CN108250060B - 5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑溴‑2‑氯苯甲酸的合成方法，它是以水杨酸为起始原料，先经溴化反应得到2‑羟基‑5‑溴‑苯甲酸，再经氯代反应得到5‑溴‑2‑氯苯甲酸。其中，溴化反应采用的溴化体系为四丁基溴化铵/氧气/偏钒酸钠，催化剂为三溴化铝，溶剂为1,4‑二氧六环；氯代反应采用的氯化剂为四氯化碳，催化剂为六羰基钼。本发明的方法采用来源广泛且价格低廉的水杨酸作为起始原料，经溴化和氯代两步反应制得5‑溴‑2‑氯苯甲酸，该合成路线新颖，生产成本较低，对环境污染较小，十分适合工业化大生产。本发明的溴化反应和氯代反应通过选择合适的试剂能够获得较高的反应收率以及产物纯度。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法。
背景技术
5-溴-2-氯苯甲酸是合成抗糖尿病药物达格列净（参见中国专利文献CN103570510A、CN104086379A、CN105061373A、CN107200683A、CN107417515A）、艾格列净（参见中国专利文献CN103896752A、CN105153137A）以及其它抗病毒药物和肾素抑制剂的重要原料。
目前，5-溴-2-氯苯甲酸的合成路线主要有以下几种：
路线一：以5-溴-2-氯三氟甲苯为起始原料，直接在酸性条件下水解得到5-溴-2-氯苯甲酸【参见文献1】。
该路线采用的原料价格十分昂贵且不易得到，而且会产生大量含氟废水，对环境污染严重。因此，该路线不适合工业化大生产。
路线二：以2-氯苯甲酸为起始原料，直接溴化得到5-溴-2-氯苯甲酸【参见文献2和文献3】。
该路线的溴化反应选择性较差，文献2采用溴化钠/溴酸钾体系进行氧化溴代，5-溴产物与3-溴产物比例只有4∶1左右，收率只有40%左右。文献3虽然声称采用NBS/H2SO4体系可将5-溴产物与3-溴产物比例提高到18∶1。但是，一方面，其收率仍然不高，只有80%左右；另一方面，申请人采用该体系进行大量实验并不能获得其声称的效果。另外，该路线采用的原料2-氯苯甲酸来源也不是很广泛。因此，该路线同样不适合工业化大生产。
路线三：以2-氯三氯甲苯为起始原料，先溴化得到2-氯-5-溴三氯甲苯，再在酸性条件下水解得到5-溴-2-氯苯甲酸【参见文献4和文献5】。
该路线的溴化反应选择性相对较好，但是水解反应会产生大量废酸和高盐废水，对环境污染严重，而且后处理繁琐、处理成本较高；文献5采用有机酸进行后处理虽然能够有效解决废酸和高盐废水的问题，但是该后处理效果较差，产物纯度大大降低。另外，该路线采用的原料2-氯三氯甲苯价格也相对较高，从而导致生产成本较高。因此，该路线同样不适合工业化大生产。
文献1：中国专利文献CN1740135A，公开日2006年3月1日。
文献2：“Bromination of halobenzenes and halobenzoic acids”，Amalendu B.等，《J. Indian Chem. Soc.》，第57卷第6期，第640～642页，1980年。
文献3：中国专利文献CN104744227A，公开日2015年7月1日。
文献4：中国专利文献CN105622382A，公开日2016年6月1日。
文献5：中国专利文献CN107162894A，公开日2017年9月15日。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种合成路线不同、原料来源广泛且价格低廉、生产成本较低、对环境污染较小、适合工业化大生产的5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，它是以水杨酸为起始原料，先经溴化反应得到2-羟基-5-溴-苯甲酸，再经氯代反应得到5-溴-2-氯苯甲酸。
