JP2993122B2 - オメプラゾールの合成法 - Google Patents
オメプラゾールの合成法Info
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- JP2993122B2 JP2993122B2 JP3510790A JP51079091A JP2993122B2 JP 2993122 B2 JP2993122 B2 JP 2993122B2 JP 3510790 A JP3510790 A JP 3510790A JP 51079091 A JP51079091 A JP 51079091A JP 2993122 B2 JP2993122 B2 JP 2993122B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は以下の明細書及び請求の範囲全体を通じてそ
の一般名オメプラゾール(omeprazole)を用いて呼称す
る5−メトキシ−2−〔(4−メトキシ−3,5−ジメチ
ル−2−ピリジニル)−メチル〕スルフィニル−1H−ベ
ンズイミダゾールの改良された合成法に関する。
の一般名オメプラゾール(omeprazole)を用いて呼称す
る5−メトキシ−2−〔(4−メトキシ−3,5−ジメチ
ル−2−ピリジニル)−メチル〕スルフィニル−1H−ベ
ンズイミダゾールの改良された合成法に関する。
US−A−4 255 431は5−メトキシ−2−〔(4−メ
トキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)−メチルチ
オ〕−1H−ベンズイミダゾール(以下、化合物Iとして
示す)を塩化メチレン溶液中でm−クロロ過安息香酸と
反応させてオメプラゾールとm−クロロ安息香酸を形成
させる工程からなるオメプラゾールの合成方法を開示し
ている。オメプラゾールは酸に対して極めて不安定であ
り、そして反応混合物はその中でオメプラゾールの分解
が起こるのを防ぐため低温に維持しなければならない。
トキシ−3,5−ジメチル−2−ピリジニル)−メチルチ
オ〕−1H−ベンズイミダゾール(以下、化合物Iとして
示す)を塩化メチレン溶液中でm−クロロ過安息香酸と
反応させてオメプラゾールとm−クロロ安息香酸を形成
させる工程からなるオメプラゾールの合成方法を開示し
ている。オメプラゾールは酸に対して極めて不安定であ
り、そして反応混合物はその中でオメプラゾールの分解
が起こるのを防ぐため低温に維持しなければならない。
生成物は反応中に生成し次いで沈殿するm−クロロ安
息香酸を濾去することにより仕上げられる。この濾液を
塩化メチレンで希釈し、Na2CO3溶液で抽出し、乾燥しそ
して蒸発させる。ここで得られる粗製オメプラゾールに
は出発物質と副生物が混入している。
息香酸を濾去することにより仕上げられる。この濾液を
塩化メチレンで希釈し、Na2CO3溶液で抽出し、乾燥しそ
して蒸発させる。ここで得られる粗製オメプラゾールに
は出発物質と副生物が混入している。
本発明の目的は、粗製オメプラゾールの収率および純
度を増加させるオメプラゾールの改良された合成法を提
供することである。
度を増加させるオメプラゾールの改良された合成法を提
供することである。
この目的は、化合物Iを不活性溶媒好ましくは塩化メ
チレン中で約8.0〜8.6の実質的に一定のpHでm−クロロ
過安息香酸と反応させ;反応混合物を水性塩基好ましく
はNaOHで抽出し;水相を有機相から分離し;そして水相
にアルキルホルメートを添加してオメプラゾールを結晶
化させる工程からなることを特徴とする本発明により達
成される。
チレン中で約8.0〜8.6の実質的に一定のpHでm−クロロ
過安息香酸と反応させ;反応混合物を水性塩基好ましく
はNaOHで抽出し;水相を有機相から分離し;そして水相
にアルキルホルメートを添加してオメプラゾールを結晶
化させる工程からなることを特徴とする本発明により達
成される。
m−クロロ過安息香酸は化合物Iの0.7〜1.4モル当
量、そして好ましくは0.9〜1.2モル当量の量で適切に使
用される。
量、そして好ましくは0.9〜1.2モル当量の量で適切に使
用される。
本発明の一つの実施態様においてはアルキルホルメー
トはメチルホルメート又はエチルホルメートであり、メ
チルホルメートが好ましい。
トはメチルホルメート又はエチルホルメートであり、メ
チルホルメートが好ましい。
アルキルホルメートは化合物Iの1.2〜2.0モル当量、
そして好ましくは1.5〜1.8モル当量の量で好適に使用さ
れる。
そして好ましくは1.5〜1.8モル当量の量で好適に使用さ
れる。
本発明の方法の一つの重要な特徴は、化合物Iが水性
NaOHを用いて抽出する場合水相に移行しないことであ
る。他の重要な特徴は、m−クロロ安息香酸がメチルホ
ルメートを水相に添加することにより結晶化せず、それ
により、粗製オメプラゾールを単離する前の前工程にお
いてm−クロロ安息香酸を濾去する必要がないことであ
る。
NaOHを用いて抽出する場合水相に移行しないことであ
る。他の重要な特徴は、m−クロロ安息香酸がメチルホ
ルメートを水相に添加することにより結晶化せず、それ
により、粗製オメプラゾールを単離する前の前工程にお
いてm−クロロ安息香酸を濾去する必要がないことであ
る。
反応混合物のpHは塩基好ましくはNaOHを用いるpH調節
滴定の助け又は水性緩衝溶液の使用により8.0〜8.6のpH
範囲に保つことができる。好ましい水性緩衝溶液は炭酸
水素ナトリウムと炭酸水素カリウムである。
