CN108373442B - 一种阿维巴坦中间异构体的回收方法 - Google Patents

一种阿维巴坦中间异构体的回收方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种阿维巴坦中间异构体的回收方法，属于药物合成和回收处理技术领域。为了解决现有的回收复杂的问题，提供一种阿维巴坦中间异构体的回收方法包括在弱碱性物质存在下，将(2S，5S)‑5‑((苄氧基)胺基)哌啶‑2‑甲酸酯与氨基保护基Boc2O进行反应生成中间产物；在含钯催化剂存在下进行催化加氢还原反应；再在氧化剂的作用下进行氧化反应，得到相应的酮类中间产物；在敷酸剂存在下，使式I化合物与苄氧胺基盐酸盐进行缩合反应，再脱保护反应，得到最终产物式I化合物。本发明具有高效回收且工艺路线简单，反应条件温和对环境污染少的优点。

Description

一种阿维巴坦中间异构体的回收方法
技术领域
本发明涉及一种阿维巴坦中间异构体的回收方法，属于药物合成和回收处理技术领域。
背景技术
阿维巴坦(英文名：Avibactam)是一个可以与酶可逆性共价结合的新型β-内酰胺酶抑制剂。2015年2月，由阿特维斯(Actavis)与阿斯利康(AZN)联合研发的阿维巴坦与头孢他啶组成的复方药物Avycaz获得美国FDA批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染(cIAI)及复杂性尿路感染(cUTI)，适用于治疗方案有限或无可选治疗方案的肾脏感染(肾盂肾炎)患者。阿维巴坦与头孢洛林、氨曲南等其他复方产品分别处于临床Ⅱ和Ⅰ期中。
目前，现有技术中公开如国际专利申请(WO2012172368)公开的主要是以保护的焦谷氨酸(2)为原料，经硫叶立德发生开环反应，得中间体3，再与苄氧胺基盐酸盐缩合，再经脱Boc保护、环合、还原及草酸成盐，得到一对非对映异构体混合物6(2S,5R)和6’(2S,5S)，虽然利用成盐法等精制手段可以分离除去其异构体6’(2S,5S)，再经后续反应得到阿维巴坦，其反应方程式如下：
Figure BDA0001612862370000011
上述方法由于在将阿维巴坦中间体(S)-5-((苄氧基)亚胺基)哌啶-2-甲酸酯经三乙酰氧基硼氢化钠还原及草酸成盐，经过滤后滤液中存在大量的异构体成分(2S，5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸酯，造成原料的大量损失，在成本和环境负荷等方面存在问题。
又如中国专利申请(公开号：CN107540600A)公开了一种阿维巴坦中间体生产废液的回收利用方法，包括利用氧化剂氧化阿维巴坦中间体废液，使5S-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯和5R-苄氧氨基哌啶-2S-甲酸酯对映异构体氧化转化为5-苄氧亚氨基哌啶-2S-甲酸酯。其通过直接氧化回收，反应效率低，需经过多次重复处理才能够达到较高的收率效果，且其NH基团未进行保护，氧化剂如浓硫酸等氧化性强，易产生副产物，影响回收的产物纯度质量。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种阿维巴坦中间异构体的回收方法，解决的问题是如何实现新的高效回收中间异构体(2S,5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸酯路线且收率高。
本发明的目的通过以下技术方案来实现，一种阿维巴坦中间异构体的回收方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在弱碱性物质存在下，将式Ⅱ化合物(2S，5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸酯与氨基保护基Boc2O进行反应生成式Ⅲ化合物；
Figure BDA0001612862370000021
式Ⅱ化合物中对应的R选自烷基或芳甲基；
B、在含钯催化剂的存在下，使式Ⅲ化合物进行催化加氢还原反应；反应结束后，在氧化剂的作用下进行氧化反应，得到相应的酮类中间产物式Ⅳ化合物；
