CN116813508A - 高选择性合成5-卤代-2-甲基苯甲酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及高选择性合成5‑卤代2‑甲基苯甲酸的方法，属于药物化学领域。所述制备方法可以通过以对甲苯磺酸为起始物料，经过酰基化、取代、卤仿反应，得到5‑卤代‑2‑甲基苯甲酸；该方法与现有技术相比，具有反应条件温和易控，收率高，纯度高，环保，适合工业放大的特点。

Description

高选择性合成5-卤代-2-甲基苯甲酸的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及高选择性合成5-卤代-2-甲基苯甲酸的方法。
背景技术
5-卤代-2-甲基苯甲酸，是一种重要的有机合成中间体和医药中间体，广泛应用于实验室研发过程和化工生产过程中，其中5-溴-2-甲基苯甲酸是口服降血糖药物卡格列净的重要中间体。其化学结构式如下式I所示：
专利WO2006116157公开了5-氟-2-甲基苯甲酸的制备方法：以2-溴-4-氟甲苯为原料，以乙醚为溶剂，先制备格式试剂5-氟-2-甲基溴化镁，然后通入二氧化碳，最后用盐酸调节pH至酸性，得到5-氟-2-甲基苯甲酸。由于制备格式试剂要求严格无水无氧，条件苛刻，操作繁琐，而且乙醚闪点低，是一种高危险性的溶剂，不适合应用于放大生产。
专利CN108929217公开了5-氟-2-甲基苯甲酸的制备方法：分别以2-卤代-4-氟甲苯与镁屑反应生成格式试剂，并使得到的格式试剂进行转化得到5-卤代-2-甲基苯甲酸。由于制备格式试剂需要无水无氧，条件苛刻，操作繁琐，不适合应用于工业放大生产。
文献Justus Liebigs Annalen der Chemie,1893,vol.274,p.308公开了一种5-氯-2-甲基苯甲酸的制备方法：以邻甲基苯甲酸为原料，铁粉为催化剂，氯仿为溶剂，通入氯气，得到5-氯-2-甲基苯甲酸和3-氯-2-甲基苯甲酸的混合物，该方法没有进行分离异构体操作，得到的产物纯度不够。
文献J.Org.Chem.2008,73,5,1732–1744也公开了类似于上述专利的方法制备5-溴-2-甲基苯甲酸，也没有进行异构体分离操作，得到的是混合物。
在专利WO2005100351、US2007203116中，报道了以邻甲基苯甲酸为原料，以溴素为溴化试剂，以铁粉为催化剂，在无溶剂的情况下进行反应，体系粘稠以至于反应后期反应物结板不能搅拌，所得产物为6:4的5-溴-2-甲基苯甲酸和3-溴-2-甲基苯甲酸的混合物，经后处理虽然能得到5-溴-2-甲基苯甲酸单一异构体，但是收率仅仅只有54.5％。该方法不仅收率低，而且由于体系会结板，不能应用于放大生产。
专利JP2021127332以邻甲基苯甲酸为原料，以硫酸为溶剂，滴加溴素，反应完成后所得粗品为62:38的5-溴-2-甲基苯甲酸和3-溴-2-甲基苯甲酸的混合物，精制后得到两个异构体比例为91:9的混合物，且收率仅为38.5％。
专利US6414126和US2003114390以邻甲基苯甲酸为原料，铁粉为催化剂，与溴酸在0℃下反应，在底物转化40％时加入二氯甲烷，搅拌反应物并于45℃保温反应，反应完成后所得粗品为2:1的5-溴-2-甲基苯甲酸和3-溴-2-甲基苯甲酸的混合物，经精制后，收率仅为32.5％。
专利CN103980263中公开：以邻甲基苯甲酸为原料，在金属试剂溴化铁和超强酸对甲苯磺酸的催化下，加入1.25倍当量的溴素，制备5-溴-2-甲基苯甲酸，收率大于85％。我们重复了该反应条件，发现反应除了5-溴-2-甲基苯甲酸和3-溴-2-甲基苯甲酸的两个异构体，还存在3,5-二溴-2-甲基苯甲酸的杂质，体系比以铁粉为催化剂的条件更杂，无法分离出单一的5-溴-2-甲基苯甲酸。
