CN115417797B - 一种联苯肼酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种联苯肼酯的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法以4‑甲氧基联苯为起始原料，在甲氧基的邻位选择性的引入溴原子，然后用过渡金属铜的二价态化合物的催化下进行偶联反应，顺利得到目标产物；该方法与现有技术相比，具有原料廉价易得，反应选择性好、硝化反应条件温和、操作安全、总收率显著提高、易于实现放大生产的特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种联苯肼酯的制备方法。
背景技术
联苯肼酯(Bifenazate)是由美国尤尼罗亚尔化学公司开发的联苯肼酯类杀螨剂，主要防治活动期叶螨，速效性好，对幼螨和成、若螨效果好，对益螨及有益昆虫无害，适合对昆虫的综合治理，有优异的防治作用。联苯肼酯的化学名称是3-(4-甲氧基联苯-3-基)肼基甲酸异丙酯，结构式如下：
有关上述联苯肼酯的制备方法，现有技术中公开的不同工艺路线：如专利US6093843公开了以4-羟基联苯与偶氮二甲酸异丙酯反应，经水解脱羧、甲氧基化反应得联苯肼酯，该路线要使用危险的三氟化硼乙醚溶液，且水解脱羧时间长达4d，反应周期长，总收率低。
专利US6706895以3-溴-4-甲氧基联苯为起始原料，与二苯甲酮腙在醋酸钯的催化下得到二苯甲酮-(甲氧基-{1,1'-联苯}-3-基)腙，然后水解，酰胺化得目的产物联苯肼酯。该路线用到昂贵的金属钯，难于实现工业化。
专利US6166243以4-羟基联苯为起始原料，经硝化、甲氧基化、硝基还原、重氮化和酰胺化反应得到目的产物联苯肼酯，该工艺的缺点是反应步骤长，操作复杂，其中硝化、还原和重氮化都属于危险工艺，不利于安全生产。
因此，仍然需要研究联苯肼酯的制备方法，鉴于此，特提出本发明。
发明内容
针对上述联苯肼酯的制备方法，其存在反应周期长、总收率低、成本高、涉及危险工艺等技术问题而不适合放大生产的现状，本发明提供了一种步骤短、收率高、成本低廉、操作安全的联苯肼酯合成方法，该方法具有原料廉价易得，反应选择性好、硝化反应条件温和、操作安全、总收率显著提高、易于实现放大生产的特点。
本发明提供一种联苯肼酯的制备方法。联苯肼酯，称为化合物III，其结构如下式所示：
本发明提供的制备方法，其可以以化合物I为起始物料，化合物I经取代反应得到化合物II，化合物II经偶联反应得到化合物III，即联苯肼酯；具体的反应路线如下：
一方面，本发明提供一种化合物III的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：化合物I在反应溶剂中，与溴化试剂于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物II，
步骤二：化合物II在反应溶剂中，在催化剂、相转移催化剂存在下，于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物III，
步骤一中，所述的反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、N、N-二甲基甲酰胺和N、N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
步骤一中，所述的溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺和二溴海因中的至少一种。
步骤一中，所述的溴化试剂与化合物I的摩尔比可为1.1:1-2:1。
步骤一中，所述反应温度为0℃至40℃。
步骤一中，反应时间可为0.5h-12h。
步骤一中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：过滤，将所得母液进行浓缩，再用甲醇或乙醇进行结晶。
在一些实施方式中，步骤一中，化合物I在二氯甲烷中，于0℃-40℃下，加入N-溴代丁二酰亚胺进行反应，反应完毕后，任选后处理，制得化合物II；所述的后处理包括：过滤，将所得母液进行浓缩，再用甲醇进行结晶，得到化合物II。
步骤二中，所述反应溶剂为甲苯与水的混合溶液。
步骤二中，所述的催化剂为硫酸铜、氯化铜和溴化铜中的至少一种。
步骤二中，所述催化剂与化合物II的摩尔比可为0.1:1-1:1。在一些实施方式中，所述催化剂与化合物II的摩尔比为0.3:1-0.8:1，有利于产物的生成和获得。
步骤二中，所述的相转移催化剂为4-丁基溴化铵和4-丁基碘化铵中的至少一种。
步骤二中，所述相转移催化剂与化合物II的摩尔比可为0.1:1-1:1。在一些实施方式中，所述相转移催化剂与化合物II的摩尔比为0.3:1-0.8:1，有利于产物的生成和获得。
步骤二中，所述的反应温度为50℃-95℃。
步骤二中，反应时间可为0.5h-24h。步骤二中，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述后处理包括：冷却至室温，静置分液，有机相减压浓缩，再用乙酸乙酯或醋酸异丙酯进行结晶得到联苯肼酯。
在一些实施方式中，步骤二中，化合物II在甲苯与水中，于50℃-95℃下，加入硫酸铜、4-丁基溴化铵进行反应，反应完毕后，任选后处理，制得化合物III；所述的后处理包括：冷却至室温，静置分液，有机相减压浓缩，再用乙酸乙酯进行结晶得到联苯肼酯。
综上所述，本发明包括以下有益的技术效果：
本发明的技术方案创新点在于以4-甲氧基联苯为起始原料，在甲氧基的邻位选择性的引入溴原子，然后用过渡金属铜的二价态化合物的催化下进行偶联反应，顺利得到目标产物。本技术方案的优点在于反应步骤短、只有2步反应，收率高、总收率95％以上，成本低廉、反应条件温和、操作安全，易于实现放大生产。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”和“式A”的表述，表示的是同一个化合物。
本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，h表示小时；min表示分钟；g表示克；mL表示毫升。