合成路线如下：
上述溴化反应是在催化剂的存在下进行的；所述催化剂包括但不限于醋酸、硫酸、多聚磷酸、对甲苯磺酸、氯磺酸、三氟甲磺酸、四氟硼酸、D001型阳离子大孔树脂、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铟、三溴化铁、三氯化铝、三溴化铝。
所述催化剂的用量为水杨酸摩尔用量的1～20%，优选为5～15%。
上述溴化反应是在溶剂的存在下进行的；所述溶剂包括但不限于醋酸、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯亚砜、二氯甲烷、乙二醇、乙二醇单甲醚、二乙醇二甲醚。
上述溴化反应温度为45～120℃，反应时间为3～24h。
上述溴化反应还包括采用下述溶剂中的一种或者两种进行重结晶：醋酸、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、水；优选采用乙醇/四氢呋喃混合溶剂；更优选采用体积比为1∶5的乙醇/四氢呋喃混合溶剂。
上述溴化反应采用的溴化体系包括溴素、N-溴代酰亚胺或者氧化溴化体系。
当采用的溴化体系为溴素时，上述催化剂优选采用三氯化铝，上述溶剂优选采用1,2-二氯乙烷。
当采用的溴化体系为N-溴代酰亚胺时，上述催化剂和上述溶剂均优选采用醋酸。所述N-溴代酰亚胺为N-溴代丁二酰亚胺或者二溴海因。
为了获得较高的反应选择性从而获得较高的溴化反应收率，上述溴化反应采用的溴化体系优选为氧化溴化体系。
当采用的溴化体系为氧化溴化体系时，上述催化剂优选采用三溴化铝，上述溶剂优选采用1,4-二氧六环。
当采用的溴化体系为氧化溴化体系时，上述溴化反应还包括加入适量（水杨酸摩尔用量的5～15%）的水。
所述氧化溴化体系中的溴化剂为四丁基溴化铵、溴化钠、溴化钾中的一种；优选为四丁基溴化铵。
所述氧化溴化体系中的氧化剂包括但不限于氧气/偏钒酸钠体系、溴酸钠、次氯酸钠、过氧化氢、二甲基亚砜、过硫酸氢钾复合盐（简称Oxone）、硫酸、硝酸中的一种或者两种以上（含两种）；优选为氧气/偏钒酸钠体系。
当所述氧化剂为氧气/偏钒酸钠体系时，偏钒酸钠的用量为水杨酸摩尔用量的5～20%。
当所述氧化剂为氧气/偏钒酸钠体系以外的其它时，其用量为水杨酸摩尔用量的1.2～2.5倍。
上述溴素、N-溴代酰亚胺或者氧化溴化体系中的溴代剂的用量为水杨酸摩尔用量的1.0～1.2倍，优选1.05～1.1倍。
为了获得更高的反应选择性从而获得更高的溴化反应收率，上述溴化反应优选采用四丁基溴化铵/氧气/偏钒酸钠作为氧化溴化体系、采用三溴化铝作为催化剂、采用1,4-二氧六环作为溶剂。
上述氯代反应采用的氯化剂包括但不限于四氯化碳、三氯化硼、三氯化磷、四氯化硅，优选为四氯化碳。
所述氯化剂的用量为2-羟基-5-溴-苯甲酸摩尔用量的0.5～3.0倍，优选为1.0～1.5倍。
上述氯代反应是在催化剂的存在下进行的；所述催化剂包括但不限于五羰基铁、八羰基二钴、六羰基钒、六羰基钼，六羰基钨、三乙酰丙酮铁、三乙酰丙酮钴、二乙酰丙酮铜、二乙酰丙酮钯、三乙酰丙酮铑、二乙酰丙酮氧钒。
为了避免一些催化剂会催化产生少量在后处理中难以有效去除的脱羧副产物、苯酚偶联成醚副产物以及芳基溴副产物，所述催化剂优选为六羰基钼、二乙酰丙酮氧钒、三乙酰丙酮铑中的一种，更优选为六羰基钼。
所述催化剂的用量为2-羟基-5-溴-苯甲酸摩尔用量的0.1～5%，优选为0.5～1.5%。
上述氯代反应是在溶剂的存在下进行的；所述溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二苯醚，优选为二甲基亚砜或者二苯醚。
