CN113896645A - 一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法，先使苯酚和氨基磺酸在烷烃溶剂中反应生成苯酚硫酸铵，再加入质量浓度为50%的乙醛酸水溶液与其进行加成反应，同时共沸分离带入的水分，加料完成后继续加热回流2‑5h，直到乙醛酸完全转化和氨化反应完成。向反应液中加入去离子水，反应物水解生成DL‑p‑HPG氨基磺酸复盐；加入晶种后冷却，得到D‑p‑HPG氨基磺酸复盐结晶，进一步用氨水中和得到D‑p‑HPG产品，含量为99.1%‑99.7%，摩尔收率为60%‑64%。本发明中DL‑p‑HPG的合成工序和拆分工序“一锅烩”进行，大幅减少了废母液的产生。本发明将氨基磺酸一剂多用，同时作为D‑p‑HPG合成的催化剂、氨化剂和拆分剂，降低了D‑p‑HPG制备的原料成本和提高了工艺技术经济性，具有工业化应用前景。

Description

一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法

技术领域

本发明涉及一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法，属于医药化工新材料领域。

背景技术

左旋对羟基苯甘氨酸（D-p-Hydroxyphenylglycine，英文缩写D-p-HPG），化学名称为D-对羟基-α-氨基苯乙酸，分子式为C₉H₉NO₃，分子量167.2，外观为白色片状结晶，熔点204℃，微溶于乙醇和水，易溶于酸或碱溶液生成盐。

D-p-HPG主要用于羟氨苄青霉素( 阿莫西林) 、羟氨苄青霉素克拉维酸盐、羟氨苄头孢、羟氨苄唑头孢、头孢哌酮、头孢曲嗪等药品的生产。

目前工业上主要采用乙醛酸、苯酚和氨基磺酸为原料，先合成混旋对羟基苯甘氨酸（DL-p-HPG），再化学拆分得到D-p-HPG。虽然也可以采用对羟基苯海因生物酶水解法得到D-p-HPG，但该方法的污染非常严重，随着国家对环保监管力度的不断加大，生产规模逐步缩减。对生产工艺的环保性和生产技术经济性提出了更高的要求，行业急需D-p-HPG的清洁生产新工艺。

早期的美国专利US5336805(1994-08-09)详细披露了DL-p-HPG的合成方法，以原料乙醛酸计，合成收率最高可达65%。D-p-HPG通常是在拆分剂存在下，由DL-p-HPG的复盐拆分得到，常用的拆分剂包括甲苯磺酸、苯乙磺酸、樟脑磺酸和酒石酸等，市场需求量较小的L-p-HPG经过消旋化处理后可再次进行拆分。例如，早期的美国专利US5210288(1993-058-11)和US4434107(1984-02-28)公开了由DL-p-HPG拆分制备D-p-HPG及其盐的制备方法，现有技术都是以这些专利技术为基础开发的。

中国专利CN110467537(2019-11-19)公开了一种D-p-HPG的“一锅烩”制备工艺，采用表面活性剂作为DL-p-HPG的合成催化剂，以提高合成收率，反应液经过活性炭吸附处理后，无需中和分离DL-p-HPG结晶，直接加入苯乙磺酸拆分剂，诱导结晶得到D-p-HPG的苯乙磺酸复盐，将其分离后水解处理得到D-p-HPG。该“一锅烩”工艺减少了生产工序，提高了生产效率，大大减少了废液的产生量。但实验发现采用表面活性剂催化剂后，产物分离过程中发泡严重，产品清洗困难，并不能显著提高DL-p-HPG的合成收率。此外，价格昂贵的苯乙磺酸或樟脑磺酸拆分剂需要回收循环使用，不适合在高浓度杂质和表面活性剂存在下使用。D-p-HPG生产实现“一锅烩”，首先要提高DL-p-HPG的合成收率，减少合成过程中邻位杂质和酚类聚合物杂质的产生。