Figure BDA0001612862370000031
C、在敷酸剂存在下，使式Ⅳ化合物与苄氧胺基盐酸盐进行缩合反应，再在酸性体系下进行脱保护反应脱除Boc基团，得到最终产物式I化合物；
Figure BDA0001612862370000032
由于在将阿维巴坦中间体(S)-5-((苄氧基)亚胺基)哌啶-2-甲酸酯经三乙酰氧基硼氢化钠还原及草酸成盐，经过滤后滤液中存在大量的异构体成分(2S，5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸酯，造成原料的大量损失。因此，为了回收该(2S，5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸酯异构体成分，本发明人经过大量的研究，开发了这一新的回收路线，将母液中的(2S，5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸酯进行转化，具体为通过先对环上的NH基团进行保护使避免后续催化还原过程中产生不必要的杂质，而采用弱碱性物质既能够有效的在NH基团上引入保护基团，又能够避免碱性过强使酯键产生部分水解而引入杂质。再在含钯催化剂的作用下进行催化加氢还原并结合氧化处理使NH-Bn基团被还原，形成羰基基团；最后，再经过苄氧胺基盐酸盐反应并脱保护使有效的生成式I化合物，使重新生成了合成阿维巴坦中间体原料，从而能够有效的实现阿维巴坦合成过程成盐母液中异构体(2S，5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸酯的回收再利用，使其重新转化为起始原料，有效的提高了原料的利用率，减少浪费和避免对环境的污染，具有副产物少脯回收效率高以及反应温和的优点，还具有合成路线简短，易于操作的效果。
在上述的阿维巴坦中间异构体的回收方法中，作为优选，步骤B中所述含钯催化剂选自氢氧化钯催化剂、钯碳催化剂和钯镍催化剂中的一种或几种。在含钯体系的催化剂作用下具有选择性高的优点，能够有效的使-NH-OBn基团进行加氢还原形成-NH2，有利于下一步氧化反应的转化。
在上述的阿维巴坦中间异构体的回收方法中，作为优选，步骤B中所述氧化剂选自3,5-二叔丁基-1,2-苯醌、间氯过氧苯甲酸、次氯酸钠和三氟过氧乙酸中的一种或几种。使能够有效的转化成羰基结构，又能够避免其它副产物的产生，提高了转化率和产物的纯度效果。作为进一步的优选，所述氧化剂为3,5-二叔丁基-1,2-苯醌。
在上述的阿维巴坦中间异构体的回收方法中，作为优选，步骤C中所述敷酸剂选自吡啶、碳酸钠和乙酸钠中的一种或几种。由于在缩合反应过程中用到苄氧胺基盐酸盐，而敷酸剂能够中和盐酸，游离出活性的苄氧胺，使反应能够更有利于向正方向进行，提高反应的效率和收率。
在上述的阿维巴坦中间异构体的回收方法中，作为优选，步骤A中所述烷基选自C1～C6的直链或支链烷基；所述芳甲基选自苄基或苯环上具有取代基的苄基。使更有利于这些基团的引入，提高反应的效率。进一步的讲，这里的烷基可以是甲基、乙基、丙基或叔丁基等，芳甲基可以是苄基、4-硝基苯甲基或4-甲氧基苯甲基等芳甲基的基团。
在上述的阿维巴坦中间异构体的回收方法中，作为优选，所述式Ⅱ化合物：Boc2O：弱碱性物质：氧化剂的物质的量比为1.0：1.0～3.0：1.0～8.0：1.0～5.0。能够使原料更充分的反应，有利于减少生产成本。作为更进一步的优选，所述式Ⅱ化合物：Boc2O：弱碱性物质：氧化剂的物质的量比为1.0：1.2～2.0：1.5～5.0：1.0～2.0。
在上述的阿维巴坦中间异构体的回收方法中，作为优选，步骤C中所述式Ⅳ化合物：苄氧胺基盐酸盐：敷酸剂的摩尔比为1.0：1.0～3.0：1.0～7.0。提高原料的整体利用效率，减少损失，且由于原料能够最大限度的反应完全，有利于减少杂质的产生，保证产品的质量。作为进一步的优选，所述式Ⅳ化合物：苄氧胺基盐酸盐：敷酸剂的摩尔比为1.0：1.1～2.0：1.2～3.0。