专利WO2006117669以5-氨基-2-甲基苯甲酸为原料，先经重氮化反应得到5-位的重氮盐，再与碘化钾反应得到5-碘-2-甲基苯甲酸。该反应的选择性好，没有异构体杂质，但是，重氮化反应为危险化学反应，重氮盐不稳定，温度稍高易释放出氮气而导致爆炸事故。
专利EP1642881以邻甲基苯甲酸为原料，醋酸为溶剂，加入醋酸酐，碘，70％氢碘酸和H-β-分子筛，加热至122℃反应4小时，经后处理得到5-碘-2-甲基苯甲酸。该方法的缺点是H-β-分子筛不易购买得到，并且反应温度高达122℃，能耗高，同时还会产生大量的酸性废水，环境污染大。
因此，仍然需要研究5-卤代-2-甲基苯甲酸的制备方法，以获得具有高收率，高纯度，环保，反应条件温和，三废少，适用于工业放大生产的制备方法。
发明内容
针对上述5-卤代-2-甲基苯甲酸的制备方法，其存在反应条件苛刻，危险系数高，产物中含异构体杂质，收率低，反应器内物料结板，原料不易得，高能耗或环境污染大的技术问题，本发明提供一种5-卤代-2-甲基苯甲酸的制备方法，该方法具有反应条件温和易控，收率高，纯度高，环保，适合工业放大的特点。
本发明提供一种5-卤代-2-甲基苯甲酸的制备方法。5-卤代-2-甲基苯甲酸，称为化合物I，其结构如下式所示：
本发明提供的制备方法，其可以以化合物A为起始物料，经过傅克酰基化反应得到化合物B，化合物B经取代反应得到化合物C，化合物C经卤化反应得到化合物D，化合物D经水解、消除反应得到化合物I；具体的反应路线如下：
其中，X1选自F，Cl，Br或I中的至少一种；X2选自Cl，Br或I中的至少一种。
一方面，本发明提供一种化合物I的制备方法，包括如下步骤：
步骤a：化合物A在反应溶剂中，于反应温度下，在催化剂存在下，与乙酰氯进行傅克酰基化反应，反应完全后，制得化合物B，
步骤b：化合物B在反应溶剂中，与金属卤化物，于反应温度下进行取代反应，反应完全后，制得化合物C，
步骤c：化合物C在反应溶剂中，于反应温度下，与卤素进行反应，反应完全后，制得化合物D，
步骤d：化合物D于反应温度下，在碱的水溶液存在下进行水解、消除反应后，制得化合物I，
其中，X1选自F，Cl，Br或I中的至少一种；X2选自Cl，Br或I中的至少一种。
步骤a中，所述反应溶剂为有机溶剂，可选自二氯甲烷、二氯乙烷、硝基甲烷、硝基苯和二硫化碳中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为二氯甲烷，有利于反应进行和后处理。
步骤a中，所述的反应温度为-10℃-25℃。在一些实施例中，步骤a中，所述的反应温度为20℃-25℃。
步骤a中，所述的催化剂选自无水三氯化铝、无水氯化锌、三氯化铁和四氯化钛中的至少一种。
步骤a中，所述乙酰氯与化合物A的摩尔比可为1.2:1-3:1。在一些实施方式中，所述乙酰氯与化合物C的摩尔比为1.5:1-2:1，有利于产物的生成和获得。
步骤a中，反应时间可为3h-9h。在一些实施方式中，步骤a中，反应时间为4h-8h；或者步骤a中，反应时间为5h-7h；或者步骤a中，反应时间为6h。
步骤a中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：将反应液缓慢倒入冰水中，搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂，加入乙醇重结晶，制得化合物B。
在一些实施方式中，步骤a中，化合物A在二氯甲烷中，于-10℃-25℃下，加入无水氯化铝，再加入乙酰氯进行反应，反应完毕后，任选后处理，制得化合物B；所述的后处理包括：将反应液缓慢倒入冰水中，搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂，加入乙醇重结晶。
