KR20120114356A - 에스오메프라졸 나트륨염의 제조공정 - Google Patents

에스오메프라졸 나트륨염의 제조공정 Download PDF

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마르티 바르트라 산마르티
라몬 베렌구에르 마이모
후안 가브리엘 솔소나 로카베르트
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에스티브 퀴미카 에스.에이.
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Abstract

2-(2-피리딜메틸설피닐)-벤즈이미다졸 유도체 화합물의 나트륨염의 제조공정은 하기 단계를 포함하는 실질적으로 설폰 불순물이 없는 에스오메프라졸 나트륨염의 제조공정을 포함한다: a) (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물, 소듐 알콕시드, 및 (C1-C5)-알코올과 에스오메프라졸을 또는 (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물 및 (C1-C5)-알코올과 에스오메프라졸 나트륨염을 결합하는 단계; 및 b) 여과에 의해 반응 매체로부터 형성된 에스오메프라졸 나트륨염을 회수하는 단계.

Description

에스오메프라졸 나트륨염의 제조공정{PREPARATION PROCESS OF THE SODIUM SALT OF ESOMEPRAZOLE}
본 발명은 유럽특허출원 제10382032호(2010.2.12. 출원) 및 미국가출원 제61313874호(2010.3.15. 출원)의 이익을 주장한다.
본 발명은 용매와 나트륨원의 특정한 결합을 사용하여 설폰 불순물(5-메톡시-2[(S)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설포닐]-1H-벤즈이미다졸)로부터 실질적으로 유리상태인 에스오메프라졸 나트륨염을 제조하기 위한 공정에 관한 것이다.
에스오메프라졸은 화합물 (5-메톡시-2[(S)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸)의 국제 일반명(International Non-Proprietary Name, INN)이다. 에스오메프라졸의 CAS 넘버는 119141-88-7이고 에스오메프라졸의 나트륨염의 CAS 넘버는 161796-78-7이다. 에스오메프라졸 나트륨염의 화학구조는 아래와 같다.
Figure pct00001
에스오메프라졸 및 그의 알칼리성 염은 아스트라제네카(AstraZeneca)에 의해 개발된 프로톤 펌프 저해제이다. 그들은 위산 분비의 효과적인 저해제이며, 따라서 위산-관련 장애 및 염증성 위장 질환(예로 위궤양, 십이지장궤양, 역류성 식도염 및 위염)의 예방 및 치료에 유용하다.
에스오메프라졸을 제조하기 위한 다양한 방법들이 선행기술에 개시되어 있다. 이들 방법 중의 하나는 광학 분할제를 사용하여 라세미 오메프라졸을 분할하는 단계를 수반하는 방법이고, 바람직하게는 상업적 적용성면에서 키랄 시약을 사용하여 에스오메프라졸의 전구체를 비대칭적으로 산화하는 단계를 포함하는 방법이다.
설파이드 중간체를 설폭시드 화합물로 전환하기 위한 산화 반응의 주요 문제는 과-산화, 즉 설폭시드에서 설폰으로 산화되는 것이다. 반응 스케일을 증가시키는 거울상 선택적인 산화 공정은 항상 다양한 양의 설폰 불순물을 형성하게 한다(참조. 예로 WO 2003/089408). 설폰 불순물의 제거는 종종 결정화와 같은 공지의 정제 방법으로는 어렵다는 것이 입증되어 있고, 따라서 시간-소비 및 고가의 공정들이 고순도와 고량의 에스오메프라졸 및 그의 염들을 얻기 위해 수행되어야만 한다.
WO 1994/27988는 두 개의 오메프라졸 거울상 이성질체의 특정 Na+, Mg2 +, Li+, K+, Ca2 + 및 N(R)4+ 염을 개시한다. 실시예 1에서, 에스오메프라졸 나트륨염은 메틸 에틸 케톤 및 톨루엔의 혼합물을 사용하여 수산화나트륨과 에스오메프라졸을 반응시켜서 에스오메프라졸 나트륨염 침전물로 제조된다. 에스오메프라졸 나트륨염에 관련된 주요 사항은 EP1020460으로 공개된 유럽특허출원 EP652872의 상응하는 분할 출원에서 주장되어 있다.
WO 1996/025235의 실시예 11에서 에스오메프라졸 나트륨염은 메틸 이소부틸 케톤(MIK)/아세토니트릴의 혼합물에서 수산화나트륨과 에스오메프라졸을 반응시켜 제조되며 그로부터 에스오메프라졸 나트륨염 결정체가 생긴다.
WO 2007/012650의 실시예 41에서 중수소화한 메톡시기를 갖는 에스오메프라졸 나트륨염이 메틸 이소부틸 케톤/이소프로판올의 혼합물에서 수산화나트륨과 에스오메프라졸을 반응시켜 제조되며 그로부터 에스오메프라졸 나트륨염이 침전되어 생긴다.
국제특허출원 WO 2006/001753의 실시예 1.1 내지 1.3에서 에스오메프라졸 나트륨염의 다른 결정형들이 각각 톨루엔/메탄올, 톨루엔/에탄올 및 톨루엔/이소프로판올 혼합물에서 수산화나트륨과 에스오메프라졸을 반응시켜 제조된다.
WO 2008/149204의 실시예 15에서 수산화나트륨 수용액에 에스오메프라졸을 용해시키고, 염화메틸렌으로 추출하고, 용매를 증류하여 제거하고, 이어서 에탄올의 첨가 및 증류, 에틸아세테이트의 첨가 및 증류, 그리고 에틸아세테이트로부터 최종적으로 결정화시키는 것에 의한 에스오메프라졸 나트륨염의 제조가 개시된다. 실시예 16은 염기로서 소듐에톡사이드를 그리고 용매로서 에틸아세테이트를 사용하는 에스오메프라졸 나트륨염의 제조를 개시한다.
마지막으로, WO 2009/040825의 실시예 1-III은 메탄올에서 수산화나트륨과 에스오메프라졸을 반응시켜 에스오메프라졸 나트륨염을 제조하는 것을 개시한다.
앞의 문헌들에서 개시된 조건들에서 에스오메프라졸 나트륨염의 제조는 WO 2009/040825에 개시된 공정을 제외하고 설폰 불순물과 관련하여 낮은 순도의 에스오메프라졸 나트륨염을 제공한다. 그렇지만, 이 문헌에 개시된 공정은 메탄올 용매화합물을 수득하는 것이 확인되어 있다. 이 사실은 메탄올 용매화합물로부터 용매가 제거된 화합물로 전환시키기 위한 추가 단계가 필요하다는 결점을 나타낸다. 게다가, 메탄올 용매화합물로부터 용매를 제거할 때 결정 구조를 잃고 얻어진 에스오메프라졸 나트륨염이 무정형 형태로 된다.
