CN116354838A - 一种回收对羟基苯甘氨酸和邻羟基苯甘氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种回收对羟基苯甘氨酸和邻羟基苯甘氨酸的方法，其中，回收对羟基苯甘氨酸的工艺，包括以下工艺步骤：(1)对合成母液进行除油操作和浓缩操作，然后加入提取剂进行处理，再经过过滤得到DLH复盐和回收母液；(2)对步骤(1)得到的DLH复盐进行分解，得到DLH产品。该发明工艺对母液DLH回收率高达80％，回收套用后可使中和收率升高6.8个百分点，总收率提高4.4个百分点。同时还公开了对回收母液中邻羟基苯甘氨酸的回收，对母液中o‑PG的回收率高达90％，实现母液中总有机物50％左右的回收。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成领域，特别涉及一种抗生素药物中间体合成母液的回收处理工艺，属于医药化工领域。
背景技术
左旋对羟基苯甘氨酸是合成阿莫西林、头孢等β-内酰胺类抗生素的必需中间体，其主要由DL-对羟基苯甘氨酸拆分制得。
DL-对羟基苯甘氨酸(简称：DLH)，如式(I)所示。在现有工业生产工艺中，主要由苯酚、乙醛酸、氨基磺酸先反应合成DLH硫酸盐，再经碱中和、过滤、洗涤等操作制备得到DLH。
在US5336805专利中，公开报道了一种DLH的合成方法：室温下投入氨基磺酸、苯酚、乙醛酸，升温至50～70℃反应4h左右，在搅拌下加入氨水中和至pH＝4～5，降温20～40℃，过滤、洗涤、干燥后即得DLH。收率60～65％，HPLC纯度95～98％，折纯收率57～63％。由此可知，母液中约有35～40％的副产物或其他未知杂质；同时生成大量的硫酸铵，理论分析：投入1mol的氨基磺酸，则母液中会生成1mol硫酸铵，初步估算母液硫酸铵浓度在20％左右。而专利中未见母液的处理信息。
在张静等([J]，应用化学，2003，32(5):46～48)文献中详细研究了DLH合成工艺。该工艺也是以苯酚、乙醛酸、氨基磺酸为主要原料，从原料配比、反应温度、溶剂选择、催化剂等方面进行研究，得出了最佳工艺条件：以水为溶剂，硫酸作为催化剂，苯酚：氨基磺酸：乙醛酸＝1:1.2:1(摩尔比)，40～60℃反应5～6h，最后氨水中和得到DLH，收率66.7％。文献资料中还对母液进行回收处理：母液经浓缩后，作为下一批的反应溶剂进行套用，收率可提高到83.8％。但母液套用可能存在以下问题：母液中大量有机副产物(约理论量的33％)及无机盐(饱和硫酸铵)套用后，对反应的影响是不可预知的，同时大量有机杂质存在对产品质量有一定的影响，但资料中未见产品纯度报道。且套用后会导致大量有机杂质和无机盐积累，故该母液回收处理工艺不适应于工业化生产。
在专利CN109354261B中，介绍一种合成母液处理工艺：在酸性条件下，加入萃取剂萃取，分离得到有机相和水相。水相浓缩回收无机盐，有机相经一系列处理后萃取剂回收套用，残余有机物进行焚烧处理。该工艺操作简单，有机物和无机物分离效果好，适宜于工业化生产。但母液中所含的大量产品或副产物无回收处理，一并作为废物处理掉，增加后续有机物焚烧处理量，同时增加废气排放量，于经济效益和环境不利。
本发明者按文献US5336805进行DLH合成工艺研究发现：DLH折纯收率在60～63％，与文献资料一致。产品HPLC纯度98％以上，有一主要杂质约占1～2％，经分析确定为邻羟基苯甘氨酸(简称：o-PG)，如式(II)
o-PG产生的主要原因是由于苯酚的邻对位定位效应所导致。实验研究发现：反应DLH转化量约为66％左右，DLH与o-PG选择性约为4：1，即o-PG转化量约为16.5％。o-PG除了少量随产品(约1.0～1.5％)去除外，其余全部的残留于母液中，经检测o-PG浓度约为3.0～3.5％。同时DLH产品在母液中溶解度约为1％，损失产品量占生成DLH总量的4～5％左右。母液中的产物、副产物、杂质等有机组分占母液总量7～8％左右，其中DLH、o-PG占总有机物的60％左右。在现有公开的工艺资料中，均未有对其回收处理的报道。
