CN101973941A - 一种制备对羟基苯海因的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种用乙醛酸、苯酚和尿素在酸性条件下缩合制备对羟基苯海因方法，其特征在于在氨基磺酸存在下制备对羟基苯海因，抑制聚合杂质生成，同时生成苯甘氨酸副产物。反应原料乙醛酸、苯酚、尿素、氨基磺酸投料摩尔比为1∶1.0-1.1∶1-1.5∶0.2-0.5，先在50-60℃较低温度下滴加乙醛酸溶液缩合形成2-脲基苯乙酸中间体，然后在80℃或105℃较高温度下成环生成对羟基苯海因，同时生成对羟基苯甘氨酸副产物。反应液后处理得到白色对羟基苯海因结晶，纯度99.6％，收率62.7％。母液进一步处理得到白色对羟基苯甘氨酸结晶，纯度99.2％，收率10.1％。本发明主要副产物为对羟基苯甘氨酸，提高了合成原料利用率，解决了现有技术产品质量不稳定和母液处理成本高的问题。

Description

一种制备对羟基苯海因的方法

技术领域

本发明涉及一种用乙醛酸、苯酚和尿素在酸性条件下缩合制备对羟基苯海因的方法，特别是在氨基磺酸存在下制备对羟基苯海因，抑制聚合杂质生成，同时生成对羟基苯甘氨酸副产物的方法，属于医药化工领域。

背景技术

对羟基苯海因(英文名4-Hydroxyphenyl hydantoin)，分子式C₉H_aN₂O₃，分子量192.2，熔点大于260℃，不溶于水和醇类溶剂。对羟基苯海因是生产羟氨苄青霉素和羟氨苄头孢菌素等内酰胺类抗生素的重要原料。对羟基苯海因工业上由乙醛酸、苯酚和尿素在强酸性条件下进行缩合反应生产。欧洲专利EP0001319(1979-04-04)和美国专利US4230869(1980-10-28)详细披露了其合成方法，以主要原料乙醛酸计，对羟基苯海因合成收率可达65.5％，该专利中将合成收率低的主要原因归结为生成了大量邻羟基苯海因。中国专利CN101591297(2009-12-02)公开了一种对羟基苯海因合成技术，细化了操作条件，合成收率65％。工艺过程为先将尿素、苯酚溶于盐酸(或硫酸)水溶液中，在40-80℃下滴加乙醛酸溶液，滴加完毕后长时间保温反应，然后冷却、分离生成的对羟基苯海因沉淀，水洗，甲醇洗得产品。发明人在中国专利CN101230123(2008-07-30)公开一种对羟基苯海因生产副产物综合利用方法，披露对羟基苯海因合成收率为60.3％，并将对羟基苯海因合成收率低的主要原因归结为生成大量对羟基苯乙醇酸和尿素二聚物。发明人曾在《精细与专用化学品》2004年，第1期，第8-9页报道乙醛酸合成对羟基苯海因收率可达63.1％，主要结论是原料乙醛酸中乙二醛杂质对产品收率和质量影响很大，原料乙醛酸中乙二醛杂质含量增加1％，对羟基苯海因合成收率将下降3％，并使产品带有难以除去的蓝色或紫色，但没有给出提高收率的有效解决方法。

近年来国内关于对羟基苯海因合成技术改进的报道很多，改进工作主要集中在反应原料配比和反应温度控制等合成条件的优化方面。《安徽化工》2001年，第5期，第22页报道对羟基苯海因合成收率达72.5％，却没有指出有效的改进措施，可能是分析方法不同，产品中大量聚合物影响产品含量测定结果。文献中对羟基苯海因最高收率是在辅助原料大大过量的特定条件下获得的，这些条件不完全适合工业生产。实际生产中采用工业原料，企业根据生产经济性考虑投料比，目前国内外对羟基苯海因工业生产收率通常为55％-61％。

我国已成为世界上对羟基苯海因主要生产国，随着生产规模不断扩大，生产收率偏低不仅造成大量原料和能量浪费，而且增加了生产废液处理成本和环境污染压力，迫切需要改进生产工艺，寻求对羟基苯海因清洁生产和节能减耗的有效途径。

发明内容

本发明的目的是改进对羟基苯海因生产工艺，改进产品质量和提高合成收率，以降低生产成本和减少污染物产生。

改进对羟基苯海因合成收率首先应当搞清楚收率低的原因和反应过程。关于对羟基苯海因合成反应机理没有统一的观点。研究发现在酸性条件下苯酚溶液和乙醛酸混合后加热，乙醛酸浓度变化很小，说明苯酚和乙醛酸的反应速度很慢；将苯酚溶液和尿素溶液混合不发生反应；将乙醛酸溶液和尿素溶液混合后乙醛酸很快消耗，将其再加入到苯酚酸性溶液中生成对羟基苯海因收率很低。根据以上研究，可以认为乙醛酸、苯酚和尿素在酸性条件下合成对羟基苯海因是三分子反应，化学反应式如下：

