TW202126317A - 用於治療發炎和免疫疾病之組成物和方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供可用於尤其是治療或預防疾病或病況之組成物、方法、策略、套組和製品，該疾病或病症為諸如可能與發炎、感染、過敏、免疫失調或腸道微生物群菌叢失衡(dysbiosis)相關之疾病或病症。於一些態樣中，本發明提供益生元(例如人乳寡醣之混合物)和益生菌菌株(諸如能夠內化和消耗該益生元之菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種(B. longum subsp. infantis ))的協同組合物。

Description

用於治療發炎和免疫疾病之組成物和方法

本發明提供可用於尤其是治療或預防疾病、病症或病況之組成物、方法、策略、套組和製品，該疾病、病症或病況為可能與發炎、感染、過敏、免疫失調或腸道微生物群菌叢失衡相關者，諸如移植物抗宿主病(GVHD)。於一些態樣中，本發明提供益生元(例如人乳寡醣之混合物)和益生菌菌株(諸如能夠內化和消耗該益生元之菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)的協同組合物。相關申請案之交叉引用

本申請案主張下列文獻之優先權：2019年9月24日提交申請之美國臨時申請案號62/905,256，標題為“Compositions and Methods for Treatment of Graft Versus Host Disease”、2020年5月20日提交申請之美國臨時申請案號63/027,739，標題為“Compositions for Treatment of Hyperammonemia”、2020年5月22日提交申請之美國臨時申請案號63/028,743，標題為“Compositions and Methods for Treatment of Inflammatory and Immune Disease”和2020年7月17日提交申請之美國臨時申請案號63/053,224，標題為“Compositions and Methods for Treatment of Inflammatory and Immune Disease”，各篇之全文以引用方式併入本文。序列表以引用方式併入本文

本申請案以電子格式連同序列表一併提交。該序列表係以創建於2020年9月21日，標題為PROL03703WOSEQLIST_ST25之檔案提供，其大小為153千字節。該為電子格式之序列表中之全部信息以引用方式併入本文。

該微生物群被認為是人類健康之關鍵調節劑，諸如它被認為在某種程度上為人體之“必須器官”。對大多數個人而言，在身體上或體內(諸如腸道中)發現之微生物菌落通常為良性或有益的。這些有益且大小合適之微生物菌落具有一系列有用且必要之功能，諸如協助消化或防止致病微生物生長。微生物群組成改變(諸如由致病微生物之存在或擴增或微生物菌叢多樣性喪失所造成之改變)可能導致菌叢失衡之狀態。雖然在多種不同疾病中已有微生物群菌叢失衡之描述，但安全地促進“健康”微生物群一直有困難，特別是在那些易受感染或免疫功能低下之個體中。此外，微生物群在健康個體中可能會有所不同，這對如何定義“健康”微生物群添加困惑，更不用說促進或發展“健康”之微生物群。本技藝需要用於安全地治療或改善該微生物群之菌叢失衡，以及涉及可能與菌叢失衡相關之發炎、感染、過敏或免疫失調之病症或疾病的組成物和方法。

本文提供組成物、套組和製品，及其使用方法，該組成物、套組和製品含有一或多種益生元(例如非消化性碳水化合物，諸如人乳寡醣)，以及一或多種能夠消耗該益生元之細菌益生菌菌株的混合物。所提供之組成物、套組和製品在治療或預防，諸如涉及發炎、免疫失調、過敏或腸道微生物群菌叢失衡之疾病或病況上特別有用。於一些態樣中，所提供之組成物、套組和製品可用於治療或預防移植物抗宿主病(GVHD)。

本文提供用於治療或預防有此需要之個體之疾病、病症或病況之方法，該疾病、病症或病況與該腸道微生物群菌叢失衡、發炎、感染、過敏或免疫失調之一或多者相關，該方法包含對該個體投予(i)包含一或多種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)至少一種能夠消耗該一或多種人乳寡醣之細菌益生菌菌株。

於特定之實施態樣中，該益生菌菌株能夠內化該一或多種人乳寡醣。於某些實施態樣中，該細菌益生菌菌株包含雙歧桿菌屬之細菌菌株。於一些實施態樣中，該細菌益生菌菌株包含長雙歧桿菌嬰兒亞種、長雙歧桿菌長亞種(B. longum subsp. longum )、短雙歧桿菌(B. breve) 或雙歧雙歧桿菌(B. bifidum) 。於特定之實施態樣中，該細菌益生菌菌株包含長雙歧桿菌嬰兒亞種。

本文提供用於治療或預防有此需要之個體之疾病、病症或病況之方法，該疾病、病症或病況與腸道微生物群菌叢失衡發炎、感染、過敏或免疫失調之一或多者相關，該方法包含對該個體投予(i)包含一或多種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株。於某些實施態樣中，該益生元混合物包含至少5種、至少10種、至少25種、至少50種或至少100種人乳寡醣。

本文提供用於治療或預防有此需要之個體之疾病、病症或病況之方法，該疾病、病症或病況與腸道微生物群菌叢失衡、發炎、感染、過敏或免疫失調之一或多者相關，該方法包含對該個體投予(i)包含至少5種、至少10種、至少25種、至少50種或至少100種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)雙歧桿菌屬之益生菌菌株。

於一些實施態樣中，該疾病、病症或病況包含肥胖、第II型糖尿病、慢性發炎性疾病、自體免疫疾病、感染、傳染病支配、腸切除或與慢性腹瀉相關之病況之一或多者。於特定之實施態樣中，該疾病、病症或病況包含大腸激躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、短腸症候群(SBS)、乳糜瀉(celiac disease)、小腸細菌過度生長(SIBO)、腸胃炎、腸漏症候群、結腸袋炎(pouchitis)或胃淋巴瘤之一或多者。於某些實施態樣中，該疾病、病況或病症為移植物抗宿主病。

於一些實施態樣中，該個體已接受或將接受同種異體造血幹細胞移植。本文提供預防或減少有此需要之個體之移植物抗宿主病之發生率或嚴重性之方法，其中該個體已接受或將接受同種異體造血幹細胞移植，該方法包含對該個體投予(i)包含至少5種、至少10種、至少25種、至少50種或至少100種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株。於特定之實施態樣中，該疾病、病況或病症與感染有關。於某些實施態樣中，該感染包含細菌感染或腸道支配。

本文提供用於治療或預防有此需要之個體之感染之方法，該方法包含對該個體投予(i)包含至少5種、至少10種、至少25種、至少50種或至少100種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株，其中該感染包含細菌感染或腸道支配。

於一些實施態樣中，該細菌感染或腸道支配包含由下列一或多種菌種、亞種或菌株引起之感染或腸道支配：產氣單胞菌(Aeromonas)、芽孢桿菌(Bacillus)、布勞特士菌(Blautia)、博德特氏菌(Bordetella)、疏螺旋體(Borrelia)、布魯氏菌(Brucella)、伯克霍爾德氏菌(Burkholderia)、彎曲桿菌(Campylobacter)、披衣菌(Chlamydia)、披衣菌(Chlamydophila)、檸檬酸桿菌(Citrobacter)、梭狀芽孢桿菌(Clostridium)、棒狀桿菌(Corynebacterium)、科氏桿菌(Coxiella)、艾利希氏體(Ehrlichia)、腸桿菌(Enterobacter)、腸桿菌科(Enterobacteriaceae)、腸球菌(Enterococcus)、埃希氏菌(Escherichia)、Faecalicatena、法蘭西斯氏菌(Francisella)、嗜血桿菌(Haemophilus)、螺旋桿菌(Helicobacter)、Hungatella、克雷伯氏菌(Klebsiella)、毛螺菌(Lachnospiraceae)、退伍軍人菌(Legionella)、鉤端螺旋體(Leptospira)、李斯特菌(Listeria)、摩根菌(Morganella)、分枝桿菌(Mycobacterium)、黴漿菌(Mycoplasma)、奈瑟氏菌(Neisseria)、東方體(Orientia)、鄰單胞菌(Plesiomonas)、變形桿菌(Proteus)、假單胞菌屬(Pseudomonas)、立克次氏體(Rickettsia)、沙門氏菌(Salmonella)、志賀氏菌(Shigella)、葡萄球菌(Staphylococcus)、鏈球菌(Streptococcus)、密螺旋體(Treponema)、弧菌(Vibrio)或耶爾森氏菌(Yersinia) 、可選擇之下列一或多者：嗜水產氣單胞菌(Aeromonas hydrophila)、蠟狀芽孢桿菌(Bacillus cereus)、胚胎彎曲桿菌(Campylobacter fetus)、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)、肉毒桿菌(Clostridium botulinum)、艱難梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)、產氣梭狀芽孢桿菌(Clostridium perfringens)、腸凝集性大腸桿菌(enteroaggregative Escherichia coli)、腸出血性大腸桿菌(enterohemorrhagic Escherichia coli)、腸侵襲性大腸桿菌(enteroinvasive Escherichia coli)、腸致病性大腸桿菌(enteropathogenic E. coli)、腸產毒性大腸桿菌(enterotoxigenic Escherichia coli)、大腸桿菌0157:H7、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、肺炎克雷伯氏菌 (Klebsiellia pneumonia)、單核細胞增生性李斯特菌(Lysteria monocytogenes)、副傷寒沙門氏菌(Salmonella paratyphi)、傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、創傷弧菌(Vibrio vulnificus)或小腸結腸炎耶爾森氏菌(Yersinia enterocolitica)。

於特定之實施態樣中，該細菌感染或腸道支配包含由下列一或多者引起之感染或腸道支配：糞厭氧棒狀菌(Anaerostipes caccae)、人結腸厭氧棍狀菌(Anaerotruncus colihominis)、長雙歧桿菌、布勞特士菌屬(Blautia spp.)、白痢丁酸球菌(Butyricicoccus pullicaecorum)、穗狀丁酸弧菌(Butyrivibrio crossotus)、己酸菌(Caproiciproducens)、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、科氏檸檬酸桿菌(Citrobacter koseri)、阿氏梭狀芽胞桿菌(Clostridium aldenense)、天門氏梭狀芽孢桿菌(Clostridium asparagiforme)、比氏梭狀芽孢桿菌(Clostridium bolteae)、檸檬酸梭狀芽孢桿菌(Clostridium citroniae)、梭形梭狀芽孢桿菌(Clostridium clostridioforme)、拉瓦梭狀芽孢桿菌(Clostridium lavalense)、繫結梭狀芽孢桿菌(Clostridium nexile)、鮑來梭狀芽孢桿菌(Clostridium populeti)、共生梭狀芽孢桿菌(Clostridium symbiosum)、伴生糞球菌(Coprococcus comes)、規則糞球菌(Coprococcus eutactus)、產甲酸多爾氏菌(Dorea formicigenerans)、長多爾氏菌(Dorea longicatena)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、大腸埃希氏菌(Escherichia coli)、產乙醇桿菌屬(Ethanoligenens)、哈氏真桿菌(Eubacterium hallii)、直腸真桿菌(Eubacterium rectale)、文氏真桿菌(Eubacterium ventriosum)、沙雷氏真桿菌(Eubacterium siraeum)、普拉棲糞桿菌(Faecalibacterium prausnitzii)、Faecalicatena、普氏黃腐菌(Flavonifractor plautii)、Hungatella、產酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、摩根氏摩根氏菌(Morganella morganii)、顫桿菌(Oscillibacter )、肉桂乳頭桿菌(Papillibacter cinnamivorans)、乳頭桿菌屬(Papillibacter)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、假黃萎病菌(Pseudoflavonifractor)、人羅斯拜瑞氏菌(Roseburia hominis)、腸道羅斯拜瑞氏菌(Roseburia intestinalis)、食葡糖羅斯拜瑞氏菌(Roseburia inulinivorans)、糞瘤胃球菌(Ruminococcus faecis)、酸奶瘤胃球菌(Ruminococcus lactaris)、扭矩瘤胃球菌(Ruminococcus torques)、布氏瘤胃球菌(Ruminococcus bromii)、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)、孢桿菌(Sporobacter)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、咽峽炎鏈球菌(Streptococcus anginosus)、蘆葦鏈球菌(Streptococcus australis)、星群鏈球菌(Streptococcus constellatus)、脊鏈球菌(Streptococcus cristatus)、格登鏈球菌(Streptococcus gordonii)、嬰兒鏈球菌(Streptococcus infantis)、中間鏈球菌(Streptococcus intermedius)、緩症鏈球菌(Streptococcus mitis)、變形鏈球菌(Streptococcus mutans)、寡發酵鏈球菌(Streptococcus oligofermentans)、口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)、副血鏈球菌(Streptococcus parasanguinis)、泛口腔鏈球菌(Streptococcus peroris)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、假肺炎鏈球菌(Streptococcus pseudopneumoniae)、唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)、血鏈球菌(Streptococcus sanguinis)、遠緣鏈球菌(Streptococcus sobrinus)、蘇黎世鏈球菌(Streptococcus tigurinus)、前庭鏈球菌(Streptococcus vestibularis)、可變小球菌(Subdoligranulum variabile)、小球菌屬(Subdoligranulum)或互營球菌屬(Syntrophococcus sp.)。

於某些實施態樣中，該細菌感染或腸道支配包含由抗藥性細菌引起之感染或腸道支配。於一些實施態樣中，該抗藥性細菌包含下列一或多者：抗生素抗藥性細菌(ARB)、抗生素抗藥性變形菌門、碳青黴烯(Carbapenem)抗藥性腸桿菌科(CRE)、產生廣效性β-內醯胺酶腸桿菌科(ESBL-E)、氟喹諾酮抗藥性腸桿菌科、廣效性β-內醯胺抗藥性腸球菌(ESBL)、萬古黴素抗藥性腸球菌(VRE)、多重藥物抗藥性大腸桿菌或多重藥物抗藥性克雷伯氏菌。

於特定之實施態樣中，該個體已經歷或將經歷迴腸貯袋-肛門吻合術(ileal pouch-anal anastomosis)(IPAA)手術，且其中該疾病、病況或病症包括袋囊炎。本文提供預防或降低有此需要之個體的袋囊炎之發生率或嚴重性之方法，其中該個體已經歷或將經歷迴腸貯袋-肛門吻合術(IPAA)手術，該方法包含對該個體投予(i)包含至少5種、至少10種、至少25種、至少50種或至少100種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株，其中該感染包含細菌感染。

於某些實施態樣中，該益生元混合物包含至少10種人乳寡醣。於一些實施態樣中，該益生元混合物包含至少25種人乳寡醣。於特定之實施態樣中，該益生元混合物包含至少50種人乳寡醣。於某些實施態樣中，該益生元混合物包含至少50種人乳寡醣。

於一些實施態樣中，該益生元混合物包含下列一或多者：2'-岩藻糖基-乳糖、3'-岩藻糖基-乳糖、3'-唾液酸基-乳糖、6'-唾液酸基-乳糖、乳-N-四糖、乳-N-二岩藻六糖I、乳二岩藻四糖、乳-N-岩藻五糖 I、唾液酸基乳-N-四糖c、唾液酸基乳-N-四糖b或二唾液酸基乳-N-四糖。於特定之實施態樣中，該益生元混合物包含2'-岩藻糖基-乳糖、3'-岩藻糖基-乳糖、3'-唾液酸基-乳糖、6'-唾液酸基-乳糖、乳-N-四糖、乳-N-二岩藻六糖I、乳二岩藻四糖、乳-N-岩藻五糖I、唾液酸基乳-N-四糖c、唾液酸基乳-N-四糖b和二唾液酸基乳-N-四糖。於某些實施態樣中，該益生元混合物包含2'-岩藻糖基-乳糖、3'-岩藻糖基-乳糖、3'-唾液酸基-乳糖、6'-唾液酸基-乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖、乳-N-岩藻五糖I、乳-N-岩藻五糖II、乳-N-岩藻五糖III、唾液酸基-乳-N-四糖b、唾液酸基-乳-N-四糖c、乳- N-二岩藻-六糖I、乳-N-二岩藻-六糖II、乳-N-六糖、對-乳-N-六糖、二唾液酸基乳-N-四糖、岩藻糖基-乳-N-六糖、二岩藻糖基-乳-N-六糖a和二岩藻糖基-乳-N-六糖b。

於一些實施態樣中，該益生元混合物為、源自或包含來自匯集之人乳的濃縮滲透物，其中該滲透物係獲自人脫脂乳的超濾液，其中該人脫脂乳係藉由從匯集之人乳去除乳脂獲得，且其中該匯集之人乳係從多位人乳供體之乳汁匯集。

本文提供用於治療或預防有此需要之個體之疾病、病症或病況之方法，該疾病、病症或病況與腸道微生物群菌叢失衡、發炎、感染、過敏或免疫失調之一或多者相關，該方法包含對該個體投予(i)包含至少5種、至少10種、至少25種、至少50種或至少100種人乳寡醣之益生元混合物，其中該益生元混合物為、源自或包含濃縮之人乳滲透物，其中該人乳滲透物係獲自人脫脂乳之超濾液，該人脫脂乳係獲自匯集之人乳，且其中該匯集之人乳係從多位人乳供體之乳汁匯集；及(ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株。

於特定之實施態樣中，該匯集之人乳係從至少25位、50位或100位人乳供體之乳汁匯集。於某些實施態樣中，該益生元混合物包含至少一種合成之人乳寡醣。於一些實施態樣中，該益生元混合物和該益生菌菌株係經口服投予。於特定之實施態樣中，該益生元混合物和該益生菌菌株係經同天投予達至少一天。於某些實施態樣中，該益生元混合物和該益生菌菌株係經同天投予達至少連續三天。於一些實施態樣中，該益生元混合物和該益生菌菌株係經同天投予達至少連續七天。

於特定之實施態樣中，該方法包含至少第一治療階段和第二治療階段，其中該第一治療階段包含在同天對該個體投予該益生元混合物和該益生菌菌株達至少一天，且其中該第二治療階段係在該第一治療階段結束後，可選擇地緊接該第一治療階段之後開始，且包含投予該益生元混合物達至少一天，其中在該第二治療階段期間不投予該益生菌菌株。

於某些實施態樣中，該第二治療階段包含每天對該個體投予該益生元混合物達至少連續三天。於一些實施態樣中，該第二治療階段包含每天對該個體投予該益生元混合物達至少連續七天。於特定之實施態樣中，該第一治療階段之長度係介於3至14天之間，且其中該第二治療階段之長度係介於3至14天之間。於某些實施態樣中，該第一治療階段之長度為約7天，且其中該第二治療階段之長度為約7天。於一些實施態樣中，該益生菌菌株係以每天至少5×10⁶ 個菌落形成單位(CFU)之量投予。於特定之實施態樣中，該益生菌菌株係以每天至少8×10⁷ 個菌落形成單位(CFU)之量投予。於某些實施態樣中，該益生元混合物係以每天至少500mg之總人乳寡醣的量投予。於一些實施態樣中，該益生元混合物係以每天介於0.5g至25g、1g至5g、2g至3g、3g至6g、4g至5g、5g至10g、8g至10g、10g至20g、15g至25g、15g至20g或17g至19g之間的總人乳寡醣之量投予。