在上述的阿维巴坦中间异构体的回收方法中，步骤C中所述缩合反应最好是在有机溶剂存在的条件下进行，有利于反应温和进行，对于溶剂的选择，并没有具体的限定要求，一般按照化学反应中的要求选用即可。作为进一步优选，步骤C中所述缩合反应的温度为20℃～80℃，所述缩合反应在醇溶剂中进行；步骤C中所述酸性体系采用的酸选自氯化氢气体、盐酸溶液和三氟乙酸中的一种或几种。所述醇溶剂最好采用甲醇、乙醇和丙醇中的一种或几种。还可以采用醇溶剂和水的混合溶剂，也就相当于使醇溶剂中含有水，使醇溶剂与水的质量比为1：1.5～2.0。在酸性体系下能够脱除N原子上引入的保护基团，转化成最终产物，保证产物的收率和纯度质量。
在上述的阿维巴坦中间异构体的回收方法中，作为优选，步骤A中所述弱碱性物质选自三乙胺、咪唑、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或几种。能够避免因碱性过强而将其中的酯键水解，又能够使保护基团有效的键合在相应的N原子上实现保护的作用，避免了副产物的产生，提高产品的收率效果。
在上述的阿维巴坦中间异构体的回收方法中，步骤B中反应采用的溶剂一般根据化学反应过程中常规的溶剂选择机理均可。可以使采用酯类、醇类、醚类等溶剂，如可以是乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、低级醇溶剂等等。作为优选，步骤B中的所述催化加氢还原反应在醇溶剂中进行，所述催化加氢还原反应的温度为20℃～40℃。溶剂易于回收，采用醇溶剂能够使无需经过溶剂处理，除去催化剂后可直接加入氧化剂进行反应，具有操作更便捷的优点，减少中间过程的处理，实现减少物料损失，提高最终产物的收率，这里氧化反应的温度最好在30℃～50℃。进一步的使所述醇溶剂为C1～C4的醇溶剂，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇和丙醇中的一种或几种，这些溶剂原料易于回收处理，方便操作。
在上述的阿维巴坦中间异构体的回收方法中，一般反应过程中步骤A中采用的溶剂可以采用常规的溶剂均可。为了更好的表明本发明所述的溶剂选择，作为优选，步骤A中所述的反应最好是在有机溶剂中进行，有利于使反应更温和且反应充分的效果，进一步的讲，可以使有机溶剂选自酮类、酯类、卤代烷烃或水等。最好使步骤A中所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯和水中的一种或几种混合，这里步骤A所述的Boc基团的引入时的反应温度一般在室温条件下即可实现，具有反应条件温和的效果。
本发明的阿维巴坦中间异构体的回收方法可以采用以下反应方程式表示：
Figure BDA0001612862370000061
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明通过将母液中(2S,5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸酯经过催化加氢还原及氧化使异构体的手性键断裂发生转变形成羰基键，再与苄氧胺基盐酸盐反应能够使该异构体副产物有效的转换成原料，实现高效回收的效果，且具有工艺路线简单，反应条件温和以及对环境污染少的优点。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
本实施例为从阿维巴坦中间体在成盐过程时产生的母液中回收式Ⅱ化合物(2S,5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸酯中间异构体，其中，式Ⅱ化合物中的R为苄基；
Figure BDA0001612862370000071
具体的回收处理过程如下：
取起始物料(S)-N-甲酸叔丁酯-5-氧代吡咯烷-2-甲酸苄酯18g，按国际专利申请WO2012172368中公开的实例1a方法进行合成操作，过滤，得到(2S,5R)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸苄酯草酸盐，收集成盐反应后的滤液(母液)约100mL，再向该滤液中加入50mL5wt％的碳酸钠水溶液进行搅拌洗涤一次，调节pH值7-8，再用50mL的水洗涤两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩除去溶剂，得到深黄色油状液体7.1g，进行手性HPLC检测其式Ⅱ化合物(2S,5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸苄酯异构体ee为92％。
