CZ279928B6 - Zdokonalený způsob syntézy omeprazolu - Google Patents
Zdokonalený způsob syntézy omeprazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279928B6 CZ279928B6 CS911726A CS172691A CZ279928B6 CZ 279928 B6 CZ279928 B6 CZ 279928B6 CS 911726 A CS911726 A CS 911726A CS 172691 A CS172691 A CS 172691A CZ 279928 B6 CZ279928 B6 CZ 279928B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methoxy
- process according
- benzimidazole
- pyridyl
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 30
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 12
- -1 alkyl formate Chemical compound 0.000 claims abstract description 11
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims abstract description 5
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 2
- FUHSFUQMWWYWSZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)-1-methylsulfanylbenzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2N(SC)C=1C1=NC=C(C)C(OC)=C1C FUHSFUQMWWYWSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEZSBUNWERXKSX-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(SC)C=NC2=C1 HEZSBUNWERXKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Feeding, Discharge, Calcimining, Fusing, And Gas-Generation Devices (AREA)
Abstract
Zdokonalený způsob syntézy omeprazolu, který spočívá v reakci 5-methoxy-2-|(4-methoxy-3,5-di- methyl-2-pirydil)methylthio|-1H-benzimidazolu s kyselinou m-chlorperoxybenzoovou v methylenchloridovém roztoku za v podstatě konstantní hodnoty pH zhruba od 8,0 do 8,6, extrakci reakční směsi vodnýmn roztokem hydroxidu sodného, oddělení vodné fáze od fáze organické a přidání alkylformiátu k vodné fázi.ŕ
Description
Tento vynález se týká způsobu zdokonalené syntézy 5-metoxy-2 -/(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl/sulfinyl-lH-benzimidazolu, který je znám také pod obecným označením omeprazol.
Dosavadní stav techniky
US patentový spis č. 4 255 431Ά popisuje způsoby syntézy omeprazolu,který zahrnuje stupeň reakce 5-metoxy-2-/(4-metoxy-3,5 dimetyl-2-pyridil)metylthio/-lH-benzimidazolu s kyselinou m-chlor peroxybenzoovou v metylenchloridovém roztoku za vzniku omeprazolu a kyseliny m-chlorbenzoové. Omeprazol je vysoce citlivý ke kyselinám a reakčním směs se musí udržovat při nízké teplotě, aby se zabránilo nadměrnému rozkladu reakční směsi.
Reakční produkt se zpracuje odfiltrováním kyseliny m-chlorbenzoové, která vznikla během reakce. Filtrát se zředí ‘metylenchloridem, extrahuje roztokem uhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Výsledný produkt, omeprazol, je znečištěn výchozími látkami a vedlejšími produkty.
Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 0 197 013 se při výrobě omeprazolu k neutralizaci přidává 2-molární kyselina chlorovodíková. Použití kyseliny chlorovodíkové takovým způsobem nemůže být výhodné, protože se místně dosahuje velmi nízké hodnoty pH. To je nevýhodné, protože omeprazol je látka velmi nestálá v kyselém prostředí.
Podstata vynálezu
Předmět tohoto vynálezu se týká zlepšeného způsobu syntézy omeprazolu, který vylučuje nevýhody metod, známých z dřívější doby.
Cíle se dosahuje podle tohoto vynálezu způsobem zdokonalené syntézy 5-metoxy-2-/(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metylthio/-lH -benzimidazolu, zahrnujícím reakci 5-metoxy-2-/(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)methylthio/-lH-benzimidazolu (sloučeniny I) s kyselinou m-chlorperoxybenzoovou, který spočívá v tom, že kyselina m-chlorperoxybenzoová se používá v množství od 0,7 do 1,4 molárních ekvivalentu na sloučeninu I v metylenchloridovém roztoku za konstantní hodnoty pH od 8,0 do 8,6, reakční směs se extrahuje vodným roztokem hydroxidu sodného, vodná fáze se oddělí od fáze organické a alkylformiát s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části se přidá k vodné fázi.
Přidání alkylformiátu k vodné fázi má za výsledek krystalizaci omeprazolu.
Kyselina m-chlorperoxybenzoová se používá s výhodou v množství, odpovídajícím 0,9 až 1,2 molárnim ekvivalentům sloučeniny
I.