따라서 반응 매체로부터 에스오메프라졸 나트륨염의 결정화 또는 침전화를 포함하는 에스오메프라졸 나트륨염을 제조하기 위한 여러 가지 방법들이 종래기술로 알려져 있다하더라도 결정화/침전화, 유기 화합물을 정제하기 위해 사용되는 통상의 기술에 의해 설폰 분순물과 관련하여 충분히 양호한 순도의 결과물이 얻어지지 않는다.
다른 문헌들은 에스오메프라졸 나트륨염의 침전 및 용매 증발에 의한 생성물의 분리, 에스오메프라졸 나트륨염을 분리하기 위해 나머지에 대해 다른 용매의 첨가 및 얻어진 현탁액으로부터 생성물을 여과하는 단계를 개시한다. 그렇지만, 반응 용매를 완전히 증류하여 제거하는 이들 방법들은 용매 증발 후 적은 부피로 작업이 이루어져 종종 젓기가 어렵기 때문에 산업적 규모의 제조에 적합하지 않다. 또한 과열 문제, 조화합물의 품질저하 문제, 그리고 잔존하는 용매 제거의 어려움에 관련된 문제들을 수반한다. 또한 최종 생성물을 분리하기 위해 추가적인 단계들을 수행할 필요가 있다. 분리 조건들의 형태에 관한 문헌들 중에 다음과 같은 것들이 개시되어 있다:
WO 2003/089408은 용매로서 메틸 이소부틸 케톤에서 에스오메프라졸과 수성 수산화나트륨 또는 30% w/v 소듐메톡사이드 용액을 반응시키고, 용매를 완전히 증류하여 제거하고 그리고나서 얻어진 설폰 불순물을 가지는 나머지를 설폰 불순물을 정제하기 위해 케톤 및 니트릴로부터 선택되는 유기 용매를 포함하는 용매계로 처리하여 에스오메프라졸 나트륨염을 제조하는 것을 개시한다. 실시예들에 따라서, 이 정제 단계는 에스오메프라졸 나트륨염을 처음에는 아세토니트릴에 그리고 다음에는 아세톤에 현탁시키는 것에 의해 얻어진다.
WO 2004/052882는 용매로서 물에서 에스오메프라졸 나트륨염을 제조한 후 물을 증류하여 제거하고 아세토니트릴로 처리하는 것을 개시한다.
WO 2004/002982는 메탄올에서 에스오메프라졸과 수산화나트륨과 반응 후 용매를 완전히 증류하여 제거하고 그런 후 디이소프로필 에테르로 얻어진 고형물을 처리하는 것을 개시한다.
WO 2007/013743은 메틸 이소부틸 케톤 및 아세토니트릴의 혼합물과 에스오메프라졸 나트륨염의 나머지 처리에 대해 개시한다.
마지막으로 US 20070259921은 여러 가지 에스오메프라졸 나트륨염의 결정형 및 그들의 제조공정, 일부 공정은 케톤, 알코올 및 다른 용매들과 나트륨 염기의 사용을 포함하는 것에 대해 개시한다. 모든 실시예는 또 다른 용매의 첨가 전에 반응 용매를 증류시켜 제거하는 단계를 포함하는 공정을 개시한다.
따라서 알려진 종래기술로부터 유추되는 설폰 불순물을 제거하고 고 수득율을 이끌어내는 에스오메프라졸 나트륨염의 정제 공정의 제공은 화합물의 산업적 제조를 위해 아직 많은 관심이 있다.
본 발명에서 인용된 문헌
- WO 2003/089408
- WO 1994/27988
- WO 1996/025235
- WO 2007/012650
- WO 2006/001753
- WO 2008/149204
- WO 2009/040825
- WO 2004/052882
- WO 2004/002982
- WO 2007/013743
- US 20070259921
이에 본 발명은 실질적으로 설폰 불순물이 없는, 일반적으로 추가 정제가 필요하지 않은 에스오메프라졸 나트륨염의 제조를 수행하는 간단하고 경제적인 공정을 제공하려고 한다.
따라서 본 발명은 실질적으로 설폰 불순물이 없는, 5-메톡시-2[(S)-[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설포닐]-1H-벤즈이미다졸의 함량이 0.5%w/w 이하인 에스오메프라졸 나트륨염의 제조 공정을 제공한다.
본 발명의 에스오메프라졸 나트륨염의 제조 공정은 하기의 단계들, a) (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물, 소듐 알콕사이드, 및 (C1-C5)-알코올과 에스오메프라졸을 결합하거나; 또는 (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물, 및 (C1-C5)-알코올과 에스오메프라졸 나트륨염을 결합하는 단계; 및 b) 여과에 의해 반응 매체로부터 형성된 에스오메프라졸 나트륨염을 회수하는 단계를 포함한다.
또한 본 발명의 제조 공정은 a1) (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물의 에스오메프라졸 용액을 소듐 알콕사이드 및 (C1-C5)-알코올과 결합하는 단계; 또는 a2) 용액을 형성하도록 (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물, 및 (C1-C5)-알코올과 에스오메프라졸 나트륨염을 용해시키는 단계; 및 b) (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물, 및 (C1-C5)-알코올을 포함하는 단계 a)의 반응 매체로부터 여과에 의해 형성된 에스오메프라졸 나트륨염을 회수하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제조 공정에 따르면, 실질적으로 설폰 불순물이 없고, 추가 정제가 필요하지 않아서, 간단하고 경제적으로 에스오메프라졸 나트륨염을 제조할 수 있다.
본 발명자들은 에스오메프라졸로부터 조 에스오메프라졸내에 존재하는 설폰 불순물, 공지의 반응 조건 및 침전 조건으로는 제거하기 어려운 불순물을 제거할 수 있는 (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물, 소듐알콕사이드 및 (C1-C5)-알코올을 사용하는 에스오메프라졸 나트륨염의 제조 공정을 발견했다. 이 불순물은 2-(2-피리딜메틸설피닐)-벤즈이미다졸 유도체들, 특히 에스오메프라졸을 제조하기 위한 종래기술에서 알려진 대부분의 공정에서 수행되는 설파이드 그룹의 산화 반응에서 생성되는 초과-산화의 결과이다.
용어 설폰 불순물은 하기 구조식을 가지는 화합물 5-메톡시-2-[(S)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설포닐]-1H-벤즈이미다졸과 상응한다.
Figure pct00002
마찬가지로, 에스오메프라졸 나트륨염은 또한 최소한 하나의 (C3-C8)-케톤과 (C1-C5)-알코올의 혼합물에서 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
정제에 관련된 이들 결과들은 사용된 특정 조건, 특히 알코올과 케톤의 결합, 그리고 적용된 용매계에서 에스오메프라졸 나트륨염의 용해를 거치는 공정 덕분에 달성된다.