根据以下不同实施例的需要，上述式Ⅱ化合物中的R苄基可以采用其它的如甲基、乙基、4-甲氧基苯基或4-硝基苄基等代替即可。
实施例2
本实施例为相应式Ⅲ化合物的具体制备过程可以通过以下方法得到，其中，式Ⅳ化合物中的R与式Ⅱ化合物中的R基团相应苄基；
Figure BDA0001612862370000081
取上述回收的式Ⅱ化合物(2S,5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸苄酯7g，加入乙腈溶剂40mL和三乙胺2.3g，然后，再加入氨基保护基Boc2O(二碳酸二叔丁酯)4.9g，控制温度在室温的条件下进行反应4小时，反应结束后，旋蒸除去溶剂，再加入乙酸乙酯80mL稀释，有机相用1％稀盐酸50mL洗涤两次，静置、分液，收集有机相用50mL水进行洗涤一次，收集的有机相采用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液进行浓缩除去溶剂，得黄色油状物式Ⅲ化合物粗品8.1g，再加入无水甲醇30mL、10％钯碳0.8g，在氢气氛围下并控制温度在室温进行催化加氢还原反应4小时后，过滤，将滤液投入到另一反应容器内，再加入氧化剂3,5-二叔丁基-1,2-苯醌4.9g；然后，升温并控制温度在40℃的条件进行氧化反应6小时，使反应完全，反应结束后，加入水15mL继续搅拌4小时，再进行减压浓缩除去甲醇溶剂；然后，再加入水与乙酸乙酯各20mL，搅拌0.5小时，静置萃取分液，收集有机相，水相还可以再用20mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相采用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液进行浓缩除去溶剂，得到的粗品经柱层析纯化，其中，柱层析的流动相采用的溶剂为正己烷：乙酸乙酯＝4:1(体积比)，得Ⅳ化合物酮类中间体4.7g，总收率为68％。
实施例3
本实施例为相应式I化合物的具体制备过程可以通过以下方法得到，其中，式I化合物中的R为苄基。
Figure BDA0001612862370000091
取式Ⅳ化合物所示的酮类中间体4.7g投入反应容器内，加入苄氧胺基盐酸盐2.4g，乙酸钠2.3g和甲醇溶剂30mL，然后缓慢升温并控制温度在60℃的条件下进行缩合反应3小时，缩合反应结束后，再通入氯化氢气体进行脱保护反应至反应完全后，进行减压蒸除甲醇溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯与水各50mL，搅拌0.5小时，静置萃取、分液，收集的有机相用30mL饱和碳酸氢钠洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集的有机相进行减压浓缩处理除去溶剂，得式I化合物所示的黄色油状物4.4g，收率为93％，HPLC纯度为98％。
实施例4
本实施例为相应式Ⅲ化合物的具体制备过程可以通过以下方法得到，其中，式Ⅳ化合物中的R相应为甲基；
Figure BDA0001612862370000092
取按照实施例1的方法回收得到的式Ⅱ化合物(2S,5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸甲酯5.3g，加入二氯甲烷溶剂60mL和碳酸钠2.2g，然后，再加入氨基保护基Boc2O(二碳酸二叔丁酯)4.4g，控制温度在30℃的条件下进行反应3小时，反应结束后，具体的后处理方法按照实施例2对应的处理方法进行，最后，得黄色油状物式Ⅲ化合物粗品7.3g，再加入无水乙醇40mL、10％氢氧化钯催化剂1.0g，在氢气氛围下并控制温度在室温进行催化加氢还原反应4小时后，过滤，将滤液投入到另一反应容器内，无需回收溶剂，直接再加入氧化剂3,5-二叔丁基-1,2-苯醌4.4g，然后，升温并控制温度在