於特定之實施態樣中，該益生元混合物和/或該益生菌菌株係經腸溶衣投予。於某些實施態樣中，該方法進一步包含投予組胺酸-2受體拮抗劑，其中該組胺酸-2受體拮抗劑係在投予該益生菌菌株之前至少1小時投予，可選擇地其中該組胺酸-2受體拮抗劑為法莫替丁(famotidine)。

於一些實施態樣中，該個體在投予該益生菌菌株之前至少約6小時、12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、2天、3天、4天、5天、7天、10天、2週、3週或4週未曾投予質子泵抑制劑。於特定之實施態樣中，該個體在投予該益生菌菌株之前至少約6小時、12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、2天、3天、4天、5天、7天、10天、2週、3週或4週未曾投予苯並咪唑衍生物。於某些實施態樣中，該個體在投予該益生菌菌株之前至少約6小時、12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、2天、3天、4天、5天、7天、10天、2週、3週或4週未曾投予奧美拉唑(omeprazole)。於一些實施態樣中，該益生菌菌株和該益生元混合物二者均不含或基本上不含苯並咪唑衍生物。

於特定之實施態樣中，該個體為至少6個月、12個月、2歲、5歲、12歲或18歲之人個體。於某些實施態樣中，該個體為兒童、青少年或成人之人個體。於一些實施態樣中，該個體為成人。

本文提供益生元混合物和至少一種益生菌菌株於治療或預防有此需要之個體之疾病、病症或病況之用途，該疾病、病症或病況與腸道微生物群菌叢失衡、發炎、感染、過敏或免疫失調之一或多者相關，其中該益生元混合物包含一或多種人乳寡醣且該益生菌菌株能夠消耗該一或多種人乳寡醣。

本文提供用於製造藥物之益生元混合物和至少一種益生菌菌株，該藥物係用於治療或預防與下列一或多者相關之疾病、病症或病況：腸道微生物群菌叢失衡、發炎、感染、過敏或免疫失調，其中該益生元混合物包含一或多種人乳寡醣且其中該益生菌菌株能夠消耗該一或多種人乳寡醣。

本文提供套組，其包含至少一種細菌益生菌菌株和益生元混合物，該益生元混合物包含一或多種人乳寡醣，其中該益生菌菌株能夠內化並消耗該一或多種人乳寡醣。於特定之實施態樣中，該益生菌菌株包含雙歧桿菌屬菌株。於某些實施態樣中，該益生菌菌株包含長雙歧桿菌嬰兒亞種菌株。於一些實施態樣中，該益生元混合物包含至少2種、至少5種、至少10種、至少25種、至少50種、至少100種、至少125種或至少150種人乳寡醣。於特定之實施態樣中，該益生元混合物包含至少25種人乳寡醣。於某些實施態樣中，該益生元混合物不含或基本上不含非人乳寡醣之寡醣。於一些實施態樣中，該益生元混合物為、獲自或包含來自匯集之人乳的濃縮超濾滲透物。於特定之實施態樣中，該益生菌菌株係併入一或多個單獨之益生菌劑量，且其中該益生元混合物係併入一或多個單獨之益生元劑量。於某些實施態樣中，該一或多個單獨之益生菌劑量各自包含至少1×10³ 個菌落形成單位(CFU)。於一些實施態樣中，該一或多個單獨之益生菌劑量各自包含至少8×10⁷ 個菌落形成單位(CFU)。於特定之實施態樣中，該一或多個益生元劑量包含介於500mg至25g之間的總人乳寡醣。於某些實施態樣中，該一或多個單獨之益生元劑量包含每天介於0.5g至25g、1g至5g、2g至3g、3g至6g、4g至5g、5g至10g、8g至10g、10g至20g、15g至25g、15g至20g或17g至19g之間的總人乳寡醣。於一些實施態樣中，該一或多個單獨之益生元劑量包含少於0.1%之乳糖。本文亦提供製品，其包含本文所描述之套組和使用說明，其中該使用說明描述本文提供之任何方法。

本文提供治療高血氨症之方法，其包含對有此需要之個體投予包含寡醣之益生元混合物，其中(i)該混合物不含或基本上不含併入N-乙醯葡糖胺殘基之寡醣，或(ii)該混合物中包含氮之寡醣的重量百分比少於50%。本文亦提供降低有此需要之個體之氨濃度或量之方法，其包含對該個體投予包含寡醣之益生元混合物，其中(i)該混合物不含或基本上不含併入N-乙醯葡糖胺殘基之寡醣，或(ii)該混合物中包含氮之寡醣的重量百分比少於50%。

於特定之實施態樣中，該方法進一步包含投予能夠消耗該混合物之各寡醣之細菌益生菌菌株。於某些實施態樣中，該個體罹患下列病症、處於罹患下列病症之風險中或疑似罹患下列病症：高血氨症、肝性腦病或尿素循環障礙。於一些實施態樣中，該益生元混合物包含一或多種人乳寡醣(HMO)。於特定之實施態樣中，該益生元混合物之全部或基本上全部寡醣為人乳寡醣(HMO)。於某些實施態樣中，該益生元混合物不含或基本上不含併入N-乙醯葡糖胺殘基之寡醣。於一些實施態樣中，該益生元混合物包含至少2種、至少3種、至少4種、至少5種、至少6種或至少7種寡醣。於特定之實施態樣中，包含氮之益生元混合物中之寡醣重量百分比小於50%、40%、30%、25%、20%、10%、5%或1%。於某些實施態樣中，該混合物不含或基本上不含包含氮之寡醣。於一些實施態樣中，該益生元混合物中少於50重量%、40重量%、30重量%、25重量%、20重量%、10重量%、5重量%或1重量%之寡醣為包含5個或多於5個單醣殘基之寡醣。

於特定之實施態樣中，該益生元混合物之不含或基本上不含包含5個或多於5個單醣殘基之寡醣。於某些實施態樣中，該益生菌菌株為雙歧桿菌屬菌株，可選擇地為長雙歧桿菌嬰兒亞種、長雙歧桿菌長亞種、短雙歧桿菌或雙歧雙歧桿菌菌株。於一些實施態樣中，該益生菌菌株能夠內化該混合物之寡醣。

本文提供治療或預防高血氨症之方法，其包含對有此需要之個體投予(i)包含寡醣之益生元混合物，其中該益生元混合物之全部或基本上全部寡醣為未併入N-乙醯葡糖胺殘基之人乳寡醣和(ii)細菌益生菌菌株，其中該益生菌菌株為能夠內化HMO之雙歧桿菌。本文亦提供減少有此需要之個體內氨之方法，其包含對個體投予(i)寡醣之益生元混合物，其中該益生元混合物之全部或基本上全部寡醣為未併入N-乙醯葡糖胺殘基之人乳寡醣(HMO)，和(ii)細菌益生菌菌株，其中該益生菌菌株為能夠內化HMO之雙歧桿菌屬菌株。

於特定之實施態樣中，該益生菌菌株為長雙歧桿菌嬰兒亞種菌株。於某些實施態樣中，該益生元混合物包含下列一或多者：2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖或6'-唾液酸基乳糖。於一些實施態樣中，該益生元混合物包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖和6'-唾液酸基乳糖。於特定之實施態樣中，該益生元混合物之寡醣係由或基本上係由下列群組所組成：2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖和6'-唾液酸基乳糖。於某些實施態樣中，該益生元混合物包含下列一或多者：2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖或二岩藻糖基乳糖。於一些實施態樣中，該益生元混合物包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖。於特定之實施態樣中，該混合物之寡醣係由或基本上係由下列群組所組成：2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖。

本文提供治療或預防高血氨症之方法，其包含對有此需要之個體投予i)包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖和6'-唾液酸基乳糖之益生元混合物，及ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株。本文亦提供治療或預防高血氨症之方法，其包含對有此需要之個體投予i)包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖之益生元混合物，及ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株。於某些實施態樣中，該個體罹患肝性腦病、疑似罹患肝性腦病或處於罹患肝性腦病之風險中。於一些實施態樣中，該個體罹患尿素循環障礙、疑似罹患尿素循環障礙或處於罹患尿素循環障礙之風險中。

本文提供治療有此需要之個體營養不良之方法，其中該營養不良為腸道微生物群之營養不良，該方法包含對該個體投予(i)包含一或多種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)至少一種能夠消耗該混合物之人乳寡醣之細菌益生菌菌株。

本文亦提供預防或降低有此需要之個體之移植物抗宿主病(GVHD)之發生率或嚴重性之方法，其中該個體已接受或將接受同種異體造血幹細胞移植，該方法包含對該個體投予(i)包含一或多種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)至少一種能夠消耗該混合物之人乳寡醣的細菌益生菌菌株。

本文另外提供預防或降低有此需要之個體中與發炎、免疫失調或過敏相關之疾病、病症或病況之發生率或嚴重性的方法，該方法包含對該個體投予(i)包含一或多種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)至少一種能夠消耗該混合物之人乳寡醣的細菌益生菌菌株。

於一些實施態樣中，該個體罹患下列疾病、疑似罹患下列疾病或處於罹患下列疾病之風險中：肥胖症、第II型糖尿病、慢性發炎性疾病、自體免疫性疾病、感染、傳染病支配、腸道切除和/或與慢性腹瀉相關之病況。於某些實施態樣中，該個體罹患下列疾病、疑似罹患下列疾病或處於罹患下列疾病之風險中：大腸激躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、短腸症候群(SBS)、乳糜瀉、小腸細菌過度生長(SIBO)、腸胃炎、腸漏症候群、結腸袋炎或胃淋巴瘤。於特定之實施態樣中，該個體罹患下列疾病、疑似罹患下列疾病或處於罹患下列疾病之風險中：與細菌、病毒或寄生蟲感染或過度生長相關之疾病、病症或病況。於一些實施態樣中，該疾病、病況或病症與由抗藥性細菌造成之感染相關。

本文亦提供預防或降低有此需要之個體結腸袋炎之發生率或嚴重性的方法，其中該個體已經歷或將經歷迴腸貯袋-肛門吻合術(IPAA)手術，該方法包含對該個體投予(i)包含一或多種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)至少一種能夠消耗該混合物之人乳寡醣的細菌益生菌菌株。

於某些實施態樣中，該益生元混合物包含至少5種、至少10種、至少25種、至少30種、至少50種、至少100種或至少150種人乳寡醣。於特定之實施態樣中，該益生元混合物包含至少25種人乳寡醣。於一些實施態樣中，該益生元混合物為、源自或包含來自匯集之人乳的濃縮超濾滲透物。於某些實施態樣中，該匯集之人乳係從至少25、50或100位個別供體之乳汁匯集。

於特定之實施態樣中，該至少一種細菌益生菌菌株包含雙歧桿菌屬之細菌菌株。於一些實施態樣中，該至少一種細菌益生菌菌株包含短雙歧桿菌、雙歧雙歧桿菌、長雙歧桿菌嬰兒亞種、長雙歧桿菌長亞種。於某些實施態樣中，該至少一種細菌益生菌菌株包含長雙歧桿菌嬰兒亞種。

本文提供預防或降低有此需要之個體移植物抗宿主病(GVHD)之發生率或嚴重性之方法，其中該個體已接受或將接受同種異體造血幹細胞移植，該方法包含對該個體投予(i)包含至少25種人乳寡醣之益生元混合物和長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株。

於特定之實施態樣中，該益生元混合物和益生菌菌株係經由口服投予。於一些實施態樣中，該益生元混合物和益生菌菌株係經同天投予達至少連續三天。於某些實施態樣中，該方法包含至少第一治療階段和第二治療階段，其中該第一治療階段包含對該個體同天投予該益生元混合物和益生菌菌株達至少連續三天，且其中該第二治療階段係緊接在第一治療階段結束之後開始且包含投予該益生元混合物達至少連續三天。

於特定之實施態樣中，該第一治療階段之長度係介於3至14天之間，且其中該第二治療階段之長度係介於3至14天之間。於一些實施態樣中，該第一治療階段之長度為約7天，且其中該第二治療階段之長度為約7天。於某些實施態樣中，該益生菌菌株係以每天至少5×10⁶ 個菌落形成單位(CFU)之量投予。於特定之實施態樣中，該益生菌菌株係以每天至少8×10⁷ 個菌落形成單位(CFU)之量投予。於一些實施態樣中，該益生元混合物係以每天至少500mg之總人乳寡醣之量投予。於某些實施態樣中，該益生元混合物係以每天介於1g至5g、2g至3g、3g至6g、4g至5g、5g至10g、8g至10g、10g至20g、15g至20g或17g至19g之間的總人乳寡醣之量投予。於特定之實施態樣中，該益生元混合物和/或該益生菌菌株係經腸溶衣投予。於某些實施態樣中，該方法進一步包含投予質子泵抑制劑，其中該質子泵抑制劑係在投予該益生菌菌株之前至少1小時投予。於一些實施態樣中，該個體為至少6個月、12個月、2歲、5歲、12歲或18歲。於某些實施態樣中，該個體為兒童、青少年或成人。

於一些實施態樣中，該個體在投予該益生菌菌株之前至少約1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、2天、3天、4天、5天、7天、10天、2週、3週或4週未曾投予質子泵抑制劑或制酸劑之一或二者。於某些實施態樣中，該個體在投予該益生菌菌株之前至少約1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、2天、3天、4天、5天、7天、10天、2週、3週或4週未曾投予質子泵抑制劑或包含碳酸氫鹽之制酸劑。於特定之實施態樣中，該個體在投予該益生菌菌株之前至少約1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、2天、3天、4天、5天、7天、10天、2週、3週或4週未曾投予包含苯並咪唑衍生物之質子泵抑制劑。於一些實施態樣中，該個體在投予該益生菌菌株之前至少約1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、2天、3天、4天、5天、7天、10天、2週、3週或4週未曾投予包含奧美拉唑之質子泵抑制劑。於某些實施態樣中，當投予該一或多種益生菌時，該個體之胃具有可選擇地低於7、介於1至7之間、介於2至5之間、介於1至4之間、或介於1.5至3.5之間的酸性pH。於特定之實施態樣中，該一或多種益生菌和該益生元混合物二者均不含或基本上不含某些或全部之質子泵抑制劑和制酸劑。

本文提供套組，該套組包含一或多種細菌益生菌菌株和包含一或多種人乳寡醣之益生元混合物，其中該一或多種益生菌菌株能夠內化並消耗該一或多種人乳寡醣。於某些實施態樣中，一或多種益生菌包括雙歧桿菌益生菌。於特定之實施態樣中，該一或多種益生菌包括菌株之一或多者：短雙歧桿菌、雙歧雙歧桿菌、長雙歧桿菌長亞種或長雙歧桿菌嬰兒亞種。於一些實施態樣中，該益生元混合物包含至少2種、至少5種、至少10種、至少25種、至少50種、至少100種、至少125種或至少150種不同之人乳寡醣。於某些實施態樣中，該益生元混合物包含至少25種人乳寡醣。於特定之實施態樣中，該益生元混合物不含或基本上不含非人乳寡醣之寡醣。於一些實施態樣中，該益生元混合物為、獲自或包含來自匯集之人乳的濃縮超濾滲透物。

於某些實施態樣中，該一或多種益生菌係併入一或多個單獨之益生菌劑量中，而該益生元混合物係併入一或多個單獨之益生元劑量中。於特定之實施態樣中，該一或多個單獨之益生菌劑量各自包含至少1×10³ 個菌落形成單位(CFU)。於一些實施態樣中，該一或多個單獨之益生菌劑量各自包含至少8×10⁷ 個菌落形成單位(CFU)。於某些實施態樣中，該一或多個益生元劑量包含介於500mg至25g之間的總人乳寡醣。於特定之實施態樣中，該一或多個單獨之益生元劑量包含介於1g至5g、2g至3g、3g至6g、4g至5g、5g至10g、8g至10g、10g至20g、15g至20g或17g至19g之間的總人乳寡醣。於一些實施態樣中，該一或多個單獨之益生元劑量包含少於0.1%之乳糖。於某些實施態樣中，該套組包含一或多個單獨之質子泵抑制劑劑量。

於某些實施態樣中，本文提供包含本文提供之任何套組和使用說明之製品，其中該使用說明描述本文所描述之任何方法。

本文提供可用於尤其是治療或預防移植物抗宿主病(GVHD)或相關病況和病症之組成物、方法、策略、套組和製品。於一些態樣中，所提供之組成物、方法、套組或製品為或包含益生元(諸如人乳寡醣之混合物)和至少一種益生菌菌株。於一些態樣中，該益生菌菌株能夠內化並代謝該人乳寡醣。於特定之實施態樣中，對有此需要之個體投予至少一種益生菌菌株和寡醣可降低或預防GVHD之發生率或嚴重性。

本文提供預防或降低有此需要之個體之移植物抗宿主病(GVHD)之發生率或嚴重性之方法，其中該個體已經歷或將經歷同種異體移植，該方法包含對該個體投予非消化性碳水化合物之混合物和細菌益生菌菌株，該細菌益生菌菌株能夠消耗該混合物之非消化性碳水化合物。

於特定之實施態樣中，該混合物包含至少10種、至少25種、至少50種、至少100種、至少150種或至少200種不同之非消化性碳水化合物。於某些實施態樣中，該非消化性碳水化合物為寡醣。於一些實施態樣中，該非消化性碳水化合物為人乳寡醣。

本文進一步提供預防或降低有此需要之個體之移植物抗宿主病(GVHD)之發生率或嚴重性之方法，其中該個體已接受或將接受同種異體移植，該方法包含對該個體投予HMO之混合物和雙歧桿菌屬之細菌益生菌菌株。

於一些實施態樣中，該益生菌菌株為短雙歧桿菌、雙歧雙歧桿菌、長雙歧桿菌嬰兒亞種或長雙歧桿菌長亞種菌株。於某些實施態樣中，該益生菌菌株為長雙歧桿菌嬰兒亞種。於特定之實施態樣中，該混合物包含至少10種、至少25種、至少50種、至少100種、至少150種或至少200種不同HMO。

於一些實施態樣中，該混合物和益生菌菌株係在植入嗜中性粒細胞時開始投予，緊接在與移植相關所採取之抗生素方案完成後。於某些實施態樣中，該混合物和益生菌菌株係經口服投予。於特定之實施態樣中，該混合物和益生菌菌株係每天經口服投予二次。於一些實施態樣中，該混合物之投予劑量係介於或介於約3g/天至18g/天之間(包括端值在內)。於某些實施態樣中，該混合物之投予劑量為或為約12.5g/天。

於特定之實施態樣中，該益生菌菌株係以介於或介於約10⁴ 單位/天至10¹² 單位/天之間的劑量投予。於一些實施態樣中，該益生菌菌株係以10⁹ 單位/天或約10⁹ 單位/天之劑量投予。於某些實施態樣中，該混合物和該益生菌菌株在治療期間係每天投予二次。於特定之實施態樣中，該治療期為或持續7天至180天(包括端點值)。於一些實施態樣中，該治療期為或持續至少7天、14天、21天、28天、30天、60天、90天或120天。