发明内容

本发明的目的是提供一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法，其特征是将氨基磺酸同时作为D-p-HPG合成的催化剂、氨化剂和拆分剂，合成工序和拆分工序 “一锅烩”进行，减少了废母液的产生，包括苯酚硫酸铵形成、DL-p-HPG硫酸复盐形成、DL-p-HPG氨基磺酸复盐形成，D-p-HPG氨基磺酸复盐分离、D-p-HPG中和分离五个部分，具体步骤为：

（1）向烷烃溶剂中分别加入苯酚和氨基磺酸，控制苯酚、氨基磺酸和烷烃溶剂的投料摩尔比为1：2-2.5：3-10，在70-127℃下加热搅拌回流2-4h，使苯酚和氨基磺酸形成苯酚硫酸铵；所述的烷烃溶剂是正己烷、正庚烷、正辛烷或其混合物之一；

（2）在62-127℃下，向反应液中加入质量浓度为50%的乙醛酸水溶液，同时使乙醛酸水溶液带入的水分共沸蒸馏分出，乙醛酸的加料时间为2-5 h，控制乙醛酸和苯酚的投料摩尔比为1：1-1.1，加料完成后继续加热回流2-5h，直到乙醛酸完全转化和氨化反应完成；

（3）向反应液中加入去离子水，控制去离子水和原料乙醛酸的摩尔比为15-25：1，在65-100℃下加热回流，使反应液中悬浮的固体全部溶解，生成DL-p-HPG氨基磺酸复盐水溶液；分离反应液中的烷烃溶剂，用去离子水洗涤，将洗涤水合并到DL-p-HPG氨基磺酸复盐水溶液中，烷烃溶剂蒸馏后循环使用；

（4）将DL-p-HPG氨基磺酸复盐水溶液与上次实验的消旋化母液合并，加热至溶液完全澄清，加入D-p-HPG氨基磺酸复盐晶种，控制加入晶种与乙醛酸的摩尔比为0.02-0.05：1；冷却到15-20℃，分离析出的D-p-HPG氨基磺酸复盐结晶，L-p-HPG氨基磺酸复盐仍溶解在母液中；

（5）将D-p-HPG氨基磺酸复盐结晶溶解在去离子水中，用饱和氨水中和到pH=3-5，冷却到15-20℃，分离析出的D-p-HPG沉淀，分别用去离子水和甲醇洗涤，在90-110℃下干燥，得到D-p-HPG产品，含量为99.1%-99.7%，比旋光度为-157.4 ~ -158.6°；以乙醛酸计的摩尔收率为60%-64%；

（6）向拆分后的母液中加入与L-p-HPG摩尔比为0.1-0.3：1的消旋剂，将母液在95-105℃下加热回流4-8 h，使L-p-HPG氨基磺酸复盐消旋转化为DL-p-HPG氨基磺酸复盐；水蒸气蒸馏分离母液中的消旋剂，同时使母液体积浓缩至消旋前体积的50%，合并到下次的拆分溶液中一起进行拆分；所述的消旋剂是苯甲醛或水杨醛之一。

苯酚和乙醛酸在水溶液中反应可生成对位产物、邻位杂质、对位邻位二取代杂质和聚产物杂质，对位产物的选择性通常只有67%-76%。

现有技术中优化选择乙醛酸、苯酚和氨基磺酸的投料摩尔比为：1：1-1.2：1：1-1.5。实验发现进一步增大苯酚和氨基磺酸的投料比例，并不能明显提高合成收率，反而增加了原料的消耗和增大了废液处理难度。降低苯酚分子的反应活性，才能抑制酚类聚合物杂质形成，才能提高DL-p-HPG的合成收率。

将酚羟基先进行保护，然后水解脱保护，是改变苯酚反应活性和定位效应的常用方法。氨基磺酸具有强酸性，但苯酚的碱性比较弱，通常只有在乙酰氯或磷酰氯存在下，才能生成氨基磺酸苯酚酯，从而降低苯酚的反应活性。