在对羟基苯海因合成中，加入的过量苯酚不能完全回收，发现加入的过量苯酚部分转化为副产物，粗产品中有粘性聚合物存在。根据实验检测和理论推测，对羟基苯海因合成过程至少生成以下结构的几种中间体和副产物。

中间产物(A)和苯酚缩合生成中间产物(B)，它可以进一步缩合成环生成对羟基苯海因。如果溶液中存在乙醛酸带入的乙二醛杂质，就很容易与中间产物反应，降低对羟基苯海因合成收率。副产物(C)和副产物(D)形成后很难分解，降低反应温度，能够减少其生成。提高乙醛酸、苯酚和尿素分子缩合反应收率的关键是抑制副产物(C)和副产物(D)生成。实验发现在反应体系中加入氨基磺酸后得到的产品为白色结晶，产品表面没有粘性聚合物，用水比较容易洗涤干净。说明氨基磺酸能和乙二醛迅速反应，降低了乙二醛杂质对合成反应的影响，能够抑制聚合杂质生成；氨基磺酸在合成条件下能与乙醛酸和苯酚反应生成对羟基苯甘氨酸副产物，从而有效阻止聚合副产物(C)和副产物(D)生成。

发明人在大量研究工作基础上，将理论研究结果应用于创新实践中，在乙醛酸、苯酚和尿素在酸性条件下缩合制备对羟基苯海因反应体系中加入氨基磺酸，抑制聚合杂质生成，控制条件使反应过程分两步进行，采取的技术方案和具体措施是：

原料乙醛酸为40％或50％工业品，其中的乙二醛杂质含量应控制小于1.0％，以免其浓度过高与中间体(A)和中间体(B)反应降低合成收率，其它原料可以采用化学纯试剂或工业品。

将苯酚、尿素、氨基磺酸按比例混合溶于盐酸水溶液中，优选原料乙醛酸、苯酚、尿素和氨基磺酸投料摩尔比为1∶1.0-1.1∶1-1.5∶0.2-0.5。反应体系中加入盐酸或硫酸，加入量根据反应液浓度确定，溶液中氢离子浓度控制4mol/L以上。氨基磺酸是强酸，大量加入可以适当减少盐酸或硫酸加入量。

在50-60℃较低温度下向反应器中滴加乙醛酸溶液8-10小时，先缩合形成2-脲基苯乙酸中间体，然后在80℃保温反应4-6小时，105℃保温反应2-4小时进行成环反应生成对羟基苯海因。

反应完成后将反应液冷却至35℃，此时又有少量对羟基苯海因结晶形成，冷却温度不可过低，以免大量杂质随产品析出。真空过滤析出的白色对羟基苯海因结晶，先用40-50℃热水洗涤至结晶不再黏结，测定洗水pH3-5为止。滤饼用甲醇浸洗，抽滤，烘干，得到对羟基苯海因产品。甲醇洗液单独保存，以便于循环使用和回收。

将母液用浓氨水中和至PH4-6，有白色沉淀生成，混合物冷却到10-15℃，真空过滤析出的沉淀，水洗，得到含对羟基苯甘氨酸、对羟基苯海因和副产物的滤饼。

将滤饼溶于15％氢氧化钠溶液中，置于反应瓶中加热水解，水解温度100-110℃，水解时间12-18小时。水解液冷却后用20％盐酸中和到PH4-6，进一步冷却到10-15℃，真空过滤析出的结晶，水洗，甲醇浸洗，烘干，得到对羟基苯甘氨酸副产品。

本发明中对羟基苯海因含量测定采用液相色谱法，采用岛津LC-10液相色谱仪。色谱柱：Kromasil-C18(5μm，250mm×4.6mm)；流动相：乙腈∶水∶四氢呋喃∶冰乙酸＝70∶30∶0.5∶0.5(体积比)；流速：1mL/min；检测波长：254nm；柱温：35℃。

本发明中对羟基苯甘氨酸含量测定采用液相色谱法，采用岛津LC-10液相色谱仪。色谱柱：Kromasil-C18(5μm，250mm×4.6mm)；流动相：CH₃CN∶H₂O∶H₃PO₄＝10∶90∶0.01(体积比)；流速：1mL/min；检测波长：210nm。

本发明的优点和有益效果体现在：向反应体系中加入氨基磺酸抑制了聚合杂质生成，对羟基苯海因产品质量和合成收率提高；主要副产物为对羟基苯甘氨酸，提高了合成原料利用率，降低了生产成本。