於某些實施態樣中，該混合物和該益生菌菌株之一或二者包含腸溶衣。於特定之實施態樣中，該方法進一步包含投予質子泵抑制劑。於一些實施態樣中，投予該混合物和該益生菌菌株可治療、改善或減輕個體之營養不良。

本文亦提供套組，該套組包含至少10種、至少25種、至少50種、至少100種、至少150種或至少200種不同HMO之混合物和長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株，其中該混合物和該益生菌菌株適合經口服投予。

此外，本文提供預防或降低有此需要之個體之袋囊炎的發生率或嚴重性之方法，其中該個體已經歷或將經歷IPAA手術，該方法包含對該個體投予非消化性碳水化合物之混合物和能夠消耗該混合物之非消化性碳水化合物的益生菌菌株。

於某些實施態樣中，本文提供用於治療或預防有此需要之個體之疾病、病症或病況的組成物或配製劑，該疾病、病症或病況與發炎、感染、過敏、免疫失調或腸道微生物群菌叢失衡之一或多者相關，該組成物或配製劑包含(i)包含一或多種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)至少一種能夠消耗該一或多種人乳寡醣之細菌益生菌菌株。於特定之實施態樣中，本文提供根據本發明使用之配製劑，其中該(i)益生元混合物和該(ii)益生菌菌株係同時、分別或依次投予該個體。

於一些實施態樣中，本文提供用於治療或預防有此需要之個體之疾病、病症或病況的組成物或配製劑，該疾病、病症或病況與發炎、感染、過敏、免疫失調或腸道微生物群菌叢失衡之一或多者相關，該組成物或配製劑包含(i)包含一或多種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株。

於各種實施態樣中，本文提供用於治療或預防有此需要之個體之疾病、病症或病況的組成物或配製劑，該疾病、病症或病況與發炎、感染、過敏、免疫失調或腸道微生物群菌叢失衡之一或多者相關，該組成物或配製劑包含(i)包含至少5種、至少10種、至少25種、至少50種或至少100種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)雙歧桿菌屬之益生菌菌株。

於某些實施態樣中，本文提供用於治療或降低有此需要之個體之移植物抗宿主病之發生率或嚴重性的組成物或配製劑，該組成物或配製劑包含(i)包含至少5種、至少10種、至少25種、至少50種或至少100種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株，其中該個體已接受或將接受同種異體造血幹細胞移植。

於特定之實施態樣中，本文提供用於治療或預防有此需要之個體之感染的組成物或配製劑，該組成物或配製劑包含(i)包含至少5種、至少10種、至少25種、至少50種或至少100種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株，其中該感染包含細菌感染。

於一些實施態樣中，本文提供用於預防或降低有此需要之個體之結腸袋炎之發生率或嚴重性的組成物或配製劑，該組成物或配製劑包含(i)包含至少5種、至少10種、至少25種、至少50種或至少100種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株，其中該感染包含細菌感染。

於特定之實施態樣中，本文提供用於治療或預防有此需要之個體之疾病、病症或病況的組成物或配製劑，該疾病、病症或病況與發炎、感染、過敏、免疫失調或腸道微生物群菌叢失衡之一或多者相關，該組成物或配製劑包含(i)包含至少5種、至少10種、至少25種、至少50種或至少100種人乳寡醣之益生元混合物，其中該益生元混合物為、源自或包含濃縮之人乳滲透物，其中該人乳滲透物係獲自人脫脂乳之超濾液，該人脫脂乳之超濾液係獲自匯集之人乳，且其中該匯集之人乳係從多個人乳供體之乳汁匯集；和(ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株。

於一些實施態樣中，本文提供用於治療或預防有此需要之個體之疾病、病症或病況的組成物或配製劑，該疾病、病症或病況與發炎、感染、過敏、免疫失調或腸道微生物群菌叢失衡之一或多者相關，該組成物或配製劑包含益生元混合物和至少一種益生菌菌株，其中該益生元混合物包含一或多種人乳寡醣且該益生菌菌株能夠消耗該一或多種人乳寡醣。

於某些實施態樣中，本文提供用於治療或預防有此需要之個體之疾病、病症或病況的組成物或配製劑，該疾病、病症或病況與發炎、感染、過敏、免疫失調或腸道微生物群菌叢失衡之一或多者相關，該組成物或配製劑包含益生元混合物和至少一種益生菌菌株，其中該益生元混合物包含一或多種人乳寡醣且其中該益生菌菌株能夠消耗一或多種人乳寡醣。

於一些實施態樣中，本文提供用於治療高血氨症之包含寡醣的益生元混合物，其中(i)該混合物不含或基本上不含合併N-乙醯葡糖胺殘基之寡醣，或(ii)該混合物中包含氮之寡醣之重量百分比少於50%。

於特定之實施態樣中，本文提供用於降低有此需要之個體中氨濃度或量以治療高血氨症之益生元混合物，其中(i)該混合物不含或基本上不含合併N-乙醯葡糖胺殘基之寡醣，或(ii)該混合物中包含氮之寡醣之重量百分比少於50%。

於某些實施態樣中，本文提供用於治療或預防高血氨症之組成物或配製劑，該組成物或配製劑包含(i)包含寡醣之益生元混合物，其中該益生元混合物之全部或基本上全部寡醣為未併入N-乙醯葡糖胺殘基之寡醣和(ii)細菌益生菌菌株，其中該益生菌菌株為能夠內化HMO之雙歧桿菌。

於一些實施態樣中，本文提供用於減少有此需要之個體中之氨以治療高血氨症的組成物或配製劑，該組成物或配製劑包含(i)包含寡醣之益生元混合物，其中該益生元混合物之全部或基本上全部寡醣為未併入N-乙醯葡糖胺殘基之人乳寡醣(HMO)；和(ii)細菌益生菌菌株，其中該益生菌菌株為能夠內化HMO之雙歧桿菌屬菌株。

於某些實施態樣中，本文提供用於治療或預防高血氨症之組成物或配製劑，該組成物或配製劑包含(i)包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖和6'-唾液酸基乳糖之益生元混合物和ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株。

於特定之實施態樣中，本文提供用於治療或預防高血氨症之組成物或配製劑，該組成物或配製劑包含(i)包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖之益生元混合物和ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株。

詳細說明

本文提供組成物、套組和製品以及彼等之使用方法。於某些實施態樣中，所提供之組成物、套組和製品含有一或多種益生元(例如非消化性碳水化合物，諸如人乳寡醣)和至少一種能夠消耗該一或多種益生元之益生菌菌株，例如雙歧桿菌(諸如長雙歧桿菌嬰兒亞種)。於某些態樣中，所提供之組成物、套組和製品於治療或預防與發炎、過敏或免疫失調相關之疾病或病況上特別有用。於一些態樣中，所提供之組成物、套組和製品可對個體投予以治療或預防例如腸道微生物群之菌叢失衡，以及可能源自或引起菌叢失衡之疾病或病症。於一些實施態樣中，所提供之組成物、套組和製品可用於治療或預防移植物抗宿主病(GVHD)。

於某些態樣中，健康人體代謝之維持係取決於整個人胃腸道中之細菌、古細菌、病毒、真菌和宿主真核細胞之間的共生聯盟。例如，微生物社會可提供有助於食物消化、異種生物代謝和製造各生物活性分子之酶促機制和代謝途徑。對微生物群之干擾可能會導致微生物失衡(菌叢失衡)，該微生物失衡(菌叢失衡)之特徵為微生物相組成之菌門層級發生變化，包括專性厭氧菌表現顯著減少及兼性厭氧菌之相對豐度增加。雖然菌叢失衡與多種疾病和病況有關，但菌叢失衡很難治療成功，特別是在脆弱或免疫功能低下之患者中。

所提供之組成物、方法、套組和製品滿足這些需求。尤其是，本發明包括益生元(諸如人乳寡醣)和益生菌(諸如消耗人乳寡醣之益生菌，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種(Bifidobacterium longum subspecies (subsp.)infantis )(本文中亦稱為長雙歧桿菌嬰兒亞種(B. longum subsp.infantis )或嬰兒雙歧桿菌(B. infantis ))之特定組合，該組合對治療、改善或減輕腸道微生物群菌叢失衡特別安全且有效，且能有效治療、改善或預防可能伴隨菌叢失衡之疾病或病症，諸如包括，但不限於與免疫失調相關之疾病、發炎病症或感染。

於各種態樣中，所提供之益生元和益生菌之組合具有超越針對該微生物群之替代治療的多種優勢。例如，於一些態樣中，所提供之益生元(例如人乳寡醣)提供用於所提供之益生菌菌株的選擇性碳和/或能量來源，該益生菌菌株可能為通常不存在於健康成人微生物群中之有益的細菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種。因此，相對於諸如糞便移植物之治療，該益生菌在個體之微生物群中之植入、擴增和存在可藉由同時或接續投予所提供之益生元來控制。例如，於一些態樣中，該益生菌之擴增可藉由增加或延長投予所提供之益生元來增加。於一些態樣中，該益生菌存在於該個體之微生物群中之持續時間可藉由撤回或終止投予該益生元來控制，不需要任何抗生素。

於某些態樣中，投予所提供之益生元和益生菌可促成能夠促進或允許該個體之微生物群內其他有益微生物相之生長或擴增和/或預防該潛在致病菌之生長或擴增的環境。例如，於一些態樣中，所提供之益生元和益生菌係投予一段限定期間，在此期間該益生菌可，諸如藉由影響pH和/或產生短鏈脂肪酸來產生或促進可妨害致病微生物相生長，同時促進有益之微生物相的環境。於某些態樣中，在該期間過後可撤回投予該益生元，從而減少該個體之微生物群中所提供之益生菌的存在。於一些該等態樣中，即使當無法再檢測到所提供之益生菌時可持續擴大該有益之微生物相之存在以維持此健康的環境，藉此持續促進健康之微生物群和/或預防終止投予所提供之益生元和益生菌之後菌叢失衡。

於一些態樣中，該益生菌菌株為或包括長雙歧桿菌嬰兒亞種。在嬰兒中，母乳喂哺可能導致長雙歧桿菌嬰兒亞種擴增，並接著減少其他潛在之有害物種，例如腸桿菌科之物種或菌株。然而，長雙歧桿菌嬰兒亞種通常不存在於健康之成人微生物群中，人乳寡醣通常亦不存在於成人飲食中。於某些態樣中，在本發明之前亦不清楚植入長雙歧桿菌嬰兒亞種對成人健康可能有什麼益處(若有的話)。本發明關於(至少一部分)當將長雙歧桿菌嬰兒亞種與人乳寡醣一起投予時，長雙歧桿菌嬰兒亞種可確實植入成人腸道微生物群中之驚人發現。透過此方式植入長雙歧桿菌嬰兒亞種可導致令人驚訝之對成人疾病和病症的有益效果，該有益效果至少部分係透過減少有害細菌物種、增加短鏈脂肪酸的產生和減少發炎或促炎因子之一或多者達成。

於一些實施態樣中，本文提供益生元(例如非消化性碳水化合物，諸如人乳寡醣)和益生菌(例如雙歧桿菌之菌株，諸如長雙歧桿菌嬰兒亞種)之組合。於一些實施態樣中，該益生元和益生菌組合協同地(i)促進該益生菌之植入和擴增；(ii)改進、減少、治療或改善菌叢失衡；(iii)促進該腸道微生物群之多樣性(例如α和/或β多樣性)；(iv)促進短鏈脂肪酸之產生；和/或(v)減輕、改進、治療或改善發炎或與自體免疫或超免疫相關之病況。於某些態樣中，該等效果尤其可藉由下述方法實現：產生乳酸鹽或醋酸鹽；降低腸道pH值；和/或交叉餵食由該益生元選擇性地促進之益生菌的丁酸製造者。

於一些實施態樣中，該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)能夠內化該益生元混合物之寡醣或非消化性碳水化合物，諸如內部代謝或水解全部或一些之益生元混合物。於一些態樣中，能夠內化非消化性碳水化合物和寡醣之益生菌菌株可能具有內源性運輸或輸入分子，以及糖基水解酶以解構具有某些特定糖苷鍵之寡醣，例如在人乳寡醣中發現之鍵聯。於一些態樣中，內化和代謝寡醣或非消化性碳水化合物之能力可允許這些益生菌菌株唯一成功定殖在經投予HMO之個體的腸道中，例如由於該具有合適大小和組成之HMO僅能唯一被這些細菌消耗。由於寡醣在具細胞內被內化，所以單醣分解產物不會擴散或不會被其他細菌消耗。因此，於一些實施態樣中，該益生元混合物(例如人乳寡醣)選擇性地促進至少一種益生菌菌株超越其他細菌(例如存在於該腸道和/或微生物群中者)之生長和擴增。

於某些實施態樣中，該益生元混合物之非消化性碳水化合物或寡醣被該益生菌菌株內化和代謝。於一些態樣中，該非消化性碳水化合物或寡醣在該細菌細胞內部分解，從而於一些態樣中，單醣或其他寡醣分解產物不會擴散到其他細菌和/或不會被其他細菌利用。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株為能夠內化該混合物之寡醣的雙歧桿菌屬菌株。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株為至少一種長雙歧桿菌嬰兒亞種菌株。

於一些態樣中，所提供之混合物的優點為該寡醣(例如HMO)選擇性地促進該人體腸道或人體內微生物群之益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)生長和擴增。在某些情況下，特定之實施態樣設想該益生菌菌株可能在一些環境中(諸如在活體外分析中或在非人動物體內之腸道或微生物群中)，但不在人類腸道或微生物群中消耗或內化某些寡醣。因此，於一些實施態樣中，儘管許多種類之寡醣可促進該益生菌菌株在活體外生長，所提供之非消化性碳水化合物之混合物促進益生菌在人體內之腸道中植入、生長和擴增。

於某些態樣中，所提供之組成物和方法透過一或多種益生菌菌株和被該益生菌選擇性地消耗之益生元的組合來藉此促進或促成該益生菌在個體(例如成年個體)之腸道微生物群中植入以成功治療罹患與菌叢失衡相關或與菌叢失衡聯結之病症或疾病的個體。令人意外地，投予本文提供之益生元組成物導致該益生菌植入和/或擴增，從而可在投予該益生菌後數天檢測到該益生菌。因此，於某些實施態樣中，所提供之益生元組成物令人意外地有效在支持該益生菌在個體之腸道微生物群中植入、生長、擴增和/或持續存在。

於某些實施態樣中，本文提供用於治療疾病或病況(例如與發炎、免疫失調、腸道微生物群菌叢失衡相關之疾病或病況)之改進的策略，該策略係藉由將益生菌與益生元(例如碳來源，其被通常存在於健康或菌叢失衡之人腸道微生物群中之益生菌選擇性地利用)配對投予來進行。特定之態樣設想此策略可藉由益生菌和被該益生菌選擇性地消耗之益生元之任何組合來實現，惟其該益生菌具有一或多種本文所討論之特性，例如製造SCFA、調節pH，等，該特性被認為可用來治療、減少或改善腸道微生物群菌叢失衡，或例如與菌叢失衡相關之病況或疾病、發炎或免疫失調，而該益生元被該益生菌選擇性地消耗。某些實施態樣設想本文中未明確揭示之另外的益生元/益生菌組合可藉由常規方法和技術連同本文提供之指導來鑑別。

於某些實施態樣中，對具有酸性pH(例如胃pH小於7、小於6、1至5或1.5至3.5)之個體和/或對未經投予或未使用制酸劑或質子泵抑制劑治療之個體投予該一或多種益生菌菌株。特定之實施態樣設想降低胃之酸度和/或提高胃之pH可能損害、降低或預防長雙歧桿菌嬰兒亞種在個體之腸道微生物群中植入和/或擴增之可能性。

本文亦提供可用於尤其是治療或預防有此需要之個體的GVHD或相關病況和病症之組成物、方法、套組和製品。於某些態樣中，本文提供一或多種細菌益生菌菌株，例如能夠消耗或代謝寡醣之雙歧桿菌，諸如長雙歧桿菌嬰兒亞種。於某些實施態樣中，投予個體該至少一種細菌益生菌菌株和寡醣之一或二者以治療、修補、補救、改善或預防GVHD或與GVHD相關 之一或多種症狀。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株能夠消耗或代謝存在於該混合物中之一或多種寡醣。

於一些態樣中，同種異體移植，諸如造血幹細胞移植(HSCT)或骨髓移植(BMT)為具有高風險造血惡性腫瘤、血液缺乏及其他免疫疾病之患者的關鍵治療。在同種異體HCT(allo-HCT)中，源自供體之T細胞可能會將宿主組織識別為外來物，引起移植物抗宿主病(GVHD)，此為發病率和死亡率的主要促成原因。腸道為受GVHD影響最嚴重的器官之一。於某些態樣中，一些最近的研究表明細菌(特別是腸道微生物相)在HSCT結果和GVHD發展中的重要性。喪失腸細菌多樣性在HSCT過程中很常見且此種喪失與廣效性抗生素方案及GVHD之發展有關。喪失腸道多樣性和屬於變形菌門和腸球菌屬之機會性病原體過度生長亦與治療相關之死亡率增加有關，包括GVHD、感染和異體HSCT後之器官衰竭。

所提供之發明解決這些需求。投予所提供之益生元和益生菌組成物可治療、改善或預防與GHVD相關之菌叢失衡，而無需糞便移植或其他可能冒著將潛在之病原性微生物相引入已經免疫受損之個體的風險之治療。

本申請案中提及之所有出版物，包括專利文件、科學文章和數據庫之全文以引用方式併入本文以用於所有目，其程度如同各個別出版物以引用方式個別併入本文。若本文提出之定義與那些以引用方式併入本文之專利文件、申請案、出版之申請案和其他出版物中提出之定義相反或不一致時，則本文所提出之定義優先於以引用方式併入本文之定義。

本文所使用之章節標題僅出於組織目的且不應被解釋為限制所描述之主題。I. 組成物、套組和製品

本文提供包含至少一種益生細菌菌株(本文亦稱為細菌益生菌菌株、益生菌菌株或益生菌)和一或多種益生元之一或二者的組成物、套組和製品。於某些實施態樣中，該益生元為或包括二或更多種個別益生元物種之混合物(本文中亦稱為益生元混合物)。於一些實施態樣中，該益生元為或包括非消化性碳水化合物，諸如寡醣，例如人乳寡醣。於一些實施態樣中，所提供之組成物、套組和製品為或包括該至少一種益生菌菌株和益生元混合物二者。

於某些實施態樣中，該益生菌菌株和益生元混合物係包含在單獨之組成物中，例如被分別投予至個體。因此，於某些實施態樣中，本文提供包括下列(i)和(ii)之套組和製品：(i)為或包括至少一種益生菌菌株之組成物和(ii)為或包括益生元混合物之組成物。本文亦提供為或包括一或多種組成物之套組和製品，該一或多種組成物各自同時含有至少一種益生菌菌株和該益生元混合物。