根据氨基磺酸和苯酚的化学性质，氨基磺酸与苯酚醚类化合物能够生成稳定的苯酚醚硫酸盐，本发明中苯酚与氨基磺酸结合形成了不稳定的苯酚硫酸铵，降低了其反应活性，化学反应式如下：

NH₂SO₃H + C₆H₅OH = C₆H₅OSO₃NH₄

探索实验证明，苯酚硫酸铵在与乙醛酸反应中，能够减少邻位杂质和聚合物杂质的形成，从而提高DL-p-HPG合成收率。

苯酚与氨基磺酸反应形成苯酚硫酸铵需要无水环境和无机酸催化下进行，本发明中以烷烃溶剂共沸脱水，采用过量的氨基磺酸作为反应催化剂。苯酚硫酸铵不稳定，在水溶液中又水解转化为苯酚和氨基磺酸。苯酚硫酸铵分子体积比较大，增大了酚羟基邻位反应的空间位阻，与乙醛酸反应中提高了对位产物的选择性，同时降低了邻位杂质和聚合物杂质的形成机会。

在水溶液中合成DL-p-HPG的收率一直无法提高，重要原因是苯酚与乙醛酸加成形成对羟基扁桃酸的优选反应温度，与对羟基扁桃酸氨化形成DL-p-HPG的优选反应温度不同，氨化反应需要更高的反应温度和更长的反应时间。

本发明中设计先在65-75℃下使苯酚与乙醛酸进行加成反应，然后在98-127℃下进行氨化反应，使氨化反应进行能够进行完全，从而提高了氨化反应的收率。在随后的分离过程中，因为溶液中含有大量氨基磺酸，氨化反应在水溶液中仍能够继续进行。

本发明采用在化学惰性和廉价易得的烷烃溶剂中进行DL-p-HPG合成，因为苯系溶剂也能与乙醛酸进行化学反应。烷烃溶剂能够方便地共沸蒸馏分出乙醛酸水溶液带入的水分，使反应过程在基本无水的条件下进行；烷烃溶剂能够萃取反应形成的酚类聚合物杂质，从而是反应液得到净化和直接用于后续拆分处理；烷烃溶剂在水溶液中的溶解度很小，用去离子水洗涤和蒸馏处理后能够循环使用。

现有技术中通常采用昂贵的苯乙磺酸或樟脑磺酸拆分剂，本发明创造性地应用廉价的氨基磺酸作为DL-p-HPG的拆分剂。探索实验证实D-p-HPG氨基磺酸复盐和L-p-HPG氨基磺酸复盐在水溶液中存在显著的溶解度差异，是DL-p-HPG的一种优良拆分剂。

为进一步提高DL-p-HPG的拆分效率和提高D-p-HPG的光学纯度，需要调节DL-p-HPG氨基磺酸复盐在水溶液中的溶解度。通常的方法是加入乙醇、丙酮或乙酸等有机溶剂优化拆分剂体系的组成，而本发明有效利用了氨基磺酸在氨化过程中产生的硫酸，硫酸能够增加D-p-HPG氨基磺酸复盐和L-p-HPG氨基磺酸复盐在水溶液中的溶解度。

本发明中选择采用了常规的苯甲醛或水杨醛作为消旋剂，不仅能够使L-p-HPG高效消旋，而且能够通过水蒸气蒸馏回收，分离水相后就能循环使用。

本发明中采用氨水中和D-p-HPG氨基磺酸复盐，使其转化为水溶液中溶解度很小的D-p-HPG结晶分离，母液循环使用多次后，回收其中的氨基磺酸铵，经过的简单的硫酸化处理就能转化为氨基磺酸循环使用。

本发明中以氨基磺酸代替苯乙磺酸和樟脑磺酸作为DL-p-HPG的拆分剂，具有价格低廉、无毒性和容易循环利用的特点，具有工业化应用前景。

本发明的优点和有益效果体现在：

（1）提高了DL-p-HPG的合成收率，实现了合成工序和拆分工序的“一锅烩”清洁生产，大量减少了废母液的产生；

（2）将价廉易得的氨基磺酸一剂多用，同时作为D-p-HPG生产的催化剂、氨化剂和拆分剂，降低了D-p-HPG的原料成本和提高了工艺技术经济性，具有工业化应用前景；