本发明提供了一种从合成母液中提取DLH和o-PG的方法，突破该工艺母液中产品或副产物一直以来不能回收的现状，开创回收利用的先河，变废为宝；同时减少有机物排放，对环境友好。工艺操作简单、回收率高，回收产品质量好，可适宜于工业化生产。
发明内容
针对现有工艺的缺陷，本发明提供了一种合成母液中回收对羟基苯甘氨酸和邻羟基苯甘氨酸的方法。该方法工艺操作简单、回收率高，回收产品质量好，可适宜工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种回收对羟基苯甘氨酸的方法，包括以下步骤：
(1)对合成母液进行除油操作和浓缩操作，然后加入提取剂进行处理形成复盐，再经过过滤得到DLH复盐和和回收母液；
(2)对步骤(1)得到的DLH复盐进行分解，得到DLH产品；
所述提取剂为二苯基乙酸或其取代物中的一种，所述二苯基乙酸或其取代物的结构如式(III)所示：
式(III)中，R选自-H、F、Br、Cl、-OH、-NO2、C1～C4烷基(例如-CH3、-CH2CH3)、C1～C4烷氧基(例如-OCH3)等中的一种。
本发明中，所述合成母液为合成DLH反应液经过中和、结晶得到DLH后，剩余的结晶母液，其获得方法为现有技术，可参考US5336805等文献。
所述合成母液中DLH的质量百分比浓度为0.5～1.5％。
具体的，合成DLH反应液在搅拌下加入氨水中和至pH＝4～5，降温20～40℃，过滤、洗涤、干燥后即得DLH，剩余的即为合成母液。
作为优选，R为-OH，所述提取剂的结构如(IV)所示：
该化合物为合成反应本身产生的一个杂质，在母液中有一定的含量，将其作为提取剂，不会改变溶液体系的组分构成。
本发明中，所述的除油操作为萃取、活性炭吸附、鼓泡等方式中的一种。
所述萃取除油方式，萃取剂为酮类和醇类之一。酮类包含丁酮、戊酮及其同分异构体、己酮及其同分异构体等；醇类包含：丁醇及其同分异构体、戊醇及其同分异构体体、辛醇及其同分异构体、环己醇等；所述萃取剂用量没有严格限制，使用量为母液量的10％～100％，优选为30～50％；此时能保证获得较好的萃取效率，同时萃取剂用量最少。
所述活性炭吸附除油方式，活性炭种类和型号没有严格限制，一般优选为大孔径活性炭，此类活性炭易于吸附油状物，且对产品吸附量小。所述活性炭用量为母液量的0.1～10％，优选为1～5％，此时能获得较好的除油效果。
所述的鼓泡除油方式，是一种物理除油方式，即向母液中下部导入一定数量的输气管，再按一定的速度泵入空气产生气泡，气泡上浮过程中由于表面张力的作用，将油状物从母液中带出，气泡破碎后，油状物富集在母液表面，从而达到除油的目的。所述的输气管数量和空气速度没有严格的限制；输气管多、空气速度快，除油时间少、除油效果好。
在所述的三种除油方式中，优选鼓泡除油方式，此方式操作简单，无固废产生，成本低，除油效果好。
本发明中，影响所述的浓缩操作效果的因素包含浓缩方式和浓缩程度。所述的浓缩方式没有严格的限制，工业上现有的浓缩方式均可用于该方法的浓缩，如常压浓缩、减压浓缩、多效浓缩等；所述的浓缩程度以料液比重计；浓缩程度低，比重小，且对后续回收复盐溶解度变大，导致回收率偏低；反之，浓缩程度高，产品溶解度变小，回收率高，对回收产品有利。但浓缩过量后，会有无机盐析出，于后续回收不利。所述比重优选为1.15～1.30，进一步优选为：1.20～1.25；此时得到浓缩液对产品溶解度小，回收率高，且无有机盐析出，对后续回收最为有利。