於某些實施態樣中，所提供之組成物、套組和製品含有或包括本文中描述(諸如在章節I-A中)之任何非消化性碳水化合物，例如HMO之益生元混合物。於特定之實施態樣中，所提供之組成物、套組和製品含有或包括本文中描述(諸如在章節I-B中)之任何益生菌菌株，例如雙歧桿菌之益生菌菌株。於一些實施態樣中，所提供之套組和製品亦可包括標籤或使用說明。於一些實施態樣中，該等標籤或使用說明可描述本文提供之任何用途或方法，諸如章節Ⅱ中所描述者。

於一些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株能夠內化該益生元混合物之一或全部益生元，例如非消化性碳水化合物，諸如人乳寡醣。於一些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株和該益生元混合物(例如人乳寡醣)係經配製以促進該至少一種益生菌菌株在體內(例如在人的腸道中)生長或擴增。於某些實施態樣中，該混合物之益生元選擇性地或專門作為該至少一種益生菌菌株之碳源。於一些實施態樣中，該混合物之益生元選擇性地或專門作為該益生菌菌株之能量來源。

各種實施態樣設想投予該益生元混合物及該一或多種益生菌菌株可協同預防或降低個體之疾病、病症或病況(例如發炎或自體免疫相關疾病、病症或病況)的可能性、機率或風險，其預防或降低之程度高於基於單獨投予該一或多種益生菌菌株或益生元混合物時所預期之程度。

於某些實施態樣中，投予該益生元混合物及該一或多種益生菌菌株可協同預防或降低菌叢失衡，例如人腸道微生物群之菌叢失衡的可能性、機率或風險，其預防或降低之程度高於基於單獨投予該一或多種益生菌菌株或益生元混合物時所預期之程度。於一些實施態樣中，投予該益生元混合物及該一或多種益生菌菌株可協同治療、減輕或改善菌叢失衡，和/或可能與菌叢失衡相關之疾病、病症或病況的一或多種症狀，其治療、減輕或改善之程度高於基於單獨投予該一或多種益生菌菌株或益生元混合物時所預期之程度。特定之實施態樣設想菌叢失衡之程度及菌叢失衡減輕或減少之程度可由本技藝之技術熟習人士藉由常規方法(包括，但不限於常規遺傳技術(例如16S測序))來測定不同微生物屬、物種和/或菌株之存在、部分或量。

特定之實施態樣設想投予該益生元混合物及該一或多種益生菌菌株可協同預防或降低個體(例如已經歷或將經歷同種異體移植之個體)發生GVHD之可能性、機率或風險，例如其預防或降低之程度高於基於單獨投予該益生菌菌株或混合物時所預期之程度。於特定之實施態樣中，設想投予該益生菌菌株和該益生元混合物可協同降低、改善、治療、減輕或預防與GVHD相關之一或多種症狀的嚴重性，例如其降低、改善、治療、減輕或預防程度高於基於單獨投予該益生菌菌株或益生元混合物時所預期之程度。 A.)益生元混合物

於一些實施態樣中，該益生元混合物為非消化性碳水化合物(例如寡醣，諸如人乳寡醣(HMO))之混合物，該益生元混合物促進該至少一種益生菌菌株，例如在體內(諸如在人體腸道中和/或在人體腸道微生物群中)生長或擴增。於某些實施態樣中，該益生元混合物，例如非消化性碳水化合物(諸如HMO)之益生元混合物促進(例如選擇性地或專門)該微生物群內至少一種益生菌菌株之定殖、擴增、延伸或增加存在。於特定之實施態樣中，該益生元混合物，例如非消化性碳水化合物(諸如HMO)之益生元混合物促進雙歧桿菌益生菌菌株，諸如長雙歧桿菌嬰兒亞種，例如在體內(諸如在人體腸道中)生長或擴增。於某些實施態樣中，該益生元混合物為寡醣(例如HMO)之混合物，其促進(例如選擇性地或專門)該微生物群中一或多種雙歧桿菌屬菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)之定殖、擴增、延伸或增加存在。

於一些實施態樣中，該益生元混合物為或包括非消化性碳水化合物之混合物。於各種實施態樣中，該益生元混合物為或包括寡醣之混合物。於特定之實施態樣中，該益生元混合物為一或多種人乳寡醣之混合物。

於一些實施態樣中，該益生元混合物之非消化性碳水化合物為或包括寡醣。於特定之實施態樣中，該非消化性碳水化合物為或包括乳寡醣。於某些實施態樣中，該非消化性碳水化合物為或包括人乳寡醣(HMO)。於一些實施態樣中，該益生元混合物為非消化性碳水化合物之混合物，該非消化性碳水化合物為或包括人乳寡醣。於特定之實施態樣中，該益生元混合物為人乳寡醣之混合物，諸如獲自或源自滲透物之人乳寡醣，該滲透物為，例如源自或獲自匯集之人乳的滲透物(例如，諸如本文所描述之滲透物或藉由本文所描述之方法(諸如在章節I-A-(i)中所描述之方法)產生之滲透物)。

於一些實施態樣中，該益生元混合物為或包括一或多種寡醣。於一些實施態樣中，該寡醣能夠被一或多種雙歧桿菌屬菌株，諸如長雙歧桿菌嬰兒亞種之菌株內化。於一些實施態樣中，該寡醣可包括一或多種之果寡醣(FOS)、半乳寡糖(GOS)、反式半乳寡糖(TOS)、葡萄寡糖、木寡糖(XOS)、殼寡醣(COS)、大豆寡醣(SOS)、異麥芽寡醣(IMOS)或彼等之衍生物。於某些實施態樣中，該等衍生物包括那些具有可能增加該寡醣被該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)消耗、代謝和/或內化(諸如藉由運輸或輸入)之可能性或機率的修飾。該等修飾可包括，但不限於岩藻糖基化或唾液酸化。於一些實施態樣中，該寡醣可包括能夠被一或多種雙歧桿菌之菌株、菌種或亞種(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)代謝、消耗和/或內化之下列群組的一或多者：FOS、GOS、TOS、葡寡醣、XOS、COS、SOS、IMOS或衍生物或前述之任一者或全部。於某些實施態樣中，該混合物之寡醣包括一或多種諸如藉由水解纖維或多醣之酶處理而自下列群組取得或衍生之寡醣：抗性澱粉、果膠、車前子、阿拉伯半乳聚醣、葡甘露聚醣、半乳甘露聚醣、木聚醣、乳蔗糖、乳果糖、乳糖醇和各種其他類型之樹膠，諸如塔拉膠(tara gum)、阿拉伯膠、角豆、燕麥、竹、柑橘纖維。於一些實施態樣中，該一或多種藉由這些方法獲得之寡醣可被至少一種雙歧桿菌菌株(諸如長雙歧桿菌嬰兒亞種)消耗、代謝和/或內化。

於某些實施態樣中，該益生元混合物包括一或多種寡醣，該寡醣為或包括在哺乳動物乳汁中發現之寡醣。於一些實施態樣中，哺乳動物乳寡醣可被雙歧桿菌之某些菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)內化和代謝。於某些實施態樣中，該混合物之全部或部分寡醣為哺乳動物乳寡醣。於一些實施態樣中，該混合物之全部寡醣均為哺乳動物乳寡醣。於某些實施態樣中，該哺乳動物乳寡醣係源自包括，但不限於下列動物之乳汁或在下列動物之乳汁中發現：駱駝、山羊、母牛、犛牛、水牛、馬、驢、瘤牛、綿羊、馴鹿、長頸鹿、大象、非人類之靈長類動物或人。

於一些實施態樣中，該益生元混合物之全部或部分寡醣為人乳寡醣，例如至少25%、50%、75%、90%、95%或99%之寡醣，該寡醣之百分比係按i)存在於該混合物中之寡醣種類之百分比計或ii)按該益生元混合物中之寡醣的總重量計。於某些實施態樣中，該益生元混合物之全部或基本上全部寡醣為人乳寡醣。於一些態樣中，該HMO為存在於母乳中或在母乳中發現之寡醣。於某些態樣中，所有HMO均由五個單醣葡萄糖(Glc)、半乳糖(Gal)、N-乙醯葡萄糖胺(GlcNAc)、岩藻糖(Fuc)和唾液酸(Sia)所組成，其中N-乙醯神經胺酸(Neu5Ac)為主要(若非唯一)之唾液酸形式。於某些態樣中，HMO生物合成似乎遵循基本藍圖：所有HMO之還原端均含有乳糖(Galβ1-4Glc)，其可藉由添加β1-3-或β1-6連接之乳-N -二糖(Galβ1-3GlcNAc-，第1型鏈)或N-乙醯乳糖胺(Galβ1-4GlcNAc-，第2型鏈)來延長。以乳-N -二糖延長似乎會終止該鏈，然而N-乙醯乳糖胺可藉由添加該二種雙醣其中一者來進一步延伸。二個雙醣單元之間的β1-6鍵聯引入鏈分支。支鏈結構被稱為異-HMO；無支鏈之線性結構被稱為對-HMO。乳糖或該延長之寡醣鏈可在α1-2、α1-3或α1-4鍵聯中被岩藻糖基化和/或在α2-3或α2-6鍵聯中被唾液酸化。特定之實施態樣設想該HMO結構為已知且為可識別的，並描述於，例如Bode, Glycobiology (2012) 22(9): 1147-1162；Prudden et al. PNAS (2017) 114(27): 6954-6959；和Smilowitz et al Annu Rev Nutr. (2014) 34: 143-169中。

於一些實施態樣中，該益生元混合物並非人乳(例如母乳或全人乳)。於某些實施態樣中，該益生元混合物可能源自或獲自人乳，諸如使用一或多個步驟來分離或去除巨量營養素，例如脂肪、蛋白質和/或碳水化合物，同時保留人乳寡醣。於特定之實施態樣中，該益生元混合物並非人乳強化劑，例如每100mL該益生元混合物具有少於2克之蛋白質和/或每100mL該益生元混合物具有少於3克之脂肪。於各種實施態樣中，該益生元混合物為或包括少於2%、1.5%、1%、0.5%或0.1%蛋白質(按重量/體積或w/v計)。於特定之實施態樣中，該益生元混合物為或包括少於3%、2.5%、2%、1.5%、1%、0.5%或0.1%脂肪(w/v )。於某些實施態樣中，該益生元混合物基本上係由人乳寡醣所組成。

於某些實施態樣中，該益生元混合物為混合物，該混合物為或包括至少一種HMO。於一些實施態樣中，該益生元混合物為HMO之混合物，該HMO之混合物為或包括多種HMO之混合物。於一些實施態樣中，該益生元混合物為或包括多種不同之個別HMO (例如具有不同之個別化學式或化學結構的HMO)、具有約或具有至少2、3、5、10、25、50、75、100、125、150種不同之個別HMO (例如具有不同之個別化學式或化學結構之HMO)。於某些實施態樣中，該益生元混合物為或包括多種、具有約或具有至少10、25、50、75、100、125、150種不同之個別HMO。於一些實施態樣中，該益生元混合物為或包括多種、具有約或具有至少25種不同之個別HMO。於一些實施態樣中，該益生元混合物為或包括多種、具有約或具有至少80種不同之個別HMO。特定之實施態樣設想技術熟習人士可例行測定該寡醣是否為HMO，諸如該寡醣是否具有與人乳中發現之寡醣一致之化學式和結構。

於某些實施態樣中，該益生元混合物含有一或多種合成之HMO，例如從人乳以外之來源獲得、純化或合成之HMO。於一些態樣中，已知合成之HMO以及用於合成寡醣和HMO之方法，且包括，但不限於描述於下列文獻中者：PCT出版物編號WO2017101958、WO2015197082、WO2015032413、WO2014167538、WO2014167537、WO2014135167、WO2013190531、WO2013190530、WO2013139344、WO2013182206、WO2013044928、WO2019043029、WO2019008133、WO2018077892、WO2017042382、WO2015150328、WO2015106943、WO2015049331、WO2015036138和WO2012097950，各篇之全文以引用方式併入本文。

於一些實施態樣中，該益生元混合物為HMO之混合物，其為或係獲自人乳或其分液。於某些實施態樣中，該HMO之混合物為或獲自人脫脂乳之超濾滲透物。於一些實施態樣中，該HMO (例如人乳滲透物)之混合物為或獲自本文所描述之方法，例如描述於章節I-A-(a)中。於某些實施態樣中，該益生元混合物為濃縮之人乳滲透物，諸如美國專利案編號8,927,027或PCT申請案編號WO 2018053535中(其以引用方式併入本文)所描述者。

於一些實施態樣中，該益生元混合物為或包括含有多種人乳寡醣之濃縮的人乳滲透物。於某些實施態樣中，該濃縮之人乳滲透物包括多種不同之個別HMO(例如具有不同個別化學式或化學結構之HMO)、具有約或具有至少1、2、3、5、10、25、50、75、100、125、150種不同之個別HMO。於某些實施態樣中，該益生元混合物為或包括多種不同之個別HMO、具有約或具有至少10、25、50、75、100、125、150種不同之個別HMO。於一些實施態樣中，該益生元混合物為或包括多種不同之個別HMO、具有約或具有至少25種不同之個別HMO。於一些實施態樣中，該益生元混合物為或包括多種不同之個別HMO、具有約或具有至少80種不同之個別HMO。

於一些實施態樣中，該益生元混合物包括一些或全部之下列群組：2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖、6'-唾液酸基乳糖、乳-N-四糖、乳-N-二岩藻六糖I、乳二岩藻四糖、乳-N-岩藻五糖I、唾液酸基乳-N-四糖c、唾液酸基乳-N-四糖b和二唾液酸基乳-N-四糖。於特定之實施態樣中，該混合物包括全部之下列群組：2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖、6'-唾液酸基乳糖、乳-N-四糖、乳-N-二岩藻六糖I、乳二岩藻四糖、乳-N-岩藻五糖I、唾液酸基乳-N-四糖c、唾液酸基乳-N-四糖b和二唾液酸基乳-N-四糖。

於某些實施態樣中，該益生元混合物包括一些或全部之下列群組：2-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖、3-唾液酸基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、乳-N-岩藻五糖I、乳-N-岩藻五糖II和6'-唾液酸基乳糖。於特定之實施態樣中，該益生元混合物包括一些或全部之下列群組：2'-岩藻糖基-乳糖、3'-岩藻糖基-乳糖、3'-唾液酸基-乳糖、6'-唾液酸基-乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖、乳-N-岩藻五糖I、乳-N-岩藻五糖II、乳-N-岩藻五糖III、唾液酸基-乳-N-四糖b、唾液酸基-乳-N-四糖c、乳-N-二岩藻-六糖I、乳-N-二岩藻-六糖II、乳-N-六糖、對-乳-N-六糖、二唾液酸基乳-N-四糖、岩藻糖基-乳-N-六糖、二岩藻糖基-乳-N-六糖a和二岩藻糖基-乳-N-六糖b。

於某些實施態樣中，該益生元混合物含有至少10、25、50、100、125或150種HMO，其包括全部之下列群組：2-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖、3-唾液酸基-乳糖、3'-岩藻糖基-乳糖、乳-N-岩藻五糖I、乳-N-岩藻五糖II和6'-唾液酸基乳糖。於特定之實施態樣中，該益生元混合物含有至少25、50、100、125或150種HMO，其包括全部之下列群組：2'-岩藻糖基-乳糖、3'-岩藻糖基-乳糖、3'-唾液酸基-乳糖、6'-唾液酸基-乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖、乳-N-岩藻五糖I、乳-N-岩藻五糖II、乳-N-岩藻五糖III、唾液酸基-乳-N-四糖b、唾液酸基-乳-N-四糖c、乳-N-二岩藻-六糖I、乳-N-二岩藻-六糖II、乳-N-六糖、對-乳-N-六糖、二唾液酸基乳-N-四糖、岩藻糖基-乳-N-六糖、二岩藻糖基-乳-N-六糖a和二岩藻糖基-乳-N-六糖b。

於某些實施態樣中，相較於通常在人乳中所發現者，該益生元混合物具有增加之一或多種HMO之量、水準或濃度。於一些實施態樣中，相較於通常在人乳中所發現者，該益生元混合物具有增加之一或多種HMO之量、水準或濃度。於特定之實施態樣中，相較於通常在未經處理之人乳滲透物(例如從匯集之人脫脂乳進行超濾所產生之滲透物(諸如本文中所描述者)，或藉由本文所描述之方法(例如章節I-A-(i)中之方法)所產生之滲透物)中所發現者，該益生元混合物具有增加之一或多種HMO之量、水準或濃度。於特定之實施態樣中，該益生元混合物為或包括至少25、50、75、100、125、150種不同之HMO，該不同之HMO係在匯集之人乳(例如從至少10、25、50或100位個別供體匯集)或獲自匯集之人乳的滲透物(例如從超濾之人脫脂乳產生之滲透物)中發現、存在於其中或從其中檢測到。於一些實施態樣中，該益生元混合物為或包括至少50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%或99.9%之不同HMO，該HMO係在匯集之人乳或獲自匯集之人乳的滲透物中發現、存在於其中或從其中檢測到。於某些實施態樣中，該益生元混合物為或包括至少50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、97%、99%或99.9%之個別HMO，該個別HMO可在人乳樣品之間發現、存在於其中或從其中檢測到。於一些實施態樣中，該HMO之益生元混合物為或包括與在匯集之人乳或獲自匯集之人乳的滲透物中發現、存在於其中或從其中檢測到者相同或基本上相同之HMO。於某些實施態樣中，該益生元混合物為或包括由人全脂乳或脫脂乳進行超濾所產生之人乳滲透物，該人全脂乳或脫脂乳係由從至少10、25、50或100位個別人乳供體收集之乳汁匯集而成，該乳汁之匯集進一步，例如藉由奈米過濾或反滲透進行濃縮以增加該總HMO之濃度(例如按w/w計)。於一些實施態樣中，該總HMO之濃度增加至少0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%。於某些實施態樣中，該總HMO之濃度增加至少5%(w/w)。於某些實施態樣中，該總HMO之濃度增加至介於8%至12%(w/w)之間。

於某些實施態樣中，該益生元混合物不含或基本上不含非HMO之寡醣。

用於本文所揭示之方法之HMO的益生元混合物可根據本技藝已知之方法(包括，但不限於從人乳中化學合成和純化或濃縮)獲得。例如從人乳中獲得HMO之益生元混合物之方法描述於下文中並詳述於PCT出版物編號WO/2010/065652和WO/2018/053535中，其全文以引用方式併入本文。

於一些實施態樣中，該益生元混合物為HMO之混合物，該HMO為或源自濃縮之超濾的人乳滲透物(例如本文所描述之任何超濾之人乳滲透物或藉由本文所描述之方法(諸如第I-(A)-(i)節中所描述之方法)製造者)。

