JP2021195344A - ５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】生産効率の高い５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法の提供。【解決手段】硫酸存在下、式（Ｉ）に示す２−ハロゲン化安息香酸と、臭素化ヒダントインとを接触させて、式（ＩＩ）に示す５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸を含む第１混合物を得ることを含む、５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法。（Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ）【選択図】なし

Description

本発明は、５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法に関する。

下記式（ＶＩ）に示すダパグリフロジン、下記式（ＶＩＩ）に示すエルツグリフロジン、及び下記式（ＶＩＩＩ）に示すエンパグリフロジンは、抗糖尿病薬の有効成分である（非特許文献１）。

下記式（ＩＩＩ）に示す５−ブロモ−２−クロロ安息香酸は、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン、及びエンパグリフロジンを合成するための中間体として用いられる。

５−ブロモ−２−クロロ安息香酸の製造方法として、下記式（ＩＶ）に示す２−クロロ安息香酸と臭素化剤とを反応させて合成する方法が複数開示されている。

特許文献１には、２−クロロ安息香酸と、臭化ナトリウムと、過ヨウ素酸ナトリウムの酢酸溶液との混合物中に、濃硫酸を滴下することにより、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸を合成することが記載されている。

特許文献２には、２−クロロ安息香酸と、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハク酸イミド）とを硫酸及びＤＣＭ（ジクロロメタン）存在下に反応させることにより、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸を合成することが記載されている。

中国特許出願公開第１０７９５４８５２号明細書 中国特許出願公開第１１０１０５１９３号明細書

Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｒ． Ａｇｕｉｌｌｏｎ， Ａｌｅｓｓａｎｄｒａ Ｍａｓｃａｒｅｌｌｏ， Ｎａｔａｎａｅｌ Ｄ． Ｓｅｇｒｅｔｔｉ， Ｈａｔｙｌａｓ Ｆ． Ｚ ｄｅ Ａｚｅｖｅｄｏ， Ｃｒｉｓｔｉａｎｏ Ｒ． Ｗ． Ｇｕｉｍａｒａｅｓ， Ｌｅａｎｄｒｏ Ｓ． Ｍ． Ｍｉｒａｎｄａ， ａｎｄ Ｒｏｄｒｉｇｏ Ｏ． Ｍ． Ａ． ｄｅ Ｓｏｕｚａ， "Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏｗａｒｄ ＳＧＬＴ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ" Ｏｒｇａｎｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ２０１８， ２２， ｐ．４６７−４８８．

本発明の目的は、生産効率の高い５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法を提供することにある。

一実施形態によると、硫酸存在下、下記式（Ｉ）に示す２−ハロゲン化安息香酸と、臭素化ヒダントインとを接触させて、下記式（ＩＩ）に示す５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸を含む第１混合物を得ることを含む、５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法が提供される。

式（Ｉ）において、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩからなる群より選ばれるハロゲン元素であり、

式（ＩＩ）において、Ｘは、式（Ｉ）におけるＸと同一である。

本発明によると、生産効率の高い５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法が提供される。

特許文献１及び２に記載された方法では、ハロゲン化剤として、高価な試薬を用いる必要がある。また、特許文献１及び２に記載された方法には、２−クロロ安息香酸の転化率に改善の余地がある。そこで、より安価で、かつ、生産効率の高い５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法が求められている。

本発明者らが鋭意研究したところ、硫酸存在下、臭化剤として臭素化ヒダントインを用いることにより、２−ハロゲン化安息香酸の臭素化を効率よく進めることができることを見出した。この理由は、ヘテロ原子を介した共鳴構造による高反応性、及び立体的嵩張りによる高立体選択性が発現するためと考えられる。さらに、臭素化ヒダントインは、比較的安価な試薬である。したがって、この方法によると、比較的安価で、かつ、高い収率で５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸を得ることができる。

