CN115215877B - 一种安纳拉唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化学领域，具体公开了一种安纳拉唑的制备方法。本发明方法所用反应条件温和可控，操作简便，得到的最终产物纯度高、收率也高，更适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体地，本发明涉及一种安纳拉唑的制备方法。
背景技术
消化系统疾病是常见的多发病之一，其中消化性溃疡的发病率约占总人口的10％～12％，而胃酸是消化性溃疡的主要原因。最初的治疗方法主要是使用抗酸剂(如碳酸氢钠、氢氧化铝等)中和胃酸达到减轻症状的目的。20世纪70年代以后，随着H2受体阻断剂、质子泵抑制剂等胃酸分泌抑制剂的发现，开创了消化性溃疡治疗的新时代，这些药物通过与位于壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效的抑制胃酸分泌，具有见效快、溃疡愈合率高的特点，大大减低了外科手术率。
第一代质子泵抑制剂(奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑)具有良好的疗效和耐受性，但由于其疗效存在显著的个体差异、抑酸效果受给药时间及食物的影响较大、抑酸效果不够持久及起效慢等多种局限性，使其并不能成为治疗酸相关性疾病的理想药物。第二代质子泵抑制剂(雷贝拉唑钠和埃索美拉唑镁)在很大程度上克服了第一代质子泵抑制剂的局限性。抑酸作用起效快，全天维持较高的抑酸水平、在大范围患者群中抑酸效果稳定以及无明显的药物相互作用。
专利申请CN102712649A中公开了化合物安纳拉唑，其化学名称为：(R)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-6,7-二氢-3H-苯并呋喃并[5,6-d]咪唑，研究表明，安纳拉唑的钠盐--安纳拉唑钠是一种结构新颖的质子泵抑制剂，其具有更长的半衰期、中等程度抑酸、安全性高、药物相互作用风险低等优点，可在临床上治疗消化性溃疡和胃食管反流病等胃酸相关性疾病。该专利申请中公开了安纳拉唑(化合物(V))的两种制备方法，方法1中：(1)6-巯基-7H-2,3-二氢苯并呋喃[5,6-d]咪唑和2-(氯甲基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶在碱性条件下反应生成化合物(IV)，(2)化合物(IV)与间氯过氧苯甲酸反应得到化合物(V)的消旋体结构后于高压制备色谱中拆分得到化合物(V)；方法2中：(1)6-巯基-7H-2,3-二氢苯并呋喃[5,6-d]咪唑和2-(氯甲基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐在碱性条件下反应生成化合物(IV)，(2)化合物(IV)与手性拆分试剂、钛酸四异丙酯反应得到化合物(V)。
但是，上述两种制备方法中均存在一定的问题，例如，方法1中制备化合物(V)的反应温度为-78℃，反应条件比较苛刻，且需要通过高压制备色谱进行化合物的拆分，并不适合大规模的生产；方法2所得化合物(V)收率较低，特别是步骤(2)，反应收率仅为28％，不适合工业化生产。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种安纳拉唑(化合物(V))的制备方法，本发明所用方法反应条件温和可控、操作简便，并可有效提高反应产率和产物的纯度。
具体而言，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种化合物(V)的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：对化合物(IV)进行手性拆分反应，反应结束后，使用氢氧化钠溶液进行后处理，得到化合物(V)，
本发明还提供了一种化合物(IV)的制备方法，包括以下步骤：化合物(II)、化合物(III)或化合物(III)的盐、和碳酸盐反应得到化合物(IV)；优选的，所述化合物(III)的盐为化合物(III)的盐酸盐，
在某些实施方案中，本发明所述的化合物(V)的制备方法包含如下步骤：
步骤1：化合物(II)、化合物(III)或化合物(III)的盐、和碳酸盐反应得到化合物(IV)；
步骤2：对化合物(IV)进行手性拆分反应，反应结束后，使用氢氧化钠溶液进行后处理，得到化合物(V)。
在某些实施方案中，步骤1中所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠或者为这两者的混合物。
在某些实施方案中，步骤1中所述碳酸盐为碳酸钾。在某些实施方案中，步骤1中所述碳酸盐为碳酸钠。在某些实施方案中，步骤1中所述碳酸盐为碳酸钾与碳酸钠的混合物；在这种情况下，碳酸钾和碳酸钠可以以任意合适的比例混合，例如摩尔比1：1、1.2：1、1.5：1、2：1、3：1、4：1、5：1、10：1、1：1.2、1：1.5、1：2、1：3、1：4、1：5、1：10等。
本发明的步骤1中使用了碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸钠或者这两者的混合物，使得反应条件更加温和，后处理工序简单易除去，并显著提高了反应化合物(IV)的反应收率。