滴定の助け又は水性緩衝溶液の使用により8.0〜8.6のpH
範囲に保つことができる。好ましい水性緩衝溶液は炭酸
水素ナトリウムと炭酸水素カリウムである。
本発明の方法の大きな利点は反応が有機塩化メチレン
相で起こり、一方反応中生成するm−クロロ安息香酸
は、緩衝剤を使用する場合、緩衝剤を含む水相中に移行
することである。このことにより、生成したオメプラゾ
ールは酸と接触した状態になく、そして反応を0℃より
高い温度で行うことができる。
相で起こり、一方反応中生成するm−クロロ安息香酸
は、緩衝剤を使用する場合、緩衝剤を含む水相中に移行
することである。このことにより、生成したオメプラゾ
ールは酸と接触した状態になく、そして反応を0℃より
高い温度で行うことができる。
本発明の一つの実施態様においては、水性NaOH相のpH
を約12より高く保つ。
を約12より高く保つ。
本発明の他の実施態様においてはオメプラゾールの結
晶化を9より高いpHで行う。
晶化を9より高いpHで行う。
本発明を下記の実施例によりさらに説明するが、これ
に限定されるものではない。
に限定されるものではない。
5−メトキシ−2−〔(4−メトキシ−3,5−ジメチ
ル−2−ピリジニル)−メチルチオ〕−1H−ベンズイミ
ダゾール(16.2g;0.0492モル)をm−クロロ過安息香酸
(13.6g;0.0537モル)と、溶媒としてはたらくCH2Cl2中
で8.6のpHで反応させ、このpHは緩衝剤として作用するK
HCO3水溶液(5.6g;0.056モル)の存在により維持され
る。添加の間温度を約0℃に維持する。
ル−2−ピリジニル)−メチルチオ〕−1H−ベンズイミ
ダゾール(16.2g;0.0492モル)をm−クロロ過安息香酸
(13.6g;0.0537モル)と、溶媒としてはたらくCH2Cl2中
で8.6のpHで反応させ、このpHは緩衝剤として作用するK
HCO3水溶液(5.6g;0.056モル)の存在により維持され
る。添加の間温度を約0℃に維持する。
希釈したNaOHを添加してpH12より高くし、そしてCH2C
l2相を分離廃棄する。
l2相を分離廃棄する。
メチルホルメート(4.7g)を水層に添加してpHを9よ
り高く保つとオメプラゾールが結晶化する。結晶を濾去
し、約0℃の温度で水とメタノールとで洗浄する。洗浄
した結晶を真空下で乾燥する。収量:15.6g(92%)。
り高く保つとオメプラゾールが結晶化する。結晶を濾去
し、約0℃の温度で水とメタノールとで洗浄する。洗浄
した結晶を真空下で乾燥する。収量:15.6g(92%)。
Claims (11)
- 【請求項1】5−メトキシ−2−〔(4−メトキシ−3,
5−ジメチル−2−ピリジニル)−メチルチオ〕−1H−
ベンズイミダゾール(化合物I)をm−クロロ過安息香
酸と、塩化メチレン溶液中で8.0〜8.6の実質的に一定の
pHで反応させ;反応混合物を水性NaOHで抽出し;水相を
有機相から分離し;そして水相にアルキルホルメートを
添加して、オメプラゾールを結晶化させる工程からなる
ことを特徴とするオメプラゾールの合成法。 - 【請求項2】m−クロロ過安息香酸を化合物Iの0.7〜
1.4モル当量の量で使用することを特徴とする請求項1
記載の方法。 - 【請求項3】m−クロロ過安息香酸を化合物Iの0.9〜
1.2モル当量の量で使用することを特徴とする請求項2
記載の方法。 - 【請求項4】アルキルホルメートがメチルホルメートで
あることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項記載
の方法。 - 【請求項5】反応混合物のpHを、NaOHを用いるpH調節滴
定により8.0〜8.6のpH範囲に維持することを特徴とする
請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。 - 【請求項6】反応混合物のpHを、緩衝剤の使用により8.
0〜8.6のpH範囲に維持することを特徴とする請求項1〜
5のいずれか一項記載の方法。 - 【請求項7】緩衝剤が炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素
カリウムであることを特徴とする請求項6記載の方法。 - 【請求項8】水性NaOH相のpHを12より高く保つことを特
徴とする請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。 - 【請求項9】アルキルホルメートを化合物Iの1.2〜2.0
モル当量の量で添加することを特徴とする請求項1〜8
のいずれか一項記載の方法。 - 【請求項10】アルキルホルメートを化合物Iの1.5〜
1.8モル当量の量で添加することを特徴とする請求項9
記載の方法。 - 【請求項11】オメプラゾールの結晶化を9より高いpH
で行うことを特徴とする請求項1〜9のいずれか一項記
載の方法。
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US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
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SE9704183D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New process |
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