이 특정 조건들의 선택은 설폰 불순물로부터 에스오메프라졸 나트륨염을 다른 용매들로부터 침전시켜 정제하기 위해 종래 기술에서 여러 가지 시도들이 만들어졌다하더라도 그들 중 어느 것도 설폰 레벨을 급격하게 줄이는 것을 달성한 것은 없었기 때문에 그 기술에 대해 중요한 기여로 생각된다.
따라서 본 발명의 공정은 실질적으로 설폰 불순물이 없는, 일반적으로 추가 정제가 필요하지 않은 에스오메프라졸 나트륨염의 제조를 수행하는 간단하고 경제적인 대안을 제공한다.
그러므로 본 발명은 실질적으로 설폰 불순물이 없는, 즉 5-메톡시-2[(S)-[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설포닐]-1H-벤즈이미다졸의 함량이 0.5%w/w 이하인 에스오메프라졸 나트륨염의 제조 공정에 관한 것으로, 하기의 단계들을 포함한다: a) (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물, 소듐 알콕사이드, 및 (C1-C5)-알코올과 에스오메프라졸을 결합하거나; 또는 (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물, 및 (C1-C5)-알코올과 에스오메프라졸 나트륨염을 결합하는 단계; 및 b) 여과에 의해 반응 매체로부터 형성된 에스오메프라졸 나트륨염을 회수하는 단계. 특히, 상기 공정은 a1) (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물의 에스오메프라졸 용액을 소듐 알콕사이드 및 (C1-C5)-알코올과 결합하는 단계; 또는 a2) 용액을 형성하도록 (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물, 및 (C1-C5)-알코올과 에스오메프라졸 나트륨염을 용해시키는 단계; 및 b) (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물, 및 (C1-C5)-알코올을 포함하는 단계 a)의 반응 매체로부터 여과에 의해 형성된 에스오메프라졸 나트륨염을 회수하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 용어 “실질적으로 설폰 불순물이 없는”은 에스오메프라졸 나트륨염내에 설폰 함량이 상기 염의 0.5% w/w를 초과하지 않는 것으로 0.5% w/w보다 낮거나 같은 것을 말한다.
바람직하게, 설폰 함량은 염의 0.3% w/w를 초과하지 않는다. 더 바람직하게 설폰 함량은 염의 0.2% w/w를 초과하지 않는다. 보다 더 바람직하게 설폰 함량은 0.1% w/w를 초과하지 않는다. 보다 더욱 더 바람직하게 설폰 불순물이 없거나 또는 HPLC와 같은 분석학적 방법에 의해 검출되지 않는다.
바람직하게, 포함된 에스오메프라졸과 소듐 알콕사이드의 몰비는 1:1 내지 1:1.2로 사용하는 것이다. 더 바람직하게, 1:1의 몰비로 사용한다.
소듐 알콕사이드는 고형물로서 또는 (C1-C5)-알코올의 용액으로서 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 공정 a) 단계에서 에스오메프라졸은 (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물, 소듐 알콕사이드 및 (C1-C5)-알코올과 결합된다. 본 공정의 다른 바람직한 구현예에서, 단계 a)에서 에스오메프라졸은 (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물, 그리고 (C1-C5)-알코올의 소듐 알콕사이드 용액과 결합된다. 바람직하게 (C3-C8)-케톤은 메틸 이소부틸 케톤이다.
본 공정의 더 바람직한 구현예에서, 소듐 알콕사이드는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 이소프로폭사이드, 소듐 tert-부톡사이드, 및 소듐 1-펜톡사이드로 이루어진 군에서 선택된다. 따라서 용어 소듐 알콕사이드는 (C1-C5)-알콕사이드로 언급된다. 본 공정의 다른 바람직한 구현예에서, 소듐 (C1-C5)-알콕사이드는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 및 소듐 tert-부톡사이드로부터 선택된다. 보다 더 바람직한 다른 본 공정의 구현예에서, 소듐 (C1-C5)-알콕사이드는 소듐 메톡사이드이다.
(C1-C5)-알코올의 예에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 2-메틸-1-부탄올, 이소아밀 알코올, 및 퍼퓨릴 알코올을 포함한다. 바람직하게 (C1-C4)-알코올이 사용된다. 더 바람직하게 (C1-C4)-알코올은 메탄올, 에탄올 또는 tert-부탄올이다. 보다 더 바람직하게 (C1-C4)-알코올은 메탄올이다.
(C3-C8)-케톤의 예에는 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤(MEK), 아세톤 또는 사이클로헥사논이 포함된다. 바람직한 케톤은 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤 및 아세톤이다.
바람직하게 (C3-C8)-케톤/(C1-C5)-알코올의 양은 출발 에스오메프라졸에 대해 3 내지 18ml/g 포함한다.
바람직하게 (C3-C8)-케톤의 양은 전체 용매의 93-98% v/v 포함되고 (C1-C5)-알코올의 양은 전체 용매의 2%-7% v/v 포함된다. 더 바람직하게 (C3-C8)-케톤의 양은 전체 용매의 93-97% v/v 포함되고 (C1-C5)-알코올의 양은 전체 용매의 3%-7% v/v 포함된다.
특정 구현예에서, 본 공정은 (C3-C8)-케톤, 바람직하게 메틸 이소부틸 케톤에 에스오메프라졸을 용해시키고, 이어서 (C1-C5)-알코올의 소듐 알콕사이드 용액을 첨가하여, 에스오메프라졸 나트륨염의 형성이 일어나는 단계를 수반한다. 대안적으로, 고형 소듐 알콕사이드 및 (C1-C5)-알코올이 사용될 수 있다. 위 반응은 넓은 범위의 온도, 일반적으로 10℃ 내지 사용되는 용매의 환류 온도에서 실행될 수 있다. 바람직하게 본 공정의 이 특정 구현예는 실온에서 수행된다. 에스오메프라졸 나트륨염의 현탁액이 여과에 의해 반응 매체로부터 분리되는 화합물로서 얻어진다.
특정 구현예에서, (C3-C8)-케톤은 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤, 및 아세톤으로부터 선택되고, (C1-C5)-알코올은 메탄올이다. 바람직하게 메틸 이소부틸 케톤/메탄올, 메틸 에틸 케톤/메탄올 또는 아세톤/메탄올의 양은 출발 에스오메프라졸에 대해 4 내지 10ml/g 포함한다. 더 바람직하게 6.5-7.5ml/g 포함한다. 바람직하게 메틸 에틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤 또는 아세톤의 양은 전체 용매의 93-94% v/v이고 메탄올의 양은 전체 용매의 6%-7% v/v이다.