在某些实施方案中，步骤1的具体过程为：将溶剂A、化合物(III)或化合物(III)的盐、和碳酸盐加入反应器中，20～30℃下搅拌，加入化合物(II)进行反应，反应结束后，经后处理，得到化合物(IV)；任选地，所述溶剂A选自醇类溶剂或酮类溶剂；进一步地，所述溶剂A选自甲醇、乙醇或丙酮。
在某些实施方案中，步骤1的具体过程为：将溶剂A、化合物(II)和碳酸盐加入反应器中，20～30℃下搅拌，加入化合物(III)或化合物(III)的盐进行反应，反应结束后，经后处理，得到化合物(IV)；任选地，所述溶剂A选自醇类溶剂或酮类溶剂；进一步地，所述溶剂A选自甲醇、乙醇或丙酮。
在某些实施方案中，所述后处理的过程为：浓缩溶剂，向反应体系中加入水，重结晶纯化，过滤、洗涤、干燥；任选地，重结晶溶剂选自腈类溶剂，优选的，所述的重结晶溶剂选自乙腈。
本发明的步骤1中，使用腈类溶剂作为重结晶溶剂进行产品纯化，使得固体析出更加完全，产品收率提高，更加适合工业化生产。
在某些实施方案中，步骤1的具体过程为：将溶剂A、化合物(III)或化合物(III)的盐、和碳酸盐加入反应器中，20～30℃下搅拌，加入化合物(II)进行反应，反应结束后，浓缩溶剂，向反应体系中加入水，重结晶纯化，过滤、洗涤、干燥得到化合物(IV)。
在某些实施方案中，步骤1的具体过程为：将溶剂A、化合物(II)和碳酸盐加入反应器中，20～30℃下搅拌，加入化合物(III)或化合物(III)的盐进行反应，反应结束后，浓缩溶剂，向反应体系中加入水，重结晶纯化，过滤、洗涤、干燥得到化合物(IV)。
在某些实施方案中，步骤2的具体过程为：化合物(IV)与手性拆分试剂、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺、过氧化氢异丙苯在溶剂B中反应，反应结束后，经后处理得到化合物(V)；任选地，所述溶剂B选自芳香烃类溶剂；进一步地，所述溶剂B选自甲苯或二甲苯；任选地，所述手性拆分试剂选自L-(+)-酒石酸二乙酯、L-(+)-酒石酸二甲酯或L-(+)-酒石酸二异丙酯。
在某些实施方案中，经后处理得到化合物(V)后，还包括使用重结晶进一步纯化，得到进一步纯化的化合物(V)；任选地，所述的重结晶溶剂选自腈类溶剂，优选的，所述重结晶溶剂选自乙腈。
在某些实施方案中，所述后处理的过程为：使用氢氧化钠水溶液萃取，用乙酸溶液调节体系pH，过滤、洗涤、干燥。
本发明的步骤2中，使用氢氧化钠水溶液进行萃取，能够更好地控制反应的pH值，从而更好地控制反应过程，提高了反应收率。
在某些实施方案中，所述后处理的过程为：使用氢氧化钠水溶液萃取，用酮类溶剂洗涤水相，用乙酸溶液调节体系pH，过滤、洗涤、干燥；任选地，所述的酮类溶剂选自丙酮、甲基叔丁基酮或甲基异丁基酮，优选的，所述的酮类溶剂选自甲基异丁基酮。
在某些实施方案中，步骤2的具体过程为：化合物(IV)与手性拆分试剂、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺、过氧化氢异丙苯在溶剂B中反应，反应结束后，使用氢氧化钠水溶液萃取，用乙酸溶液调节体系pH，过滤、洗涤、干燥，得到化合物(V)。
在某些实施方案中，步骤2的具体过程为：化合物(IV)与手性拆分试剂、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺、过氧化氢异丙苯在溶剂B中反应，反应结束后，使用氢氧化钠水溶液萃取，用酮类溶剂洗涤水相，用乙酸溶液调节体系pH，过滤、洗涤、干燥，得到化合物(V)。
在某些实施方案中，步骤2的具体过程为：化合物(IV)与手性拆分试剂、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺、过氧化氢异丙苯在溶剂B中反应，反应结束后，使用氢氧化钠水溶液萃取，用乙酸溶液调节体系pH，过滤、洗涤、干燥，得到化合物(V)；使用重结晶进一步纯化，得到进一步纯化的化合物(V)；任选地，所述的重结晶溶剂选自腈类溶剂，优选的，所述重结晶溶剂选自乙腈。
在某些实施方案中，步骤2的具体过程为：化合物(IV)与手性拆分试剂、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺、过氧化氢异丙苯在溶剂B中反应，反应结束后，使用氢氧化钠水溶液萃取，用酮类溶剂洗涤水相，用乙酸溶液调节体系pH，过滤、洗涤、干燥，得到化合物(V)；使用重结晶进一步纯化，得到进一步纯化的化合物(V)；任选地，所述的重结晶溶剂选自腈类溶剂，优选的，所述重结晶溶剂选自乙腈。
在某些实施方案中，所述溶剂B选自芳香烃类溶剂；进一步地，所述溶剂B选自甲苯或二甲苯。
在某些实施方案中，所述手性拆分试剂选自L-(+)-酒石酸二乙酯、L-(+)-酒石酸二甲酯或L-(+)-酒石酸二异丙酯。
在某些实施方案中，步骤2中，化合物(IV)与钛酸四异丙酯的摩尔比选自1:0.3～1:1.0，优选的，化合物(IV)与钛酸四异丙酯的摩尔比选自1:0.5～1:0.8；
步骤2中，化合物(IV)与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比选自1:0.4～1:0.6；
