CN110981811A - 一种对羟基苯海因的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对羟基苯海因的制备方法，以苯酚、乙醛酸、尿素为原料，在酸性催化剂作用下反应得到对羟基苯海因，其中，酸性催化剂为磺酸。本发明以磺酸作为全新的酸性催化剂，以苯酚，乙醛酸，尿素为原料制得对羟基苯海因纯度好，速率高；且操作简单易行，条件温和，工艺成熟，降低了三废及能耗，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及化工制药技术领域，尤其涉及一种对羟基苯海因的制备方法。
背景技术
对羟基苯海因是生产羟氨苄青霉素和羟氨苄头孢菌素等内酰胺类抗生素的重要原料。目前，工业上对羟基苯海因一般由乙醛酸、苯酚和尿素在强酸性条件下进行缩合反应生产。目前国内外对羟基苯海因工业生产收率较低，通常为55-61％，主要是由于反应过程中生成了大量邻羟基苯海因，降低了反应的收率。而生产收率低不仅造成大量原料和能量浪费，而且增加了生产废液处理成本和环境污染压力。因此迫切需要在原有合成方法的基础上，改进工艺条件，提高产率，并降低对环境的污染，实现对羟基苯海因高效环保生产。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种对羟基苯海因的制备方法，本发明以磺酸作为全新的酸性催化剂，以苯酚，乙醛酸，尿素为原料制得对羟基苯海因纯度好，速率高；且操作简单易行，条件温和，工艺成熟，降低了三废及能耗，适合工业化大生产。
本发明提出了一种对羟基苯海因的制备方法，以苯酚、乙醛酸、尿素为原料，在酸性催化剂作用下反应得到对羟基苯海因，其中，酸性催化剂为磺酸。
优选地，磺酸为对甲苯磺酸、甲磺酸中的至少一种。
优选地，反应溶剂为稀硫酸。
优选地，磺酸占反应液总重量的1-15％。
优选地，反应温度为70-95℃。
优选地，反应温度为70-90℃。
优选地，所述对羟基苯海因的制备方法的具体步骤包括：向稀硫酸中滴加酸性催化剂，然后加入苯酚、尿素，升温，保温1-1.5h，滴加乙醛酸水溶液，保温1.5-2.5h，得到对羟基苯海因。
优选地，滴加酸性催化剂时的温度为室温。
优选地，乙醛酸水溶液在6h以内滴加完毕。
优选地，乙醛酸水溶液的质量分数为40-50％。
优选地，保温1.5-2.5h后，加入水，析晶，过滤，洗涤滤饼，干燥得到对羟基苯海因。
优选地，析晶温度≤40℃。
优选地，稀硫酸的质量分数为15-50％。
优选地，稀硫酸与尿素的重量比为1.6-1.9：1。
优选地，苯酚、尿素、乙醛酸的重量比为70-75：100：40-50。
本发明以苯酚，乙醛酸，尿素为原料，在酸性催化剂的作用下得到目标产物对羟基苯海因。本发明以磺酸作为全新的酸性催化剂，以苯酚，乙醛酸，尿素为原料，并配以适宜的制备工艺和工艺参数，制得对羟基苯海因纯度好，速率高，收率及纯度较传统生产方法有大大提高；且本发明操作简单易行，条件温和，工艺成熟，降低了三废及能耗，适合工业化大生产。
附图说明
图1为本发明的反应路线图。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种对羟基苯海因的制备方法，具体步骤包括：将175g质量分数为20％稀硫酸加入1000L四口瓶中，然后控制温度在20℃以下，缓慢滴加10g对甲苯磺酸，然后加入70.5g苯酚、100g尿素，升温至85℃，保温1.25h，在6h以内滴加完质量分数为50％乙醛酸水溶液，保温2h，加入100g水，降温至40℃析晶，抽滤，加100g水洗涤滤饼，于80℃干燥至恒重得到对羟基苯海因。
实施例2
将对甲苯磺酸替换成甲磺酸，稀硫酸的质量分数为15％，其他同实施例1。
实施例3
将10g对甲苯磺酸替换成5g甲磺酸和10g对甲苯磺酸，稀硫酸的质量分数为15％，其他同实施例1。
实施例4
一种对羟基苯海因的制备方法，具体步骤包括：将质量分数为50％稀硫酸加入1000L四口瓶中，然后控制温度在20℃以下，缓慢滴加对甲苯磺酸，然后加入苯酚、尿素，升温至70℃，保温1.5h，在6h以内滴加完质量分数为40％乙醛酸水溶液，保温2.5h，加入100g水，降温至40℃析晶，抽滤，加100g水洗涤滤饼，于80℃干燥至恒重得到对羟基苯海因，其中，稀硫酸与尿素的重量比为1.6：1，苯酚、尿素、乙醛酸的重量比为70：100：40，对甲苯磺酸占反应液总重量的1％。