步骤b中，所述反应溶剂为有机溶剂，可选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为四氢呋喃，有利于反应进行和后处理。
步骤b中，所述的金属卤化物为氟化钾、氯化锂、氯化亚铜、溴化钾、溴化亚铜、碘化钾和碘化亚铜中的至少一种。
步骤b中，所述的反应温度为40℃-120℃。在一些实施例中，步骤b中，所述的反应温度为70℃-110℃。
步骤b中，所述金属卤化物与化合物B的摩尔比可为1.2:1-5:1。在一些实施方式中，所述金属卤化物与化合物B的摩尔比为1.5:1-3:1，有利于产物的生成和获得。
步骤b中，反应时间可为4h-18h。在一些实施方式中，步骤b中，反应时间为6h-12h。
步骤b中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：将反应液浓缩，冷却至室温，加入水，再加入乙酸乙酯，萃取，合并有机相，干燥，过滤，去除有机溶剂，用乙酸乙酯和异丙醇混合溶剂重结晶，制得化合物C。
在一些实施方式中，步骤b中，化合物A在二氯甲烷中，于-10℃-25℃下，加入无水氯化铝，再加入乙酰氯进行反应，反应完毕后，任选后处理，制得化合物B；所述的后处理包括：将反应液缓慢倒入冰水中，搅拌，静置，分液，收集有机层，往水层中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，去除有机溶剂，加入乙醇重结晶。
步骤c中，所述反应溶剂为有机溶剂，可选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇单甲基醚、甲苯和二甲苯中的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为二氯甲烷，有利于反应进行和后处理。
步骤c中，所述的反应温度为-10℃-40℃。在一些实施例中，所述的反应温度为0℃。
步骤c中，所述的卤素选自Br2的浓氢氧化钠溶液、溴素、氯气和碘中的至少一种。
步骤c中，所述卤素与化合物C的摩尔比可为5:1-20:1。在一些实施方式中，所述卤素与化合物C的摩尔比为5:1-10:1，有利于产物的生成和获得。
步骤c中，反应时间可为2h-24h。在一些实施方式中，步骤c中，反应时间为5h-20h；或者步骤c中，反应时间为8h-12h；或者步骤c中，反应时间为10h。
步骤c中，反应完全后，不用分离，直接进行下一步反应。
在一些实施方式中，步骤c中，化合物C在反应溶剂中，于-10℃-40℃下，与卤化反应试剂进行反应，反应完全后，不用分离，直接进行下一步反应。其中，所述的卤素为Br2的浓氢氧化钠溶液、溴素、氯气和碘中的至少一种；所述的反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇单甲基醚、甲苯和二甲苯中的至少一种。
步骤d中，所述的碱的水溶液选自氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液中的一种。在一些实施方式中，步骤d中，所述的碱的水溶液，碱的质量分数为10％至50％，有利于反应进行和处理。
步骤d中，所述水解、消除反应的反应温度可为25℃-50℃。在一些实施方式中，步骤d中，水解、消除反应的反应温度为30℃-40℃。
步骤d中，所述水解、消除反应的反应时间可为4h-20h。在一些实施方式中，步骤d中，水解、消除反应的反应时间为6h-16h；或者步骤d中，水解、消除反应的反应时间为8h-12h；或者步骤d中，水解、消除反应的反应时间为10h。