（3）采用的烷烃溶剂、氨基磺酸拆分剂和消旋剂能够循环使用，大大减轻了生产过程污染治理的难度。

本发明中反应液中残余乙醛酸的半定量检测采用了沉淀法，取1mL反应液，加入50mL 2,4-二硝基苯肼的稀盐酸饱和溶液中，如果没有生成2,4-二硝基苯腙沉淀，则加入的乙醛酸原料已经完全转化。

本发明中D-p-HPG比旋光度测定是精确称取样品 5.0 g 溶于1M的盐酸溶液100mL中，用旋光仪在室温下测定。

本发明中D-p-HPG含量测定采用HPLC方法，色谱柱为C18（5μm，250mm×4．6 mm）；流动相为 CH₃CN∶H₂O∶H₃PO₄＝10∶90∶0．01（体积比）；流速为1mL/min；检测波长为210nm。

本发明中主要原料50%的乙醛酸和氨基磺酸为市售工业品；苯酚、正辛烷、正庚烷、正已烷、苯甲醛、水杨醛和氨水为市售化学试剂。

本发明中D-p-HPG氨基磺酸复盐晶种是将D-p-HPG与氨基磺酸等摩尔混合，加入稀硫酸水溶液，制备70℃下的D-p-HPG氨基磺酸复盐饱和溶液，然后冷却到15-20℃，分离析出的结晶，在70℃下真空干燥制得。

具体实施方式

实施例1

向配备有回流冷暖器和分水器的1000mL的四口玻璃反应瓶中加入正己烷溶剂500mL，再加入苯酚94.6g(1.0mol)和氨基磺酸214g(2.2mol)，在70-75℃下加热搅拌回流2h，使苯酚和氨基磺酸形成苯酚硫酸铵。向反应液中加入质量浓度为50%的乙醛酸水溶液148g(1.0mol)，在62-69℃下共沸蒸馏分去乙醛酸原料带入的水分，在4 h内加完乙醛酸，继续加热回流5 h，直到乙醛酸完全转化和氨化反应完成。

向反应液中加入去离子水300 g，在65-70℃下加热回流，使反应液中悬浮的固体全部溶解，生成DL-p-HPG氨基磺酸复盐水溶液；分离反应液中的正己烷溶剂，用去离子水洗涤，将洗涤水合并到DL-p-HPG氨基磺酸复盐水溶液中。

将DL-p-HPG氨基磺酸复盐水溶液与上次实验的消旋化母液合并，加热到水溶液透明，加入D-p-HPG氨基磺酸复盐晶种13g(0.05mol)，冷却到15-20℃，分离析出的D-p-HPG氨基磺酸复盐结晶，L-p-HPG氨基磺酸盐仍溶解在母液中。

将D-p-HPG氨基磺酸复盐结晶分散在350g去离子水中，加热搅拌溶解，用饱和氨水中和到pH=3-5，冷却到15-20℃，分离析出的D-p-HPG沉淀，分别用去离子水和甲醇洗涤，在90-110℃下干燥，得到D-p-HPG产品 110g(包括晶种)，摩尔收率为60%，产品含量为99.5%，比旋光度为-158.6°。

实施例2

向配备有回流冷暖器和分水器的1000mL的四口玻璃反应瓶中加入正辛烷溶剂400mL，再加入苯酚94.6g(1.0mol)和氨基磺酸243g(2.5mol)，在100-125℃下加热搅拌回流2 h，使苯酚和氨基磺酸形成苯酚硫酸铵。向反应液中加入质量浓度为50%的乙醛酸水溶液148g(1.0mol)，在90-120℃下共沸蒸馏分去乙醛酸原料带入的水分，在2h内加完乙醛酸，继续加热回流3 h，直到乙醛酸完全转化和氨化反应完成。

