SK278505B6 - Synthesis method of omeprazole - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka zdokonaleného spôsobu syntézy 5-metoxy-2-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]-sulfinyl-lH-benzimidazolu, ktorý sa v popise a patentových nárokoch uvádza pod všeobecným označením omeprazol.

Doterajší stav techniky

US patent č. 4 255 431A popisuje spôsob syntézy omeprazolu, ktorý zahrnuje stupeň reakcie 5-metoxy-2[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazolu s kyselinou m-chlórperoxybenzoovou v metylénchloridovom roztoku za vzniku omeprazolu a kyseliny m-chlórbenzoovej. Omeprazol je vysoko citlivý voči kyselinám a reakčná zmes sa musí udržiavať pri nízkej teplote, aby sa zabránilo nadmernému rozkladu v reakčnej zmesi.

Reakčný produkt sa spracuje odfiltrovaním kyseliny m-chlórbenzoovej, ktorá vznikla v priebehu reakcie. Filtrát sa zriedi metylénchloridom, extrahuje roztokom uhličitanu sodného, vysuší a odparí. Výsledný produkt, omeprazol, je znečistený východiskovými látkami a vedľajšími produktami.

Podstata vynálezu

Predmet tohto vynálezu sa týka zlepšeného spôsobu syntézy omeprazolu, ktorý vylučuje nevýhody metód známych z predchádzajúceho obdobia.

Cieľ sa dosahuje podľa tohto vynálezu reakčnými stupňami, ktoré sa vyznačujú tým, že sa nechá zreagovať 5-metoxy-2-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyltio]-ΙΗ-benzimidazol (ďalej označovaný ako zlúčenina I) s kyselinou m-chlórperoxybenzoovou v metylénchloridovom roztoku pri v podstate konštantnej hodnote pH približne od 8.0 do 8,6, reakčná zmes sa extrahuje vodným roztokom hydroxidu sodného, vodná fáza sa oddelí od organickej fázy a k vodnej fáze sa pridá alkylformiát, čoho následkom nastáva kryštalizáciu omeprazolu.

Kyselina m-chlórperoxybenzoová sa účelne používa v množstve zodpovedajúcom 0,7 až 1,4 molámych ekvivalentov zlúčeniny I, výhodne v množstve zodpovedajúcom 0,9 až 1,2 molámych ekvivalentov.

Podľa jedného uskutočnenia vynálezu je alkylformiátom metylformiát alebo etylformiát, pričom metylformiát je výhodný.

Alkylformiát sa výhodne používa v množstve zodpovedajúcom 1,2 až 2,0 molámym ekvivalentom zlúčeniny I, výhodne v množstve zodpovedajúcom 1,5 až 1,8 molámych ekvivalentov.

Dôležitým znakom podľa tohto vynálezu je, že nezreagovaný sulfid sa neprenáša do vodnej fázy po extrakcii vodným roztokom hydroxidu sodného. Ďalším dôležitým znakom je, že kyselina m-chlórbenzoová nekryštalizuje po pridaní metylformiátu k vodnému roztoku, čo eliminuje potrebu odfiltrovať kyselinu m-chlórbenzoovú v predchádzajúcom stupni.

Hodnota pH reakčnej zmesi sa môže udržiavať v rozsahu od 8,0 do 8,6 pomocou statickej titrácie hydroxidom sodným alebo použitím tlmivého roztoku. Výhodnými tlmivými roztokmi sú hydrogénuhličitan sodný a hydrogénuhličitan draselný.

Veľkou prednosťou spôsobu podľa tohto vynálezu je, že reakcia prebieha v organickej fáze metylénchloridu, zatiaľ čo kyselina m-chlórbenzoová, ktorá vzniká počas reakcie, prechádza do vodnej fázy obsahujúcej tlmivý roztok v prípade, že sa tlmivý roztok použil. Takto vznikajúci omeprazol neprichádza do styku s kyselinou a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplotách nad 0 °C.

Podľa jedného uskutočnenia tohto vynálezu sa pH vodnej fázy hydroxidu sodného udržiava nad hodnotou približne 12.

Podľa iného uskutočnenia tohto vynálezu sa kryštalizácia omeprazolu uskutočňuje pri hodnote pH nad 9.

Vynález bude v ďalšom ilustrovaný príkladom, ktorý' neobmedzuje vynález.

Príklad uskutočnenia vynálezu

16,2 g (0,0492 mol) 5-metoxy-2-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazolu sa nechá reagovať s 13,6 g (0,0537 mol) kyseliny m-chlórperoxybenzoovej v metylénchloride pôsobiacom ako rozpúšťadlo pri hodnote pH 8,6, pričom táto hodnota pH sa udržiava pomocou 5,6 g (0,056 mol) hydrogénuhličitanu draselného, ktorý pôsobí ako tlmivý roztok. Počas pridávania sa udržiava teplota približne 0 °C.

Po ukončení reakcie sa pridá zriedený roztok hydroxidu sodného do hodnoty pH 12 a metylénchloridová fáza sa oddelí.

Do vodnej fázy sa vnesie 4,7 g metylformiátu a udržiava sa hodnota pH vyššia ako 9. Týmto nastane kryštalizácia omeprazolu. Kryštály sa odfiltrujú a premyjú vodou a metanolom pri teplote približne 0 °C. Premyté kryštály sa vysušia za zníženého tlaku. Výťažok je 15,6 g, čo zodpovedá 92 % teórie.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob syntézy omeprazolu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa stupeň reakcie 5-metoxy-2-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazolu s kyselinou m-chlórperoxybenzoovou v metylénchloridovom roztoku v podstate pri konštantnej hodnote pH približne od 8.0 do 8,6, extrakcie reakčnej zmesi vodným roztokom hydroxidu sodného, oddelenia vodnej fázy od fázy organickej a pridania alkylformiátu k vodnej fáze, čo má za následok kryštalizáciu omeprazolu.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že kyselina m-chlórperoxybenzoová sa používa v množstve zodpovedajúcom 0,7 až 1,4, výhodne 0,9 až 1,2 molámych ekvivalentov zlúčeniny I.
3. 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že alkylformiátom je metylformiát.
4. 4. Spôsob podľa nároku Iaž3, vyznačujúci sa tým, že hodnota pH reakčnej zmesi sa udržiava v rozsahu od 8,0 do 8,6 pomocou statickej titrácie hydroxidom sodným.
5. 5. Spôsob podľa nároku laž4, vyznačujúci sa tým, že hodnota pH reakčnej zmesi sa udržiava v rozsahu od 8,0 do 8,6 použitím tlmivého roztoku.
6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že tlmivým roztokom je hydrogénuhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan draselný.
7. 7. Spôsob podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že hodnota pH fázy vodného hydroxidu sodného sa udržiava nad približne 12. 5
8. 8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že alkylformiát sa pridáva v množstve zodpovedajúcom 1,2 až 2,0, výhodne 1,5 až 1,8 molárnych ekvivalentov 5-metoxy-2-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazolu. 10
9. 9. Spôsob podľa nárokov laž8, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia omeprazolu sa uskutočňuje pri hodnote pH nad 9.

   Koniec dokumentu