CN107973753A - 一种相转移催化合成对羟基苯海因的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种相转移催化合成对羟基苯海因的方法，其特征在于向对羟基苯海因反应液中加入双子季铵盐相转移催化剂和阻聚剂，通过提高苯酚对位反应活性来抑制邻羟基苯海因生成，通过延缓聚合反应来减少低聚物生成。采取的技术方案包括对羟基苯海因的合成、母液中杂质的吸附处理和母液中苯酚和盐酸的循环利用三部分。本发明得到的对羟基苯海因产品含量为98.5%‑99.3%，以折纯后乙醛酸计的摩尔收率为68.1%‑69.6%。本发明实现了对羟基苯海因合成母液的多次循环利用，减少了高浓度含酚酸性废液的排放量和提高了对羟基苯海因合成收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种相转移催化合成对羟基苯海因的方法，特别是在双子季胺盐相转移催化剂和阻聚剂存在下合成对羟基苯海因的方法，属于医药化工领域。
背景技术
对羟基苯海因（英文名4-Hydroxyphenyl hydantoin），分子式C9H8N2O3，分子量192.2，熔点大于260℃，不溶于水和醇类溶剂。对羟基苯海因是生产羟氨苄青霉素和羟氨苄头孢菌素等内酰胺类抗生素的重要原料。对羟基苯海因工业上由乙醛酸、苯酚和尿素在强酸性条件下进行缩合反应生产。欧洲专利EP0001319(1979-04-04)和美国专利US4230869(1980-10-28)详细披露了其合成方法，以主要原料乙醛酸计，对羟基苯海因合成收率可达65.5%，该专利中将合成收率低的主要原因归结为生成了大量邻羟基苯海因。中国专利CN101591297(2009-12-02)公开了一种对羟基苯海因合成技术，细化了操作条件，合成收率65%。工艺过程为先将尿素、苯酚溶于强酸水溶液中，在40-80℃下滴加乙醛酸溶液，滴加完毕后长时间保温反应，然后冷却、分离生成的对羟基苯海因沉淀，水洗，甲醇洗，得产品。
中国已建成年产万吨规模的对羟基苯海因生产装置，生产能力达到2万多吨。目前工业生产中对羟基苯海因摩尔收率以乙醛酸计为60%-65%。近十年来科技人员进行了大量技术开发工作，对羟基苯海因产品质量不断改进，但合成收率却无明显提高。只有筛选出特异的反应催化剂，才能进一步提高对羟基苯海因生产收率。随着日益严峻的环保法规和严格的环保监管，对羟基苯海因生产过程产生的废渣和废液处理成本很高，且存在二次污染风险，已严重制约对羟基苯海因企业生存发展，迫切需要改进生产工艺提高合成收率，从源头上减少废弃物产生。
发明内容
本发明的目的是提供一种相转移催化合成对羟基苯海因的方法,特别是在双子季铵盐相转移催化剂和阻聚剂存在下合成对羟基苯海因，以有效抑制邻羟基苯海因和低聚物的产生，从而提高对羟基苯海因合成收率和减少废弃物产生。
研究对羟基苯海因生产废弃物组成后发现，对羟基苯海因合成收率低的主要原因一是反应生成邻羟基苯海因产物的比例较大；二是反应生成了大量酚醛和脲醛树脂低聚物。发明人从成功改进乙醛酸法合成香兰素收率中受到启发，在对羟基苯海因反应液中采用加入双子季铵盐相转移催化剂，通过提高苯酚对位反应活性来抑制邻羟基苯海因生成；在反应液中采用加入阻聚剂，通过延缓酚醛和脲醛聚合反应来减少低聚物生成。
本发明的一种相转移催化合成对羟基苯海因的方法的技术方案包括对羟基苯海因的合成、母液中杂质的吸附处理和母液的循环利用，采用的具体步骤是：