본 발명의 공정의 바람직한 구현예에서, 단계 a)에서 메틸 이소부틸 케톤과 아세톤의 혼합물이 사용된다. 본 공정의 다른 바람직한 구현예에서, 단계 a)에서 메틸 에틸 케톤과 아세톤의 혼합물이 사용된다. 이들 바람직한 구현예에서 설폰 불순물의 더 나은 정제가 얻어질 수 있다. 또한 출발 물질로서 사용되는 조 에스오메프라졸에 존재하는 R-에스오메프라졸 불순물의 높은 정제도 달성될 수 있다는 것이 발견되었다.
아세톤이 소듐 알콕사이드와 (C1-C5)-알코올을 첨가한 후에 또는 그 전에 첨가될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 아세톤이 에스오메프라졸과 메틸 이소부틸 케톤, 소듐 알콕사이드 및 (C1-C5)-알코올과 결합한 후에 첨가된다. 다른 바람직한 구현예에서, 아세톤이 에스오메프라졸 나트륨염과 메틸 이소부틸 케톤 및 (C1-C5)-알코올과 결합한 후에 첨가된다.
이들 구현예에서 메틸 이소부틸 케톤과 아세톤의 혼합물 또는 메틸 에틸 케톤과 아세톤의 혼합물이 사용되고, 바람직하게 (C1-C5)-알코올은 메탄올이다. 또한 바람직하게 메틸 이소부틸 케톤/아세톤/메탄올의 전체량 또는 메틸 에틸 케톤/아세톤/메탄올의 전체량이 출발 에스오메프라졸에 대하여 7 내지 18ml/g 포함된다. 더 바람직하게, 메틸 이소부틸 케톤/아세톤/메탄올의 전체량은 10 내지 15.5ml/g 포함되고, 더욱 더 바람직하게 10ml/g 포함된다.
더 바람직하게, 메틸 이소부틸 케톤/아세톤/메탄올의 혼합물 또는 메틸 에틸 케톤/아세톤/메탄올의 혼합물이 용매 전체량에 대하여 아세톤 20% 내지 60% v/v으로 포함된다. 더 바람직하게 혼합물에서 아세톤의 양은 30% 내지 50% v/v이다. 더욱 더 바람직하게 혼합물에서 아세톤의 양은 50% v/v이다. 바람직하게 메탄올의 양은 용매 전체량에 대하여 2%-7% v/v 포함된다. 더 바람직하게 메탄올의 양은 전체 용매의 3%-6% 포함된다.
반응 혼합물의 농도, 온도, 메틸 이소부틸 케톤/아세톤/메탄올 또는 메틸 에틸 케톤/아세톤/메탄올 사이의 부피비에 의존하여 에스오메프라졸 나트륨염이 염기 또는 아세톤을 첨가할 때, 또는 염기의 첨가 또는 아세톤의 첨가가 일단 완성된 후에 형성된다.
반응이 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게 실온에서 수행된다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 제조 공정은 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE) 또는 이소프로필 에테르(iPr2O)와 같은 (C4-C8)-알킬 에테르, 헵탄 또는 헥산과 같은 (C5-C7)-알칸, 또는 사이클로헥산과 같은 (C6-C7)-사이클로알칸으로 이루어진 군에서 선택되는 안티솔벤트의 첨가를 더 포함한다. 안티솔벤트의 첨가에 의해 달성된 정제를 위태롭게 하지 않고 더 좋은 수득율이 얻어진다.
(C3-C8)-케톤/(C1-C5)-알코올/안티솔벤트가 순서에 상관없이 에스오메프라졸과 혼합될 수 있다.
특정 구현예에서, (C3-C8)-케톤/(C1-C5)-알코올/안티솔벤트의 혼합물은 메틸 이소부틸 케톤/아세톤/메탄올/안티솔벤트이다. 바람직하게, 바람직한 구현예에서 용매의 전체량은 출발 에스오메프라졸에 대해 8 내지 21ml/g이다. 더 바람직하게 용매의 전체량은 출발 에스오메프라졸에 대하여 12 내지 17ml/g 포함된다. 더욱 더 바람직하게, 용매의 전체량은 12 내지 15ml/g이다.
더 바람직하게 용매 전체량에 대하여 아세톤의 양은 20% 내지 50% v/v 포함된다. 더욱 더 바람직하게 아세톤의 양은 25% 내지 45% v/v 포함된다. 보다 더욱 더 바람직하게 아세톤의 양은 40-45% v/v 포함된다. 바람직하게 안티솔벤트의 양은 용매 전체량에 대하여 8% 내지 30% v/v 포함된다. 더 바람직하게 안티솔벤트의 양은 10% 내지 25% v/v 포함된다. 더욱 더 바람직하게 안티솔벤트의 양은 10-15% v/v 포함되고, 그리고 보다 더욱 더 바람직하게 안티솔벤트의 양은 12-14% v/v 포함된다. 바람직하게 메탄올의 양은 용매 전체량에 대하여 2%-7% v/v 포함된다. 더 바람직하게 메탄올의 양은 3%-6% v/v이다. 더욱 더 바람직하게 메탄올의 양은 3-4% v/v 포함된다.
다른 특정 구현예에서, (C3-C8)-케톤/(C1-C5)-알코올/안티솔벤트의 혼합물은 아세톤/메탄올/안티솔벤트이다. 다른 특정 구현예에서, (C3-C8)-케톤/(C1-C5)-알코올/안티솔벤트의 혼합물은 메틸 이소부틸 케톤/메탄올/안티솔벤트이다. 바람직하게 안티솔벤트는 메틸 tert-부틸 에테르이다. 또한 바람직하게 안티솔벤트의 양은 용매 전체량에 대하여 8% 내지 30% v/v 포함된다. 더 바람직하게, 안티솔벤트의 양은 10% 내지 25% v/v 포함된다. 더욱 더 바람직하게, 안티솔벤트의 양은 10-15% v/v 포함된다. 바람직하게 메탄올의 양은 용매 전체량에 대하여 2-7% v/v 포함된다. 더 바람직하게, 메탄올의 양은 전체 용매에 대하여 3-6% v/v 포함된다. 더욱 더 바람직하게 메탄올의 양은 전체 용매에 대하여 6%이다.
통상, 형성된 에스오메프라졸 나트륨염은 여과에 의하여 반응 매체로부터 제거되고 이어서 여과된 결정이 세정된다. 그런 후 분리된 에스오메프라졸 나트륨염은 용매를 제거하기 위해 건조된다.
고함량의 설폰은 본 발명의 공정에 의해 효과적으로 제거될 수 있다. 출발 물질의 설폰 함량이 2%보다 높을 때, 추가 정제 단계가 필요할 수 있다. 따라서 고도로 순수하지 않은 조 에스오메프라졸의 경우에 본 특허 출원에서 개시된 용매 조건들에서 본 발명의 공정에서 얻어진 에스오메프라졸 나트륨염의 추가 재결정화가 약전 명세서에 부합하는 설폰 함량(0.2% 이하의 설폰 함량)을 가지는 화합물을 얻기 위해 수행될 수 있다.