上述氯代反应温度为120～180℃，反应时间为2～12h。
上述氯代反应还包括下述后处理：反应结束后，减压蒸除溶剂，然后加入热溶解溶剂进行热溶解，接着加入助滤剂进行过滤，滤液冷却析晶后再加入重结晶溶剂进行重结晶。
所述热溶解溶剂包括但不限于乙酸乙酯、甲基叔丁基酮、乙腈，优选为乙腈。
所述助滤剂包括但不限于硅胶、中性氧化铝、硅藻土，优选为中性氧化铝。
所述重结晶溶剂包括但不限于醋酸、甲醇、乙醇、异丙醇、水；优选为乙醇/水混合溶剂；更优选为体积比为1∶3的乙醇/水混合溶剂。
本发明具有的积极效果：
（1）本发明的方法采用来源广泛且价格低廉的水杨酸作为起始原料，经溴化和氯化两步反应制得5-溴-2-氯苯甲酸，该合成路线新颖，生产成本较低，对环境污染较小，十分适合工业化大生产。
（2）本发明的溴化反应通过选择合适的溴化体系以及催化剂和溶剂，能够获得90%以上的溴化反应收率以及99%以上的溴化产物纯度。
（3）本发明的氯代反应通过选择合适的氯化剂以及催化剂，能够获得90%以上的氯代反应收率以及99.5%以上的目标产物纯度。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例为2-羟基-5-溴-苯甲酸的制备，具体方法如下：
向三口烧瓶中加入138.0g的水杨酸（1.0mol）、6.68g的三氯化铝（0.05mol）、1.0L的1,2-二氯乙烷，加热至45℃，滴加176.0g的溴素（1.1mol），滴完升温至回流，反应15h。
HPLC中控反应结束，2-羟基-5-溴-苯甲酸与2-羟基-3-溴-苯甲酸的比例约为6∶1。
将反应后的体系用冰水冷却至0℃，然后搅拌下向体系中加入饱和亚硫酸氢钠水溶液，直至无色，静置分液，有机层依次用水与饱和食盐水水洗，减压浓缩，接着加入乙醇/四氢呋喃混合溶剂（体积比1∶5），升温至70℃搅拌溶清，最后缓慢冷却至室温，搅拌析晶，过滤，干燥，得到148.0g的白色固体2-羟基-5-溴-苯甲酸，收率为68.2%，纯度为95.3%（HPLC）。
（实施例2）
本实施例为2-羟基-5-溴-苯甲酸的制备，具体方法如下：
向三口烧瓶中加入138.0g的水杨酸（1.0mol）以及1.5L的醋酸，加热至80℃，分批加入300.0g的二溴海因（1.05mol），加完在该温度下保温搅拌反应12h。
HPLC中控反应结束，2-羟基-5-溴-苯甲酸与2-羟基-3-溴-苯甲酸的比例约为7.5∶1。
将反应后的体系冷却至室温，然后一次性倒入2L的冰水中，析出黄色固体，过滤，干燥，接着加入乙醇/四氢呋喃混合溶剂（体积比1∶5），升温至70℃搅拌溶清，最后缓慢冷却至室温，搅拌析晶，过滤，干燥，得到156.0g的白色固体2-羟基-5-溴-苯甲酸，收率为71.9%，纯度为96.5%（HPLC）。
（实施例3）
本实施例为2-羟基-5-溴-苯甲酸的制备，具体方法如下：
向5L三口烧瓶加入12.2g的偏钒酸钠（0.1mol）、26.7g的三溴化铝（0.1mol）以及338.0g的四丁基溴化铵（1.05mol），然后充入氧气，接着加入138.0g的水杨酸（1.0mol）、2L的1,4-二氧六环以及1.8g的水（0.1mol），加热至80℃搅拌反应8h，反应过程中适时补充氧气。
HPLC中控反应结束，2-羟基-5-溴-苯甲酸与2-羟基-3-溴-苯甲酸的比例约为24∶1。
将反应后的体系冷却至室温，然后加入1N盐酸，再用乙酸乙酯萃取（1L×2），有机层合并后依次用水与饱和食盐水洗涤，减压蒸除溶剂，接着加入乙醇/四氢呋喃混合溶剂（体积比1∶5），升温至70℃搅拌溶清，最后缓慢冷却至室温，搅拌析晶，过滤，干燥，得到202.0g的白色固体2-羟基-5-溴-苯甲酸，收率为93.1%，纯度为99.3%（HPLC）。
（实施例4～实施例7）