本发明中，HPLC表示高效液相色谱法。
本发明中，反应中，原料剩余量不超过投料量的5％或3％或2％或1％或0.5％时，视为反应完全。
实施例1化合物II的制备
把化合物I(36.8g)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷(200mL)，0℃下，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(42.7g)，继续反应3h，HPLC检测原料含量小于1％，过滤，母液浓缩除去二氯甲烷，剩余物再用甲醇结晶，过滤，干燥，得到化合物II，51.5g，收率98％，HPLC纯度99.9％。
实施例2化合物II的制备
把化合物I(36.8g)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷(200mL)，0℃下，缓慢加入二溴海因(68.6g)，继续反应3h，HPLC检测原料含量小于1％，过滤，母液浓缩除去二氯甲烷，剩余物再用甲醇结晶，过滤，干燥，得到化合物II，51.6g，收率98％，HPLC纯度99.9％。
实施例3化合物II的制备
把化合物I(36.8g)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷(200mL)，0℃下，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(39.1g)，继续反应3h，HPLC检测原料含量小于1％，过滤，母液浓缩除去二氯甲烷，剩余物再用乙醇结晶，过滤，干燥，得到化合物II，50.5g，收率96％，HPLC纯度99.9％。
实施例4化合物II的制备
把化合物I(36.8g)加入到反应瓶中，再加入二氯甲烷(200mL)，0℃下，缓慢加入二溴海因(62.9g)，继续反应3h，HPLC检测原料含量小于1％，过滤，母液浓缩除去二氯甲烷，剩余物再用乙醇结晶，过滤，干燥，得到化合物II，50.0g，收率95％，HPLC纯度99.9％。
实施例5化合物III的制备
把化合物II(52.6g)加入到反应瓶中，再加入甲苯和水的混合溶剂(200mL，V/V＝1:1)，搅拌下，加入4-丁基溴化铵(12.9g)，硫酸铜(16.0g)，再加入肼基甲酸异丙酯(28.3g)，加热至80℃，反应8h。冷却至室温，静置分液，有机相减压浓缩，再用乙酸乙酯进行结晶，过滤，干燥，制得化合物III，55.2g，收率92％。
实施例6化合物III的制备
把化合物II(52.6g)加入到反应瓶中，再加入甲苯和水的混合溶剂(200mL，V/V＝1:1)，搅拌下，加入4-丁基碘化铵(14.8g)，硫酸铜(16.0g)，再加入肼基甲酸异丙酯(28.3g)，加热至80℃，反应8h。冷却至室温，静置分液，有机相减压浓缩，再用乙酸乙酯进行结晶，过滤，干燥，制得化合物III，54.6g，收率91％。
实施例7化合物III的制备
把化合物II(52.6g)加入到反应瓶中，再加入甲苯和水的混合溶剂(200mL，V/V＝1:1)，搅拌下，加入4-丁基溴化铵(12.9g)，氯化铜(13.4g)，再加入肼基甲酸异丙酯(28.3g)，加热至80℃，反应8h。冷却至室温，静置分液，有机相减压浓缩，再用乙酸异丙酯进行结晶，过滤，干燥，制得化合物III，54.0g，收率90％。
实施例8化合物III的制备
把化合物II(52.6g)加入到反应瓶中，再加入甲苯和水的混合溶剂(200mL，V/V＝1:1)，搅拌下，加入4-丁基溴化铵(12.9g)，溴化铜(17.8g)，再加入肼基甲酸异丙酯(28.3g)，加热至80℃，反应8h。冷却至室温，静置分液，有机相减压浓缩，再用乙酸异丙酯进行结晶，过滤，干燥，制得化合物III，54.6g，收率91％。
实施例9化合物III的制备
把化合物II(52.6g)加入到反应瓶中，再加入甲苯和水的混合溶剂(200mL，V/V＝1:1)，搅拌下，加入4-丁基碘化铵(12.9g)，溴化铜(17.8g)，再加入肼基甲酸异丙酯(28.3g)，加热至80℃，反应8h。冷却至室温，静置分液，有机相减压浓缩，再用乙酸异丙酯进行结晶，过滤，干燥，制得化合物III，55.3g，收率92％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (7)
1.一种制备化合物III的方法，包括如下步骤：
步骤一：化合物I在反应溶剂中，与溴化试剂于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物II，
步骤二：化合物II在反应溶剂中，在催化剂、相转移催化剂存在下，于反应温度下进行反应，反应完全后，制得化合物III，
其中，步骤一中，所述的溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺和二溴海因中的至少一种；
步骤二中，所述的催化剂/相转移催化剂为硫酸铜/4-丁基溴化铵、硫酸铜/4-丁基碘化铵、氯化铜/4-丁基溴化铵、溴化铜/4-丁基溴化铵、溴化铜/4-丁基碘化铵中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，步骤一中，所述的反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、N、N-二甲基甲酰胺和N、N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，步骤一中，所述的反应温度为0℃-40℃。
4.根据权利要求1所述的方法，步骤一中，所述的溴化试剂与化合物I的摩尔比可为1.1:1-2:1。
5.根据权利要求1所述的方法，步骤二中，所述反应溶剂为甲苯与水的混合溶液。
6.根据权利要求1所述的方法，步骤二中，所述催化剂与化合物II的摩尔比可为0.1:1-1:1；和/或所述相转移催化剂与化合物II的摩尔比可为0.1:1-1:1。
7.根据权利要求1所述的方法，步骤二中，所述的反应温度为50℃-95℃。
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