於一些實施態樣中，所提供之益生元混合物為HMO之混合物，其具有之變化形廓在結構上和功能上基本上類似於在整個人乳群中所觀察到之HMO變化形廓。亦即，於一些態樣中，由於該益生元混合物可從源自供體匯集庫，而非個別供體之人乳來源獲得，該HMO群將較任一典型之個體更加多樣化，且相對於在由任何特定個體產生之人乳中發現或通常發現之HMO頻譜，其將代表或更精確代表在人乳中發現之HMO頻譜。

於一些實施態樣中，相較於在來自個別供體之人乳中發現的不同個別HMO之數量，該益生元混合物為或包括較大量之不同個別HMO。於某些實施態樣中，相較於在來自個別供體之人乳中發現的不同個別HMO之數量，該益生元混合物包括至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50種以上之個別HMO。於特定之實施態樣中，相較於在來自個別供體之多個人乳樣品中發現之不同個別HMO之平均數或中位數數量，該益生元混合物為或包括較大量之不同個別HMO。於某些實施態樣中，相較於在來自個別供體之人乳中發現之不同個別HMO之數量，該益生元混合物包括至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50種以上之個別HMO。

於一些態樣中，HMO多樣性中之最大變量之一係來自該母親之Lewis血型，具體地說，她是否具有活性岩藻糖基轉移酶2(FUT2)和/或岩藻糖基轉移酶3(FUT3)基因。當具有活性FUT2基因時，產生α1-2連接之岩藻糖，而當該FUT3基因處於活躍狀態時，該岩藻糖殘基為α1-4連接的。一般而言，該“分泌型狀態”之結果為該“分泌型” (即，那些具有活性FUT2基因者)產生主要為α1-2連接之寡醣的更加多樣化之HMO變化形廓，而“非分泌型” (即，那些不具有活性FUT2基因者)可能包含更多不同之群體，例如α1,-4連接之寡醣(相較於分泌型)，但所包含之多樣性整體減少，因為它們無法合成該分泌型之HMO所有組成部分的主要成分。於一些實施態樣中，該益生元混合物包含包括α1-2連接之岩藻糖的人乳寡醣和包括α1-4連接之岩藻糖的人乳寡醣。

於一些實施態樣中，該益生元混合物為或包括至少5%之總HMO(w/w)。於特定之實施態樣中，該益生元混合物為或包括至少5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、15%、20%、25%或50%之總HMO(w/w)。於某些實施態樣中，該益生元混合物為或包括5%至15%、7.5%至12.5%、8%至12%、8.5%至11%或8.4%至10.6%之總HMO(w/w)。於某些實施態樣中，該益生元混合物為或包括8.5%至11%之總HMO(w/w)。於一些實施態樣中，該益生元混合物為或包括8.4%至10.6%之總HMO(w/w)。

於一些實施態樣中，該益生元混合物之pH在4.0至5.5之間。於某些實施態樣中，該益生元混合物具有少於10%、5%、1%或0.1%之乳糖(w/w)。於一些實施態樣中，該益生元混合物具有少於10%、5%、1%或0.1%之葡萄糖(w/w)。於特定之實施態樣中，該益生元混合物具有少於10%、5%、1%或0.1%之半乳糖(w/w)。於某些實施態樣中，該益生元混合物具有少於10%之半乳糖、少於10%之葡萄糖和少於0.1%之乳糖。

於一些實施態樣中，該益生元混合物為液體配製劑。於一些實施態樣中，該益生元混合物為粉末形式，例如凍乾或噴霧乾燥型組成物。 i).產生益生元混合物之方法

於一些實施態樣中，該益生元混合物為或包括從超濾滲透物獲得或純化之人乳寡醣(HMO)，該超濾滲透物係來自捐贈之人乳。於一些實施態樣中，該滲透物係經濃縮以增加HMO之濃度。於某些實施態樣中，該捐贈之人乳經匯集以提供人乳匯集庫。於一些實施態樣中，人乳之匯集庫包含來自二或更多位(例如十位或更多位)供體之乳汁。於某些實施態樣中，該匯集之人乳含有來自至少50、75、100、150或200位個別供體之乳汁。於某些實施態樣中，該匯集之人乳含有來自至少100位個別供體或100至300位個別供體之人乳。於一些實施態樣中，該匯集之人乳含有來自至少10、至少25、至少50、至少75、至少100位或至少150位個別人乳供體。

於一些實施態樣中，包含或包括在該益生元混合物中之一或多種人乳寡醣為合成之人乳寡醣，諸如那些源自非人乳來源者，例如以寡醣形式或來自轉基因微生物之先質形式衍生或獲得和/或經由化學合成。於一些態樣中，合成之寡醣和HMO，以及用於合成寡醣和HMO之方法和技術已為人所知，且包括，但不限於描述於下列文獻中者：PCT出版物編號WO2017101958、WO2015197082、WO2015032413、WO2014167538、WO2014167537、WO2014135167、WO2013190531、WO2013190530、WO2013139344、WO2013182206、WO2013044928、WO2019043029、WO2019008133、WO2018077892、WO2017042382、WO2015150328、WO2015106943、WO2015049331、WO2015036138和WO2012097950，各篇之全文以引用方式併入本文。

於一些實施態樣中，該益生元混合物為或包括滲透物，例如來自匯集之人乳的濃縮之超濾滲透物。於一些實施態樣中，該滲透物(例如濃縮之超濾滲透物)含有至少10、25、30、50、75、100、125、150種不同之個別HMO物種(例如具有不同之個別化學式或化學結構之HMO)。於特定之實施態樣中，該益生元混合物為或包括含有至少25、50或100種不同HMO之濃縮的滲透物。於特定之實施態樣中，該滲透物含有至少50種HMO，該HMO包括全部之下列群組：2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖、6'-唾液酸基乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖、乳-N-岩藻五糖I、乳-N-岩藻五糖II、乳-N-岩藻五糖III、唾液酸基-乳-N-四糖b、唾液酸基-乳-N-四糖c、乳-N-二岩藻-六糖I、乳-N-二岩藻-六糖II、乳-N-六糖、對-乳-N-六糖、二唾液酸基乳-N-四糖、岩藻糖基-乳-N-六糖、二岩藻糖基-乳-N-六糖a和二岩藻糖基-乳-N-六糖b。

於一些態樣中，該滲透物所含有之HMO的變化形廓在結構上和功能上基本上類似於在整個人乳群體中所觀察到之HMO的變化形廓或排列。於某些實施態樣中，由於該滲透物係源自供體匯集庫而非個別供體，因此HMO之變化形廓或排列將較任一典型個體中者更多樣化。於特定之實施態樣中，該滲透物包括從分泌型和非分泌型母親產生之HMO。於一些實施態樣中，該滲透物含有或包括α1-2連接之HMO和α1,-4連接之HMO。

於某些實施態樣中，該滲透物包括約或至少0.1%、0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、4.0%、5.0%、7.5%或10%或更多(w/w)之人乳寡醣。於一些實施態樣中，該滲透物組成物被凍乾或冷凍乾燥或以其他方式粉末化。於一些實施態樣中，該滲透物組成物為水性混合物。

於某些實施態樣中，該益生元混合物係從人乳滲透物(例如來自匯集之人乳的濃縮超濾滲透物)產生。於一些實施態樣中，該益生元混合物含有或與人乳滲透物(例如來自匯集之人乳的濃縮超濾滲透物)一起配製。於一些實施態樣中，該濃縮之超濾滲透物可根據本技藝已知之任何合適之方法或技術製備。於一些態樣中，合適之方法和技術包括美國專利案編號8,927,027和PCT出版物編號WO2018053535(其全文以引用方式併入本文)中所描述者。用於產生該人乳組成物之示例性方法和技術簡單概述於本文中。

於某些實施態樣中，該益生元混合物為或包括人乳滲透物，例如藉由將人脫脂乳超濾獲得之滲透物。於特定之實施態樣中，該滲透物為濃縮之超濾人乳滲透物，例如依本文，例如章節I-A-(i)-(a)中之描述進行超濾和濃縮。於某些實施態樣中，該益生元混合物為、包括或源自濃縮之超濾的人乳滲透物(其為或包括介於84g/L至106g/L 或介於約84g/L至106g/L 之間的HMO (w/v))、至少10種之HMO(其包括下列全部化合物：2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖、6'-唾液酸基乳糖、乳-N-四糖、乳-N-二岩藻-六糖I、乳二岩藻四糖、乳-N-岩藻五糖I、唾液酸基乳-N-四糖c、唾液酸基乳-N-四糖b或二唾液酸基乳-N-四糖。於某些實施態樣中，該人乳滲透物為或包括不超過1%乳糖(按重量/重量或w/w計)，不超過15%葡萄糖(w/w)，不超過15%半乳糖(w/w)，每100g不超過250mg鈣，每100g不超過250mg鉀，每100g不超過100mg鎂，每100g不超過100mg鈉和/或每100g不超過250mg磷。 a).從人乳加工之超濾滲透物

於一些實施態樣中，將收到之供體乳冷凍，並在需要時解凍和匯集。於一些實施態樣中，再藉由本文所討論之一或多種方法篩選供體乳，例如以鑑定污染物。

於一些實施態樣中，將該匯集之乳汁過濾，例如通過約200微米之過濾器過濾。於一些實施態樣中，將該匯集之乳汁加熱至，例如在約63℃或更高之溫度加熱約30分鐘或更久。於一些實施態樣中，將該乳汁轉移至分離器(例如離心機)以將乳脂與脫脂乳分離。於一些實施態樣中，可再次將乳脂分離以產生更多之脫脂乳。於一些實施態樣中，在超濾之前先將所需量之乳脂添加在該脫脂乳。於某些實施態樣中，收集未通過該過濾器之物質作為滯留物餾分，並收集通過該過濾器之物質作為滲透物餾分。

於一些實施態樣中，該脫脂餾分係接受超濾處理。於一些實施態樣中，使用介於1kDa至1000kDa之間的過濾器進行超濾以獲得富含蛋白質之滯留物和含有HMO之滲透物。該過程之細節可在，例如US 8,545,920；7,914,822；7,943,315；8,278,046；8,628,921；和9,149,052(各篇之全文以引用方式併入本文)中找到。於一些實施態樣中，使用介於1kDa至100kDa之間、5kDa至50kDa之間或10kDa至25kDa之間的過濾器進行超濾。於某些實施態樣中，該過濾器為約或至少5kDa、10kDa、20kDa、25kDa、50kDa或100kDa。於一些實施態樣中，該脫脂餾分係使用約10kDa之過濾器進行超濾。於某些實施態樣中，該脫脂餾分係使用約25kDa之過濾器進行超濾。於特定之實施態樣中，該脫脂餾分係使用約50kDa之過濾器進行超濾。

於一些實施態樣中，該經超濾之滲透物經歷用於減少乳糖之過程。於某些實施態樣中，提供用於產生具有實質上降低之乳糖量之純化的HMO組成物之方法。於某些實施態樣中，該實質降低包括或需要藉由生化和/或酶促法從該富含乳糖之人乳滲透物餾分去除乳糖，而不會損失人乳滲透物之產量或改變人乳滲透物之HMO含量的分子變化形廓。再者，於特定之實施態樣中，若使用酶分解來減少乳糖，則不會留下殘留之去活化的外來蛋白質。於某些實施態樣中，超濾後，約或至少50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.9%或99.99%之存在於該滲透物中之乳糖被除去，例如藉由酶促分解。於某些實施態樣中，該滲透物在酶促分解後不含或基本上不含乳糖。

於某些實施態樣中，用於從人乳滲透物減少乳糖之過程包括下列一或多個步驟a)調整該滲透物混合物之pH值；b)加熱該經調節pH之混合物；c)在該經加熱之滲透物混合物中添加乳糖酶以產生滲透物/乳糖酶混合物並培育一段時間；d)從該混合物去除乳糖酶並過濾該混合物以除去乳糖酶；e)將人乳寡醣濃縮。於一些實施態樣中，步驟(a)-(c)之執行順序可能有變化。因此，於一些態樣中，可以(a)-(b)-(c)；(a)-(c)-(b)；(c)-(b)-(a)；(c)-(a)-(b)；(b)-(a)-(c)；或(b)-(c)-(a)之順序執行該步驟，從而，例如可在加熱混合物之前或在加熱過程中之任何時點添加該乳糖酶。類似地，且僅用於舉例，可在調節pH之前加熱該混合物。此外，可將數個步驟組合成單一步驟，例如“酶促分解乳糖”或“乳糖酶分解乳糖”涉及所描述之步驟(a)至(c)。這些步驟可以任何順序同時或連續執行。因此，如本文所使用之“乳糖分解”係指以任何順序連續或同時執行這些步驟中至少三者。

於某些實施態樣中，該滲透物之pH值被調節至pH約3至約7.5。於一些實施態樣中，該pH值被調節至pH約3.5至約7.0。於特定之實施態樣中，該pH值被調節至pH約3.0至約6.0。於某些實施態樣中，該pH值被調節至pH約4至約6.5。於一些實施態樣中，該pH值被調節至pH約4.5至約6.0。於特定之實施態樣中，該pH值被調節至pH約5.0至約5.5。於某些實施態樣中，該pH值被調節至pH約4.3至約4.7，較佳為4.5。該pH值可藉由添加酸或鹼來調節。於一些實施態樣中，該pH值係藉由添加酸，例如HCl來調節。於特定之實施態樣中，該pH值係藉由添加1N HCl並混合一段時間，例如約15分鐘來調節。

於一些實施態樣中，將該經調節pH之滲透物加熱至溫度為約25℃至約60℃。於某些實施態樣中，將該滲透物加熱至溫度為約30℃至約55℃。於一些實施態樣中，將該滲透物加熱至溫度為約40℃至約50℃。於一些實施態樣中，將該滲透物加熱至溫度為約40℃至約60℃、45℃至約55℃、47℃至約53℃或49℃至約51℃。於某些實施態樣中，將該滲透物加熱至溫度為約48℃至約50℃。於一些實施態樣中，將該滲透物加熱至溫度為約50℃。於一些實施態樣中，將該滲透物加熱至低於或等於約40℃之溫度。

於特定之實施態樣中，在該經調節pH、加熱之滲透物中添加乳糖酶以產生滲透物/乳糖酶混合物。於某些實施態樣中，該滲透物/乳糖酶混合物中之乳糖被分解成單醣。於某些實施態樣中，添加乳糖酶使濃度為約0.1%w/w至約0.5%w/w。於某些實施態樣中，添加乳糖酶使濃度為約0.1%w/w、或0.2%或0.3%或0.4%或0.5%w/w。多種可使用之乳糖酶為可商購的。因此，該乳糖酶可源自任何來源(例如真菌或細菌來源)。

於一些實施態樣中，將該經調節pH、加熱之滲透物與乳糖酶一起培育約5至約225分鐘。於某些實施態樣中，該培育時間為約15分鐘至約90分鐘。於一些實施態樣中，該培育時間為約30分鐘至約90分鐘。於特定之實施態樣中，該培育時間為約60分鐘。某些態樣設想該培育時間係取決於多種因素，包括，但不限於所使用之酶的來源、該混合物之溫度和pH以及所使用之酶的濃度。因此，於一些實施態樣中，與乳糖酶一起培育之時間因子可調整為例行考慮的變量。雖然本文提供之pH、溫度和酶培育條件為用於本文所描述之方法的最佳選擇，但本技藝之技術熟習人士將理解可對這些變量中之一或多者進行修飾，以取得類似結果。例如，若使用少於本文所描述之約0.1%w/w至約0.5%w/w的酶，則可能需要延長培育時間以達到相同程度之乳糖分解。亦可同時對溫度和pH變量進行類似之調節。

於某些實施態樣中，培育後，將該滲透物/乳糖酶混合物冷卻至約20℃至約30℃之溫度。於特定之實施態樣中，將該滲透物/乳糖酶混合物冷卻至約25℃之溫度。

於一些實施態樣中，將該滲透物/乳糖酶混合物澄清以除去不溶性組成分。於某些實施態樣中，在pH和溫度變化的整個過程中可能形成不溶性物質。因此，於一些實施態樣中，使混合物澄清以，例如透過深度過濾器去除這些不溶性組成分可能是必要的或有益的。該過濾器可為0.1至10微米過濾器。於一些實施態樣中，該過濾器為約1至約5微米過濾器。或者，可透過離心過程或離心和膜過濾之組合來達成去除不溶之組成分。如本文中所描述者，該澄清步驟對製備多樣性HMO組成物而言並非必要的，而是該可選擇之步驟協助取得更純化之滲透組成物。此外，該澄清步驟對於該過濾膜之可再利用性而言是重要的，且因此對該方法之可擴展性而言是重要的。一些態樣設想若未經適當澄清，則需要實質上更多之過濾材料，這增加以臨床規模產生滲透物組成物之困難度和費用。然而，可理解的是，根據配製和應用，此階段可能或多或少形成嚴格澄清，以或多或少產生純化之滲透物組成物。例如，對於預定凍乾之配製劑而言，沉澱之礦物質的問題可能較少。

於某些實施態樣中，從澄清之滲透物/乳糖酶混合物中去除使用過的和過量之乳糖酶。然而，可能在某些情況下，該去活化之外來蛋白質將不會帶來任何生物學風險，因此去除乳糖酶或甚至是去活化之添加步驟可能並非必要。於一些實施態樣中，該使用過和過量之乳糖酶被去活化，例如藉由高溫、壓力或此二者。於一些實施態樣中，該去活化之乳糖酶並未從該組成物中去除。

然而，於其他實施態樣中，將需要進一步純化以去除外來蛋白質。於該等實施態樣中，乳糖酶之去除可藉由超濾來完成。於一些實施態樣中，超濾可利用超濾膜完成，例如使用分子量截留≤50,000道耳吞(例如BIOMAX -50K)、≤25,000道耳吞(例如BIOMAX-25K)或≤10,000道耳吞(例如BIOMAX-10K)之膜完成。於一些實施態樣中，該分子量截留小於或等於約10kDa。於某些實施態樣中，該分子量截留小於或等於約25kDa。於特定之實施態樣中，該分子量截留小於或等於約50kDa。

於某些實施態樣中，透過較初始膜小之膜進行額外之超濾，例如使用分子量截留≤50,000、≤25,000或≤10,000道耳吞之膜。於一些實施態樣中，使用分子量截留介於10kDa至50kDa、1kDa至10kDa、1kDa至5kDa或2kDa至3kDa之間的膜進行額外之超濾。於某些實施態樣中，使用分子量截留介於2kDa至3kDa之間的膜進行額外之超濾。於某些實施態樣中，不進行額外之超濾。於一些實施態樣中，進行額外之過濾步驟，諸如協助該滲透產物之整體純度，諸如藉由協助去除較小之潛在的生物活性和/或免疫原性因子。

