱溶回收甲苯，浓缩物加入正丁醚132g，升温至全溶，降温至0℃，过滤、烘干，得到113g产物A (式II)，纯度99.0％，收率84.0％；
(2)在配有冷凝器的烧瓶中，依次投入甲苯300g、碳酸钾63g、产物A 100.8g、四甲基氢氧化铵0.15g，控温50-55℃，滴加氯代异丙烷64.5g，滴加完毕，控温25℃搅拌反应10小时，反应完毕，过滤，滤液脱溶回收甲苯，得到产物B(式III)的浓缩物133.8g，含量97.1％，收率98.9％；
(3)在配有冷凝器的烧瓶中，依次投入产物B 89.4g、四氢呋喃90g，控温50-55℃，缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液107g，滴加完毕，控温45℃搅拌反应5小时。反应结束后，控温15℃，将反应混合物滴加至20％盐酸中，搅拌90min，静置分层，将所述有机相加热至80℃回收四氢呋喃，浓缩物加热至140℃，在1Torr压力下，收集134℃馏分，得到本发明所述产品(式IV) 105.7g，纯度99.0％，收率95.0％，对所述产物进行氢谱检测，得到结果如图1 所示。
实施例2
本实施例提供一种(4-异丙氧基-2-甲基)苯基异丙基酮的制备方法：
(1)在配有冷凝器的烧瓶中，依次投入间甲酚(式I)109g、硫氰酸钾98g、实施例1回收所得催化剂，开启搅拌，升温至120℃，并保温搅拌8小时。反应结束后，加入甲苯110g，降温至30℃，过滤，滤液脱溶回收甲苯，浓缩物加入正丁醚132g，升温至全溶，降温至0℃，过滤、烘干，得到122.4g产物A(式Ⅱ)，纯度99.0％，收率83.6％；
(2)在配有冷凝器的烧瓶中，依次投入甲苯300g、碳酸钠80.3g、产物A 100.8g、4-二甲氨基吡啶0.35g，控温50-55℃，滴加溴代异丙烷64.5g，滴加完毕，控温80℃搅拌反应1小时，反应完毕，过滤，滤液脱溶回收甲苯，得到产物B(式Ⅲ)浓缩物132.3g，含量96.8％，收率97.5％；
(3)在配有冷凝器的烧瓶中，依次投入产物B 89.4g、四氢呋喃90g，控温50-55℃，缓慢加入异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液181g，滴加完毕，控温70℃搅拌反应1小时。反应结束后，控温40℃，将反应混合物滴加至30％盐酸中，搅拌30min，静置分层，将有机相加热至80℃回收四氢呋喃，浓缩物加热至 150℃，在5Torr压力下，收集138℃馏分，得到本申请所述产品(式Ⅳ)106.0g，纯度99.2％，收率95.5％。
实施例3
本实施例提供一种(4-异丙氧基-2-甲基)苯基异丙基酮的制备方法：
(1)在配有冷凝器的烧瓶中，依次投入间甲酚(式I)109g、硫氰酸钾98g、二氧化硅负载的磺酰氯370g，开启搅拌，升温至97.5℃，并保温搅拌12小时。反应结束后，加入甲苯110g，降温至30℃，过滤，滤液脱溶回收甲苯，浓缩物加入正丁醚132g，升温至全溶，降温至0℃，过滤、烘干，得到113.2g产物A (式Ⅱ)，纯度99.0％，收率84.2％；
(2)在配有冷凝器的烧瓶中，依次投入甲苯300g、碳酸氢钾63g、产物A 100.8g、DABCO 0.42g，控温50-55℃，滴加2-氯丙烷64.5g，滴加完毕，控温62℃搅拌反应3小时，反应完毕，过滤，滤液脱溶回收甲苯，得到产物B(式Ⅲ)浓缩物132.2g，含量94.5％，收率95.0％；
(3)在配有冷凝器的烧瓶中，依次投入产物B 89.4g、四氢呋喃90g，控温50-55℃，缓慢加入异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液181g，滴加完毕，控温58℃搅拌反应3小时。反应结束后，控温27.5℃，将反应混合物滴加至36％盐酸中，搅拌60min，静置分层，将有机相脱加热至80℃回收四氢呋喃，浓缩物加热至145℃，在3Torr压力下，收集136℃馏分，得到本申请所述产品(式Ⅳ)106.0g，纯度99.2％，收率95.5％。
实施例4
本实施例提供一种(4-异丙氧基-2-甲基)苯基异丙基酮的制备方法：
(1)在配有冷凝器的烧瓶中，依次投入间甲酚(式Ⅰ)109g、硫氰酸氨 152.2g催化剂(二氧化硅负载的氯磺酸)314g，开启搅拌，升温至97.5℃，并保温搅拌12小时。反应结束后，加入甲苯110g，降温至30℃，过滤，滤液脱溶回收甲苯，浓缩物加入正丁醚132g，升温至全溶，降温至0℃，过滤、烘干，得到110.8g产物A(式Ⅱ)，纯度98.0％，收率81.5％；
(2)在配有冷凝器的烧瓶中，依次投入甲苯300g、氢氧化钠63g、产物 A 100.8g、Me-DABCO 0.42g，控温50-55℃，滴加碘代异丙烷64.5g，滴加完毕，控温62℃搅拌反应3小时，反应完毕，过滤，滤液脱溶回收甲苯，得到产物B (式Ⅲ)浓缩物132.1g，含量94.5％，收率95.0％；
(3)在配有冷凝器的烧瓶中，依次投入产物B 89.4g(0.5mol)、四氢呋喃90g，控温50-55℃，缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液107g(0.52mol)，滴加完毕，控温55℃搅拌反应4小时。反应结束后，控温25℃，将反应混合物滴加至10％盐酸中，搅拌60min，静置分层，将有机相加热至80℃回收四氢呋喃，浓缩物加热至147℃，在4Torr压力下，收集137℃馏分，得到本申请所述产品(式Ⅳ)105.7g，纯度99.0％，收率95.0％。