50℃的条件进行氧化反应5小时使反应完全，反应结束后，加入水20mL继续搅拌4小时，再进行减压浓缩除去乙醇溶剂；然后，再加入水与乙酸乙酯各20mL，搅拌0.5小时，静置萃取分液，收集有机相，水相还可以再用20mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相采用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液进行浓缩除去溶剂，得到的粗品经柱层析纯化，其中，柱层析的流动相采用的溶剂为正己烷：乙酸乙酯＝4:1(体积比)，得Ⅳ化合物酮类中间体3.5g,质量收率为68％。
实施例5
本实施例为相应式I化合物的具体制备过程可以通过以下方法得到，其中，式I化合物中的R为甲基。
Figure BDA0001612862370000101
取实施例4得到的式Ⅳ化合物所示的酮类中间体3.5g投入反应容器内，加入苄氧胺基盐酸盐2.7g，吡啶2.2g和乙醇溶剂50mL，然后缓慢升温并控制温度在50℃的条件下进行缩合反应4小时，可以通过检测确认反应完全，缩合反应结束后，再通入氯化氢气体进行脱保护反应至反应完全后，进行减压蒸除甲醇溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯与水各50mL，搅拌0.5小时，静置萃取、分液，收集的有机相用30mL饱和碳酸氢钠洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集的有机相进行减压浓缩处理除去溶剂，得式I化合物所示的黄色油状物3.5g，收率为94％，HPLC纯度为98.5％。
实施例6
本实施例为相应式Ⅲ化合物的具体制备过程可以通过以下方法得到，其中，本实施例中式Ⅳ化合物中的R相应为丙基；
Figure BDA0001612862370000111
取按照实施例1的方法回收得到的式Ⅱ化合物(2S,5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸丙酯5.8g，加入四氢呋喃溶剂60mL和碳酸钠16g，然后，再加入氨基保护基Boc2O(二碳酸二叔丁酯)13g，控制温度在25℃的条件下进行反应5小时，反应结束后，具体的后处理方法按照实施例2对应的处理方法进行，最后，得黄色油状物式Ⅲ化合物粗品7.8g，再加入无水乙醇40mL、10％钯碳催化剂1.5g作为催化量，在氢气氛围下并控制温度在30℃进行催化加氢还原反应4小时后，过滤，将滤液投入到另一反应容器内，无需回收溶剂，直接再加入氧化剂三氟过氧乙酸7.8g，然后，升温并控制温度在40℃的条件进行氧化反应6小时使反应完全，反应结束后，加入水20mL继续搅拌4小时，再进行减压浓缩除去乙醇溶剂；然后，再加入水与乙酸乙酯各20mL，搅拌0.5小时，静置萃取分液，收集有机相，水相还可以再用20mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相采用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液进行浓缩除去溶剂，得到的粗品经柱层析纯化，其中，柱层析的流动相采用的溶剂为正己烷：乙酸乙酯＝4:1(体积比)，得相应的式Ⅳ化合物酮类中间体4.0g,质量收率为70％。
实施例7
本实施例为相应式I化合物的具体制备过程可以通过以下方法得到，其中，式I化合物中的R为丙基。
Figure BDA0001612862370000121
取实施例6得到的式Ⅳ化合物所示的酮类中间体4.0g投入反应容器内，加入苄氧胺基盐酸盐6.7g，碳酸钠10.4g和乙醇溶剂50mL，然后缓慢升温并控制温度在40℃的条件下进行缩合反应6小时，可以通过检测确认反应完全，缩合反应结束后，再通入氯化氢气体进行脱保护反应至反应完全后，进行减压蒸除乙醇溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯与水各50mL，搅拌30min分，静置萃取、分液，收集的有机相用30mL饱和碳酸氢钠洗涤两次，再用2.0g无水硫酸钠干燥，过滤，收集的有机相进行减压浓缩处理除去溶剂，得式I化合物所示的黄色油状物3.7g，收率为92％，HPLC纯度为99％。