步骤d中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：分液，收集水层，有机层水洗后，合并入水层，加入酸调节PH至1-2，过滤，所得滤饼用乙醇或乙醇-水混合溶剂重结晶，制得化合物I。
在一些实施方式中，步骤d中，化合物D，在25℃-50℃下，加入碱的水溶液进行水解、消除反应，反应完毕后，任选后处理，制得化合物I；所述的碱的水溶液选自氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液中的一种；所述的后处理包括：分液，收集水层，有机层水洗后，合并入水层，加入酸调节PH至1-2，过滤，所得滤饼用乙醇或乙醇-水混合溶剂重结晶。
发明人发现，所述的化合物I的制备方法，为采用上述方法后，其产生了意想不到的技术效果，产物纯度高，收率高、杂质少。本发明以廉价易得的对甲基苯磺酸为起始物料，在甲基的邻位选择性的引入乙酰基，然后用亲核性更强的卤素负离子取代容易离去的磺酸基，此过程不会产生卤素的位置异构体，减少异构体杂质的生成，反应的位置选择性好，然后再通过卤化反应和水解反应把乙酰基转化成羧基，从而得到了目标产物5-卤代-2-甲基苯甲酸。
本发明另一方面，提供如下结构的化合物：
其中，X1＝F时，X2＝Br或I中的至少一种；
X1＝Cl时，X2＝Br或I中的至少一种；
X1＝Br时，X2＝Cl，Br或I中的至少一种；
X1＝I时，X2＝Cl，Br或I中的至少一种。
综上所述，本发明包括以下有益的技术效果：
1、本发明提供的5-卤代-2-甲基苯甲酸的制备方法可以避免使用格式试剂，采用的原料廉价易得，反应条件温和，操作简便安全，适合工业放大生产；
2、本发明提供的5-卤代-2-甲基苯甲酸的制备方法，反应的位置选择性好，不会产生异构体杂质，产品纯度和收率大大提高；
3、本发明提供的5-卤代-2-甲基苯甲酸的制备方法，使用的溶剂量少，产生的三废减少，更加环保，本方法更适合日趋严格的安全与环保的工业化生产。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”和“式A”的表述，表示的是同一个化合物。
本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，h表示小时；g表示克；mL表示毫升。
本发明中，HPLC表示高效液相色谱法。
本发明中，反应中，原料剩余量不超过投料量的5％或3％或2％或1％或0.5％时，视为反应完全。
实施例1化合物B的制备
把对甲基苯磺酸(17.2g)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷(100mL)，降温至0℃，分批加入催化剂无水三氯化铝(18.7g)，再滴加乙酰氯(7.9g)，0℃反应1小时，升温至20～25℃反应1小时，再升温至回流反应2～8小时，HPLC检测原料含量小于1％，把反应液缓慢倒入冰水中，搅拌半小时，静置，分液，加入二氯甲烷(150mL)萃取分液，合并有机相，干燥，浓缩，加入乙醇(20mL)结晶，得到化合物B，20.3g，收率95％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.24(s,1H),7.85(d,1H),7.36(d,1H),2.66(s,3H),2.37(s,3H),2.08(br,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ200.1,151.3,146.2,139.7,135.4,133.3,125.8,32.7,20.5.m/z[M+1]+＝215.35.