对比例
利用现有技术合成目标化合物(4-异丙氧基-2-甲基)苯基异丙基酮，步骤如下：
(1)在配有冷凝器的烧瓶中，依次投入间甲酚(式Ⅰ)109g、无水三氯化铝161.5g、800g二氯甲烷，控温0-5℃，缓慢加入异丁酰氯117.6g，滴加完毕，控温0-5℃搅拌反应10小时。反应结束后，将反应液缓慢倒入1000g冰水中，搅拌0.5小时，静置分层，有机相脱溶回收二氯甲烷，浓缩物经减压蒸馏，得到中间体(式Ⅴ)104.2g亮黄色油状物，纯度99.0％，收率58.0％。
(2)在配有冷凝器的烧瓶中，依次投入中间体(式Ⅴ)56.9g、氢氧化钾 26.9g、200g乙醇，控温60-65℃，缓慢滴加2-溴丙烷101g，滴加完毕，控温在 60-65℃搅拌反应8小时。反应结束后，蒸馏回收乙醇，浓缩物加入100g二氯甲烷、50g水，搅拌0.5小时，静置分层，有机相脱溶回收二氯甲烷，浓缩物经减压蒸馏，得到目标产物(式Ⅳ)60.5g，纯度99.0％，收率86.0％，以间甲酚计总收率为50％。
对比实施例1-4和对比例合成目标产物的过程，可以得出对比例合成中间体的过程中，反应的选择性很差，收率低，且反应会产生大量的酸性废水，环境不友好；且中间体再经醚化合成目标产物收率低、三废量大、成本高，且以间甲酚计总收率仅为50％。而本申请实施例1-4所述技术方案制备得到的(4- 异丙氧基-2-甲基)苯基异丙基酮纯度为99％以上，以间甲酚计总收率为79％以上，本申请利用间甲酚与硫氰酸盐在催化剂作用下，引入产物A的氰基基团，避免了有毒试剂如CuCN、KCN或NaCN的使用，降低了反应温度，操作简单，且催化剂经溶剂洗涤处理后，可以回收重新利用，降低了成本；利用产物B与异丙基卤化镁反应，即通过格氏试剂与氰基反应引入异丙酰基，代替了常规的傅克酰基化反应方法，整个反应过程有效的避免了大量酸性废水，提高了反应收率，减少了后处理对环境带来的一系列影响；相对现有的傅克酰基化路线，操作简单，收率高，废水产生少，更适合工业化生产。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (8)

1.一种（4-异丙氧基-2-甲基）苯基异丙基酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将间甲酚和硫氰酸盐在催化剂作用下反应，过滤后得滤液并回收催化剂，将所述滤液进行浓缩结晶得到产物A；
（2）将所述产物A和卤代异丙烷在碱和催化剂作用下反应，过滤后得滤液，将所述滤液进行浓缩得到产物B；
（3）将所述产物B与异丙基卤化镁反应，得到反应混合物；将所述反应混合物经酸化、静置分层后得到有机相；将所述有机相依次进行加热、减压蒸馏，得到所述（4-异丙氧基-2-甲基）苯基异丙基酮；
步骤（1）中，所述催化剂为发烟硫酸、甲磺酰氯、氯磺酸或磺酰氯中的一种或几种；
所述催化剂附着于二氧化硅或三氧化铝载体上形成可回收循环使用的固态催化剂。
2.根据权利要求1所述的（4-异丙氧基-2-甲基）苯基异丙基酮的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述硫氰酸盐为KSCN、NaSCN、NH4SCN中的一种或多种；所述反应温度为50-120℃，所述反应时间为8-16h。
3.根据权利要求1所述的（4-异丙氧基-2-甲基）苯基异丙基酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的（4-异丙氧基-2-甲基）苯基异丙基酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述催化剂为吡啶、4-二甲氨基吡啶、DABCO、Me-DABCO或四甲基氢氧化铵中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的（4-异丙氧基-2-甲基）苯基异丙基酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述卤代异丙烷为氯代异丙烷、溴代异丙烷或碘代异丙烷中的一种或多种；所述反应温度为25-80℃，所述反应时间为1-10小时。
6.根据权利要求1所述的（4-异丙氧基-2-甲基）苯基异丙基酮的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述异丙基卤化镁为异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或异丙基碘化镁中的一种或多种；所述产物B与异丙基卤化镁反应的温度为45-70℃，所述反应时间为1-5小时。
7.根据权利要求1所述的（4-异丙氧基-2-甲基）苯基异丙基酮的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述酸化的具体操作为：将温度为15-40℃的反应混合物滴加至5-36%盐酸中搅拌30-90min。
8.根据权利要求1所述的（4-异丙氧基-2-甲基）苯基异丙基酮的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述加热温度为80-150℃；所述减压蒸馏的温度为134-138℃，压力为1-5Torr。
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