PT97873B - Processo aperfeicoado para a sintese do omeprazol - Google Patents
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Description
Campo da Invenção
A presente invenção diz respeito a um método melhorado para a síntese do 5-metóxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-sulfinil-1H-benzimidazol, desig nado ao longo da memória descritiva e das reivindicações da presente invenção pelo seu nome genérico omeprazol.
Antecedentes da Invenção pedido de patente de invenção norte-americano Ns 4 255 431 descreve um processo para a síntese do omeprazol que consiste em fazer reagir 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metiltio]-1H-benzimidazol, em solução de cloreto de metileno, oom áoido m-cloroperoxibenzóico para se obter o omeprazol e o ácido m-clorobenzóico. 0 omeprazol é muito sensível aos ácidos pelo que se tem de man ter a mistura reaccional a uma temperatura baixa para impedir decomposição excessiva no seu seio.
A síntese prossegue mediante separação por filtração do áoido m-clorobenzóico formado durante a reac ção. Dilui-se o filtrado com cloreto de metileno, extrai-se
com uma solução de carbonato de sódio, seca-se e evapora-se. Obtem-se o produto omeprazol contaminado com compostos iniciais e produtos secundários.
Sumário da Invenção objectivo da presente invenção consiste em proporcionar um método melhorado para a síntese do omeprazol que elimina as. desvantagens dos métodos conhecidos anteriores .
A presente invenção permite alcançar este objectivo, sendo caracterizada pelos passos de reacção do 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil)-metiltio]-1H-benzimidazol (abaixo designado por Composto I) com ácido m-cloroperoxibenzóico no seio de uma solução de cloreto de meti_ leno, a um pH essencialrnente constante compreendido entre,apro ximadamente, 8,0 e 8,6; da extracção da mistura reaccional com uma solução aquosa de hidróxido de sódio; separação da fase aquosa da fase orgânica; e adição de um formato de alquilo à fase aquosa, obtendo-se o omeprazol cristalizado.
ácido m-cloroperoxibenzóico utiliza-se, de um modo apropriado, em uma quantidade compreendida entre 0,7 e 1,4 equivalentes molares do Composto I, e de pre ferência em uma quantidade compreendida entre 0,9 e 1,2 equi valentes molares.
- 3 Λ
De acordo com um dos aspectos da presente invenção utiliza-se como formato de alquilo o formato de metilo ou o formato de etilo, de preferência o formato de metilo .
Este formato de alquilo utiliza-se, de um modo apropriado, em uma quantidade compreendida entre 1,2 e 2,0 equivalentes molares do Composto I, de preferência em uma quantidade de 1,5 a 1,8 equivalentes molares.
Um aspecto importante do método de· acor do com a presente invenção é que o sulfureto que não reagiu não é transferido para a fase aquosa mediante a extracção com uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Outro aspecto impor tante é que o ácido m-clorobenzóico não cristaliza após a adição do formato de metilo à fase aquosa, eliminando assim a necessidade de separar por filtração o ácido m-clorobenzóico, em um passo anterior.
pH da mistura reaccional pode ser mantido entre 8,0 e 8,6 com a ajuda de uma titulação estática do pH com hidróxido de sódio ou utilizando um tampão. São tampões preferidos o hidrogenocarbonato de sódio e o hidrogenocarbonato de potássio.
Uma grande vantagem deste método de acordo com a presente invenção é que a reacção se realiza no seio de uma fase orgânica de cloreto de metileno enquanto o ácido m- 4 -
-clorobenzoico formado durante a reacção passa para a fase ' aquosa que contém o tampão, quando se usa um tampão. Consequentemente, o omeprazol formado não permanece em contacto com o ácido e a reacção pode realizar-se a uma temperatura superior a 0°C.
De acordo com um dos aspectos da presente invenção, o pH da fase aquosa de hidróxido de sódio é conse£ vado acima de, aproximadamente, 12.
De acordo com outro aspecto da presente invenção a cristalização do omeprazol realiza-se a um pH sup£ rior a 9.
exemplo não limitativo seguinte permite um esclarecimento adicional da presente invenção.
Exemplo
Fazem-se reagir 16,2 g (0,0492 mole) de 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metiltio]-1H-benzimidazol com 13,6 g (0,0537 mole) de ácido m-cloroperoxibenzóico no seio de cloreto de metileno que actua como dis solvente a pH 8,6, sendo este valor mantido pela presença de 5,6 g (0,056 mole) de hidrogenocarbonato de potássio que actua como tampão. Durante a adição mantém-se a temperatura igual a, aproximadamente, 0°c.
Adiciona-se hidróxido de sódio diluído até um pH superior a 12 e separa-se a fase de cloreto de meti, leno.
Adiciona-se à fase aquosa 4,7 g de for mato de metilo e conserva-se o pH superior a 9, depois do que o omeprazol cristaliza. Separam-se os cristais por filtração e lavam-se com água e metanol a uma temperatura próxima de 0°C. Seeam-se os cristais lavados sob vazio, obtendo-se 15,6 g (rendimento de 92 .
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES1. - Processo aperfeiçoado para a síntese do omeprazol, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o 5-meto xi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metiltio]-lH-benzimidazol (Composto I) com ácido m-cloroperoxibenzóico no seio de uma solução de cloreto de metileno a um pH quase constante compreendido entre aproximadamente 8,0 e 8,6; de se extrair a mistura reaccional com uma solução aquosa de hidroxi do de sódio; de se separar a fase aquosa da fase-orgânica; e de se adicionar um alquil-formato à fase aquosa obtendo-se a cristalização do omeprazol.
- 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de se utilizar o ácido m-cloroperoxibenzõico em uma quantidade compreendida entre 0,7 e 1,4, de preferência entre 0,9 e 1,2 equivalentes molares do Composto I.
- 3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar como alquil-formato o metilformato.
- 4. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se manter o pH da mistura reaccional entre 8,0 e 8,6 com a ajuda de uma titulação estática do pH com hidróxido de sódio.
- 5. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de se manter o pH da mistura reaccional entre 8,0 e 8,6 utilizando um tampão.
- 6Processo de acordo com a reivindicação 5, carac terizado pelo facto de se utilizar como tampão o carbonato de hidrogénio e sódio ou o carbonato de hidrogénio e potássio.
- 7. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de se conservar o pH da fase aquosa de hidróxido de sódio superior a aproximadamente 12.
- 8. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de se adicionar um alquil-formato em uma quantidade compreendida entre 1,2 e 2,0, de preferência entre 1,5 e 1,8 equivalentes molares do Composto I.
- 9,- Processo de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de se proceder ã cristalização do omeprazol a um valor do pH superior a 9.
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