(1)在配置了电动搅拌装置、温度计、恒压加料器的玻璃反应器中依次加入去离子水、31%盐酸、尿素和苯酚，控制原料质量投料比为：尿素：苯酚：31%盐酸：水=1：0.8-1.0：1-2：2-4，搅拌使固体原料完全溶解；
(2)然后向反应液中加入双子季铵盐相转移催化剂，所述双子季铵盐相转移催化剂是对二甲苯-α，ω-双（二甲基十八烷基氯化铵）、N,N-双（二甲基十二烷基）-1,2-二溴化乙二铵或N-（3-氯-2-羟丙基）-N,N-二甲基十二烷基氯化铵之一，控制反应液中相转移催化剂质量浓度为0.02%-0.2%；
(3)再向反应液中加入酚醛和脲醛低聚物阻聚剂，所述阻聚剂是氯化亚铁、氯化亚锡或氯化锰之一，控制反应液中阻聚剂质量浓度为0.05%-0.5%；
(4)将反应液加热到60-70℃时，缓慢滴加乙醛酸水溶液，在12-16h内滴加完毕，控制原料质量投料比为：尿素：苯酚：40%乙醛酸=1：0.8-1.0：0.9-1.0，然后在80-90℃保温反应4h，冷却反应液至20-30℃，真空过滤析出的白色对羟基苯海因结晶，用40-50℃热水洗涤至结晶中性和松散，干燥得到对羟基苯海因产品，含量为99.1%-99.6%，以折纯后乙醛酸计的摩尔收率为63.8%-65.3%；
(5)将得到的对羟基苯海因合成母液浓缩至原来的1/3体积，浓缩液冷却后过滤，再通过活性炭过滤器，吸附除去其中的高浓度邻羟基苯海因和低聚物杂质，吸附净化液循环到反应器中；
(6)将浓缩过程的馏出液分为二部分，第一部分含有高浓度苯酚和盐酸循环到反应器中，与吸附净化液混合后用于再次合成；第二部分只含有低浓度苯酚和盐酸排入废液处理系统；
(7) 将反应液加热到60-70℃时，缓慢滴加乙醛酸水溶液，在12-16h内滴加完毕，控制原料质量投料比为：尿素：苯酚：40%乙醛酸=1：0.8-1.0：1.8-2.0，冷却到20-30℃，真空过滤析出的白色对羟基苯海因结晶，用40-50℃热水洗涤至结晶中性和松散，干燥得到对羟基苯海因产品，含量为98.5%-99.3%，以折纯后乙醛酸计的摩尔收率为68.1%-69.6%；
(8)当对羟基苯海因合成母液循环使用3-5次后，产品含量难以达到98.5%时，可将其作为废液进一步处理。
双子季铵盐相转移催化剂加入后反应液粘度明显增加，与酚羟基存在配位作用，可通过空间位阻效应阻碍邻羟基苯海因生成；可加速乙醛酸、苯酚和尿素的三分子反应动力学，降低反应液中乙醛酸浓度，从而抑制副反应发生。
阻聚剂是氯化亚铁、氯化亚锡或氯化锰加入后反应液处于还原性状态，对于自由基引起的氧化聚合反应具有明显阻滞作用；并能促进酚醛和脲醛低聚物杂质从溶液中沉淀分离。
本发明中原料乙醛酸为40%或50%工业品，其中的乙二醛杂质含量应控制小于1.0%；其它原料苯酚、尿素、盐酸、氯化亚铁、氯化亚锡、氯化锰和双子季铵盐采用化学纯试剂。
本发明中对羟基苯海因含量测定采用液相色谱法，采用岛津LC-10液相色谱仪。
色谱柱:Kromasil-C18 ( 5μm，250 mm×4.6mm)；流动相:乙腈:水:四氢呋喃:冰乙酸=70:30:0.5:0.5 ( 体积比)；流速:1mL／min；检测波长:254nm ; 柱温:35℃。
本发明的优点和有益效果体现在：
（1）双子季铵盐相转移催化剂和阻聚剂存在下合成对羟基苯海因，有效抑制了邻羟基苯海因和低聚物的产生；
（2）实现了对羟基苯海因合成母液的多次循环利用，减少了含酚高酸度废液排放量和提高了对羟基苯海因合成收率。