따라서 재결정화가 (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물, 및 (C1-C5)-알코올과 에스오메프라졸 나트륨염을 결합하는 것에 의해 수행될 수 있다. 하기하는 특정 구현예는 본 발명에 따른 재결정화의 일반적인 공정을 설명한다.
특정 구현예에서, 재결정화가 에스오메프라졸 나트륨염이 용매들의 조합과 용매들 각각의 비율에 의존하는 가용성으로 되는 온도에서 메틸 이소부틸 케톤/(C1-C5)-알코올의 혼합물로 또는 메틸 이소부틸 케톤/(C1-C5)-알코올/아세톤의 혼합물에서 에스오메프라졸 나트륨염을 용해시키고, 이어서 바람직하게 실온에서 에스오메프라졸 나트륨염을 얻기 위해서 용액을 냉각시켜서 수행된다. 에스오메프라졸 나트륨염을 형성하기 위해 냉각 전에 용매의 일부를 제거하는 것이 종종 필요하다. 일반적으로 용매는 현탁액이 얻어지기 전에 제거된다.
바람직하게 (C1-C5)-알코올은 메탄올 또는 1-프로판올이다. 더 바람직하게 (C1-C5)-알코올은 메탄올이다.
바람직한 구현예에서, 메틸 이소부틸 케톤과 메탄올이 용매로서 사용되고, 메틸 이소부틸 케톤/메탄올의 초기 양은 출발 에스오메프라졸 나트륨염에 대하여 10-20ml/g, 바람직하게 13ml/g 포함된다. 또한 바람직하게 메틸 이소부틸 케톤/메탄올의 혼합물은 전체 용액량의 25%의 메탄올을 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서, 메틸 이소부틸 케톤과 1-프로판올은 용매로서 사용되고, 메틸 이소부틸 케톤/1-프로판올의 초기량은 출발 에스오메프라졸 나트륨염에 대하여 10-20ml/g, 바람직하게 14ml/g 포함된다. 또한 바람직하게 메틸 이소부틸 케톤/1-프로판올의 혼합물은 전체 용액량의 29%의 1-프로판올을 포함한다.
본 발명의 용매 조성에서 앞서의 재결정화는 또한 설폰 불순물과 종래기술에서 알려진 다른 공정들에서 얻어지는 에스오메프라졸 나트륨염의 R-에스오메프라졸 불순물을 줄이기 위해 사용될 수 있다. 바람직하게 R-에스오메프라졸 불순물 함량은 염의 0.5% w/w를 초과하지 않는다. 즉, 0.5% w/w보다 낮거나 같다. 더 바람직하게 R-에스오메프라졸 함량은 염의 0.2% w/w를 초과하지 않는다. 더욱 더 바람직하게 R-에스오메프라졸 함량은 0.1% w/w를 초과하지 않는다. 보다 더욱 더 바람직하게 R-에스오메프라졸 불순물이 없거나 HPLC와 같은 분석학적 방법에 의해 검출되지 않는다.
명세서 및 청구범위를 통해서 단어 “포함하다”와 그 단어의 변형들은 다른 기술적 형태들, 첨가제들, 성분들 또는 단계들을 제외하는 것을 의도하지 않는다. 본 발명의 추가적 목적, 이점 및 특징들이 명세서의 검토시 이 분야의 통상의 기술자들에게 분명해질 것이고 본 발명의 실시예에서 교시될 수 있다. 하기하는 실시예들과 도면들은 설명을 위해 제공되며, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 더 나아가 본 발명은 여기서 개시되는 특정 및 바람직한 구현예들의 모든 가능한 조합을 포함한다.
실시예
에스오메프라졸 나트륨염의 순도는 HPLC에 의해 결정된다. 마그네슘 에스오메프라졸에서의 설폰 함량의 결정 및 R-거울상체의 함량을 결정하기 위한 U.S. 약전(USP32)에 기재된 HPLC 조건은 본 발명의 공정에서 얻어진 에스오메프라졸 나트륨염에서의 설폰 함량 및 R-거울상 이성질체 함량을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 사용되는 특정 조건들은 USP32의 크로마토그래피 순도 및 거울상 이성질체 순도 섹션에 각각 기재되어 있다.
본 발명의 목적을 위해 사용된 케톤은 산업적 규모에서 상업화된 케톤에서 발견되는 통상적인 양의 물을 함유할 수 있다.
실시예 1: 용매로서 메틸 이소부틸 케톤을 사용하고 메탄올의 소듐 메톡사이 드 용액을 사용하는 에스오메프라졸 나트륨염의 제조
30% 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액(4.7 mL, 25.3mmol)을 메틸 이소부틸 케톤(60mL)의 에스오메프라졸(8.5g, 24.6mmol; 2.2% 설폰) 용액에 실온에서 적하하여 첨가했다. 결과로 얻어진 슬러리를 밤새 교반했다. 고형물을 여과하여 모으고, 메틸 이소부틸 케톤(2×10mL)으로 헹구고 50℃에서 감압하에 건조시켜 에스오메프라졸 나트륨염을 얻었다. 수득량: 6.3g(70%), 설폰 함량: 0.33%.
실시예 2: 메틸 이소부틸 케톤/아세톤 및 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액을 사용한 에스오메프라졸 나트륨염의 제조
30% 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액(4.7 mL, 25.3mmol)을 메틸 이소부틸 케톤(60mL)의 에스오메프라졸(8.5g, 24.6mmol; 2.2% 설폰, 4.7% R-거울상 이성질체) 용액에 적하하여 첨가했다. 혼합물을 15분 동안 교반했다. 아세톤(60mL)을 30분 동안 첨가했다. 결과로 얻어진 슬러리를 실온에서 밤새 교반했다. 고형물을 여과하여 모으고, 아세톤(2×10mL)으로 헹구고 50℃에서 감압하에 건조시켜 에스오메프라졸 나트륨염을 얻었다. 수득량: 5.5g(61%), 설폰 함량: 0.17%, R-거울상 이성질체 함량: 0.00%.
실시예 3: 메틸 이소부틸 케톤/아세톤 및 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액을 사용한 에스오메프라졸 나트륨염의 제조
30% 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액(6.0 mL, 32.3mmol)을 메틸 이소부틸 케톤(75mL)의 에스오메프라졸(10.7g, 31.0mmol; 1.1% 설폰, 2.5% R-거울상 이성질체) 용액에 적하하여 첨가했다. 혼합물을 20분 동안 교반했다. 아세톤(75mL)을 30분 동안 첨가했다. 결과로 얻어진 슬러리를 실온에서 밤새 교반했다. 고형물을 여과하여 모으고, 아세톤(2×12.5mL)으로 헹구고 50℃에서 감압하에 건조시켜 에스오메프라졸 나트륨염을 얻었다. 수득량: 6.8g(60%), 설폰 함량: 0.06%, R-거울상 이성질체 함량: 0.00%.