以下、この方法の詳細を説明する。

２−ハロゲン化安息香酸は、下記式（Ｉ）で表される。

前記式（Ｉ）において、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩからなる群より選ばれるハロゲン元素である。Ｘは、好ましくは、Ｃｌである。すなわち、実施形態に係る製造方法は、２−クロロ安息香酸を基質として用いた、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸の製造方法として特に好適である。

２−ハロゲン化安息香酸としては、工業的に入手可能なものを用いてもよく、合成したものを用いてもよい。

臭素化ヒダントインは、ブロモ基を含むヒダントイン骨格を有する化合物である。臭素化ヒダントインは、臭素化剤の役割を果たす。臭素化ヒダントインとしては、例えば、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、１−ブロモ−３−クロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、及び１−クロロ−３−ブロモ−５，５−ジメチルヒダントインからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。臭素化ヒダントインとしては、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを用いることが好ましい。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインは、下記式（Ｖ）で表される。

２−ハロゲン化安息香酸に対する臭素化ヒダントインの量は、臭素化するのに十分な量であれば特に限定されない。１モルの式（Ｉ）に示す２−ハロゲン化安息香酸に対する臭素化ヒダントインの量は、例えば、０．１モル以上１．０モル以下であり、好ましくは、０．２モル以上０．８モル以下であり、より好ましくは０．４モル以上０．６モル以上であり、更に好ましくは、０．４５モル以上０．５５モル以下である。

硫酸は、酸化剤及び反応溶媒の役割を果たす。すなわち、芳香族化合物の臭素化においては、臭素カチオン（Ｂｒ^＋）が活性種となり、ベンゼン環に結合する。硫酸は、臭素化ヒダントインからの臭素カチオンの生成を促進する。実施形態に係る製造方法においては、硫酸と臭素化ヒダントインとを組み合わせて用いるため、過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化剤を用いることなく、２−ハロゲン化安息香酸の臭素化を効率よく行うことができる。

硫酸は、水の混入を避けるために、濃度の高いものを用いることが好ましく、濃度が９０質量％以上の濃硫酸を用いることが好ましい。反応系内に水が混入すると、２−ハロゲン化安息香酸と臭素化ヒダントインとの反応性が低下し得る。硫酸の濃度は、９６質量％以上であることが好ましく、９８質量％以上であることがより好ましい。硫酸の濃度の上限値は、１００質量％である。硫酸として発煙硫酸を用いてもよい。

硫酸は、酸化剤及び反応溶媒として十分な量を用いられることが好ましい。１ｇの２−ハロゲン化安息香酸に対して、１ｍＬ以上用いればよく、２ｍＬ以上用いることがより好ましい。硫酸の量に上限は特にないが、１ｇの２−ハロゲン化安息香酸に対して、一例によると、１０ｍＬ以下であり、他の例によると、５ｍＬ以下である。

２−ハロゲン化安息香酸と臭素化ヒダントインとの接触は、硫酸存在下で行われれば、特に限定されない。２−ハロゲン化安息香酸と臭素化ヒダントインとを混合した後、この混合物に硫酸を加えてもよいし、２−ハロゲン化安息香酸と硫酸とを混合した後、この混合物に臭素化ヒダントインを加えてもよいし、臭素化ヒダントインと硫酸とを混合した後、この混合物に２−ハロゲン化安息香酸を加えてもよい。

好ましくは、２−ハロゲン化安息香酸と硫酸とを混合した後、この混合物に臭素化ヒダントインを加える。この際、２−ハロゲン化安息香酸は、硫酸に溶解されることが好ましい。

硫酸存在下での２−ハロゲン化安息香酸と臭素化ヒダントインとの反応は、−５℃以上６０℃以下の範囲内の温度で行われることが好ましく、０℃以上４０℃以下の範囲内の温度で行われることがより好ましい。また、これらの反応時間は、１時間以上７２時間以下であることが好ましく、３時間以上２４時間以下であることがより好ましい。