於一些實施態樣中，將該已經過至少一輪，且在一些情況下二或更多輪超濾(或乳糖酶去除方法)之澄清混合物進一步過濾，以純化和濃縮人乳寡醣並減少礦物質和單醣含量。

於一些實施態樣中，可使用奈米濾膜來完成過濾。於一些實施態樣中，該膜之分子量截留≤1,000道耳吞。於某些實施態樣中，該膜之分子量截留介於1kDa至1,000kDa之間。於某些實施態樣中，該膜之分子量截留小於600Da。於某些實施態樣中，該膜之分子量截留介於400Da至500Da之間。於一些態樣中，該額外之奈米過濾除去單醣、礦物質，特別是鈣和較小之分子以產生最終純化之HMO組成物，例如濃縮之超濾的人乳滲透物。

於一些實施態樣中，可採取額外或替代之步驟以去除礦物質。該額外之步驟可包括，例如將加熱(≥40℃)或冷藏/冷凍和解凍之濃縮的超濾滲透物(例如HMO濃縮物)離心、膜澄清(≤0.6微米)或組合離心和膜過濾。於一些實施態樣中，將從該等額外或替代之步驟收集之上清液或濾液利用奈米濾膜進一步濃縮。於一些實施態樣中，該奈米過濾包含通過分子截留≤600道耳吞之膜過濾。於一些實施態樣中，這些額外步驟可在該過程之任何階段執行，包括，但不限於在巴氏滅菌之前或之後。

於一些實施態樣中，可將奈米過濾膜之物理性質修飾(諸如化學修飾)以選擇性地濃縮唾液酸化之HMO來允許，例如在其中該濃縮之唾液酸化的HMO為較佳者之情況下，更有效率地從HMO濃縮物中移除中性HMO。

於某些實施態樣中，可將滲透物進一步加工處理，例如濃縮或稀釋。於一些實施態樣中，該滲透物可藉由合適方法(諸如奈米過濾、逆滲透或乾燥，例如凍乾)濃縮。於一些實施態樣中，藉由本文之方法製造之純化的HMO組成物可經凍乾(lyophilized)或冷凍乾燥或其他方式粉末化。

於一些實施態樣中，該滲透物係，諸如藉由本技藝已知之任何方式處理以減少生物負荷。於一些實施態樣中，該經純化之HMO組成物係經巴氏滅菌。於某些態樣中，巴氏滅菌係在≥63℃之溫度下進行至少30分鐘。在巴氏滅菌後，將組成物冷卻至約25℃至約30℃，並通過0.2微米過濾器澄清以除去任何殘留之沉澱物質。

於某些實施態樣中，該益生元混合物為從人乳獲得之濃縮的超濾滲透物或與其一起配製。於特定之實施態樣中，該益生元混合物為從匯集之人乳(例如從至少50、100或150位供體匯集之乳汁)獲得之濃縮的超濾滲透物或與其一起配製。於一些實施態樣中，該益生元混合物係與已進行超濾之來自匯集之人脫脂乳的滲透物一起配製。於某些實施態樣中，乳糖係在配製成益生元混合物之前除去，例如經由酶促方式降解。 b.)獲得匯集之人乳

於一些實施態樣中，滲透物係從多名合格之人乳供體所匯集之人乳獲得。本文簡單地描述用於獲得、測試和鑑定該匯集之人乳資格的過程。

於一些實施態樣中，該人乳係由供體提供，且該供體係在任何乳汁加工之前經預篩選及批准。於某些態樣中，使用各種技術來識別和鑑定合格之合適供體。於一些實施態樣中，可能之供體必須由其醫師和其孩子之兒科醫生釋出以作為核准過程的一部分。尤其是，這有助於確保該供體並未罹患慢性病且其孩子不會因捐贈而受苦。用於鑑定是否合格和監控乳汁收集和分配之方法和系統描述於，例如美國專利案8,545,920；7,943,315；9,149,052；7,914,822和8,278,046中，其全文以引用方式併入本文)。供體可能會或可能不會因其捐贈而獲得補償。

於某些實施態樣中，該供體篩選包括全面的生活方式和病史調查表，該病史調查表包括處方藥和非處方藥之評估、濫用藥物之測試及某些病原體之測試。於一些實施態樣中，生物樣品，例如血液樣品和/或乳汁樣品可藉由任何合適之常規技術，例如qPCR或ELISA來篩選是否存在傳染劑，諸如細菌或病毒。該等傳染劑可包括，但不限於第1型人類免疫缺陷病毒(HIV-1)、HIV-2、第1型人類嗜T淋巴細胞病毒(HTLV-I)、HTLV-II、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)和梅毒。

於一些實施態樣中，供體可在一段時間內持續提供樣品，例如約或至少一個月、三個月、六個月、一年或一年以上。於一些實施態樣中，在該期間內，可重新鑑定供體之合格性。於一些態樣中，未重新鑑定合格性或不符合資格之供體將被緩召到該供體重新被鑑定合格性或合格時，或者若重新鑑定合格性之篩選的結果保證，則將其永久緩召。在後項事件下，該供體所提供之所有剩餘乳汁將從庫存中移出並銷毀或僅用於研究目的。

於一些實施態樣中，一旦該供體已經被批准就可以對捐贈之人乳進行該供體身份匹配，以確保該捐贈之乳汁係從合格供體，而非由其他供體擠壓，例如當乳汁係由供體在遠離乳汁銀行之設施擠壓時。於特定之實施態樣中，可對供體之乳汁採樣檢測遺傳標記(例如DNA標記)，以確保該乳汁確實來自被核准之供體。該等個體識別技術為本技藝所已知(參見，例如美國專利案編號US 7,943,315，其全文以引用方式併入本文)。於某些實施態樣中，可儲存(例如在–20℃或更低之溫度下)並隔離乳汁，直到收到測試結果。

亦對乳汁進行病原體測試。於一些實施態樣中，對乳汁進行遺傳篩選，例如藉由聚合酶鏈反應(PCR)以鑑定，例如病毒(諸如HIV-1、HBV和HCV)。於一些實施態樣中，亦可使用經由培養來篩選各種細菌物種、真菌和黴菌之微生物群以檢測污染物。於一些實施態樣中，可測試微生物群之有氧菌計數、蠟狀芽孢桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌、假單胞菌、大腸菌、金黃色葡萄球菌、酵母和黴菌。於一些實施態樣中，病原體篩選可在巴氏滅菌之前和之後進行。

除了篩檢病原體外，亦可對供體乳汁進行濫用藥物測試(例如包括，但不限於可卡因、鴉片、合成之類鴉片藥物(例如羥考酮/羥嗎啡酮)甲基苯丙胺、苯二氮雜卓、苯丙胺和THC)和/或摻雜物，諸如非人類蛋白質。於某些實施態樣中，可使用ELISA來測試該乳汁中之非人蛋白質，諸如牛蛋白質，以確保，例如未將牛乳或牛乳嬰兒配方添加到人乳中，例如當供體可獲得捐贈補償時用來增加捐贈數量。

於某些實施態樣中，摻雜物可包括添加在人乳捐贈物中之任何非人乳流體或填充劑，從而使該捐贈物不再是未摻雜的、純淨之人乳。待篩檢之特定摻雜物包括非人乳和嬰兒配方。於特定之實施態樣中，所篩檢之摻雜物包括牛奶、牛奶配方、山羊奶、豆奶和大豆配方。於一些實施態樣中，本技藝之技術熟習人士所已知和常規採用之方法可適於檢測人乳樣品中之非人乳蛋白，例如牛乳和大豆蛋白。特別是，利用特異於未在人乳中發現之摻雜物中所找到之蛋白質的抗體來進行之免疫分析可用於檢測該蛋白質是否存在於人乳樣品中，例如酶聯免疫吸附分析(ELISA)、西方點墨或免疫點墨。 B.)益生菌

於特定之實施態樣中，本文提供為或包括至少一種細菌益生菌菌株(例如雙歧桿菌之菌株，諸如長雙歧桿菌嬰兒亞種)之組成物。於一些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)包含或包括在與寡醣之混合物(例如本文，諸如章節I-A中描述之混合物)之相同組成物中。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株，例如該至少一種益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)包含或包括在與混合物分開之組成物中。

於特定之實施態樣中，該至少一種益生菌菌株能夠消耗或代謝非消化性碳水化合物，例如寡醣，諸如HMO。於特定之實施態樣中，該至少一種益生菌菌株能夠消耗或代謝寡醣，諸如HMO。於一些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株能夠利用該益生元混合物之益生元(例如HMO)作為碳源。於特定之實施態樣中，HMO優先被至少一種益生菌菌株消耗或代謝(例如與存在於腸道或微生物群中之其他微生物或細菌相比)。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株能夠消耗或代謝該混合物之一或多種益生元，包括本文所描述之任何混合物之益生元(例如在章節I-A中)。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株能夠消耗或代謝該混合物之全部或基本上全部之寡醣。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株能夠消耗或代謝HMO。於一些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株能夠在消耗或代謝HMO之前內化HMO。特定之實施態樣設想消耗或代謝HMO之益生菌菌株為已知的，且可藉由常規技術鑑定，諸如Gotoh et al. Sci Rep. 2018 Sep 18;8(1):13958 (其全文以引方式併入本文)描述者。

於一些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株含有一或多種能夠水解該混合物之益生元的酶。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株含有一或多種能夠水解人乳寡醣之酶。於特定之實施態樣中，該一或多種酶水解外部寡醣，例如在該益生菌細胞外部之寡醣，諸如HMO 。於一些實施態樣中，該一或多種酶水解在寡醣，諸如在該益生菌細胞內部或在該益生菌細胞內之人乳寡醣。於某些實施態樣中，該一或多種酶水內化之人乳寡醣。

於特定之實施態樣中，該至少一種益生菌菌株含有一或多種能夠水解一或多種HMO之酶。於特定之實施態樣中，該一或多種酶水解外部HMO。於一些實施態樣中，該一或多種酶水解該益生菌細胞外部之HMO。於一些實施態樣中，該一或多種酶在內部水解HMO。於特定之實施態樣中，該一或多種酶水解該益生菌細胞內之HMO。於某些實施態樣中，該一或多種酶水解內化之HMO。

於一些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株能夠內化人乳寡醣。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株在水解該人乳寡醣之前內化人乳寡醣。於各種實施態樣中，該至少一種益生菌選擇性地或專門利用人乳寡醣作為碳源。因此，於某些實施態樣中，若已對該個體投予該至少一種益生菌和/或已將該至少一種益生菌移植在，例如該個體之微生物群(諸如腸道微生物群)內，則當對該個體投予人乳寡醣和/或由該個體攝入人乳寡醣時，該至少一種益生菌會存在於該個體之微生物群內、在其中擴增或增加量，且於某些實施態樣中，當不再攝入或投予人乳寡醣時，該至少一種益生菌將不再存在於該個體之微生物群內和/或量減少。

於一些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株能夠內化寡醣，諸如消耗或代謝該寡醣。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株能夠內化該混合物之一或多種寡醣，包括本文中(諸如在章節I-A中)所描述之任何寡醣或混合物之寡醣。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株能夠內化HMO。

於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株為下列群組中一或多者：雙歧桿菌、乳桿菌、梭狀芽孢桿菌、真桿菌或鏈球菌菌株，例如能夠消耗或代謝HMO者。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株為或包括至少一種雙歧桿菌屬菌株，諸如，但不限於青春雙歧桿菌(B. adolescentis )、動物雙歧桿菌(B. animalis )(例如動物雙歧桿菌動物亞種(B. animalis subsp.animalis )或動物雙歧桿菌乳酸亞種(B. animalis subsp.lactis )）、雙歧雙歧桿菌(B. bifidum )、短雙歧桿菌(B. breve )、鏈狀雙歧桿菌(B. catenulatum )、長雙歧桿菌(B. longum )(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種(B. longum subsp.infantis )或長雙歧桿菌長亞種(B. longum subsp.longum )、假鏈狀雙歧桿菌(B. pseudocatanulatum )、假長雙歧桿菌(B. pseudolongum )；和/或至少一種乳桿菌菌株，諸如嗜酸乳桿菌(L. acidophilus )、胃竇乳桿菌(L. antri )、短乳桿菌(L. brevis )、乾酪乳桿菌(L. casei )、切羅氏乳桿菌(L. coleohominis )、捲曲乳桿菌(L. crispatus )、彎曲乳桿菌(L. curvatus )、德氏乳桿菌(L. delbrueckii )、發酵乳桿菌(L. fermentum )、格氏乳桿菌(L. gasseri )、約氏乳桿菌(L. johnsonii )、黏膜乳桿菌(L. mucosa e )、戊糖乳桿菌(L. pentosus )、植物乳桿菌(L. plantarum )、羅伊氏乳桿菌(L. reuteri )、鼠李糖乳桿菌(L rhamnosus )、清酒乳桿菌(L. sakei )、唾液乳桿菌(L. salivarius )、副乾酪乳桿菌(L. paracasei )、北里乳桿菌(L. kisonensis )、類食品乳桿菌(L. paralimentarius )、惡臭乳桿菌(L. perolens )、艾比氏乳桿菌(L. apis )、甘氏乳桿菌(L. ghanensis )、糊精乳桿菌(L. dextrinicus )、哈爾濱乳桿菌(L. harbinensi s)；和/或至少一種擬桿菌屬菌株，諸如普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus )或非毒性脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis )；和/或至少一種梭狀芽孢桿菌屬菌株，諸如艱難梭狀芽孢桿菌或產氣梭狀芽孢桿菌；和/或至少一種真桿菌屬菌株，諸如直腸真桿菌(E. rectale )；和/或至少一種鏈球菌種，諸如嗜熱鏈球菌；和/或至少一種棲糞桿菌屬菌株，諸如普拉棲糞桿菌(Faecalibacterium prausnitzii )，和/或至少一種片球菌屬菌株，諸如微細片球菌(P. parvulus )、羅莉片球菌(P. lolii )、乳酸片球菌(P. acidilactici )、阿根廷片球菌(P. argentinicus )、克勞森片球菌(P. claussenii )、戊醣片球菌(P. pentosaceus )或斯氏片球菌(P. stilesii )；和/或至少一種乳酸乳球菌菌株。於一些實施態樣中，該一或多種益生菌可含有一種以上之菌株，諸如二或更多種本文列出之任一物種。除非另有說明，否則如本文所使用之術語“長雙歧桿菌嬰兒亞種”和“嬰兒雙歧桿菌”可互換使用。除非另有說明，否則本文中術語“長雙歧桿菌長亞種”和“長雙歧桿菌”亦可互換使用。

於特定之實施態樣中，該至少一種益生菌菌株為下列菌株中一或多者：長雙歧桿菌嬰兒亞種、雙歧雙歧桿菌、脆弱擬桿菌、普通擬桿菌、普拉棲糞桿菌、直腸真桿菌、嗜酸乳桿菌、德氏乳桿菌、乳酸乳球菌或嗜熱鏈球菌，例如能夠消耗或代謝HMO者。於一些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株為下列菌株中一或多者：長雙歧桿菌嬰兒亞種、雙歧雙歧桿菌、脆弱擬桿菌或普通擬桿菌，例如能夠消耗或代謝HMO者。

於特定之實施態樣中，該指定之益生菌菌株之物種或亞種可藉由常規技術鑑定。例如，於一些實施態樣中，該物種或亞種係藉由評估一或多種基因與細菌物種或亞種之已知成員的對應序列之序列相似性來鑑定。於某些實施態樣中，若益生菌菌株之16S基因的全部或一部分與該物種範圍內之已知菌株之16S基因的全部或一部分具有至少97%序列同一性，則該益生菌株屬於該物種或亞種。於特定之實施態樣中，若益生菌菌株之16S基因的全部或一部分與該物種範圍內之已知菌株之16S基因的全部或一部分具有至少97%序列同一性，則該益生菌株屬於該物種或亞種。示例性之全部或一部分16S序列概述於表1中。

於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株具有或包括與SEQ ID NO：1至55中任一者所提出之核酸序列具有至少97%、至少98%、至少99%或至少99.5%同一性的核酸序列。於特定之實施態樣中，該至少一種益生菌菌株具有或包括與SEQ ID NO：1至16或43至46中任一者所提出之核酸序列具有至少97%、至少98%、至少99%或至少99.5%同一性的核酸序列。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株具有或包括與SEQ ID NO：1至7、11、12、17、24或43 - 47 中任一者所提出之核酸序列具有至少97%、至少98%、至少99%或至少99.5%同一性的核酸序列。於一些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株具有或包括與SEQ ID NO：1至7、11、44或45中任一者所提出之核酸序列具有至少97%、至少98%、至少99%或至少99.5%同一性的核酸序列。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株具有或包括與SEQ ID NO：1至16中任一者所提出之核酸序列具有至少97%、至少98%、至少99%或至少99.5%同一性的核酸序列。於特定之實施態樣中，該至少一種益生菌菌株具有或包括與SEQ ID NO：1至7中任一者所提出之核酸序列具有至少97%、至少98%、至少99%或至少99.5%同一性的核酸序列。

於特定之實施態樣中，該至少一種益生菌菌株為或包括長雙歧桿菌嬰兒亞種之菌株。於特定之實施態樣中，該長雙歧桿菌嬰兒亞種之菌株具有或包括與SEQ ID NO：1至7中任一者所提出之核酸序列具有至少97%、至少98%、至少99%或至少99.5%同一性之核酸序列。於特定之實施態樣中，該長雙歧桿菌嬰兒亞種之菌株具有或包括長度為至少200、300、400、500、600、700、800、900、1,000、1,200或1,500個核苷酸之核酸序列，該核酸序列與SEQ ID NO：59至78中所提出之核酸序列具有至少60%、70%、80%、90%、95%、99%或99.9%序列同一性。於一些實施態樣中，該長雙歧桿菌嬰兒亞種之菌株具有或包括與SEQ ID NO：59至78中所提出之核酸序列具有至少60%、70%、80%、90%、95%、99%或99.9%序列同一性之核酸序列。於某些實施態樣中，該長雙歧桿菌嬰兒亞種之菌株具有或包括與SEQ ID NO：59至69中所提出之核酸序列具有至少70%、80%或90%序列同一性之核酸序列。於一些實施態樣中，該長雙歧桿菌嬰兒亞種之菌株具有或包括與SEQ ID NO：70至74中所提出之核酸序列具有至少80%、85%或90%序列同一性之核酸序列。於特定之實施態樣中，該長雙歧桿菌嬰兒亞種之菌株具有或包括與SEQ ID NO：75至78中所提出之核酸序列具有至少90%、95%或99%序列同一性之核酸序列。於一些實施態樣中，該長雙歧桿菌嬰兒亞種之菌株具有或包括與SEQ ID NO：59至78中所提出之核酸序列之一或多者具有至少90%、95%或99%序列同一性之核酸序列。於一些實施態樣中，該長雙歧桿菌嬰兒亞種之菌株具有或包括SEQ ID NO：59至78之一或多者中所提出之核酸序列。於特定之實施態樣中，該長雙歧桿菌嬰兒亞種之菌株具有或包括與SEQ ID NO：59至78中所提出之全部核酸序列具有至少90%、95%或99%序列同一性之核酸序列。於各種實施態樣中，該長雙歧桿菌嬰兒亞種之菌株具有或包括SEQ ID NO：59至78中所提出之核酸序列。