步骤2中，化合物(IV)与过氧化氢异丙苯的摩尔比选自1:1～1:1.5。
本发明步骤2中，通过调整各原料的投料比，使得反应更加充分完全，提高了反应收率。
在某些实施方案中，步骤2中，化合物(IV)与过氧化氢异丙苯的反应温度选自5℃-15℃，优选5-10℃或10-16℃。
在某些实施方案中，步骤2中，所述的乙酸溶液选自质量分数为30％～50％的乙酸水溶液，优选30％乙酸水溶液或50％乙酸水溶液。
本申请前述技术方案中的任何方案均可相互组合形成新的完整的技术方案，所形成的新的技术方案包括在本发明的范围之内。
【发明详述】
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在己有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本发明所述的“醇类溶剂”包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、癸醇、正十二醇、环戊醇、环己醇、苯甲醇、苯乙醇。
本发明所述的“酮类溶剂”包括但不限于丙酮、甲乙酮、甲基叔丁基酮、甲基异丁基酮、环己酮、异佛尔酮。
本发明所述的“芳香烃类溶剂”包括但不限于苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、正丙苯、异丙苯。
本发明所述的“腈类溶剂”包括但不限于乙腈。
本发明所述的“醚类溶剂”包括但不限于乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、呋喃、甲基呋喃。
本发明制备方法中，所述的干燥包括但不限于以下干燥方法：常压干燥、减压干燥、喷雾干燥、沸腾干燥、冷冻干燥、红外线干燥、微波干燥、吸湿干燥等。本领域技术人员可以根据所得到的产品的性质选择一种或多种干燥方式，根据产品的湿度进行一次或多次干燥。
本发明所述的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
技术效果
本发明给出的化合物(V)的制备方法，其有益效果如下：
1)本发明制备化合物(V)方法的原料均为常规或常见试剂，在市场上容易获得；
2)制备化合物时反应条件温和，易控制，且后处理方式简单，固体产物直接析出，经简单重结晶就可获得纯度较高的产物，适合工业化生产；
3)本发明制备方法极大的提高了反应收率，其中化合物(IV)收率提高至少10％以上，化合物(V)的收率提高至少20％以上。
因此，本发明给出的制备方法具有很高的工业应用价值和经济价值。
具体实施方式
以下通过实施例的方式对本发明上述内容作进一步详细说明，但不应因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
本实施例用于说明由化合物(II)出发合成化合物(V)的方法。
步骤1：2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲硫基]-6,7-二氢-3H-苯并呋喃并[5,6-d]咪唑(化合物(IV))的制备
向反应器中加入甲醇(1630ml)，搅拌下加入化合物(III)的盐酸盐(206.8g,0.78mol)，碳酸钾(195.2g,1.42mol)，控温至20～30℃，加入化合物(II)(135.8g,0.71mol)，反应10～30h。HPLC检测，反应完毕。反应体系升温至30～40℃，浓缩溶剂。向体系中加入纯水(1630ml)，搅拌2-3h。过滤，收集滤饼，得湿品样品。
滤饼转移至反应器中，加入乙腈(3260ml)，升温回流至样品全部溶解，经降温、析晶、过滤、乙腈淋洗、干燥得到目标化合物(232.6g)，收率85.4％，纯度99.61％。
分子式：C20H23N3O3S 分子量：385.5 LC-MS(m/z)：386.2(M+H+)
步骤2：(R)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-6,7-二氢-3H-苯并呋喃并[5,6-d]咪唑(化合物(V))的制备
向反应釜内加入化合物(IV)(30g,78mmol)、甲苯(180ml)，搅拌下依次加入L-酒石酸二乙酯(24g,117mmol)，钛酸四异丙酯(17.7g,62.4mmol)，纯化水(0.7g,39mmol)。升温至60±5℃，搅拌1-1.5h。降温至0～10℃，加入N,N-二异丙基乙胺(5g,39mmol)，控温至5～10℃，滴加过氧化氢异丙苯(17.8g，93.6mmol)。滴毕，控温至10-16℃反应6h。反应完毕，控温至5～15℃，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(12ml)，搅拌40min，淬灭反应。反应体系过滤，收集滤液，用3％氢氧化钠水溶液(100ml)萃取3次，合并水相，用甲基异丁基甲酮(100ml)洗涤1次。水相转移至反应釜中，加水稀释(600ml)，降温至10±5℃，滴加30％冰乙酸水溶液(30g)，搅拌至析出固体。控温至0～5℃，析晶，经过滤、洗涤、干燥得到目标化合物16.2g，收率51.8％，纯度99.26％。
分子式：C20H23N3O4S 分子量：401.5 LC-MS(m/z)：402.1(M+H+)