-1CZ 279928 B6
Podle provedení tohoto vynálezu je alkylformiátem metylformiát nebo etylformiát, přičemž metylformiát je výhodný.
Alkylformiát se s výhodou používá v množství, které odpovídá 1,5 až 1,8 molárním ekvivalentům sloučeniny I.
Důležitým znakem způsobu podle tohoto vynálezu je, že nezreagovaný sulfid se nepřenáší do vodné fáze po extrakci vodným roztokem hydroxidu sodného. Dalším důležitým znakem je, že kyselina m-chlorbezoová nekrystaluje po přidání metylformiátu k vodnému roztoku, což eliminuje potřebu odfiltrovat kyselinu m-chlorbenzoovou v předcházejícím stupni.
Hodnota pH reakční směsi se může udržovat v rozmezí od 8,0 do 8,6 pomocí statické titrace hydroxidem sodným nebo za použití pufru. Výhodnými pufry jsou hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný.
Velkou předností způsobu podle tohoto vynálezu je, že reakce probíhá v organické fázi metylenchloridu, zatímco kyselina m-chlorbenzoová, vznikající během reakce, přechází do vodné fáze, obsahující pufr, v případě, že se pufr použil. Proto takto vznikající omeprazol nepřichází do styku s kyselinou a reakce se může provádět za teploty, ležící nad 0 “C.
Podle jednoho provedení tohoto vynálezu se pH vodné fáze hydroxidu sodného udržuje nad hodnotou 12.
Podle jiného provedení tohoto vynálezu se krystalizace omeprazolu provádí při hodnotě pH nad 9.
Využitelnost
Omeprazol patří ke známým sloučeninám s účinky na živý organizmus a nachází použití zejména při inhibici sekrece žaludeční kyseliny.
Příklad provedení vynálezu
Vynález bude dále ilustrován příkladem, který neomezuje vynález.
Příklad
16,2 g (0,0492 mol) 5-metoxy-2-/(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metylthio/-lH-benzimidazolu se nechá reagovat s 13,6 g (0,0537 mol) kyseliny m-chlorperoxybenzoové v metylenchloridu, působícím jako rozpouštědlo, při hodnotě pH 8,6, přičemž tato hodnota pH se udržuje pomocí 5,6 g (0.056 mol) hydrogenuhličitanu draselného, který působí jako pufr. Během přidávání se udržuje teplota okolo 0 ’C.
Po ukončení reakce se přidá zředěný roztok hydroxidu sodného do hodnoty pH 12 a metylenchloridová fáze se oddělí.
Do vodné fáze se vnese 4,7 metylformiátu a udržuje se hodnota pH vyšší než 9. Nato dojde ke krystalizaci omeprazolu. Krysta-2CZ 279928 B6 ly se odfiltrují a promyjí vodou a metanolem za teploty zhruba 0 °C. Promyté krystaly se vysuší za sníženého tlaku. Výtěžek činí
15,6 g, což odpovídá 92 % teorie.
Srovnávací příklad
1,54 g 82% (0,0073 mol) kyseliny m-chlorperoxybenzoové se rozpustí ve 20 ml metylenchloridu a za míchání a chlazení na teplotu -5 °C se přidá roztok 2,9 g (0,0073 mol) 5-metoxy-2-[/4-(4-metylfenoxy)-2-pyridyl/metylthio]-lH-benzimidazolu v 50 ml metylenchloridu, udržovaný za teploty -5 °C. Poté se přidá roztok 0,87 g (0,022 mol) hydroxidu sodného, rozpuštěného ve 30 ml vody, za intenzivního míchání. Obě fáze se oddělí. Do vodné fáze se vnese metylenchlorid a hodnota pH se upraví na 9,5 přidáním 2-molární kyseliny chlorovodíkové a po promíchání se fáze oddělí. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se krystáluje z acetonitrilu. Dostane se 1,2 g očekávané sloučeniny, která má teplotu tání 121 °C. Výtěžek odpovídá 42 % teorie.