於一些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株為或包括能夠消耗、代謝和/或內化HMO之雙歧桿菌或擬桿菌的菌株。於一些態樣中，HMO不能被宿主(例如哺乳動物，諸如人)或大多數細菌(包括許多致病菌菌種和成人微生物群中常見之大多數細菌)代謝。於特定之態樣中，某些雙歧桿菌之菌株、菌種或亞種，諸如長雙歧桿菌嬰兒亞種或擬桿菌具有能夠降解HMO之特定α和β鍵之酶促活性。在不同HMO結構中可找到五種單醣，葡萄糖、半乳糖、N-乙醯葡萄糖胺、岩藻糖和唾液酸(本文中亦稱為N-乙醯神經胺酸)。某些雙歧桿菌之菌株、菌種或亞種能夠在細胞內完全降解HMO。該等雙歧桿菌具有編碼特定之轉運子(例如ABC轉運子，諸如描述於Sela et al. PNAS (2008) 105 (48) 18964-18969；Schell, et al. PNAS. (2002) 99(22):14422–14427和LoCascio et al. Appl Environ Microbiol. (2010) 76(22):7373-81中者，這些文獻以引用方式併入本文)之基因，該特定之轉運子選擇性地運輸或輸入HMO和HMO降解所必需之酶(α-岩藻糖苷酶、α-唾液酸酶、β-半乳糖苷酶和β-N-六糖胺酶)。其他雙歧桿菌屬菌株，諸如，例如雙歧雙歧桿菌在外部或細胞外降解HMO，諸如，例如藉由乳-N-二糖苷酶，其可將乳-N-二糖I(LNB )從HMO裂解出。然後，藉由轉運子將LNB內化，並被LNB磷酸化酶降解。於一些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株為至少一種細菌菌株，其具有一或多個編碼轉運子，例如ABC轉運子之全部或一部分之基因，該ABC轉運子能夠內化寡醣，諸如HMO。於特定之實施態樣中，該至少一種益生菌菌株為具有一或多個編碼一或多種酶之基因的細菌，該一或多種酶為，例如α-岩藻糖苷酶、α-唾液酸酶、β-半乳糖苷酶和β-N-六糖胺酶，其能夠降解寡醣(諸如HMO)。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株為至少一種雙歧桿菌或擬桿菌屬之菌株，該菌株具有一或多個編碼轉運子(例如ABC轉運子)之全部或一部分的基因，該ABC轉運子能夠內化寡醣(例如HMO)。

於一些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株為長雙歧桿菌嬰兒亞種。特定之實施態樣設想長雙歧桿菌嬰兒亞種為已知且可由本技藝之技術熟習人士使用常規技術很容易地識別。於一些實施態樣中，長雙歧桿菌嬰兒亞種，包括其基因組和生物學，為已知且例如，已描述於，包括Sela et al. PNAS(2008)105(48)18964-18969；Underwood et al., Pediatr Res.(2015)77(0):229-235(這些文獻以引用方式併入本文)中。於某些實施態樣中，雙歧桿菌屬，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種可使用已知之選擇性微生物培養基(例如De Man、Rogosa和Sharpe瓊脂(MRS))分離出，該選擇性微生物培養基可選擇地與莫匹羅星(mupirocin)或O'Sullivan et al., J Appl Microbiol. 2011 Aug;111(2):467-73(此篇以引用方式併入本文)中所描述者組合。於一些實施態樣中，用於分離雙歧桿菌，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種之合適來源為已知且包括從母乳喂養之嬰兒獲得的糞便樣品。於某些實施態樣中，細菌菌落可藉由常規生化技術(諸如PCR)來鑑定或表徵。於一些實施態樣中，長雙歧桿菌嬰兒亞種係藉由taqman qPCR鑑定(諸如Lawley et al., PeerJ. 2017 May 25;5: e3375中所描述者)，例如使用正向引物序列ATACAGCAGAACCTTGGCCT(SEQ ID NO：56)、逆向引物序列GCGATCACATGGACGAGAAC (SEQ ID NO：57)和探針序列[FAM染料]-TTTCACGGA-[ZEN淬滅劑]-TCACCGGACCATACG-[3IABkFQ淬滅劑](SEQ ID NO：58)。於一些態樣中，當提供HMO作為唯一碳源時，可藉由觀察生長情況來確認菌株為長雙歧桿菌嬰兒亞種，諸如藉由Gotoh et al. Sci Rep. 2018 Sep 18;8(1):13958(其以引用方式併入本文)中描述之方法。 C.)質子泵抑制劑

於特定之實施態樣中，所提供之組成物、套組或製品含有對有此需要之個體投予之益生菌菌株和益生元混合物。於一些該等實施態樣中，該有此需要之個體具有病況、疾病或病症(例如移植物抗宿主病)，該病況、疾病或病症之症狀可包括、關於或類似胃部不適、胃灼熱或胃食道逆流病。於特定之實施態樣中，該個體可服用一或多種減少或預防胃酸產生之藥劑。

於一些實施態樣中，含有該至少一種益生菌菌株之組成物、套組或製品亦包括減少或預防胃酸產生和/或增加或中和胃pH之藥劑。於某些實施態樣中，例如與在無該藥劑之存在下投予該益生菌菌株相比較，該藥劑提升、增加或增進該至少一種益生菌菌株將成功移植或定殖在個體之腸道或該個體之腸道微生物群內的可能性。於特定之實施態樣中，該藥劑不是奧美拉唑(omeprazole)或其衍生物。

於某些實施態樣中，該藥劑係以足以減少或預防胃壁細胞之H⁺ -K⁺ ATP酶活性的量投予。於某些實施態樣中，該藥劑係以足以降低胃液酸度和/或升高或中和胃pH之量投予。

特定之實施態樣設想投予能提高或中和胃pH之藥劑可預防或減少口服益生菌菌株之死亡、去活化或降解。於某些實施態樣中，該藥劑可為質子泵抑制劑(PPI)。示例性PPI化合物及其合成方法包括美國專利案編號4,544,750；4,758,579；5,045,552；5,374,730和5,386,032，這些文獻以引用方式併入本文。

於特定之實施態樣中，該藥劑並非質子泵抑制劑(PPI)，例如奧美拉唑或其衍生物。

於某些實施態樣中，該藥劑為或包括一或多種H₂ 組織胺受體拮抗劑(本文中亦稱為H₂ 受體拮抗劑或“H2拮抗劑”)。於一些實施態樣中，該H₂ 受體拮抗劑為或包括能夠阻斷組織胺對胃壁細胞之作用並藉此減少由這些細胞產生之酸的化合物。H₂ 受體拮抗劑包括，但不限於西咪替丁(cimetidine)(TAGAMET®)、法莫替丁(famotidine) (PEPCID®)、尼扎替丁(nizatidine)(ACCID®)和雷尼替丁(ranitidine) (ZANTAC®)及其醫藥上可接受之鹽類、各種晶體形式和前藥形式。於某些實施態樣中，該藥劑為或包括雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、法莫替丁、其醫藥上可接受之鹽類、異構體及其衍生物、其單一鏡像體及彼等之組合。於本發明之某些較佳實施態樣中，該H2-受體拮抗劑為法莫替丁或其醫藥上可接受之鹽。於特定之實施態樣中，該藥劑為或包括法莫替丁。

於特定之實施態樣中，該藥劑並非苯並咪唑衍生物。苯並咪唑衍生物(本文中亦稱為苯並咪唑或經取代之苯並咪唑)包括，但不限於奧美拉唑、蘭索拉唑(lansoprazole)、右蘭索拉唑(dexlansoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、替莫拉唑(timoprazole)、吡可哌唑(picoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)、噻二唑(thiadiazole)和噻唑(thiazole)及咪唑並吡啶(imidazopyridine)衍生物。於一些實施態樣中，該試劑並非東托拉唑(dontoprazole)、埃索美拉唑、赫貝拉唑(habeprazole)、羥基奧美拉唑(hydroxyomeprazole)、奧美拉唑、蘭索拉唑、來明拉唑(leminoprazole)、泮托拉唑、巴利拉唑(pariprazole)、沛利拉唑(periprazole)、雷索拉唑(ransoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)、替那拉唑(tenatoprazole)；或上述任一者或全部群體之游離鹼、游離酸、鹽、水合物、酯、醯胺、鏡像體、異構體、互變異構體、多晶型物、前藥或活性代謝物。活性代謝物可包括，但不限於羥基-奧美拉唑、羥基蘭索拉唑、奧美拉唑羧酸、去甲基泮托拉唑及其光學純異構體。於特定之實施態樣中，該藥劑並非奧美拉唑。

於特定之實施態樣中，含有該至少一種益生菌菌株之組成物、套組或製品包括可減少或防止胃酸產生和/或提高或中和胃pH之藥劑。特定之實施態樣設想奧美拉唑或苯並咪唑衍生物通常可抑制該一或多種益生菌菌株生長、存活力、擴增或植入。因此，於一些實施態樣中，含有該至少一種益生菌菌株之組成物、套組或製品包括用於提高或中和胃pH之藥劑，該藥劑非為或不包括奧美拉唑或苯並咪唑衍生物。 D.)示例性組成物、套組和製品

於一些實施態樣中，本文提供組成物、套組或製品，該組成物、套組或製品為或包括益生元(例如非消化性碳水化合物，諸如人乳寡醣之益生元混合物)和至少一種益生菌(例如雙歧桿菌屬菌株，諸如長雙歧桿菌嬰兒亞種)之組合。於某些態樣中，該益生元混合物和/或益生菌菌株可配製成醫藥組成物或營養組成物。於一些實施態樣中，本文提供包含益生元混合物和益生菌之組成物。於特定之實施態樣中，該益生菌菌株可配製成醫藥組成物或營養組成物。於某些實施態樣中，該益生元混合物和該至少一種益生菌係包含在分開之組成物中。於一些實施態樣中，本文提供為或包括單獨之益生元和益生菌組成物之套組或製品。

於一些實施態樣中，本文提供套組或製品，該套組或製品為或包括為益生元混合物(例如人乳寡醣之益生元混合物)之組成物及為或包括至少一種益生菌菌株之組成物。於某些實施態樣中，該益生菌菌株能夠消耗(例如水解)包含在該益生元混合物中之益生元。於特定之實施態樣中，該益生菌菌株能夠內化和消耗(例如水解)該益生元混合物之益生元。於各種實施態樣中，該益生菌菌株能夠內化和消耗(例如水解)人乳寡醣，例如該益生元混合物之人乳寡醣。於特定之實施態樣中，該益生菌菌株能夠在體內，諸如人腸道內消耗、內化和/或水解益生元。

於特定之實施態樣中，根據本發明使用之配製劑為或包括用於同時、分別或依次投予該個體之(i)益生元混合物和(ii)益生菌菌株。於某些實施態樣中，該益生元混合物為或包括一或多種人乳寡醣，且該至少一種益生菌菌株為或包括表1中所列之任何益生菌菌株。於各種實施態樣中，該至少一種益生菌為或包括雙歧桿菌屬菌株且該益生元為或包括人乳寡醣之混合物。於特定之實施態樣中，該雙歧桿菌屬菌株為或包括長雙歧桿菌嬰兒亞種且該益生元混合物為或包括具有至少5、10、25、50或100種人乳寡醣之混合物和/或為或包括來自超濾之人脫脂乳之濃縮超濾滲透物，諸如本文所描述或藉由本文所描述(例如描述於章節I-A-(i)中)之方法產生者。

於某些實施態樣中，該益生元混合物為或包括一或多種人乳寡醣且該至少一種益生菌菌株為或包括表1中所列之任何益生菌菌株。於各種實施態樣中，該至少一種益生菌為或包括雙歧桿菌屬菌株且該益生元為或包括人乳寡醣之混合物。於某些實施態樣中，該雙歧桿菌屬菌株為或包括下列菌株：短雙歧桿菌、雙歧雙歧桿菌、長雙歧桿菌嬰兒亞種或長雙歧桿菌長亞種。於特定之實施態樣中，該益生元混合物為或包括具有至少5、10、25、50、100、125或150種人乳寡醣之混合物。於一些實施態樣中，該益生元混合物為或包括一或多種合成之人乳寡醣。於特定之實施態樣中，該益生元混合物為或包括濃縮之人乳滲透物，例如本文所描述之濃縮的人乳滲透物和/或藉由本文中所描述(諸如描述於章節I-A-(i)中)之方法產生之濃縮的人乳滲透物。Ⅱ . 治療方法

於特定之實施態樣中，本文提供用於治療、預防或改善有此需要之個體之一或多種疾病、病症或病況之方法。於一些實施態樣中，該方法為或包括用於對該個體投予益生元混合物(諸如本文中所描述之任一者(例如描述於章節I-A中))和至少一種益生菌菌株(諸如本文中所描述之益生菌菌株(例如描述於章節I-B中或表1中所列者))之步驟。

於某些實施態樣中，本文提供用於治療、預防或改善有此需要之個體之一或多種疾病、病症或病況的方法，該一或多種疾病、病症或病況與或可能與菌叢失衡(例如腸道微生物群之菌叢失衡)有關。於一些態樣中，該腸道微生物群涉及或與許多生理功能有關，包括消化、代謝、萃取營養素、合成維生素、預防病原體定殖和免疫調節。於一些該等態樣中，替換或改變腸道微生物群之組成和生物分岐性可能與各種代謝狀態、胃腸功能失調和其他病理生理條件有關或可能加劇之。於一些態樣中，具有發炎成分或與感染、過敏或免疫失調相關之成分的病況、疾病或病症可能因菌叢失衡而加劇或可能具有菌叢失衡對病理之潛在貢獻。因此，於某些態樣中，以所提供之益生元和益生菌組成物靶向該微生物群可能成功治療、緩解或預防多種病況、疾病和病症。

於一些實施態樣中，本文提供用於治療、減輕、改善或預防菌叢失衡之方法。於特定之實施態樣中，該方法為或包括對該個體投予益生元混合物(諸如本文中所描述之任一者，例如描述於章節I-A中者)和至少一種益生菌菌株(諸如本文中所描述之益生菌菌株，例如章節I-B或表1中所列者)之步驟。於一些實施態樣中，該一或多種疾病或病況為、包括或與菌叢失衡(例如腸道微生物群之菌叢失衡)有關。於某些實施態樣中，該微生物群為人腸道微生物群。於某些實施態樣中，該微生物群為成年人之腸內微生物群。

於一些實施態樣中，該方法為或包括對該個體投予益生元混合物(諸如本文中所描述之任一者，例如描述於章節I-A中者)和至少一種益生菌菌株(諸如本文中所描述之益生菌菌株，例如描述於章節I-B中或表1中所列者)之步驟。於某些實施態樣中，該一或多種疾病或病況為、包括或與發炎、感染、過敏、免疫失調或與腸道微生物群之菌叢失衡相關。於某些實施態樣中，該一或多種疾病或病況為、包括或與菌叢失衡相關。於某些實施態樣中，該一或多種疾病或病況為、包括或與發炎相關。於特定之實施態樣中，該一或多種疾病或病況為、包括或與自體免疫疾病相關。於特定之實施態樣中，該一或多種疾病或病況為或與過敏相關。於某些實施態樣中，投予該益生元混合物(例如人乳寡醣之益生元混合物)和益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)以預防疾病、病症或病況。於一些實施態樣中，該益生元混合物和益生菌菌株預防本文中(例如章節II-B中)所描述之病況。於特定之實施態樣中，該益生元混合物和益生菌菌株可降低疾病、病症或病況和/或經歷與該疾病、病症或病況相關之一或多種症狀之風險、可能性或機率。於一些實施態樣中，與替代治療或不進行治療相比較，或與投予單獨之益生菌菌株或益生元混合物相比較，該風險、可能性或機率降低至少10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、99 %或99.9%。

如本文所使用之“個體”和“有此需要之個體”可互換使用。於特定之實施態樣中，該個體為人。於一些實施態樣中，該個體為嬰兒、兒童、少年或成人。於某些實施態樣中，該個體為至少1個月、3個月、6個月、12個月、18個月或24個月大。於某些實施態樣中，該個體為至少1歲、2歲、5歲、10歲、12歲、16歲或至少18歲。於一些實施態樣中，該個體為至少12歲。於某些實施態樣中，該個體為至少18歲。於一些實施態樣中，該個體為成人。於某些實施態樣中，該個體為老年人，例如至少65或75歲。 A.)治療方案

於一些實施態樣中，將該益生元混合物(例如HMO)和該至少一種益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)一起投予該個體。於某些實施態樣中，將該益生元混合物和該至少一種益生菌菌株一起投予該個體一次。於特定之實施態樣中，將該益生元混合物和該至少一種益生菌菌株一起投予該個體多次。於一些實施態樣中，該益生元混合物和該至少一種益生菌菌株係每月投予一次、二次、三次、四次、五次或五次以上；每週投予一次、二次、三次、四次、五次、六次、七次或七次以上；或每天投予一次、二次或二次以上。於一些實施態樣中，在持續、持續約或持續至少一週、二週、三週、四週、五週、十週、一個月、二個月、三個月、六個月、十二個月、十八個月、一年、二年、三年、四年、五年或五年以上之方案中多次投予該混合物和該至少一種益生菌菌株。於特定之實施態樣中，該益生元混合物(例如HMO之益生元混合物)和該至少一種益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)係在該有此需要之個體進行同種異體移植(例如同種異體BMT或HSCT)之後投予該個體。於一些實施態樣中，該個體接受使用抗生素之治療，該益生元混合物(例如HMO之益生元混合物)和該至少一種益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)係在使用抗生素之治療完成後立即投予該個體。

於特定之實施態樣中，該益生元混合物(例如HMO之益生元混合物)和該至少一種益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)係分別投予個體。於某些實施態樣中，在同一治療方案期間係一起投予和分開投予該至少一種益生菌菌株和該益生元混合物(例如非消化性碳水化合物之益生元混合物)。例如，於一些實施態樣中，首先在至少一或多個治療日中一起投予該至少一種益生菌菌株和該益生元混合物，然後在後續之一或多個治療日中單獨投予該至少一種益生菌菌株和該益生元混合物其中一者或二者。在某些情況下，首先在該治療方案期間(諸如在初始或第一治療階期間)將該至少一種益生菌菌株與該益生元混合物一起投予，稍後在該方案中該混合物係在無該至少一種益生菌菌株之存在下投予(諸如在第二個或後續之治療階段)。