实施例2：
本实施例用于说明不同重结晶溶剂对化合物(IV)收率和纯度的影响结果。
表1化合物(IV)不同溶剂重结晶实验结果
实验结果：
以乙腈为重结晶溶剂，可以用较少的溶剂得到高纯度、高收率的化合物(IV)。
实施例3：
本实施例用于说明步骤2中不同反应条件对化合物(V)合成的影响。
实验1：对照试验例，按照专利CN102712649A记载的实施例14记载的方法合成化合物(V)。
实验2：按照本申请实施例1的步骤2所记载的合成方法，与实验1比较，除了表格中列出的实验条件不同，其它均相同。以不同反应条件分别制备化合物(V)，并对样品进行检测。
表2化合物(V)不同实验条件实验结果
| 实验条件 | 实验1 | 实验2 |
| 化合物(IV)与过氧化氢异丙苯的摩尔比 | 1:1.1 | 1:1.2 |
| 化合物(IV)与过氧化氢异丙苯的反应温度(℃) | 10 | 5-10 |
| 是否包含重结晶步骤 | 是 | 是 |
| 后处理体系 | 氨水 | 氢氧化钠溶液 |
| 产品收率 | 28％ | 58％ |
实验结论：
由上述实验结果可知，采用本发明所提供的合成方法制备化合物(V)，将后处理体系由氨水变为氢氧化钠溶液时，产品收率可由专利申请CN102712649A记载的28％提高至50％以上，且目标化合物均具有99％以上的纯度。
以上所述仅是本发明的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所述的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (14)
1.化合物(V)的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：化合物(II)、化合物(III)或化合物(III)的盐、和碳酸盐反应得到化合物(IV)；
步骤2：对化合物(IV)进行手性拆分反应，反应结束后，经后处理得到化合物(V)，所述后处理的过程为：使用氢氧化钠水溶液萃取，用酮类溶剂洗涤水相，用乙酸溶液调节体系pH，过滤、洗涤、干燥；所述酮类溶剂选自丙酮、甲基叔丁基酮或甲基异丁基酮；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述化合物(III)的盐为化合物(III)的盐酸盐。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠或者为这两者的混合物。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中反应得到化合物(IV)的具体过程为：将溶剂A、化合物(III)或化合物(III)的盐、和碳酸盐加入反应器中，20～30℃下搅拌，加入化合物(II)进行反应，反应结束后，经后处理，得到化合物(IV)；所述溶剂A选自醇类溶剂或酮类溶剂。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂A选自甲醇、乙醇或丙酮。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述后处理的过程为：浓缩溶剂，向反应体系中加入水，重结晶纯化，过滤、洗涤、干燥；所述重结晶溶剂选自腈类溶剂。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的重结晶溶剂选自乙腈。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2的具体过程为：化合物(IV)与手性拆分试剂、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺、过氧化氢异丙苯在溶剂B中反应，反应结束后，经后处理得到化合物(V)；所述溶剂B选自芳香烃类溶剂；所述手性拆分试剂选自L-(+)-酒石酸二乙酯、L-(+)-酒石酸二甲酯或L-(+)-酒石酸二异丙酯。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂B选自甲苯或二甲苯；所述手性拆分试剂为L-(+)-酒石酸二乙酯。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，经后处理得到化合物(V)后，还包括使用重结晶进一步纯化，得到进一步纯化的化合物(V)；所述的重结晶溶剂选自腈类溶剂。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶溶剂选自乙腈。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酮类溶剂为甲基异丁基酮。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的乙酸溶液选自质量分数为30％～50％的乙酸水溶液。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述的乙酸溶液选自30％乙酸水溶液或50％乙酸水溶液。
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