실시예 4: 메틸 이소부틸 케톤/아세톤 및 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액을 사용한 에스오메프라졸 나트륨염의 제조
아세톤(75mL)을 메틸 이소부틸 케톤(75mL)의 에스오메프라졸(10.1g, 29.2mmol; 1.1% 설폰, 2.5% R-거울상 이성질체) 용액에 적하하여 첨가했다. 30% 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액(5.7 mL, 30.7mmol)을 15분 동안 첨가했다. 결과로 얻어진 슬러리를 실온에서 밤새 교반했다. 고형물을 여과하여 모으고, 아세톤(2×12mL)으로 헹구고 50℃에서 감압하에 건조시켜 에스오메프라졸 나트륨염을 얻었다. 수득량: 6.5g(61%), 설폰 함량: 0.06%, R-거울상 이성질체 함량: 0.00%.
실시예 5: 메틸 이소부틸 케톤/아세톤 및 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액을 사용한 에스오메프라졸 나트륨염의 제조
메틸 이소부틸 케톤(60mL)의 에스오메프라졸(9.5g, 27.5mmol; 2.3% 설폰) 용액을 15℃로 냉각시켰다. 30% 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액(5.2 mL, 28.0mmol)을 15분 동안 첨가했다. 첨가 퓨넬을 MeOH(0.3mL)와 메틸 이소부틸 케톤(0.7mL)으로 헹궜다. 혼합물을 15분 동안 교반하고 아세톤(30mL)을 20분 이상 천천히 첨가했다. 이어서, 용액을 25℃에서 교반했다. 고형물이 결정화하기 시작했다. 결과로 얻어진 슬러리를 밤새 교반했다. 고형물을 여과하여 모으고, 아세톤(2×15mL)으로 헹구고 50℃에서 감압하에 건조시켜 에스오메프라졸 나트륨염을 얻었다. 수득량: 6.1g(60%), 설폰 함량: 0.20%.
실시예 6: 메틸 이소부틸 케톤/아세톤/ 메틸 - tert - 부틸에테르 및 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액을 사용한 에스오메프라졸 나트륨염의 제조
메틸 이소부틸 케톤(60mL)의 에스오메프라졸(9.5g, 27.5mmol; 2.3% 설폰, 2.3% R-거울상 이성질체) 용액을 15℃로 냉각시켰다. 30% 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액(5.2 mL, 28.0mmol)을 15분 동안 첨가했다. 첨가 퓨넬을 MeOH(0.3mL)와 메틸 이소부틸 케톤(0.7mL)으로 헹구었다. 혼합물을 15분 동안 교반하고 아세톤(60mL)을 15분 이상 천천히 첨가했다. 이어서, 용액을 25℃에서 교반했다. 고형물이 결정화하기 시작했다. 1시간 교반 후에, 메틸 tert-부틸 에테르(15mL)를 적하하여 첨가했다. 결과로 얻어진 슬러리를 밤새 교반했다. 고형물을 여과하여 모으고, 아세톤(2×15mL)으로 헹구고 50℃에서 감압하에 건조시켜 에스오메프라졸 나트륨염을 얻었다. 수득량: 6.3g(62%), 설폰 함량: 0.23%.
실시예 7: 메틸 이소부틸 케톤/메탄올/아세톤/ 메틸 - tert - 부틸에테르 및 소듐 tert-부 톡사이 드를 사용한 에스오메프라졸 나트륨염의 제조
메틸 이소부틸 케톤(30mL) 및 메탄올(2.1mL)의 에스오메프라졸(4.7g, 13.6mmol; 2.3% 설폰, 2.3% R-거울상 이성질체) 용액을 15℃로 냉각시켰다. 소듐 tert-부톡사이드(1.33g, 13.8mmol)를 5분 동안 첨가하고 15분 동안 혼합물을 교반했다. 결과로 얻어진 용액에 아세톤(30mL)을 15분 이상 천천히 첨가했다. 고형물이 결정화하기 시작했다. 혼합물을 25℃로 가열하고 메틸 tert-부틸 에테르(7.5mL)를 적하하여 첨가했다. 슬러리를 밤새 교반했다. 고형물을 여과하여 모으고, 아세톤(2×5mL)으로 헹구고 50℃에서 감압하에 건조시켜 에스오메프라졸 나트륨염을 얻었다. 수득량: 3.2g(65%), 설폰 함량: 0.26%, R-거울상 이성질체 함량: 0.01%.
실시예 8: 메틸 이소부틸 케톤/아세톤/ 디이소프로필에테르 및 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액을 사용한 에스오메프라졸 나트륨염의 제조
메틸 이소부틸 케톤(28mL)의 에스오메프라졸(4.4g, 12.7mmol; 2.3% 설폰) 용액을 15℃로 냉각시켰다. 30% 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액(2.4mL, 12.9mmol)을 적하하여 첨가했다. 혼합물을 15분 동안 교반하고 아세톤(28mL)을 15분 이상 천천히 첨가했다. 이어서 용액을 25℃에서 교반했다. 고형물이 결정화하기 시작했다. 디이소프로필 에테르(7.5mL)를 적하하여 첨가하고 결과로 얻어진 슬러리를 밤새 교반했다. 고형물을 여과하여 모으고, 아세톤(2×5mL)으로 헹구고 50℃에서 감압하에 건조시켜 에스오메프라졸 나트륨염을 얻었다. 수득량: 3.2g(68%), 설폰 함량: 0.22%.
실시예 9: 메틸 이소부틸 케톤/아세톤/ 메틸 - tert - 부틸에테르 및 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액을 사용한 에스오메프라졸 나트륨염의 제조
메틸 이소부틸 케톤(120mL)의 에스오메프라졸(18.8g, 54.4mmol; 2.0% 설폰) 용액을 15℃로 냉각시켰다. 30% 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액(10.3mL, 55.5mmol)을 15분 동안 첨가했다. 혼합물을 15분 동안 교반하고 아세톤(60mL)을 10분 이상 천천히 첨가했다. 이어서 용액을 26℃에서 교반했다. 고형물이 결정화하기 시작했다. 20분 교반한 후에, 메틸 tert-부틸 에테르(30mL)를 적하하여 첨가했다. 결과로 얻어진 슬러리를 밤새 교반했다. 고형물을 여과하여 모으고, 아세톤(2×20mL)으로 헹구고 50℃에서 감압하에 건조시켜 에스오메프라졸 나트륨염을 얻었다. 수득량: 14.4g(72%), 설폰 함량: 0.19%.