各实施例的制备方法与实施例3基本相同，不同之处见表1。
表1
| 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | |
| 水杨酸 | 138.0g（1.0mol） | 138.0g（1.0mol） | 138.0g（1.0mol） | 138.0g（1.0mol） | 138.0g（1.0mol） |
| 溴化剂 | 338.0g四丁基溴化铵1.05mol | 338.0g四丁基溴化铵1.05mol | 338.0g四丁基溴化铵1.05mol | 108.0g溴化钠1.05mol | 125.0g溴化钾1.05mol |
| 氧化剂 | 氧气/12.2g偏钒酸钠0.1mol | 氧气/12.2g偏钒酸钠0.12mol | 氧气/12.2g偏钒酸钠0.08mol | 149.0g次氯酸钠2mol | 302.0g溴酸钠2mol |
| 催化剂 | 26.7g三溴化铝0.1mol | 21.4g三溴化铝0.08mol | 32.0g三溴化铝0.12mol | 13.3g三氯化铝0.1mol | 29.6g三溴化铁0.1mol |
| 溶剂 | 1,4-二氧六环2L | 1,4-二氧六环2L | 1,4-二氧六环2L | 1,2-二氯乙烷2L | 二氯甲烷2L |
| 5-溴产物/3-溴产物比例 | 24∶1 | 22∶1 | 23∶1 | 15∶1 | 14∶1 |
| 2-羟基-5-溴-苯甲酸重量 | 202.0g | 196.0g | 199.0g | 186.0g | 183.0g |
| 收率 | 93.1% | 90.3% | 91.7% | 85.7% | 84.3% |
| 纯度 | 99.3% | 99.2% | 99.1% | 98.8% | 98.7% |
（实施例8）
本实施例为2-氯-5-溴-苯甲酸的制备，具体方法如下：
向1L高压釜中加入2.64g的六羰基钼（0.01mol）、217.0g的2-羟基-5-溴苯甲酸（1.0mol），185.0g的四氯化碳（1.2mol）以及250mL的二甲基亚砜，加热至150℃，搅拌反应6h。
HPLC中控反应结束后，减压蒸除溶剂，然后加入250mL乙腈，升温至70℃搅拌溶解，然后加入中性氧化铝进行热过滤，滤液冷却至室温，析出淡黄色固体。接着加入乙醇/水混合溶剂（体积比1∶3）564mL，加热溶解后，先缓慢冷却到60℃，待少量晶体析出后，再冷却至50℃保温1h，最后缓慢冷却至28℃搅拌3h。过滤，收集白色固体，冷水洗涤两次后干燥，得到217.0g的白色固体2-氯-5-溴-苯甲酸，收率为92.1%，纯度为99.9%（HPLC）。
（实施例9～实施例12）
各实施例的制备方法与实施例8基本相同，不同之处见表2。
表2
| 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 | |
| 2-羟基-5-溴苯甲酸 | 217.0g（1.0mol） | 217.0g（1.0mol） | 217.0g（1.0mol） | 217.0g（1.0mol） | 217.0g（1.0mol） |
| 氯化剂 | 185.0g四氯化碳1.2mol | 231.0g四氯化碳1.5mol | 154.0g四氯化碳1.0mol | 141.0g三氯化硼1.2mol | 165.0g三氯化磷1.2mol |
| 催化剂 | 2.64g六羰基钼0.01mol | 2.11g六羰基钼0.008mol | 3.17g六羰基钼0.012mol | 2.65g二乙酰丙酮氧钒0.01mol | 4.0g三乙酰丙酮铑0.01mol |
| 溶剂 | 250mL二甲基亚砜 | 600mL二苯醚 | 250mL二甲基亚砜 | 600mL二苯醚 | 250mL二甲基亚砜 |