步骤(1)中，所述提取剂用量对回收DLH复盐的回收率影响较大。用量少，回收率低；用量多，导致成本增加，于经济不利。所述提取剂与DLH的摩尔配比优选为：1.0～4.0:1，进一步优选为：2.0～3.0:1，此时溶液中的DLH含量最小，所得DLH复盐回收率最高。
步骤(1)中，处理时pH值对回收DLH复盐的品质和回收率影响较大。pH值低，o-PG复盐可能析出，导致回收DLH复盐品质变差；pH值过高，DLH与提取剂不能形成复盐，达不到回收的目的。所述pH值优选为：5.0～8.0，进一步优选为：6.0～7.0，此时回收DLH复盐质量最好，回收率最高。
步骤(1)中，处理温度对回收DLH复盐的晶型和溶解度影响较大。温度低，回收复盐晶型小，导致复盐过滤速度慢；温度高，回收复盐晶型好，便于过滤，但温度过高会导致复盐溶解度增大，回收率偏低。所述温度优选为20～70℃，进一步优选为：30～50℃，此时回收复盐晶型好，便于过滤，且回收率最高。
步骤(1)中，处理时间对回收DLH复盐的回收率影响较大。由于母液组分复杂，导致析晶速度慢，反应时间短，析晶不完全，回收率偏低。延长时间有利于复盐析出，但时间增加对产能和成本不利。所述反应时间优选为：3～50h，进一步优选为：15～25h，此时析晶完全，回收率高。
本发明还提供了一种回收对羟基苯甘氨酸和邻羟基苯甘氨酸的方法，包括以下步骤：
(A)按照前文所述的方法得到回收母液和对羟基苯甘氨酸产品；
(B)向步骤(A)得到的回收母液加入所述提取剂进行处理，然后经过过滤得到o-PG复盐；
(C)步骤(B)得到的o-PG复盐进过分解，得到邻羟基苯甘氨酸成品。
步骤(B)中，所述提取剂用量对回收o-PG复盐影响较大。用量少，回收率低；用量多，导致成本增加，于经济不利。由于溶液中含有一定量的提取剂，在计算配比时需将其考虑进去。所述提取剂与o-PG的摩尔配比优选为：0.8～2.0:1，进一步优选为：1.0～1.5:1，此时溶液中的o-PG含量最小，所得o-PG复盐回收率最高。
步骤(B)中，处理的pH值对回收o-PG复盐影响较大。pH值过低或过高，o-PG与提取剂均不能形成复盐，达不到回收的目的。所述pH值优选为：2.0～5.0，进一步优选为：3.0～4.0，此时回收o-PG复盐质量最好，回收率最高。
步骤(B)中，处理的温度也同样对回收o-PG复盐的晶型和溶解度影响较大。温度低，回收复盐晶型小，导致复盐过滤速度慢,且有可能析出油状物；温度高，回收复盐晶型好，便于过滤，且油状物不会析出，但温度过高会导致复盐溶解度增大，回收率偏低。所述温度优选为20～70℃，进一步优选为：30～50℃，此时回收复盐晶型好，便于过滤，且回收率最高，回收质量最好。
步骤(B)中，处理的时间对回收o-PG复盐的回收率影响较大。由于析晶速度慢，所需平衡时间长；若反应时间短，析晶不完全，回收率偏低。延长时间有利于复盐析出，但时间增加对产能和成本不利。所述反应时间优选为：3～50h，进一步优选为：10～25h，此时析晶完全，回收率高。
步骤(C)中，影响所述回收o-PG复盐的分解操作的因素包含：分解溶剂、溶剂配比、分解温度和时间。
所述分解溶剂对回收o-PG质量和收率影响较大；溶剂的选择要求必须是对提取剂溶解性好，对产品不溶或溶解度小，同时要有利于产品晶型。所述分解溶剂优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯等中的至少一种，进一步优选为甲醇、乙醇，最优选为甲醇。此时溶剂价格便宜，所得的o-PG回收品易于过滤和洗涤，质量好，收率高。
所述溶剂配比对回收o-PG质量和收率影响较大；溶剂配比小，对提取剂溶解不完全，导致回收品中有复盐残留，质量偏低。溶剂配比大，复盐分解完全，质量好，但溶剂增多会增大回收品的溶解量，导致回收率偏低。所述分解溶剂与复盐重量配比优选为：1～5：1，进一步优选为：1～3：1。此时所得回收品质量好，收率高，且成本经济。