具体实施方式

本发明是采用以下方式实现的，下面结合实施例详细说明：

实施例1

在装有电动搅拌装置、温度计、恒压加料器的500mL四口瓶中依次加入尿素36g(0.6mol)、苯酚40g(0.42mol)、氨基磺酸19.4g(0.10mol)、去离子水200mL和30％盐酸100mL，开启搅拌，当料液温度上升至50-60℃时，开始滴加40％乙醛酸溶液74.0g(0.4mol)，8-10小时滴加完毕，在80℃保温反应4小时，在105℃保温反应2小时。然后冷却至35℃，真空过滤析出的白色对羟基苯海因结晶，用40-50℃热水洗涤至结晶不易黏结，甲醇浸洗，干燥后重量48.4g，液相色谱法测定含量99.6％，对羟基苯海因收率62.7％。

母液用浓氨水中和至PH4-6，析出含对羟基苯甘氨酸、对羟基苯海因和副产物的沉淀，将溶液冷却到10-15℃使沉淀完全，真空过滤沉淀，水洗夹带的盐份，滤饼抽干。将滤饼溶于100mL 15％氢氧化钠溶液中，加热回流12小时，使对羟基苯海因和副产物的钠盐水解为对羟基苯甘氨酸钠，冷却后用20％盐酸中和到PH4-6，溶液进一步冷却到10-15℃，真空过滤析出的白色对羟基苯甘氨酸结晶，水洗，甲醇浸洗，干燥后重量6.8g，液相色谱法测定含量99.2％，对羟基苯甘氨酸收率10.1％。

实施例2

在装有电动搅拌装置、温度计、恒压加料器的500mL四口瓶中依次加入尿素36g(0.6mol)、苯酚40g(0.42mol)、氨基磺酸19.4g(0.20mol)、去离子水200mL和30％盐酸100mL，开启搅拌，当料液温度上升至50-60℃时，开始滴加40％乙醛酸溶液74.0g(0.4mol)，8-10小时滴加完毕，在80℃保温反应4小时，在105℃保温反应2小时。然后将反应液冷却至35℃，真空过滤析出的白色对羟基苯海因结晶，用40-50℃热水洗涤至结晶不易黏结，甲醇浸洗，干燥后重量44.4g，液相色谱法测定含量99.5％，对羟基苯海因收率57.5％。

母液用浓氨水中和至PH4-6，析出含对羟基苯甘氨酸、对羟基苯海因和副产物的沉淀，将溶液冷却到10-15℃使沉淀完全，真空过滤沉淀，水洗夹带的盐份，滤饼抽干。将滤饼溶于100mL 15％氢氧化钠溶液中，加热回流12小时，使对羟基苯海因和副产物的钠盐水解为对羟基苯甘氨酸钠，冷却后用20％盐酸中和到PH4-6，溶液进一步冷却到10-15℃，真空过滤析出的白色对羟基苯甘氨酸结晶，水洗，甲醇浸洗，干燥后重量8.2g，液相色谱法测定含量99.1％，对羟基苯甘氨酸收率12.2％。

Claims (5)

1.一种用乙醛酸、苯酚和尿素在酸性条件下缩合制备对羟基苯海因方法，其特征在于加入氨基磺酸抑制聚合杂质生成，制备对羟基苯海因的同时生成苯甘氨酸副产物，所述的方法包括以下步骤：

(1)将苯酚、尿素、氨基磺酸按比例混合溶于盐酸水溶液中，在较低温度下滴加乙醛酸溶液8-10小时，先缩合形成2-脲基苯乙酸中间体，然后在较高温度下进行成环反应生成对羟基苯海因；

(2)将反应液冷却至35℃，真空过滤析出的白色对羟基苯海因结晶，用40-50℃热水洗涤结晶，甲醇浸洗，烘干，得到对羟基苯海因产品；

(3)将母液用浓氨水中和至PH4-6，冷却到10-15℃，真空过滤析出的沉淀，水洗，得到含对羟基苯甘氨酸、对羟基苯海因和副产物的滤饼；

(4)将滤饼溶于15％氢氧化钠溶液中，置于反应瓶中加热水解，水解液冷却后用20％盐酸中和到PH4-6，溶液进一步冷却到10-15℃，真空过滤析出的结晶，水洗，甲醇浸洗，烘干，得到对羟基苯甘氨酸副产品。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于反应投料时原料乙醛酸、苯酚、尿素、氨基磺酸摩尔比为1∶1.0-1.1∶1-1.5∶0.2-0.5。

3.根据权利要求1所述方法，其特征在于缩合形成2-脲基苯乙酸中间体的优化条件为温度50-60℃，反应时间8-10小时。

4.根据权利要求1所述方法，其特征在于2-脲基苯乙酸进行成环反应的优化条件为80℃下保温反应4-6小时，105℃下保温反应2-4小时。

5.根据权利要求1所述方法，其特征在于含对羟基苯海因和副产物的滤饼水解温度100-110℃，水解时间12-18小时。