실시예 10: 메틸 이소부틸 케톤/아세톤/ 메틸 - tert - 부틸에테르 및 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액을 사용한 에스오메프라졸 나트륨염의 제조
에스오메프라졸 나트륨염을 조 에스오메프라졸(14.3g, 41.4mmol; 2.3% 설폰)로부터 메틸 tert-부틸에테르(45mL)를 두 배의 양으로 첨가한 것을 제외하고 실시예 6에 따라서 제조했다. 수득량: 10.6g(70%), 설폰 함량: 0.29%.
실시예 11: 메틸 이소부틸 케톤/아세톤/ 메틸 - tert - 부틸에테르 및 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액을 사용한 에스오메프라졸 나트륨염의 제조
에스오메프라졸 나트륨염을 조 에스오메프라졸(14.3g, 41.4mmol; 2.3% 설폰)로부터 메틸 tert-부틸에테르(45mL)를 두 배의 양으로 첨가한 것을 제외하고 실시예 9에 따라서 제조했다. 수득량: 11.9g(78%), 설폰 함량: 0.39%.
실시예 12: 메틸 이소부틸 케톤/메탄올의 혼합물로부터 에스오메프라졸 나트륨염의 재결정화
에스오메프라졸 나트륨염(3.0g, 0.57% 설폰)을 55℃에서 메탄올(10ml, 3.3ml/g)에 용해시키고 메틸 이소부틸 케톤(30ml, 10ml/g)을 첨가했다. 용액을 진공하에서 현탁액이 얻어질 때까지 농축시켰다. 에스오메프라졸 나트륨염이 침전하고 그 결과로 얻어진 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반했다. 고형물을 여과에 의해 모으고, 메틸 이소부틸 케톤(2×3mL)으로 헹구고 50℃에서 감압하에 건조시켜 에스오메프라졸 나트륨염을 얻었다. 수득량: 2.16g(72%), 설폰 함량: 0.20%.
실시예 13: 메틸 이소부틸 케톤/1- 프로판올의 혼합물로부터 에스오메프라졸 나트륨염의 재결정화
에스오메프라졸 나트륨염(3.0g, 0.36% 설폰)을 90-100℃에서 1-프로판올(12ml)에 용해시키고 메틸 이소부틸 케톤(30ml)을 첨가했다. 용액을 진공하에서 현탁액으로, 잔존 부피가 초기 부피의 약 60%로 얻어질 때까지 농축시켰다. 에스오메프라졸 나트륨염이 침전하고 그 결과로 얻어진 슬러리를 밤새 교반했다. 고형물을 여과에 의해 모으고, 메틸 이소부틸 케톤(2×3mL)으로 헹구고 50℃에서 감압하에 건조시켜 에스오메프라졸 나트륨염을 얻었다. 수득량: 2.16g(72%), 설폰 함량: 0.09%.
실시예 14: 아세톤 및 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액을 사용한 에스오메프 라졸 나트륨염의 제조
아세톤(120mL)의 에스오메프라졸(19.5g, 56.5mmol; 1.3% 설폰, 1.05% R-거울상 이성질체) 용액을 15℃로 냉각시켰다. 30% 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액(10.7mL, 57.6mmol)을 15분 동안 첨가했다. 이어서 용액을 28℃에서 교반했다. 고형물이 결정화하기 시작했다. 결과로 얻어진 슬러리를 실온에서 밤새 교반했다. 고형물을 여과하여 모으고, 아세톤(2×20mL)으로 헹구고 50℃에서 감압하에 건조시켜 에스오메프라졸 나트륨염을 얻었다. 수득량: 10.6g(51%), 설폰 함량: 0.06%, R-거울상 이성질체: 0.02%.
실시예 15: 메틸 에틸 케톤 및 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액을 사용한 에 스오메프라졸 나트륨염의 제조
메틸 에틸 케톤(120mL)의 에스오메프라졸(19.5g, 56.5mmol; 1.3% 설폰, 1.05% R-거울상 이성질체) 용액을 15℃로 냉각시켰다. 30% 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액(10.7mL, 57.6mmol)을 15분 동안 첨가했다. 이어서 용액을 27℃에서 교반했다. 고형물이 결정화하기 시작했다. 결과로 얻어진 슬러리를 실온에서 밤새 교반했다. 고형물을 여과하여 모으고, 메틸 에틸 케톤(2×20mL)으로 헹구고 50℃에서 감압하에 건조시켜 에스오메프라졸 나트륨염을 얻었다. 수득량: 12.4g(60%), 설폰 함량: 0.06%, R-거울상 이성질체: 0.00%.
실시예 16: 아세톤/ 메틸 에틸 케톤 및 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액을 사용한 에스오메프라졸 나트륨염의 제조
메틸 에틸 케톤(60mL) 및 아세톤(60mL)의 에스오메프라졸(19.5g, 56.5mmol; 1.3% 설폰, 1.05% R-거울상 이성질체) 용액을 15℃로 냉각시켰다. 30% 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액(10.7mL, 57.6mmol)을 15분 동안 첨가했다. 이어서 용액을 27℃에서 교반했다. 고형물이 결정화하기 시작했다. 결과로 얻어진 슬러리를 실온에서 밤새 교반했다. 고형물을 여과하여 모으고, 아세톤(2×20mL)으로 헹구고 50℃에서 감압하에 건조시켜 에스오메프라졸 나트륨염을 얻었다. 수득량: 10.8g(52%), 설폰 함량: 0.05%, R-거울상 이성질체: 0.00%.
실시예 17: 아세톤/ 메틸 tert -부틸 에테르 및 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액을 사용한 에스오메프라졸 나트륨염의 제조
아세톤(33mL)의 에스오메프라졸(5.3g, 15.3mmol; 1.3% 설폰, 1.05% R-거울상 이성질체) 용액을 15℃로 냉각시켰다. 30% 메탄올의 소듐 메톡사이드 용액(2.9mL, 15.6mmol)을 15분 동안 첨가했다. 이어서 용액을 28℃에서 교반했다. 고형물이 결정화하기 시작했다. 30분 교반 후에, 메틸 tert-부틸 에테르(6mL)를 적하하여 첨가했다. 결과로 얻어진 슬러리를 실온에서 밤새 교반했다. 고형물을 여과하여 모으고, 아세톤(2×6mL)으로 헹구고 50℃에서 감압하에 건조시켜 에스오메프라졸 나트륨염을 얻었다. 수득량: 3.5g(62%), 설폰 함량: 0.28%, R-거울상 이성질체: 0.17%.