より生産効率を高めるために、硫酸存在下での２−ハロゲン化安息香酸と臭素化ヒダントインとの接触は、反応溶媒中で行われることが好ましい。１ｇの２−ハロゲン化安息香酸に対する反応溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上２０ｍＬ以下であり、好ましくは、３ｍＬ以上１５ｍＬ以下である。

反応溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、及び１，２−ジクロロエタンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。基質として２−クロロ安息香酸を用いる場合、塩化メチレンを反応溶媒に用いることが特に好ましい。

２−ハロゲン化安息香酸のブロモ化反応を促進させるためのより好ましい態様は下記のとおりである。先ず、２−ハロゲン化安息香酸を硫酸及び反応溶媒に溶解させて、２−ハロゲン化安息香酸溶液を調製する。この２−ハロゲン化安息香酸溶液に、常温で臭素化ヒダントインを加え、常温で攪拌する。

以上の方法により、５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸を含む第１混合物を得られる。５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸は、下記式（ＩＩ）で表される。

式（ＩＩ）において、Ｘは、前記式（Ｉ）におけるＸと同一である。上述したように、Ｘは、好ましくは、Ｃｌである。ＸがＣｌである５−ブロモ−２−クロロ安息香酸は、抗糖尿病薬の有効成分であるダパグリフロジン、エルツグリフロジン、及びエンパグリフロジンの合成材料として使用できる。

硫酸存在下での２−ハロゲン化安息香酸と臭素化ヒダントインとの反応は、第１混合物にクエンチ液を加えて、終息させることが好ましい。クエンチ液としては、水、有機溶媒、又はこれらの混合溶媒を使用できる。有機溶媒としては、上述した反応溶媒を用い得る。クエンチ液の量は、１ｇの２−ハロゲン化安息香酸に対して、例えば、３ｍＬ以上６０ｍＬ以下であり、好ましくは、６ｍＬ以上３０ｍＬ以下である。クエンチ液を加えた時の第１混合物の温度は、０℃以上６０℃以下の範囲内にあることが好ましく、１０℃以上４０℃以下の範囲内にあることがより好ましい。

クエンチ液を加えた第１混合物から、有機層を抽出し、これを減圧濃縮させることにより、未精製の５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の結晶を含む固形物を得られる。

なお、得られた固形物は、５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の異性体である３−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸を含み得る。固形物における５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸及び３−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の割合は、高速液体クロマトグラフィー（High Performance Liquid Chromatography： ＨＰＬＣ）により確認できる。

ＨＰＬＣの分析条件は、例えば、下記の通りである。
ＨＰＬＣ分析条件：
サンプル濃度：０．５％ＴＨＦ
注入量：５μＬ
検出波長：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃
移動相：３０〜１００％ アセトニトリル／０．１％リン酸（０〜１５ｍｉｎ）
充填剤：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ （４．６ｘ１５０ｍｍ）
保持時間：原料：５．１０６ｍｉｎ；４−ブロモ体：７．２０５ｍｉｎ；２−ブロモ体：６．８４８ｍｉｎ

以上の方法で得られた未精製の５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の結晶は、精製されることが好ましい。精製方法は、例えば、第１混合物から５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸を含む固形物を取り出すことと、取り出した５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の固形物を精製溶媒に溶解させて第１溶液を得ることと、第１溶液を冷却して５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の析出物を得ることとを含む。

すなわち、未精製の５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の結晶を、精製溶媒に溶解させた後、再析出させることにより、精製された５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の結晶を得られる。得られた結晶は、４０℃以上７０℃以下の温度で減圧乾燥されることが好ましい。

精製溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、酢酸、及び水からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。

精製溶媒としては、トルエンを用いることが好ましい。トルエンを用いることにより、結晶における５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の割合を高められる。