| 2-氯-5-溴-苯甲酸重量 | 217.0g | 215.0g | 214.0g | 206.0g | 205.0g |
| 收率 | 92.1% | 91.3% | 90.9% | 87.4% | 87.0% |
| 纯度 | 99.9% | 99.8% | 99.6% | 99.1% | 99.0% |
Claims (8)
1.一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，其特征在于：它是以水杨酸为起始原料，先经溴化反应得到2-羟基-5-溴-苯甲酸，再经氯代反应得到5-溴-2-氯苯甲酸；所述溴化反应采用的溴化体系为溴素、N-溴代酰亚胺或者氧化溴化体系；
所述氯代反应采用的氯化剂为四氯化碳、三氯化硼、三氯化磷、四氯化硅中的一种；所述氯化剂的用量为2-羟基-5-溴-苯甲酸摩尔用量的0.5～3.0倍；
所述氯代反应是在催化剂的存在下进行的；所述催化剂为六羰基钼、二乙酰丙酮氧钒、三乙酰丙酮铑中的一种；所述催化剂的用量为2-羟基-5-溴-苯甲酸摩尔用量的0.1～5%；
所述氯代反应是在溶剂的存在下进行的；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二苯醚中的一种。
2.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，其特征在于：上述溴化反应是在催化剂的存在下进行的；所述催化剂为醋酸、三溴化铁、三氯化铝、三溴化铝中的一种；所述催化剂的用量为水杨酸摩尔用量的5～15%。
3.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述溴化反应采用的溴化体系为氧化溴化体系；所述氧化溴化体系中的溴化剂为四丁基溴化铵、溴化钠、溴化钾中的一种；所述氧化溴化体系中的氧化剂为氧气/偏钒酸钠体系、溴酸钠、次氯酸钠中的一种。
4.根据权利要求3所述的5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述氧化溴化体系中的溴化剂为四丁基溴化铵，所述四丁基溴化铵的用量为水杨酸摩尔用量的1.05～1.1倍；所述氧化溴化体系中的氧化剂为氧气/偏钒酸钠体系，所述偏钒酸钠的用量为水杨酸摩尔用量的5～20%。
5.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，其特征在于：上述溴化反应采用四丁基溴化铵/氧气/偏钒酸钠作为氧化溴化体系、采用三溴化铝作为催化剂、采用1,4-二氧六环作为溶剂；所述四丁基溴化铵的用量为水杨酸摩尔用量的1.05～1.1倍；所述偏钒酸钠的用量为水杨酸摩尔用量的5～20%；所述三溴化铝的用量为水杨酸摩尔用量的5～15%。
6.根据权利要求3至5之一所述的5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，其特征在于：上述溴化反应还包括加入水杨酸摩尔用量的5～15%的水。
7.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，其特征在于：上述氯代反应采用的氯化剂为四氯化碳；所述氯化剂的用量为2-羟基-5-溴-苯甲酸摩尔用量的1.0～1.5倍。
8.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述催化剂为六羰基钼；所述催化剂的用量为2-羟基-5-溴-苯甲酸摩尔用量的0.5～1.5%。
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