实施例2化合物C的制备
把化合物B(18.2g)加入到反应瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，搅拌下，加入氟化钾(5.4g),加热至80℃，回流反应8小时。减压浓缩除去大部分溶剂，冷却至室温，加入水(100mL)，再加入乙酸乙酯(150mL)进行萃取，水相用少量乙酸乙酯(30mL)再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯与异丙醇混合溶剂(30mL，体积比1:1)进行结晶，得到5-氟-4-甲基苯乙酮，11.7g，收率90％。
实施例3化合物C的制备
把化合物B(18.2g)加入到反应瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，搅拌下，加入氯化锂(4.0g),加热至80℃，回流反应8小时。减压浓缩除去大部分溶剂，冷却至室温，加入水(100mL)，再加入乙酸乙酯(150mL)进行萃取，水相用少量乙酸乙酯(30mL)再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯与异丙醇混合溶剂(30mL，体积比1:1)进行结晶，得到5-氯-4-甲基苯乙酮，12.7g，收率88％。
实施例4化合物C的制备
把化合物B(18.2g)加入到反应瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，搅拌下，加入溴化钾(11.3g),加热至80℃，回流反应8小时。减压浓缩除去大部分溶剂，冷却至室温，加入水(100mL)，再加入乙酸乙酯(150mL)进行萃取，水相用少量乙酸乙酯(30mL)再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯与异丙醇混合溶剂(30mL，体积比1:1)进行结晶，得到5-溴-4-甲基苯乙酮，15.2g，收率92％。
实施例5化合物C的制备
把化合物B(18.2g)加入到反应瓶中，再加入四氢呋喃(100mL)，搅拌下，加入碘化钾(15.8g),加热至80℃，回流反应8小时。减压浓缩除去大部分溶剂，冷却至室温，加入水(100mL)，再加入乙酸乙酯(150mL)进行萃取，水相用少量乙酸乙酯(30mL)再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯与异丙醇混合溶剂(30mL，体积比1:1)进行结晶，得到5-碘-4-甲基苯乙酮，17.4g，收率85％。
实施例6化合物D的制备
把5-氯-4-甲基苯乙酮(12g)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷(100mL)，降温至0℃，再通入氯气，然后升温至25℃～40℃，搅拌反应6小时，得到化合物D的溶液，不用分离，直接用于下一步。
实施例7化合物D的制备
把5-氟-4-甲基苯乙酮(11g)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷(100mL)，降温至0℃，再滴加溴素，然后升温至25℃～40℃，搅拌反应8小时，得到化合物D的溶液，不用分离，直接用于下一步。取少量反应液分离纯化得到化合物D，即2,2,2-三溴-1-(5-氟-2-甲基苯基)乙酮，用于结构分析。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(s,1H),7.33(d,1H),7.20(d,1H),2.45(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ194.3,161.4,139.8,136.2,134.7,131.5,128.3,39.4,21.3.m/z[M+2]+＝390.91.
实施例8化合物D的制备
把5-氟-4-甲基苯乙酮(11g)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷(100mL)，降温至0℃，再加入碘单质，然后升温至25℃～40℃，搅拌反应7小时，得到化合物D的溶液，不用分离，直接用于下一步。取少量反应液分离纯化得到化合物D，即2,2,2-三碘-1-(5-氟-2-甲基苯基)乙酮，用于结构分析。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(s,1H),7.35(d,1H),7.21(d,1H),2.48(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ193.9,161.7,138.7,135.8,134.6,131.2,127.8,39.1,21.2.
m/z[M+1]+＝530.7.
实施例9化合物D的制备
把5-氯-4-甲基苯乙酮(12g)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷(100mL)，降温至0℃，再加入溴素，然后升温至25℃～40℃，搅拌反应8小时，得到化合物D的溶液，不用分离，直接用于下一步。取少量反应液分离纯化得到化合物D，即2,2,2-三溴-1-(5-氯-2-甲基苯基)乙酮，用于结构分析。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.73(s,1H),7.36(d,1H),7.19(d,1H),2.41(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ197.1,162.5,139.5,136.2,135.1,132.4,128.3,38.9,21.7.
m/z[M+2]+＝407.52.
实施例10化合物D的制备
把5-氯-4-甲基苯乙酮(12g)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷(100mL)，降温至0℃，再加入碘单质，然后升温至25℃～40℃，搅拌反应7小时，得到化合物D的溶液，不用分离，直接用于下一步。取少量反应液分离纯化得到化合物D，即2,2,2-三碘-1-(5-氯-2-甲基苯基)乙酮，用于结构分析。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.78(s,1H),7.37(d,1H),7.22(d,1H),2.46(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ197.3,162.6,139.8,136.1,135.8,132.5,128.1,38.2,21.9.
m/z[M+2]+＝547.69.