实施例8
本实施例为相应式Ⅲ化合物的具体制备过程可以通过以下方法得到，其中，本实施例中式Ⅳ化合物中的R相应为正已基；
Figure BDA0001612862370000122
取按照实施例1的方法回收得到的式Ⅱ化合物(2S,5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸正已酯6.7g，加入乙腈溶剂60mL和碳酸钠4g，然后，再加入氨基保护基Boc2O(二碳酸二叔丁酯)8.7g，控制温度在20℃的条件下进行反应6小时，反应结束后，具体的后处理方法按照实施例2对应的处理方法进行，最后，得黄色油状物式Ⅲ化合物粗品7.8g，再加入无水乙醇40mL、10％钯碳催化剂1.5g作为催化量，在氢气氛围下并控制温度在25℃进行催化加氢还原反应3小时后，过滤，将滤液投入到另一反应容器内，无需回收溶剂，直接再加入氧化剂间氯过氧苯甲酸6.9g，然后，升温并控制温度在40℃的条件进行氧化反应5小时使反应完全，反应结束后，加入水20mL继续搅拌4小时，再进行减压浓缩除去乙醇溶剂；然后，再加入水与乙酸乙酯各20mL，搅拌0.5小时，静置萃取分液，收集有机相，水相还可以再用20mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相采用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液进行浓缩除去溶剂，得到的粗品经柱层析纯化，其中，柱层析的流动相采用的溶剂为正己烷：乙酸乙酯＝4:1(体积比)，得相应的式Ⅳ化合物酮类中间体4.5g,质量收率为69％。
实施例9
本实施例为相应式I化合物的具体制备过程可以通过以下方法得到，其中，式I化合物中的R为正已基。
Figure BDA0001612862370000131
取实施例8得到的式Ⅳ化合物所示的酮类中间体4.5g投入反应容器内，加入苄氧胺基盐酸盐6.7g，乙酸钠3.4g和乙醇溶剂50mL，然后缓慢升温并控制温度在30℃的条件下进行缩合反应6小时，可以通过检测确认反应完全，缩合反应结束后，再通入氯化氢气体进行脱保护反应至反应完全后，进行减压蒸除乙醇溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯与水各50mL，搅拌0.5小时，静置萃取、分液，收集的有机相用30mL饱和碳酸氢钠洗涤两次，再用2.0g无水硫酸钠干燥，过滤，收集的有机相进行减压浓缩处理除去溶剂，得式I化合物所示的黄色油状物6.0g，收率为91％，HPLC纯度为99％。
实施例10
本实施例为相应式Ⅲ化合物的具体制备过程可以通过以下方法得到，其中，本实施例中式Ⅳ化合物中的R相应为4-硝基苄基；
Figure BDA0001612862370000141
取按照实施例1的方法回收得到的式Ⅱ化合物(2S,5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸-(4-硝基)苯甲酯7.6g，加入乙腈溶剂60mL和咪唑1.36g，然后，再加入氨基保护基Boc2O(二碳酸二叔丁酯)13g，控制温度在25℃的条件下进行反应5小时，反应结束后，具体的后处理方法按照实施例2对应的处理方法进行，最后，得黄色油状物式Ⅲ化合物粗品8.6g，再加入无水乙醇40mL、10％钯碳催化剂0.8g作为催化量，在氢气氛围下并控制温度在25℃进行催化加氢还原反应3小时后，过滤，将滤液投入到另一反应容器内，无需回收溶剂，直接再加入氧化剂3,5-二叔丁基-1,2-苯醌13.2g，然后，升温并控制温度在50℃的条件进行氧化反应4小时使反应完全，反应结束后，加入水20mL继续搅拌4小时，再进行减压浓缩除去乙醇溶剂；然后，再加入水与乙酸乙酯各20mL，搅拌0.5小时，静置萃取分液，收集有机相，水相还可以再用20mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相采用1.0g无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液进行浓缩除去溶剂，得到的粗品经柱层析纯化，其中，柱层析的流动相采用的溶剂为正己烷：乙酸乙酯＝4:1(体积比)，得相应的式Ⅳ化合物酮类中间体5.1g，质量收率为68％。