精製溶媒の量は特に限定されない。１ｇの固形物に対する精製溶媒の量は、一例によると、０．５ｍＬ以上２０ｍＬ以下であり、他の例によると、０．７ｍＬ以上３ｍＬ以下である。

第１溶液を冷却後、１０時間以上３０時間以下にわたって攪拌して、５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の結晶を再析出させることが好ましい。５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の結晶を再析出させる際の温度は、例えば、−１０℃以上１００℃以下であり、好ましくは、５℃以上５０℃以下である。

精製溶媒としてトルエンを用いる場合、トルエンを５０℃以上に加熱して固形物を溶解させて第１溶液を得た後、３０℃以下に冷却して５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の結晶を再析出させることが好ましい。これにより、より純度の高い５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の結晶を得られる。

トルエンの加熱温度の上限値は、例えば、８０℃以下である。第１溶液の冷却温度の下限値は、例えば、０℃以上である。

以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明する。ただし、以下の実施例は具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。

＜実施例１＞
以下の方法で、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸を合成した。
先ず、１．００ｇ（６．３９ｍｍｏｌ）の２−クロロ安息香酸を、３ｍＬの硫酸及び８ｍＬの塩化メチレンに溶解させて、２−クロロ安息香酸溶液を調製した。この２−フルオロ安息香酸溶液を２０℃の温度を保ちながら、これに１分間かけて０．９１ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを添加し、得られた混合物を２０℃で２０時間にわたって攪拌した。

攪拌後の混合物に、１０ｍＬの水と１０ｍＬの塩化メチレンとの混合溶媒を投入し、混合物を有機層と水層との二層に分離させた。有機層を抽出し、これを減圧濃縮して、１．８ｇの固形物を得た。ＨＰＬＣを用いて固形物における５−ブロモ−２−クロロ安息香酸及び３−ブロモ−２−クロロ安息香酸の割合を確認したところ、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸：３−ブロモ−２−クロロ安息香酸＝７：１であった。また、転化率は１００％であった。

得られた固形物を、７０℃の温度の５．４ｍＬのトルエンに溶解させて、第１溶液を得た。この第１溶液を２０℃まで冷却し、その後、２０℃の温度に保った状態で１９時間にわたって攪拌して、結晶を再析出させた。再析出した結晶を取り出し、５０℃の温度で減圧乾燥させて、精製後の５−ブロモ−２−フルオロ安息香酸の結晶を含む固形物を得た。精製後の結晶の量は１．０５ｇであり、収率は７０％であった。ＨＰＬＣを用いて固形物における５−ブロモ−２−クロロ安息香酸及び３−ブロモ−２−クロロ安息香酸の割合を確認したところ、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸のみ含まれていた。

＜比較例１＞
０．９１ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの代わりに、１．２７ｇ（７．１４ｍｍｏｌ）のＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハク酸イミド）を用いたこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法で、５−ブロモ−２−クロロ安息香酸を合成した。ＨＰＬＣを用いて確認したところ、転化率は８０．９％であった。

Claims (3)

1. 硫酸存在下、下記式（Ｉ）に示す２−ハロゲン化安息香酸と、臭素化ヒダントインとを接触させて、下記式（ＩＩ）に示す５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸を含む第１混合物を得ることを含む、５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法：
   

   

   前記式（Ｉ）において、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩからなる群より選ばれるハロゲン元素であり、
   

   

   前記式（ＩＩ）において、Ｘは、前記式（Ｉ）におけるＸと同一である。
2. １モルの前記式（Ｉ）に示す２−ハロゲン化安息香酸に対する前記臭素化ヒダントインの量は、０．１モル以上１．０モル以下である請求項１に記載の５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法。
3. １ｇの前記式（Ｉ）に示す２−ハロゲン化安息香酸に対する前記硫酸の量は、１ｍＬ以上１０ｍＬ以下である請求項１又は２に記載の５−ブロモ−２−ハロゲン化安息香酸の製造方法。