Claims (7)
1. Způsob zdokonalené syntézy 5-metoxy-2-/(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl/sulfinyl-lH-benzimidazolu, zahrnující reakcí
5-metoxy-2-/(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metylthio/-lH-benz imidazolu-sloučeniny I s kyselinou m-chlorperoxybenzoovou, vyznačující se tím, že kyselina m-chlorperoxybenzoová se používá v množství od 0,7 do 1,4 molárních ekvivalentů sloučeniny I v metylenchloridovém roztoku za konstantní hodnoty pH od 8,0 do 8,6, reakční směs se extrahuje vodným roztokem hydroxidu sodného, vodná fáze se oddělí od fáze organické a alkylformiát s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části se přidá k vodné fázi.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina m-chlorperoxybenzoová se používá v množství, odpovídajícím 0,9 až 1,2 molárních ekvivalentů sloučeniny I.
Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující tím, že se jako alkylformiát používá metylformiát·
Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že hodnota pH reakční směsi se udržuje v rozmezí od 8,0 do 8,6 pomocí statické titrace hydroxidem sodným.
5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že hodnota pH reakční směsi se udržuje v rozmezí od 8,0 do 8,6 za použití pufru.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako pufr používá hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný.
-3CZ 279928 B6
7. Způsob podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že hodnota pH fáze vodného hydroxidu sodného se udržuje nad 12.
8. Způsob podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že alkylformiát se přidává v množství, odpovídajícím 1,5 až 1,8 molárních ekvivalentů sloučeniny I.
9. Způsob podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že krystalizace 5-metoxy-2-/(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl/sulfinyl-lH-benzimidazoiu se provádí při hodnotě pH nad 9.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9002043A SE9002043D0 (sv) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Improved method for synthesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS172691A3 CS172691A3 (en) | 1992-01-15 |
| CZ279928B6 true CZ279928B6 (cs) | 1995-08-16 |
Family
ID=20379708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911726A CZ279928B6 (cs) | 1990-06-07 | 1991-06-06 | Zdokonalený způsob syntézy omeprazolu |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5386032A (cs) |
| EP (1) | EP0533752B1 (cs) |
| JP (1) | JP2993122B2 (cs) |
| KR (1) | KR0178045B1 (cs) |
| CN (1) | CN1040536C (cs) |
| AP (1) | AP216A (cs) |
| AT (1) | ATE162790T1 (cs) |
| AU (1) | AU640246B2 (cs) |
| BG (1) | BG61265B1 (cs) |
| CA (1) | CA2083605C (cs) |
| CZ (1) | CZ279928B6 (cs) |
| DE (1) | DE69128832T2 (cs) |
| DK (1) | DK0533752T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ1504A1 (cs) |
| EG (1) | EG19392A (cs) |
| ES (1) | ES2113378T3 (cs) |
| FI (1) | FI102967B1 (cs) |
| GR (1) | GR3026642T3 (cs) |
| HR (1) | HRP920770B1 (cs) |
| HU (1) | HU214323B (cs) |
| IE (1) | IE911845A1 (cs) |
| IL (1) | IL98274A (cs) |
| IS (1) | IS1752B (cs) |
| LT (1) | LT3584B (cs) |
| LV (1) | LV10271B (cs) |
| MA (1) | MA22171A1 (cs) |
| NO (1) | NO300541B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ238224A (cs) |
| PL (1) | PL165433B1 (cs) |
| PT (1) | PT97873B (cs) |
| RO (1) | RO111366B1 (cs) |
| RU (1) | RU2061693C1 (cs) |
| SA (1) | SA91120027B1 (cs) |
| SE (1) | SE9002043D0 (cs) |
| SG (1) | SG48053A1 (cs) |
| SK (1) | SK278505B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN91042A1 (cs) |
| UA (1) | UA32524C2 (cs) |
| WO (1) | WO1991018895A1 (cs) |
| YU (1) | YU47570B (cs) |
| ZA (1) | ZA913779B (cs) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE508669C2 (sv) * | 1996-04-26 | 1998-10-26 | Astra Ab | Nytt förfarande |
| SK283805B6 (sk) * | 1996-09-09 | 2004-02-03 | Slovakofarma, A. S. | Spôsob prípravy omeprazolu |
| SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| US6437139B1 (en) | 1997-05-06 | 2002-08-20 | Pdi-Research Laboratories, Inc. | Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives |
| CA2204580A1 (en) * | 1997-05-06 | 1998-11-06 | Michel Zoghbi | Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives |
| KR100463031B1 (ko) * | 1997-05-26 | 2005-04-06 | 동아제약주식회사 | 5-메톡시-2-[3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1h-벤즈이미다졸의신규제조방법 |
| SE510650C2 (sv) * | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| SE510643C2 (sv) * | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| ES2137862B1 (es) * | 1997-07-31 | 2000-09-16 | Intexim S A | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