所述分解温度对回收o-PG质量影响较大；分解温度低，复盐分解不完全，且所得产品晶型差，不利于过滤和洗涤，导致产品质量差。所述分解温度优选为：20～70℃，进一步优选为：30～50℃，此时所得产品晶型好，易于过滤和洗涤，产品质量好。
所述分解时间对回收o-PG质量影响较大；分解时间短，复盐分解不完全，容易产生包裹，且产品晶型不好。延长时间有利于分解完全，同时有利于产品晶型增大，便于过滤和洗涤。所述分解时间优选为：1～5h，进一步优选为：2～3h，此时所得产品包裹少，晶型好，易于过滤和洗涤，产品质量好。
本发明中，所述o-PG复盐的分解方法也同样适用于DLH复盐的分解，但会增加相应的操作工序，造成收率损耗，成本增加。作为优选，回收所得的DLH复盐不需经任何处理，直接溶解于DLH合成反应液中，进行后续中和、过滤、洗涤等操作后得到DLH，所得产品质量与原工艺一致，对产品质量无影响，且能大幅提高产品收率。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
提供了一种从合成母液中提取DLH和o-PG的方法，弥补现有工艺无回收利用的不足，开创回收利用的先河，变废为宝；减少有机物排放，对环境友好。同时该发明工艺可与现有的工艺相结合对后续残液进一步处理，使工艺更加绿色环保。本发明工艺操作简单、回收率高，回收产品质量好，可适宜于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，以下具体实施例为了更好地理解本发明的技术方案，但本领域的技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。本领域技术人员可以对本发明做各种修改而不背离本发明的精神和范围，这些等同形式的修改同样落在本发明的保护范围之内。
本发明研究及实施例中的反应液或母液用专利US5336805中的方法制得，且产物、副产物、主要杂质等组分均用HPLC进行鉴别，且与标准样品进行过对照。
实施例1：回收DLH复盐实验
在配备有搅拌的适宜反应瓶中投入母液(22.4kg，其中DLH外标浓度：0.96％，所含DLH合计：215g，1.29mol；提取剂外标浓度：1.66％，所含提取剂二苯酚基乙酸(结构如IV所示化合物所示)合计：372g，1.52mol)，室温下进行鼓泡除油操作，24h后所得滤液进行减压浓缩，控制溶液比重至1.22～1.24结束浓缩；将得到的浓缩液于40℃下搅拌，加入提取剂(265g，外标含量：98％，1.06mol)，搅拌溶清，并调节体系pH至6～7之间，加入如IV所示化合物与DLH形成的复盐晶种，析晶24h，过滤得回收DLH复盐湿品和回收母液。湿品干燥后得干品(675g，DLH外标含量：26.1％，1.05mol，干品以复盐形式存在)，计算所得回收率为：81.9％。
回收剩余溶液用于回收o-PG复盐实验。
实施例2：回收DLH复盐实验
在配备有搅拌的适宜反应瓶中投入母液(21.5kg，其中DLH外标浓度：0.97％，所含DLH合计：209g，1.25mol；提取剂外标浓度：1.72％，所含提取剂二苯酚基乙酸(结构如IV所示化合物所示)合计：370g，1.51mol)，室温下加入2％活性炭进行除油操作2h，将过滤所得滤液进行减压浓缩，控制溶液比重至1.22～1.24结束浓缩；将得到的浓缩液于50℃下搅拌，加入提取剂(390g，外标含量：98％，1.60mol)，搅拌溶清，并调节体系pH至6～7之间，加入如IV所示化合物与DLH形成的复盐晶种，析晶24h，过滤得DLH复盐回收湿品和回收母液。湿品经干燥后得干品(692g，DLH外标含量：24.5％，1.01mol，干品以复盐形式存在)，计算所得回收率为：80.8％。