向反应液中加入去离子水400 g，在90-100℃下加热回流，使反应液中悬浮的固体全部溶解，生成DL-p-HPG氨基磺酸复盐水溶液；分离反应液中的正辛烷溶剂，用去离子水洗涤，将洗涤水合并到DL-p-HPG氨基磺酸复盐水溶液中。

将DL-p-HPG氨基磺酸复盐水溶液与上次的消旋化母液合并，加热至水溶液透明，加入D-p-HPG氨基磺酸复盐晶种6g(0.02mol)，冷却到15-20℃，分离析出的D-p-HPG氨基磺酸复盐结晶，L-p-HPG氨基磺酸盐仍溶解在母液中。

将D-p-HPG氨基磺酸复盐结晶分散在400g去离子水中，加热搅拌溶解，用饱和氨水中和到pH=3-5，冷却到15-20℃，分离析出的D-p-HPG沉淀，分别用去离子水和甲醇洗涤，在90-110℃下干燥，得到D-p-HPG产品 111g(包括晶种)，摩尔收率为64%，产品含量为99.7%，比旋光度为-158.2°。

Claims (1)

1.一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法，其特征是将氨基磺酸同时作为D-p-HPG合成的催化剂、氨化剂和拆分剂，具体步骤为：

（1）向烷烃溶剂中分别加入苯酚和氨基磺酸，控制苯酚、氨基磺酸和烷烃溶剂的投料摩尔比为1：2-2.5：3-10，在70-127℃下加热搅拌回流2-4h，使苯酚和氨基磺酸形成苯酚硫酸铵；所述的烷烃溶剂是正己烷、正庚烷、正辛烷或其混合物之一；

（2）在62-127℃下，向反应液中加入质量浓度为50%的乙醛酸水溶液，同时使乙醛酸水溶液带入的水分共沸蒸馏分出，乙醛酸的加料时间为2-5 h，控制乙醛酸和苯酚的投料摩尔比为1：1-1.1，加料完成后继续加热回流2-5h，直到乙醛酸完全转化和氨化反应完成；

（3）向反应液中加入去离子水，控制去离子水和原料乙醛酸的摩尔比为15-25：1，在65-100℃下加热回流，使反应液中悬浮的固体全部溶解，生成DL-p-HPG氨基磺酸复盐水溶液；分离反应液中的烷烃溶剂，用去离子水洗涤，将洗涤水合并到DL-p-HPG氨基磺酸复盐水溶液中，烷烃溶剂蒸馏后循环使用；

（4）将DL-p-HPG氨基磺酸复盐水溶液与上次实验的消旋化母液合并，加热至溶液完全澄清，加入D-p-HPG氨基磺酸复盐晶种，控制加入晶种与乙醛酸的摩尔比为0.02-0.05：1；冷却到15-20℃，分离析出的D-p-HPG氨基磺酸复盐结晶，L-p-HPG氨基磺酸复盐仍溶解在母液中；

（5）将D-p-HPG氨基磺酸复盐结晶溶解在去离子水中，用饱和氨水中和到pH=3-5，冷却到15-20℃，分离析出的D-p-HPG沉淀，分别用去离子水和甲醇洗涤，在90-110℃下干燥，得到D-p-HPG产品，含量为99.1%-99.7%，比旋光度为-157.4 ~ -158.6°；以乙醛酸计的摩尔收率为60%-64%；

（6）向拆分后的母液中加入与L-p-HPG摩尔比为0.1-0.3：1的消旋剂，将母液在95-105℃下加热回流4-8 h，使L-p-HPG氨基磺酸复盐消旋转化为DL-p-HPG氨基磺酸复盐；水蒸气蒸馏分离母液中的消旋剂，同时使母液体积浓缩至消旋前体积的50%，合并到下次的拆分溶液中一起进行拆分；所述的消旋剂是苯甲醛或水杨醛之一。