| SE9704183D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New process |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| US6191148B1 (en) | 1998-08-11 | 2001-02-20 | Merck & Co., Inc. | Omerazole process and compositions thereof |
| US6166213A (en) * | 1998-08-11 | 2000-12-26 | Merck & Co., Inc. | Omeprazole process and compositions thereof |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| IL142703A (en) | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| US6353005B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-05 | Sepracor, Inc. | Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist |
| US6362202B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-26 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| RU2247120C2 (ru) * | 1999-10-28 | 2005-02-27 | Грюненталь Гмбх | Способ получения противоязвенных терапевтических средств |
| DE19951960C2 (de) | 1999-10-28 | 2002-06-27 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Herstellung als Ulkustherapeutika geeigneter Benzimidazol-Derivate |
| DE02706135T1 (de) * | 2001-02-02 | 2004-05-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Verfahren zur herstellung von substituierten 2-(2-pyridylmethyl)sulfinyl-1h-benzimidazolen |
| KR100783020B1 (ko) * | 2001-03-23 | 2007-12-07 | 동아제약주식회사 | 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체 및 이를 이용한 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법 |
| ES2261703T3 (es) * | 2001-07-16 | 2006-11-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Proceso mejorado para preparar compuestos de tipo bencimidazol. |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| SE0203092D0 (en) | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Astrazeneca Ab | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
| US20040248942A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-12-09 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| EP1648416A4 (en) * | 2003-07-18 | 2012-03-28 | Santarus Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR INHIBITING THE ACIDIC ACIDIFICATION AND MANUFACTURING AND USE METHOD |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| JP2006528182A (ja) * | 2003-07-18 | 2006-12-14 | サンタラス インコーポレイティッド | 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法 |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| ES2441970T3 (es) | 2004-09-13 | 2014-02-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Método para producir lansoprazol |
| DE602005016705D1 (de) * | 2004-10-11 | 2009-10-29 | Ranbaxy Lab Ltd | Verfahren zur herstellung substituierter sulfoxide |
| KR100641534B1 (ko) | 2005-07-28 | 2006-11-01 | 한미약품 주식회사 | 에스오메프라졸 및 그의 염의 제조방법 |
| EP2998288B1 (en) | 2005-12-01 | 2022-08-24 | ACADIA Pharmaceuticals Inc. | Substituted phenethylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| WO2007129328A2 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| WO2008092939A2 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically pure omeprazole via salt formation with a chiral amine or treatment with an entiomer converting enzyme and chromatographic separation |
| EP2125698B1 (en) | 2007-03-15 | 2016-08-31 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | DEUTERATED d9-VENLAFAXINE |
| US8513226B2 (en) * | 2008-03-31 | 2013-08-20 | Council Of Scientific And Industrial Research | Simultaneous method for the preparation of a mixture of 3-acetoxy-17-acetamido-16-formyl-androst-5,17-diene and 3-acetoxy-2'-chloro-5-androsteno[17,16-b]pyridine |
| WO2010134099A1 (en) | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Cadila Healthcare Limited | One pot process for preparing omeprazole and related compounds |
| CN102786513A (zh) * | 2011-05-18 | 2012-11-21 | 中国医学科学院药物研究所 | 奥美拉唑晶e型物质及制备方法与在药品和保健品中应用 |
| WO2013108068A1 (en) | 2012-01-21 | 2013-07-25 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of 2-pyridinylmethylsulfinyl benzimidazoles, their analogs and optically active enantiomers |
| TW202126317A (zh) | 2019-09-24 | 2021-07-16 | 美商普拉塔生技公司 | 用於治療發炎和免疫疾病之組成物和方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN148930B (cs) * | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4307102A (en) * | 1981-02-19 | 1981-12-22 | Sterling Drug Inc. | Phenanthro[2,3-c]pyrazole |
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| ZW4585A1 (en) * | 1984-04-19 | 1985-11-20 | Hoffmann La Roche | Imidazole derivatives |
| IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| SE8500996D0 (sv) * | 1985-03-01 | 1985-03-01 | Haessle Ab | Method of treatment |
| SE8600658D0 (sv) * | 1986-02-14 | 1986-02-14 | Haessle Ab | Novel composition of matter |
| FI91754C (fi) * | 1986-12-02 | 1994-08-10 | Tanabe Seiyaku Co | Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
| DE3722810A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung |
| SE9002206D0 (sv) * | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
-
1990
- 1990-06-07 SE SE9002043A patent/SE9002043D0/xx unknown
-
1991
- 1991-05-17 ZA ZA913779A patent/ZA913779B/xx unknown
- 1991-05-20 DZ DZ910065A patent/DZ1504A1/fr active
- 1991-05-22 NZ NZ238224A patent/NZ238224A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-27 IL IL9827491A patent/IL98274A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-30 IE IE184591A patent/IE911845A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-04 TN TNTNSN91042A patent/TNSN91042A1/fr unknown
- 1991-06-05 EP EP91910929A patent/EP0533752B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 YU YU99291A patent/YU47570B/sh unknown
- 1991-06-05 PL PL91297169A patent/PL165433B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-06-05 RU RU9192016535A patent/RU2061693C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-06-05 AU AU80807/91A patent/AU640246B2/en not_active Ceased
- 1991-06-05 PT PT97873A patent/PT97873B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-05 MA MA22445A patent/MA22171A1/fr unknown
- 1991-06-05 SG SG1996006672A patent/SG48053A1/en unknown
- 1991-06-05 JP JP3510790A patent/JP2993122B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-05 WO PCT/SE1991/000402 patent/WO1991018895A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-05 DK DK91910929.8T patent/DK0533752T3/da active
- 1991-06-05 HU HU9203855A patent/HU214323B/hu unknown
- 1991-06-05 AT AT91910929T patent/ATE162790T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-05 CA CA002083605A patent/CA2083605C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-05 DE DE69128832T patent/DE69128832T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-05 RO RO92-01512A patent/RO111366B1/ro unknown
- 1991-06-05 UA UA93004176A patent/UA32524C2/uk unknown
- 1991-06-05 ES ES91910929T patent/ES2113378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 EG EG35291A patent/EG19392A/xx active
- 1991-06-06 CZ CS911726A patent/CZ279928B6/cs unknown
- 1991-06-06 SK SK1726-91A patent/SK278505B6/sk unknown
- 1991-06-07 AP APAP/P/1991/000274A patent/AP216A/en active
- 1991-06-07 IS IS3711A patent/IS1752B/is unknown
- 1991-06-07 CN CN91103923A patent/CN1040536C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-29 SA SA91120027A patent/SA91120027B1/ar unknown
- 1991-10-18 KR KR1019910701379A patent/KR0178045B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-10-01 HR HR920770A patent/HRP920770B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-04 FI FI925529A patent/FI102967B1/fi active
- 1992-12-04 NO NO924682A patent/NO300541B1/no unknown
- 1992-12-04 BG BG97146A patent/BG61265B1/bg unknown
-
1993
- 1993-05-25 US US08/067,406 patent/US5386032A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-10 LV LVP-93-1020A patent/LV10271B/xx unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1711A patent/LT3584B/lt not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-14 GR GR980400843T patent/GR3026642T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ279928B6 (cs) | Zdokonalený způsob syntézy omeprazolu | |
| CA2289409C (en) | Sulfoxide compounds and acetone complexes, and a process for producing the same | |
| EP1095037B1 (en) | process of synthesis of 5-methoxy- 2- (4-methoxy- 3,5-dimethyl- 2-pyridyl)methyl]sulfinyl-1h-benzimidazole | |
| PT1501824E (pt) | Método para purificação de lansoprazole | |
| CA2323422A1 (en) | Chemical process for the production of sulphinyl derivatives by oxidation of the corresponding co-derivatives with perborates | |
| US7557218B2 (en) | Hydrates of optionally substituted 2-(2-pyridinyl) methylthio-1H-benzimidazoles and process for the production thereof | |
| EP1476441B1 (en) | A method of eliminating sulfone analog in the synthesis of pyridine-benzimidazole sulfoxides | |
| HK1003831B (en) | Improved method for synthesis | |
| WO2006049486A1 (en) | A PREPARATION METHOD FOR SUBSTITUTED 2-(2-PYRIDYLMETHOYLSULPHINYL)-l-H-BENZIMID AZOLES | |
| MXPA00008482A (en) | Chemical process for the production of sulphinyl derivatives by oxidation of the corresponding co-derivatives with perborates |