回收剩余母液用于回收o-PG复盐实验。
实施例3：回收o-PG复盐实验
在配备有搅拌的适宜反应瓶中投入实施例1中的剩余母液(11.8kg，其中o-PG外标浓度：4.66％，所含o-PG合计：550g，3.29mol；提取剂外标浓度：2.28％，所含提取剂合计：269g，1.10mol)，补加提取剂二苯酚基乙酸(结构如IV所示化合物所示)(630g，含量98％，2.53mol)，于40℃下搅拌溶清，并用硫酸调节体系pH至3～4，加入如IV所示化合物与o-PG形成的复盐晶种，搅拌析晶24h，过滤得o-PG复盐回收湿品，湿品经干燥后得干品(1385g，o-PG外标含量：34.0％，2.82mol，干品以复盐形式存在)，计算所得回收率为：85.6％。
实施例4：回收o-PG复盐实验
在配备有搅拌的适宜反应瓶中投入实施例2中的剩余母液(12.0kg，其中o-PG外标浓度：4.88％，所含o-PG合计：586g，3.50mol；提取剂外标浓度：3.67％，所含提取剂合计：440g，1.80mol)，补加提取剂二苯酚基乙酸(结构如IV所示化合物所示)合计(527g，含量95％，2.05mol)，于50℃下搅拌溶清，并用硫酸调节体系pH至3～4，加入如IV所示化合物与o-PG形成的复盐晶种，搅拌析晶24h，过滤得o-PG复盐回收湿品，湿品经干燥后得干品(1501g，o-PG外标含量：34.9％，3.13mol，干品以复盐形式存在)，计算所得回收率为：89.4％。
实施例5：DLH回收复盐套用实验
在配备有机械搅拌的适宜反应瓶中投入DLH反应液(15.0kg，DLH外标含量：20.2％，所含DLH合计：3.03kg，18.1mol)，控温在50～70℃之间，加入实施例1中的全批量的DLH回收复盐，搅拌溶清，再用工业氨水中和至pH值4～6，降温至30℃以下，经过滤洗涤得DLH湿品，烘干后得成品(3.00kg，外标含量：99.1％，17.9mol)，计算所得中和收率为：98.9％，总摩尔收率：65.3％(以苯酚计)。
实施例6：o-PG回收复盐分解实验
在配备有机械搅拌的适宜反应瓶中投入甲醇100g，升温至40～60℃之间，缓慢加入实施例4中o-PG回收复盐(100g，o-PG外标含量：34.9％，0.21mol)，恒温反应1h以上，再缓慢降温到30℃以下，过滤洗涤得o-PG湿品，干燥后得成品(33.3g，色谱纯度99.2％，外标含量：90.3％，0.18mol)，计算所得收率为：85.7％。
对比例1(US5336805)
DLH反应液按专利US5336805中的方法制备：苯酚：氨基磺酸：乙醛酸＝1:1.2:1(摩尔比)进行投料，并控制40～70℃反应4h左右，即得DLH反应液。经检测DLH外标浓度为：20.2％，转化率为66％。实施例5中即为该反应液。
在配备有机械搅拌的适宜反应瓶中投入DLH反应液(15.0kg，DLH外标含量：20.2％，所含DLH合计：3.03kg，18.1mol)，控温在50～70℃之间，再用工业氨水中和至pH值4～6，降温至30℃以下，经过滤洗涤得DLH湿品，烘干后得成品(2.82kg，外标含量：99.0％，16.7mol)，计算所得中和收率为：92.2％，总摩尔收率：60.9％(以苯酚计)。
对比例1的结果表明，本发明工艺对母液中的DLH回收率高达80％以上，套用后可大幅提高DLH的收率：中和收率比专利工艺提高6.8个百分点，总摩尔收率提高4.4个百分点，接近于反应转化率，达到了极限收率。同时本发明可回收副产的o-PG，母液中回收率可达90％。由于绝大部分DLH、o-PG回收后，大幅降低了母液中有机物含量，降幅高达50％。
Claims (10)