实施例11化合物D的制备
把5-溴-4-甲基苯乙酮(15g)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷(100mL)，降温至0℃，再通入氯气，然后升温至25℃～40℃，搅拌反应8小时，得到化合物D的溶液，不用分离，直接用于下一步。取少量反应液分离纯化得到化合物D，即2,2,2-三氯-1-(5-溴-2-甲基苯基)乙酮，用于结构分析。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(s,1H),7.39(d,1H),7.25(d,1H),2.49(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ198.1,164.2,138.5,137.2,136.3,134.7,129.6,39.5,22.6.
m/z[M+2]+＝317.28.
实施例12化合物D的制备
把5-溴-4-甲基苯乙酮(15g)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷(100mL)，降温至0℃，再加入溴素，然后升温至25℃～40℃，搅拌反应8小时，得到化合物D的溶液，不用分离，直接用于下一步。取少量反应液分离纯化得到化合物D，即2,2,2-三溴-1-(5-溴-2-甲基苯基)乙酮，用于结构分析。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.69(s,1H),7.29(d,1H),7.18(d,1H),2.37(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ193.6,161.8,135.7,134.6,133.8,131.4,125.2,36.1,20.3.
m/z[M+2]+＝451.92.
实施例13化合物D的制备
把5-溴-4-甲基苯乙酮(15g)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷(100mL)，降温至0℃，再加入碘单质，然后升温至25℃～40℃，搅拌反应7小时，得到化合物D的溶液，不用分离，直接用于下一步。取少量反应液分离纯化得到化合物D，即2,2,2-三碘-1-(5-溴-2-甲基苯基)乙酮，用于结构分析。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(s,1H),7.32(d,1H),7.24(d,1H),2.42(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ195.9,163.2,137.4,134.9,133.2,131.1,126.7,35.8,21.5。
m/z[M+1]+＝591.84.
实施例14化合物D的制备
把5-碘-4-甲基苯乙酮(17g)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷(100mL)，降温至0℃，再通入氯气，然后升温至25℃～40℃，搅拌反应7小时，得到化合物D的溶液，不用分离，直接用于下一步。取少量反应液分离纯化得到化合物D，即2,2,2-三氯-1-(5-碘-2-甲基苯基)乙酮，用于结构分析。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.48(s,1H),7.16(d,1H),6.95(d,1H),2.31(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ199.4,163.1,137.3,134.7,133.4,131.5,126.6,35.4,21.2。
m/z[M+1]+＝364.2.
实施例15化合物D的制备
把5-碘-4-甲基苯乙酮(17g)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷(100mL)，降温至0℃，再加入溴素，然后升温至25℃～40℃，搅拌反应7小时，得到化合物D的溶液，不用分离，直接用于下一步。取少量反应液分离纯化得到化合物D，即2,2,2-三溴-1-(5-碘-2-甲基苯基)乙酮，用于结构分析。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.47(s,1H),7.15(d,1H),6.93(d,1H),2.29(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ198.5,162.9,136.8,134.1,132.9,130.1,125.4,34.8,20.6。
m/z[M+2]+＝498.91.
实施例16化合物D的制备
把5-碘-4-甲基苯乙酮(17g)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷(100mL)，降温至0℃，再加入碘单质，然后升温至25℃～40℃，搅拌反应7小时，得到化合物D的溶液，不用分离，直接用于下一步。取少量反应液分离纯化得到化合物D，即2,2,2-三碘-1-(5-碘-2-甲基苯基)乙酮，用于结构分析。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.44(s,1H),7.13(d,1H),6.92(d,1H),2.28(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ198.2,162.7,136.4,133.8,132.6,129.5,125.1,33.5,20.3。
m/z[M+1]+＝638.95.