实施例11
本实施例为相应式I化合物的具体制备过程可以通过以下方法得到，其中，式I化合物中的R为4-硝基苄基(或者说是4-硝基苯甲基)，对应的化合物结构式如下：
Figure BDA0001612862370000151
取实施例10得到的式Ⅳ化合物所示的酮类中间体4.5g投入反应容器内，加入苄氧胺基盐酸盐3.8g，乙酸钠1.9g和乙醇溶剂50mL，然后缓慢升温并控制温度在28℃的条件下进行缩合反应5小时，可以通过检测确认反应完全，缩合反应结束后，再通入氯化氢气体进行脱保护反应至反应完全后，进行减压蒸除乙醇溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯与水各50mL，搅拌0.5小时，静置萃取、分液，收集的有机相用30mL饱和碳酸钠水溶液洗涤两次，再用1.2g无水硫酸钠干燥，过滤，收集的有机相进行减压浓缩处理除去溶剂，得式I化合物所示的黄色油状物4.1g，收率为90％，HPLC纯度为98.6％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (8)

1.一种阿维巴坦中间异构体的回收方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在弱碱性物质存在下，将式Ⅱ化合物(2S，5S)-5-((苄氧基)胺基)哌啶-2-甲酸酯与氨基保护基Boc2O进行反应生成式Ⅲ化合物；
Figure FDA0002435185970000011
式Ⅱ化合物中对应的R选自烷基或芳甲基,所述烷基选自甲基或乙基，所述芳甲基选自苄基；
B、在含钯催化剂的存在下，使式Ⅲ化合物进行催化加氢还原反应；反应结束后，再在氧化剂的作用下进行氧化反应，得到相应的酮类中间产物式Ⅳ化合物；所述氧化剂选自3,5-二叔丁基-1,2-苯醌、间氯过氧苯甲酸、次氯酸钠和三氟过氧乙酸中的一种或几种；
Figure FDA0002435185970000012
C、在敷酸剂存在下，使式Ⅳ化合物与苄氧胺基盐酸盐进行缩合反应，再在酸性体系下进行脱保护反应脱除Boc基团，得到最终产物式I化合物；
Figure FDA0002435185970000013
2.根据权利要求1所述阿维巴坦中间异构体的回收方法，其特征在于，步骤B中所述含钯催化剂选自氢氧化钯催化剂、钯碳催化剂和钯镍催化剂中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述阿维巴坦中间异构体的回收方法，其特征在于，步骤C中所述敷酸剂选自吡啶、碳酸钠和乙酸钠中的一种或几种。
4.根据权利要求1-3任意一项所述阿维巴坦中间异构体的回收方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物：Boc2O：碱性物质：氧化剂的物质的量比为1.0：1.0～3.0：1.0～8.0：1.0～5.0。
5.根据权利要求1-3任意一项所述阿维巴坦中间异构体的回收方法，其特征在于，步骤C中所述式Ⅳ化合物：苄氧胺基盐酸盐：敷酸剂的摩尔比为1.0：1.0～3.0：1.0～7.0。
6.根据权利要求1-3任意一项所述阿维巴坦中间异构体的回收方法，其特征在于，步骤C中所述缩合反应的温度为20℃～80℃，所述缩合反应在醇溶剂中进行；步骤C中所述酸性体系采用的酸选自氯化氢气体、盐酸溶液和三氟乙酸中的一种或几种。
7.根据权利要求1-3任意一项所述阿维巴坦中间异构体的回收方法，其特征在于，步骤A中所述弱碱性物质选自三乙胺、咪唑、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或几种。
8.根据权利要求1-3任意一项所述阿维巴坦中间异构体的回收方法，其特征在于，步骤B中的所述催化加氢还原反应在醇溶剂中进行，所述催化加氢还原反应的温度为20℃～40℃。
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