1.一种回收对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)对合成母液进行除油操作和浓缩操作，然后加入提取剂进行处理，再经过过滤得到DLH复盐和回收母液；
(2)对步骤(1)得到的DLH复盐进行分解，得到对羟基苯甘氨酸产品；
所述提取剂为二苯基乙酸或其取代物中的一种，所述二苯基乙酸或其取代物的结构如式(III)所示：
式(III)中，R选自-H、F、Br、Cl、-OH、-NO2、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基中的一种。
2.根据权利要求1所述的回收对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的除油操作为萃取、活性炭吸附、鼓泡方式中的一种；
所述的浓缩操作浓缩至溶液比重至1.15～1.30。
3.根据权利要求1所述的回收对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述提取剂与所述合成母液中所含DLH的摩尔配比为1.0～4.0：1。
4.根据权利要求1所述的回收对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于，步骤(1)中，加入提取剂之后的处理过程如下：搅拌溶清，并调节体系pH值至5.0～8.0，然后进行析晶；
加入提取剂和析晶的温度为：20～70℃；
析晶的时间为：3～50h。
5.根据权利要求1所述的回收对羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于，步骤(2)中，分解DLH复盐的过程如下：
在加热条件下，将所述DLH复盐溶解于DLH反应液中，搅拌溶清，再中和至pH值4～6，降温至30℃以下，经过滤、洗涤和干燥得DLH成品。
6.一种回收对羟基苯甘氨酸和邻羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(A)按照权利要求1～5任一项所述的方法得到回收母液和对羟基苯甘氨酸产品；
(B)向步骤(1)得到的回收母液加入所述提取剂进行处理，然后经过过滤得到o-PG复盐；
(C)步骤(B)得到的o-PG复盐进行分解，得到邻羟基苯甘氨酸成品。
7.根据权利要求6所述的回收对羟基苯甘氨酸和邻羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于，步骤(B)中，所述提取剂与邻羟基苯甘氨酸摩尔配比为0.8～2:1。
8.根据权利要求6所述的回收对羟基苯甘氨酸和邻羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于，步骤(B)中，所述处理过程如下：搅拌溶清，并调节体系pH值至2.0～5.0，然后进行析晶；
加入提取剂和析晶的温度为：20～70℃；
析晶的时间为：3～50h。
9.根据权利要求6所述的回收对羟基苯甘氨酸和邻羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于，步骤(C)中，分解o-PG复盐的过程如下：
向所述的o-PG复盐中加入分解溶剂，加热进行分解，然后降温至30℃以下，过滤、洗涤和干燥得到所述的邻羟基苯甘氨酸成品。
10.根据权利要求9所述的回收对羟基苯甘氨酸和邻羟基苯甘氨酸的方法，其特征在于，所述分解溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的至少一种；
所述分解溶剂与o-PG复盐重量比为：1～5：1；
所述分解的温度为：20～70℃；
所述分解的时间为：1～5h。
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