실시예 18: 본 발명의 공정으로 얻어진 에스오메프라졸 나트륨염과 선행기술로부터 공지된 실시예들의 재실행에 의해 얻어진 에스오메프라졸 나트륨염과의 비교 결과
비교예들을 실시하기 위해 사용된 조 에스오메프라졸은 HPLC에 따라 2.3%의 설폰 불순물 함량을 가졌다. WO2007012650의 실시예 41을 중수소화된 에스오메프라졸 대신 에스오메프라졸을 사용하여 재실행했다.
표 1은 반응 매체로부터 결정화/침전화 단계를 포함하는 선행기술에서 개시된 공정의 재실행에 의해 설폰 불순물로부터 에스오메프라졸 나트륨염의 정제에 관해 얻어진 결과들을 나타낸다.
Figure pct00003
WO 2009040825의 재실행에서 메탄올 용매화합물이 얻어졌다. 본 발명자들에 의해 메탄올 용매화합물에서 용매를 제거할 때 결정 구조를 잃고 얻어진 에스오메프라졸 나트륨염이 무정형으로 되는 것을 확인했다.
설폰 불순물로부터 에스오메프라졸 나트륨염의 정제에 관한 본 발명의 제조 공정에 따라 얻어진 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00004
비교예 19: WO 03/89408의 실시예 3 및 4의 재실행에 의해 얻어진 에스오메 프라졸 나트륨염
에스오메프라졸 나트륨염을 아세톤(10 부피)에 에스오메프라졸 나트륨염을 현탁시켜 정제하는 WO 03/89408의 실시예 3을 재실행했다. 그런 후 분산액을 에스오메프라졸 나트륨염을 회수하기 위하여 1시간 동안 환류하에 가열하고 35-38℃로 냉각시켰다.
에스오메프라졸 나트륨염을 아세톤(10 부피) 및 수성 NaCl에 에스오메프라졸 나트륨염을 현탁시켜 정제하는 WO 03/89408의 실시예 4를 또한 재실행했다. 아세톤:수성 NaCl의 비가 99.3:0.7 v/v, 물에서 아세톤 농도는 5%이다. 그런 후 에스오메프라졸 나트륨염을 회수하기 위하여 분산액을 1시간 동안 환류하에 가열하고 35-38℃로 냉각시켰다.
재실행 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00005
WO 03/89408에 기술되어 있는 것과 달리, 본 발명자들에 의해 수행된 실시예 3 및 실시예 4의 재실행은 설폰 불순물을 제거하지 않았다.
비교예 20: 에스오메프라졸 나트륨염의 정제에서 본 발명의 용매계에서 존재하는 알코올의 효과
표 4는 에스오메프라졸 나트륨염의 정제에서 용매들의 특정 조합의 효과를 나타내기 위해 알코올의 부재하에 본 발명의 용매계를 사용하여 수행된 여러 가지 분석 결과를 나타낸다.
각 실시예는 에스오메프라졸 10g, 메틸 이소부틸 케톤 60ml, 아세톤 60 ml, 메틸 tert-부틸 에테르 15ml로 25℃에서 수행되었다. 실시예 20A는 MeONa 고형물(1.02 당량) 0.75g으로, 실시예 20B는 EtONa 고형물(1.02당량) 0.94g으로, 실시예 20C는 tBuONa 고형물(1.02당량) 1.375g으로 수행되었다.
Figure pct00006
알콜이 없는 본 발명의 용매계에서, 설폰 불순물이 거의 정제되지 않는다. 따라서 이 결과들은 에스오메프라졸 나트륨염의 정제에서 본 발명에 따르는 용매의 특정 조합의 영향을 나타낸다. 특히 위 조합은 최소한 (C3-C8)-케톤 및 (C1-C5)-알코올을 포함한다.

Claims (16)

  1. 5-메톡시-2[(S)-[4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설포닐]-1H-벤즈이미다졸의 함량이 0.5%w/w 이하인 에스오메프라졸 나트륨염의 제조 공정으로서,
    a) a1) (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물의 에스오메프라졸 용액을 소듐 알콕사이드 및 (C1-C5)-알코올과 결합시키는 단계; 또는 a2) 용액을 형성하도록 (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물 및 (C1-C5)-알코올과 에스오메프라졸 나트륨염을 용해시키는 단계; 및
    b) (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물 및 (C1-C5)-알코올을 포함하는 단계 a)의 반응 매체로부터 여과에 의해 형성된 에스오메프라졸 나트륨염을 회수하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 에스오메프라졸 나트륨염의 제조 공정.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 단계 a1)에서 (C1-C5)-알코올의 양은 2-7% v/v으로 포함되는 것을 특징으로 하는 제조 공정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 단계 a)는 (C3-C8)-케톤 또는 그들의 혼합물의 에스오메프라졸 용액과 소듐 알콕사이드, 및 (C1-C5)-알코올을 결합시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 공정.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 단계 a)에서 (C1-C5)-알코올의 소듐 알콕사이드의 용액이 사용되는 것을 특징으로 하는 제조 공정.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 (C3-C8)-케톤은 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 공정.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 소듐 알콕사이드는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 및 소듐 tert-부톡사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 공정.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 소듐 알콕사이드는 소듐 메톡사이드인 것을 특징으로 하는 제조 공정.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 (C1-C5)-알코올은 메탄올, 에탄올 및 tert-부탄올로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 공정.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 (C1-C5)-알코올은 메탄올인 것을 특징으로 하는 제조 공정.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 단계 a)에서 메틸 이소부틸 케톤/아세톤 혼합물이 사용되는 것을 특징으로 하는 제조 공정.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 용매의 전체량은 출발 에스오메프라졸에 대해 7 내지 18ml/g이고 아세톤량은 용매 전체량에 대하여 20 내지 60% v/v으로 포함되는 것을 특징으로 하는 제조 공정.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    상기 아세톤은 에스오메프라졸과 메틸 이소부틸 케톤, 소듐 알콕사이드 및 (C1-C5)-알코올과 결합한 후에 또는 에스오메프라졸 나트륨염과 메틸 이소부틸 케톤 및 (C1-C5)-알코올이 결합한 후에 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조 공정.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 공정은 (C4-C8)-알킬 에테르, (C5-C7)-알칸 및 (C6-C7)-사이클로알칸으로 이루어진 군에서 선택되는 안티솔벤트를 첨가하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 공정.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 안티솔벤트는 메틸 tert-부틸 에테르 또는 이소프로필 에테르인 것을 특징으로 하는 제조 공정.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    메틸 이소부틸 케톤/아세톤의 혼합물이 사용되는 것을 특징으로 하는 제조 공정.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 용매 전체량에 대한 안티솔벤트의 양은 10-25% v/v 포함되고, 용매 전체량에 대한 아세톤의 양은 20% 내지 50% v/v 포함되는 것을 특징으로 하는 제조 공정.
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