CN105859629A - 一种对羟基苯海因的生产方法 - Google Patents

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沈少银
肖兴亮
袁玲
王军
沈刚
圣荔
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms

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Abstract

一种对羟基苯海因的生产方法，属于化工、制药生产领域。通过乙醛酸分别滴加至尿素、苯酚和盐酸体系中合成对羟基苯海因粗品，并经过精制工序制得羟基苯海因精品。本发明提供了一种对羟基苯海因的生产方法，通过选择合适的原料配比、反应温度等合成条件，并增加了精制工序，可以有效提高对羟基苯海因产品的收率，所述的对羟基苯海因产品的收率可以达到70％以上，且工艺过程简单易行、无污染。

Description

一种对羟基苯海因的生产方法
技术领域
本发明涉及化工、制药生产领域，具体涉及一种对羟基苯海因的生产方法。
背景技术
对羟基苯海因是生产羟氨苄青霉素和羟氨苄头孢菌素等内酰胺类抗生素的重要原料。对羟基苯海因工业上由乙醛酸、苯酚和尿素在强酸性条件下进行缩合反应生产。目前国内外对羟基苯海因工业生产收率通常为55％-61％，主要是由于反应过程中生成了大量邻羟基苯海因，降低了反应的收率。生产收率偏低不仅造成大量原料和能量浪费，而且增加了生产废液处理成本和环境污染压力。因此迫切需要在原有合成方法的基础上，改进配比及工艺条件，提高产率，并降低对环境的污染，实现对羟基苯海因高效环保生产。
发明内容
根据现有技术中存在的问题，本发明提供了一种对羟基苯海因的生产方法，通过选择合适的原料配比、反应温度等合成条件，并增加了精制工序，以提高对羟基苯海因产品的收率，且工艺过程简单易行、无污染。
本发明采用如下技术方案：
一种对羟基苯海因的生产方法，包括以下步骤：
a、合成工序
步骤一：将1050L盐酸、400kg苯酚、500kg尿素加入反应釜中，反应釜升温至65-70℃，并滴加乙醛酸3.3kmol，保持恒定的滴加速度，使3.3kmol乙醛酸在7-8小时内滴完；
步骤二：滴加完毕后，反应釜升温至70-75℃，并恒温反应3小时；
步骤三：反应完成后，反应釜降温至30-35℃结晶，过滤得母液及对羟基苯海因粗品；
步骤四：水洗对羟基苯海因粗品至PH值为6.5-7；
b、精制工序
步骤一：将水洗后的对羟基苯海因粗品加入反应釜中，并加入1500L的水；
步骤二：反应釜升温至65-70℃，保温1小时，再降温至30-40℃结晶，过滤得对羟基苯海因精品；
步骤三：将对羟基苯海因精品水洗至PH值为中性，烘干后得成品。
优选的，所述的合成工序步骤一中盐酸的浓度为4.4mol/L。
优选的，所述的合成工序步骤三及精制工序步骤二中结晶时间为0.5h-1h。
优选的，所述的精制工序步骤三中使用的是双锥烘干机进行烘干。
进一步优选的，所述的双锥烘干机的真空度控制在-0.06MPa以上。
优选的，所述的精制工序步骤三还包括：将烘干后的成品放入过筛机中过筛。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种对羟基苯海因的生产方法，通过选择合适的原料配比、反应温度等合成条件，并增加了精制工序，制得的对羟基苯海因产品的收率可以达到70％以上，且工艺过程简单易行、无污染。
具体实施方式
实施例1
一种对羟基苯海因的生产方法，包括以下步骤：
a、合成工序
步骤一：将1050L浓度为4.4mol/L的盐酸、400kg苯酚、500kg尿素加入反应釜中，反应釜升温至65℃，并滴加乙醛酸3.3kmol，保持恒定的滴加速度，使3.3kmol乙醛酸在7小时内滴完；
步骤二：滴加完毕后，反应釜升温至70℃，并恒温反应3小时；
步骤三：反应完成后，反应釜降温至30℃，结晶0.5h，过滤得母液及对羟基苯海因粗品；
步骤四：水洗对羟基苯海因粗品至PH值为7；
b、精制工序
步骤一：将水洗后的对羟基苯海因粗品加入反应釜中，并加入1500L的水；
步骤二：反应釜升温至65℃，保温1小时，再降温至30℃，结晶0.5h，过滤得对羟基苯海因精品；
步骤三：将对羟基苯海因精品水洗至PH值为中性，水洗后采用双锥烘干机烘干，烘干机真空度控制在-0.06MPa以上，烘干后物料放入过筛机中过筛得成品。
实施例2
一种对羟基苯海因的生产方法，包括以下步骤：
a、合成工序
步骤一：将1050L浓度为4.4mol/L的盐酸、400kg苯酚、500kg尿素加入反应釜中，反应釜升温至68℃，并滴加乙醛酸3.3kmol，保持恒定的滴加速度，使3.3kmol乙醛酸在7.5小时内滴完；
步骤二：滴加完毕后，反应釜升温至72℃，并恒温反应3小时；
步骤三：反应完成后，反应釜降温至32℃，结晶0.8h，过滤得母液及对羟基苯海因粗品；
步骤四：水洗对羟基苯海因粗品至PH值为7；
b、精制工序
步骤一：将水洗后的对羟基苯海因粗品加入反应釜中，并加入1500L的水；
步骤二：反应釜升温至68℃，保温1小时，再降温至35℃，结晶0.8h，过滤得对羟基苯海因精品；
步骤三：将对羟基苯海因精品水洗至PH值为中性，水洗后采用双锥烘干机烘干，烘干机真空度控制在-0.06MPa以上，烘干后物料放入过筛机中过筛得成品。
实施例3
一种对羟基苯海因的生产方法，包括以下步骤：
a、合成工序
步骤一：将1050L浓度为4.4mol/L的盐酸、400kg苯酚、500kg尿素加入反应釜中，反应釜升温至70℃，并滴加乙醛酸3.3kmol，保持恒定的滴加速度，使3.3kmol乙醛酸在8小时内滴完；
步骤二：滴加完毕后，反应釜升温至75℃，并恒温反应3小时；
步骤三：反应完成后，反应釜降温至35℃，结晶1h，过滤得母液及对羟基苯海因粗品；
步骤四：水洗对羟基苯海因粗品至PH值为7；
b、精制工序
步骤一：将水洗后的对羟基苯海因粗品加入反应釜中，并加入1500L的水；
步骤二：反应釜升温至70℃，保温1小时，再降温至40℃，结晶1h，过滤得对羟基苯海因精品；
步骤三：将对羟基苯海因精品水洗至PH值为中性，水洗后采用双锥烘干机烘干，烘干机真空度控制在-0.06MPa以上，烘干后物料放入过筛机中过筛得成品。
实施例1-3制备的对羟基苯海因产品的收率及纯度如表1所示：
实施例 收率/％ 纯度％
实施例1 70.14％ 99.21％
实施例2 71.93％ 99.35％
实施例3 70.22％ 99.39％