实施例5
一种对羟基苯海因的制备方法，具体步骤包括：将质量分数为30％稀硫酸加入1000L四口瓶中，然后控制温度在20℃以下，缓慢滴加甲磺酸，然后加入苯酚、尿素，升温至95℃，保温1h，在6h以内滴加完质量分数为45％乙醛酸水溶液，保温1.5h，加入100g水，降温至40℃析晶，抽滤，加100g水洗涤滤饼，于80℃干燥至恒重得到对羟基苯海因，其中，稀硫酸与尿素的重量比为1.9：1，苯酚、尿素、乙醛酸的重量比为75：100：50，甲磺酸占反应液总重量的15％。
统计实施例1-5制得的对羟基苯海因的收率和纯度，结果如下表所示：
| 分组 | 收率％ | 纯度％ |
| 实施例1 | 90 | 99.21 |
| 实施列2 | 85 | 99.34 |
| 实施列3 | 82 | 99.23 |
| 实施例4 | 81.5 | 99.19 |
| 实施例5 | 83.4 | 99.22 |
由上表可以看出，本发明的收率高，制得的对羟基苯海因的纯度好。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种对羟基苯海因的制备方法，其特征在于，以苯酚、乙醛酸、尿素为原料，在酸性催化剂作用下反应得到对羟基苯海因，其中，酸性催化剂为磺酸。
2.根据权利要求1所述对羟基苯海因的制备方法，其特征在于，磺酸为对甲苯磺酸、甲磺酸中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述对羟基苯海因的制备方法，其特征在于，反应溶剂为稀硫酸。
4.根据权利要求1-3任一项所述对羟基苯海因的制备方法，其特征在于，磺酸占反应液总重量的1-15％。
5.根据权利要求1-4任一项所述对羟基苯海因的制备方法，其特征在于，反应温度为70-95℃；优选地，反应温度为70-90℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述对羟基苯海因的制备方法，其特征在于，所述对羟基苯海因的制备方法的具体步骤包括：向稀硫酸中滴加酸性催化剂，然后加入苯酚、尿素，升温，保温1-1.5h，滴加乙醛酸水溶液，保温1.5-2.5h，得到对羟基苯海因。
7.根据权利要求6所述对羟基苯海因的制备方法，其特征在于，滴加酸性催化剂时的温度为室温；优选地，乙醛酸水溶液在6h以内滴加完毕；优选地，乙醛酸水溶液的质量分数为40-50％。
8.根据权利要求6或7所述对羟基苯海因的制备方法，其特征在于，保温1.5-2.5h后，加入水，析晶，过滤，洗涤滤饼，干燥得到对羟基苯海因；优选地，析晶温度≤40℃。
9.根据权利要求3-8任一项所述对羟基苯海因的制备方法，其特征在于，稀硫酸的质量分数为15-50％；优选地，稀硫酸与尿素的重量比为1.6-1.9：1。
10.根据权利要求1-9任一项所述对羟基苯海因的制备方法，其特征在于，苯酚、尿素、乙醛酸的重量比为70-75：100：40-50。
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|---|---|---|---|---|
| CN111807877A (zh) * | 2020-07-09 | 2020-10-23 | 定陶三化药业有限公司 | 一种dl-对羟基苯海因及其硫酸脲/硫酸铵生产工艺 |
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2019
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| CN111807877A (zh) * | 2020-07-09 | 2020-10-23 | 定陶三化药业有限公司 | 一种dl-对羟基苯海因及其硫酸脲/硫酸铵生产工艺 |
| WO2022007288A1 (zh) * | 2020-07-09 | 2022-01-13 | 定陶三化药业有限公司 | 一种dl-对羟基苯海因及其硫酸脲/硫酸铵生产工艺 |
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