具体实施方式
本发明是采用以下方式实现的，下面结合实施例详细说明：
实施例1
在配置了电动搅拌装置、温度计、恒压加料器的1000mL玻璃反应器中依次加入去离子水200mL、31%盐酸100mL、尿素60g（1.0mol）和苯酚47.1g （0.50mol），搅拌使固体原料完全溶解。然后向反应液中加入双子季铵盐相转移催化剂对二甲苯-α，ω-双（二甲基十八烷基氯化铵）0.4g，再加入阻聚剂FeCl2······4H2O氯化亚铁（FeCl2······4H2O）2 g；将反应液加热到60-70℃时，缓慢滴加质量浓度为40%的乙醛酸水溶液92.5g（0.50mol），在12h内滴加完毕，然后在80-90℃保温反应4h，冷却反应液到20-30℃，真空过滤析出的白色对羟基苯海因结晶，用40-50℃热水洗涤至结晶中性和松散，干燥得到对羟基苯海因产品61.2g，含量为99.6%，以折纯后乙醛酸计的摩尔收率为63.8%。
实施例2
将得到的对羟基苯海因合成母液500mL浓缩至170mL，浓缩液冷却后过滤，再通过活性炭过滤器吸附除去其中的高浓度邻羟基苯海因和低聚物杂质，吸附净化液循环到反应器中；将浓缩过程的含有高浓度苯酚和盐酸的馏出液130mL循环到反应器中，与吸附净化液混合后，重新加入尿素60g（1.0mol）和苯酚47.1g （0.50mol），搅拌使固体原料完全溶解，其余含有低浓度苯酚和盐酸排入废液处理系统。将反应液加热到60-70℃时，缓慢滴加质量浓度为40%的乙醛酸水溶液92.5g（0.50mol），在12h内滴加完毕，冷却到20-30℃，真空过滤析出的白色对羟基苯海因结晶，用40-50℃热水洗涤至结晶中性和松散，干燥得到对羟基苯海因产品66.8g，含量为99.1%，以折纯后乙醛酸计的摩尔收率为69.6%。
Claims (5)
1.本发明涉及一种相转移催化合成对羟基苯海因的方法，其特征在于向以乙醛酸、苯酚和尿素为原料合成对羟基苯海因的反应液中加入双子季铵盐相转移催化剂和阻聚剂，采取的技术方案包括对羟基苯海因的合成、母液中杂质的吸附处理和母液中苯酚及盐酸的循环利用三部分。
2.根据权利要求1所述的相转移催化合成对羟基苯海因的方法，其特征在于双子季铵盐相转移催化剂是对二甲苯-α，ω-双（二甲基十八烷基氯化铵）、N,N-双（二甲基十二烷基）-1,2-二溴化乙二铵或N-（3-氯-2-羟丙基）-N,N-二甲基十二烷基氯化铵之一，相转移催化剂在反应液中的质量浓度为0.02%-0.2%。
3.根据权利要求1所述的相转移催化合成对羟基苯海因的方法，其特征在于阻聚剂是氯化亚铁、氯化亚锡或氯化锰之一，阻聚剂在反应液中的质量浓度为0.05%-0.5%。
4.根据权利要求1所述的相转移催化合成对羟基苯海因的方法，其特征在于母液中杂质的吸附处理方法是将对羟基苯海因合成母液浓缩至原来的1/3体积，浓缩液冷却后过滤，再通过活性炭过滤器，进一步吸附除去其中的高浓度邻羟基苯海因和低聚物杂质，吸附净化液循环到反应器中。
5.根据权利要求1所述的相转移催化合成对羟基苯海因的方法，其特征在于母液中苯酚及盐酸的循环利用方法是将浓缩过程的馏出液分为二部分，第一部分含有的高浓度苯酚和盐酸循环到反应器中，与吸附净化液混合后用于下次合成；第二部分含有的低浓度苯酚和盐酸排入废液处理系统。
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