Claims (6)

1.一种对羟基苯海因的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、合成工序
步骤一：将1050L盐酸、400kg苯酚、500kg尿素加入反应釜中，反应釜升温至65-70℃，并滴加乙醛酸3.3kmol，保持恒定的滴加速度，使3.3kmol乙醛酸在7-8小时内滴完；
步骤二：滴加完毕后，反应釜升温至70-75℃，并恒温反应3小时；
步骤三：反应完成后，反应釜降温至30-35℃结晶，过滤得母液及对羟基苯海因粗品；
步骤四：水洗对羟基苯海因粗品至PH值为6.5-7；
b、精制工序
步骤一：将水洗后的对羟基苯海因粗品加入反应釜中，并加入1500L的水；
步骤二：反应釜升温至65-70℃，保温1小时，再降温至30-40℃结晶，过滤得对羟基苯海因精品；
步骤三：将对羟基苯海因精品水洗至PH值为中性，烘干后得成品。
2.根据权利要求1所述的一种对羟基苯海因的生产方法，其特征在于：所述的合成工序步骤一中盐酸的浓度为4.4mol/L。
3.根据权利要求1所述的一种对羟基苯海因的生产方法，其特征在于：所述的合成工序步骤三及精制工序步骤二中结晶时间为0.5h-1h。
4.根据权利要求1所述的一种对羟基苯海因的生产方法，其特征在于：所述的精制工序步骤三中使用的是双锥烘干机进行烘干。
5.根据权利要求4所述的一种对羟基苯海因的生产方法，其特征在于：所述的双锥烘干机的真空度控制在-0.06MPa以上。
6.根据权利要求1所述的一种对羟基苯海因的生产方法，其特征在于：所述的精制工序步骤三还包括：将烘干后的成品放入过筛机中过筛。
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