实施例17化合物I的制备
往实施例7中化合物D的溶液中加入浓度为20％的氢氧化钠水溶液(20mL)，于25℃～50℃搅拌反应4-20小时，静置，分液，有机相用少量水洗一次，合并水相，再加入盐酸，调pH＝1-2，过滤，所得滤饼用乙醇或乙醇-水混合溶剂重结晶，得到化合物I：5-氟-2-甲基苯甲酸，9.9g，收率89％。m/z[M+1]+＝155.09.
实施例18化合物I的制备
往实施例6中化合物D的溶液中加入浓度为20％的氢氧化钠水溶液(20mL)，于25℃～50℃搅拌反应4-20小时，静置，分液，有机相用少量水洗一次，合并水相，再加入盐酸，调pH＝1-2，过滤，所得滤饼用乙醇或乙醇-水混合溶剂重结晶，得到化合物I：5-氯-2-甲基苯甲酸，10.4g，收率86％。m/z[M+1]+＝171.63.
实施例19化合物I的制备
往实施例11中化合物D的溶液中加入浓度为20％的氢氧化钠水溶液(20mL)，于25℃～50℃搅拌反应4-20小时，静置，分液，有机相用少量水洗一次，合并水相，再加入盐酸，调pH＝1-2，过滤，所得滤饼用乙醇或乙醇-水混合溶剂重结晶，得到化合物I：5-溴-2-甲基苯甲酸，12.1g，收率80％。m/z[M+2]+＝217.36.
实施例20化合物I的制备
往实施例14中化合物D的溶液中加入浓度为20％的氢氧化钠水溶液(20mL)，于25℃～50℃搅拌反应4-20小时，静置，分液，有机相用少量水洗一次，合并水相，再加入盐酸，调pH＝1-2，过滤，所得滤饼用乙醇或乙醇-水混合溶剂重结晶，得到化合物I：5-碘-2-甲基苯甲酸，12.5g，收率73％。m/z[M+1]+＝263.36.
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种制备化合物I的方法，包括如下步骤：
步骤a：化合物A在反应溶剂中，于反应温度下，在催化剂存在下，与乙酰氯进行傅克酰基化反应，反应完全后，制得化合物B，
步骤b：化合物B在反应溶剂中，与金属卤化物，于反应温度下进行取代反应，反应完全后，制得化合物C，
步骤c：化合物C在反应溶剂中，于反应温度下，与卤素进行反应，反应完全后，制得化合物D，
步骤d：化合物D于反应温度下，在碱的水溶液存在下进行水解、消除反应后，制得化合物I，
其中，X1选自F，Cl，Br或I中的至少一种；X2选自Cl，Br或I中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，步骤a中，所述的反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、硝基甲烷、硝基苯和二硫化碳中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，步骤a中，所述的反应温度为-10℃-25℃；和/或所述的乙酰氯与化合物A的摩尔比可为1.2:1-3:1。
4.根据权利要求1所述的方法，步骤a中，所述的催化剂选自无水三氯化铝、无水氯化锌、三氯化铁和四氯化钛中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的方法，步骤b中，所述的金属卤化物为氟化钾、氯化锂、氯化亚铜、溴化钾、溴化亚铜、碘化钾和碘化亚铜中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的方法，步骤b中，所述的反应温度为40℃-120℃。
7.根据权利要求1所述的方法，步骤c中，所述的反应温度为-10℃-40℃；和/或所述的卤素与化合物C的摩尔比可为5:1-20:1。
8.根据权利要求1所述的方法，步骤c中，所述的卤素选自Br2的浓氢氧化钠溶液、溴素、氯气和碘中的至少一种。
9.权利要求1所述的方法，步骤d中，所述的碱的水溶液选自氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液中的一种。
10.化合物，其结构如下所示：
其中，X1＝F时，X2＝Br或I中的至少一种；
X1＝Cl时，X2＝Br或I中的至少一种；
X1＝Br时，X2＝Cl，Br或I中的至少一种；
X1＝I时，X2＝Cl，Br或I中的至少一种。
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