於某些實施態樣中，該益生元混合物和該益生菌菌株係一起或分別投予一段時間，諸如在治療方案中。於一些實施態樣中，投予該益生元混合物(例如HMO之益生元混合物)可允許植入和擴增該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)。於某些實施態樣中，該益生菌菌株對該個體之微生物群(例如腸微生物群)而言為外源的。於特定之實施態樣中，該益生菌菌株在投予前不存在於該個體之微生物群內。於某些實施態樣中，該益生元混合物係與該至少一種益生菌菌株同時投予和/或在該至少一種益生菌菌株之後投予。於一些實施態樣中，在投予該益生元混合物之期間內，該至少一種益生菌菌株係存在於該個體之微生物群中和/或在該個體之微生物群內擴增。於某些實施態樣中，當結束、停止或終止投予該益生元混合物時，該微生物群內之該至少一種益生菌菌株的存在或數量減少。於特定之實施態樣中，當終止或結束投予該益生元混合物時，該益生菌菌株不存在和/或無法檢測到。於某些實施態樣中，該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)係暫時存在且可藉由投予該益生元混合物調節。

於一些實施態樣中，該益生元混合物(例如HMO之益生元混合物)提供對該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)而言為選擇性或專門之能量和/或碳源，從而使其促進該益生菌菌株之生長或擴增，例如在體內腸道中或微生物群內。於某些實施態樣中，該非消化性碳水化合物之混合物和該至少一種益生菌菌株係以足以使該益生菌菌株在該個體之微生物群內生長、擴增或自我建立的方式投予。於特定之實施態樣中，投予該混合物和益生菌菌株導致腸道中之乳酸或短鏈脂肪酸(SCFA)濃度協同增加，例如較基於單獨投予混合物或益生菌菌株時所預期者多。

於某些實施態樣中，該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)之擴增、濃度或量可藉由投予該益生元混合物來調節。因此，於一些態樣中，對該個體投予該益生菌菌株，並可調整同時投予或隨後投予該益生元混合物以提供治療反應，例如以促進有益微生物相生長或擴增。於一些實施態樣中，使用該益生元混合物(例如HMO之益生元混合物)治療之劑量和/或持續時間可取決於幾種因素，包括該疾病之嚴重性和反應性、投予途徑、治療時程(數天至數月至數年)，以及改善該疾病之時間。

於某些實施態樣中，該益生元混合物和益生菌菌株係在一或多個治療階段期間投予，諸如在治療方案期間投予。於一些實施態樣中，該方法或治療方案為或包括治療階段，在該治療階段期間係同時投予該益生元混合物和該至少一種益生菌二者。於一些實施態樣中，該益生元混合物和該益生菌菌株在在治療階段期間係分開投予，例如在分開之劑量中。於某些實施態樣中，治療階段包括投予該至少一種益生菌菌株或益生元混合物其中一者，而非二者。於一些實施態樣中，在治療階段期間係每日投予該益生元混合物至少一次、二次或三次。於某些實施態樣中，在治療階段期間每日投予該至少一種益生菌至少一次、二次或三次。於一些實施態樣中，在治療階段期間每日投予該益生元混合物二次，且每日投予該益生菌菌株一次。於一些實施態樣中，緊接在其中投予該益生菌菌株和益生元混合物二者的治療階段之後為其中僅投予該益生元混合物之治療階段，例如以延長該益生菌菌株保持定殖在該個體之腸道內和/或腸道微生物群內之持續時間。

於一些實施態樣中，該方法或治療方案為或包括一個以上之治療階段。例如，於一些實施態樣中，該方法或治療方案包括第一或初始治療階段及第二或接續之治療階段，該第一或初始治療階段包括投予該益生菌菌株或該益生元混合物和益生菌菌株二者，該第二或接續之治療階段包括投予該益生元混合物。於一些實施態樣中，另外之治療階段係發生在第一或初始治療階段之前，藉以在投予任何該至少一種益生菌菌株之前投予該益生元混合物。於一些實施態樣中，該第一或初始治療階段持續至少一天或持續至少二、三、四、五、七、十、十二、十四天或持續至少一、二、三、四、六、八、十、十二週或至少一、二、三、六或十二個月。於某些實施態樣中，該第二或後續治療階段持續至少一天或持續至少二、三、四、五、七、十、十二、十四天或持續至少一、二、三、四、六、八、十、十二週或至少一、二、三、六或十二個月。於特定之實施態樣中，該第一或初始治療階段持續至少約七天，而第二或後續之治療階段持續約七天。於某些實施態樣中，該方法或治療方案包括另外之治療階段，例如其中投予該益生元混合物和該至少一種益生菌菌株其中一或二者之第三或第四治療階段。於一些實施態樣中，該治療階段可為連續的，例如從而使下一治療階段在較早之治療階段結束後的第二天開始，或可間隔，例如一或多天或數週。

於某些實施態樣中，該益生元混合物係每天投予持續至少2、3、4、5、7、10、14、21或28天，例如連續每天投予。於某些實施態樣中，該益生元混合物之投予量為每日至少0.001g、0.01g、0.1g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7.5g、8g、9g、10g、12g、16g、18g、20g、25g或50g，例如益生元(諸如非消化性碳水化合物，諸如人乳寡醣)之總重量。於特定之實施態樣中，該益生元混合物之投予量為每日至少0.001g、0.01g、0.1g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7.5g、8g、9g、10g、12g、16g、18g、20g、25g或50g總人乳寡醣。於一些實施態樣中，該益生元混合物之每日投予量為介於0.1g至50g、0.5g至25g、1g至20g、2g至18g、1g至5g、2g至3g、3g至6g、4g至5g、5g至10g、8g至10g、10g至20g、15g至20g或17g至19g之間的總人乳寡醣。於一些實施態樣中，該益生元混合物之每日投予量為、為約或為至少2g、4.5g、6g、9g、12g、16g或18g之總人乳寡醣。

於特定之實施態樣中，該益生菌菌株係每天投予持續至少2、3、4、5、7、10、14、21或28天，例如連續每天投予。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株之投予量為每日至少1×10¹ 、1×10² 、1×10³ 、1×10⁴ 、1×10⁵ 、1×10⁶ 、5×10⁶ 、1×10⁷ 、5×10⁷ 、1×10⁸ 或5×10⁸ 個菌落形成單位(CFU)。於各種實施態樣中，該至少一種益生菌菌株之投予量為每一劑量至少1×10¹ 、1×10² 、1×10³ 、1×10⁴ 、1×10⁵ 、1×10⁶ 、5×10⁶ 、1×10⁷ 、5×10⁷ 、1×10⁸ 或5×10⁸ 個菌落形成單位(CFU)。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株之投予量為每日介於1×10⁶ 至1×10¹² 、5×10⁶ 至1×10¹⁰ 、1×10⁷ 至1×10⁹ 或1×10⁷ 至1×10⁸ 個CFU之間。於一些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株每劑量或每天之投予量為、為約或為至少5×10⁶ 個菌落形成單位(CFU)。於一些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株每劑量或每天之投予量為、為約或為至少8×10⁷ 個菌落形成單位(CFU)。

於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株之每一劑量均為腸溶包衣的，例如以防止該益生菌被胃酸破壞或死亡。於一些實施態樣中，該至少一種益生菌之劑量係與用於減少胃酸產生或中和胃酸之藥劑一起投予或在其後投予。

於一些實施態樣中，該藥劑為質子泵抑制劑(PPI)。於某些實施態樣中，該PPI之投予量足以減少或防止該胃壁細胞之H⁺ -K⁺ ATPase活性。特定之實施態樣設想投予PPI來防止或減少該口服投予之益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)死亡、去活化或降解。

特定之實施態樣設想一些PPI可減少該至少一種益生菌菌株之移植、生長、存活力或擴增。某些實施態樣設想為苯並咪唑衍生物之PPI(本文中亦稱為經取代之苯並咪唑)可抑制或減少該至少一種益生菌菌株之移植、生長、擴增或存活力。各種實施態樣設想為奧美拉唑或包括奧美拉唑之PPI可抑制或減少該至少一種益生菌菌株之移植、生長、擴增或存活力。

於某些實施態樣中，該個體具有病況、疾病或病症，例如移植物抗宿主病，該病況、疾病或病症具有之症狀可能包括、關於或類似於胃不適、胃灼熱或胃食道逆流疾病。於特定之實施態樣中，該個體可服用一或多種減少或防止胃酸產生和/或增加或中和胃pH之藥劑。於某些該等實施態樣中，該個體係在使用該至少一種益生菌菌株治療之前、期間或之後使用不是PPI或不包括PPI之藥劑治療。於一些該等實施態樣中，該個體係在使用該至少一種益生菌菌株治療之前、期間或之後使用不是或不包括苯並咪唑衍生物之藥劑治療。於一些實施態樣中，該個體係在使用該至少一種益生菌菌株治療之前、期間或之後使用不是或不包括奧美拉唑之藥劑治療。於某些實施態樣中，該個體在開始使用該至少一種益生菌菌株治療之前，未投予苯並咪唑衍生物或奧美拉唑至少4週、3週、2週、1週、10天、7天、5天、3天、2天、1天、48小時、36小時、24小時、18小時、12小時或6小時。於一些實施態樣中，在使用該益生菌菌株之治療方案的最終劑量之後，該個體未投予苯並咪唑衍生物或奧美拉唑至少24小時、36小時、48小時、1天、2天、3天、5天、7天、10天、1週、2週、3週、4週、6週、8週、1個月、2個月或3個月。

於一些實施態樣中，該益生菌菌株之一或多個劑量係在無PPI之情況下投予。於特定之實施態樣中，該益生菌菌株之一或多個劑量係與非為奧美拉唑之藥劑一起投予。於一些實施態樣中，在投予(i)PPI；(ii)苯並咪唑衍生物；和/或(iii)奧美拉唑或全部該三者之1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、2天、3天、4天、5天、7天、10天、2週、3週、4週、6週、8週、10週或12週內或投予之約1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、2天、3天、4天、5天、7天、10天、2週、3週、4週、6週、8週、10週或12週內未投予該至少一種益生菌菌株之劑量。

於某些實施態樣中，該益生菌菌株之一或多個劑量係與非為苯並咪唑衍生物之能增加或中和胃pH的藥劑，例如H₂ 組織胺受體拮抗劑一起投予。於某些實施態樣中，H₂ 組織胺受體拮抗劑，例如法莫替丁係在投予該益生菌菌株之前至少48小時、36小時、24小時、18小時、12小時、8小時、6小時、3小時、2小時、1小時、60分鐘、30分鐘或15分鐘投予。於特定之實施態樣中，H₂ 組織胺受體拮抗劑，例如法莫替丁係在投予該益生菌菌株之前至少1小時投予。

於一些實施態樣中，對該個體投予至少一種益生菌菌株，該益生菌菌株能夠消耗或代謝該益生元混合物之一些或全部寡醣(例如HMO)。於特定之實施態樣中，該至少一種益生菌菌株能夠內化該混合物中之一些或全部寡醣。於一些實施態樣中，投予該至少一種益生菌菌株和該益生元混合物(例如HMO之益生元混合物)之時機或給藥可實現該益生菌菌株在體內(例如在該個體之微生物群中)生長或擴增。於某些實施態樣中，例如與存在於腸道或微生物群中之其他細菌菌株相反，該投予之寡醣(例如HMO)選擇性地或專門作為該至少一種益生菌菌株之碳源。於一些實施態樣中，例如與存在於腸道或微生物群中之其他細菌菌株相反，該混合物之寡醣選擇性地或專門作為該至少一種益生菌菌株(例如大腸桿菌)之能量來源。

於某些實施態樣中，在第一或初始治療階段期間(例如至少1、3、7或14天)同時投予個體(例如至少每天一次)至少一種益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)和該益生元混合物(例如人乳寡醣)二者，然後在隨後之治療階段期間投予單獨之益生元混合物，例如從而緊接在第一或初始治療階段後發生。於一些實施態樣中，投予該益生元混合物可延長該益生菌菌株在該個體之腸和/或微生物群內定殖的持續時間。

於一些實施態樣中，該方法為或包括對該個體，例如有此需要之個體(諸如將或已經歷同種異體移植，例如同種異體BMT或HSCT之個體)投予非消化性碳水化合物之混合物，以擴增或維持在該個體腸道或微生物群中之益生菌菌株的量、生長或存在。於一些實施態樣中，該益生菌菌株已被投予給個體。於一些實施態樣中，該益生菌菌株已被投予或將被投予給個體。於某些實施態樣中，該益生菌菌株對該個體之微生物群而言為外源的，例如在初次投予該益生菌菌株之前，該益生菌菌株不存在於該個體之腸道或微生物群中或檢測不到。 B.)病況、疾病和病症

於某些實施態樣中，本文提供用於治療、預防或改善有此需要之個體中與菌叢失衡或可能與菌叢失衡，例如腸道微生物群菌叢失衡相關之一或多種疾病、病症或病況之方法。於某些實施態樣中，投予該益生元混合物(例如HMO之益生元混合物)和該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)可用於治療、改善、矯正或預防疾病、病症或病況，諸如肥胖、發炎性腸病(IBD)、乳糜瀉、腸躁症候群(IBS)、結腸癌、糖尿病、肝病、囊性纖維化和過敏。

於某些實施態樣中，對該個體投予該益生元混合物(例如人乳寡醣之益生元混合物)和該至少一種益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)以治療、改善、矯正或預防與菌叢失衡(例如腸道微生物群之菌叢失衡)相關聯、關於菌叢失衡或由菌叢失衡引起之胃腸道病況、疾病或病症。於某些實施態樣中，該胃腸道病況、疾病或病症為或包括下列一或多者：慢性發炎性疾病、自體免疫疾病、感染、腸切除和/或與慢性腹瀉相關之疾病。於某些實施態樣中，該胃腸道病況、疾病或病症為或包括下列一或多者：腸躁症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD )(包括克隆氏症和結腸炎)、短腸症候群(SBS)、腹腔疾病、小腸細菌過度生長(SIBO)、胃腸炎、腸漏症候群和胃淋巴瘤。於某些實施態樣中，該胃腸道病況、疾病或病症與細菌、病毒或寄生蟲感染或過度生長相關聯。於特定之實施態樣中，該疾病或病症與由耐藥菌引起之感染相關，例如萬古黴素耐藥性腸球菌(VRE)。於特定之實施態樣中，投予該至少一種益生元混合物(例如人乳寡醣之益生元混合物)及該至少一種益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)可預防、減輕或改善一或多種該胃腸道症狀。

於一些實施態樣中，對具有免疫失調之個體投予該益生元混合物(例如人乳寡醣之益生元混合物)及該至少一種益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)。於一些實施態樣中，該個體為免疫受損的。於某些實施態樣中，該投予可預防、減少、治療或改善免疫受損之個體中的感染。於一些實施態樣中，該投予可預防、減少、治療或改善致病菌過度生長或致病菌支配。於一些實施態樣中，該免疫受損之個體已接受一或多種癌症治療。於一些實施態樣中，該治療為或包括化學療法。於某些實施態樣中，該治療為或包括同種異體移植，例如造血幹細胞移植或骨髓移植。於某些實施態樣中，該免疫受損之個體在ICU、已接受器官移植、為老年人(例如至少65或75歲)和/或已接受延長之抗生素治療(例如至少2、3、4、6、8、10或12週，或至少1、2、3、6、12、18或24個月)。於某些實施態樣中，例如與經投予替代治療和/或未投予該至少一種益生菌菌株和/或益生元混合物之個體相比較，該投予可預防或降低、預防或降低約或預防或降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%或95%之全身感染的機率或可能性。

於特定之實施態樣中，投予該益生元混合物，例如人乳寡醣之益生元混合物及該益生菌菌株以治療或預防致病菌過度生長或支配(本文中亦稱為腸道支配)。於一些態樣中，致病菌之支配係指該細菌菌種(例如致病物種)之存在量相對於存在於該個體之腸道或腸道微生物群中之細菌而言為至少1%、5%、10%、20%或30%。特定之實施態樣設想過度生長或支配可藉由本技藝中之常規技術，諸如包括，但不限於PCR或高通量測序來測定。

於某些實施態樣中，對罹患、懷疑罹患、處於罹患菌叢失衡(例如腸道微生物群之菌叢失衡)之風險中的個體投予該益生元混合物，例如HMO之益生元混合物及該至少一種益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種。於某些實施態樣中，該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種之暫時存在、植入或擴增可減輕、減少或改善該菌叢失衡。特定之實施態樣設想該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種之存在、植入或擴增可創造、促進或產生一種環境和/或一或多種條件，該環境和/或一或多種條件可(i)促進該有益之微生物群之存在、生長或擴增；(ii)減少致病微生物相之存在、生長或擴增；(iii)促進存在於該微生物群內之微生物相的多樣性；或(iv)(i)至(iii)中之任一項或全部。

於某些實施態樣中，投予該益生元混合物(例如HMO之益生元混合物)和至少一種細菌益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)可減少個體腸道中致病菌之存在或豐度。於某些實施態樣中，投予該益生元混合物(例如HMO之益生元混合物)和至少一種細菌益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)可減少病原分類群(例如腸桿菌科、腸球菌、葡萄球菌)對腸道之支配。於特定之實施態樣中，該至少一種細菌益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)在腸道或微生物群中生長可減少病原分類群之豐度、水準、活性或存在。於某些實施態樣中，例如與投予之前相比較或與未投予該至少一種益生菌菌株和/或該益生元混合物之個體的腸道或微生物群相比較，投予該益生元混合物(例如HMO之益生元混合物)和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種可減少致病菌和/或分類群之豐度、水準、活性或存在約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、95%或100%。於特定之實施態樣中，該至少一種細菌益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)壓腸道或微生物群中生長可增加腸道內至少一種短鏈脂肪酸(例如醋酸鹽或丁酸鹽)之量、水準、存在或濃度。

於某些實施態樣中，對處於感染或腸道支配(例如由致病菌支配)之風險下的個體投予該益生元混合物，例如人乳寡醣之益生元混合物和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種。於一些實施態樣中，例如與一般群體相比較，該個體具有增加之感染或腸道支配風險。於某些實施態樣中，該個體為免疫受損的、經歷延長之抗生素治療方案(例如持續至少2、3、4、5、6、8、10或12週或2、3、6、12、18或24個月)、老年人、住院(例如在重症加護病房(ICU)中)、已接受器官移植和/或免疫受抑制的。於某些態樣中，該個體將經歷或已接受醫療程序，諸如可能增加感染風險、可能性或機率之外科手術或化療。

於某些實施態樣中，投予該益生菌菌株和益生元混合物可降低由致病菌引起感染之風險、可能性或機率，例如與替代治療或無治療相比較，或與單獨投予該益生菌菌株或益生元混合物相比較，減少至少10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、99%或99.9%。於一些實施態樣中，在醫學程序(例如手術或化學療法)之前至少1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、18小時、24小時、1天、2天、3天、4天、5天、7天、10天、1週、2週、4週、6週、1個月或2個月投予該益生元混合物和該益生菌菌株至少一次。於特定之實施態樣中，在醫學程序(例如手術或化學療法)期間投予該益生元混合物和益生菌菌株至少一次。於某些實施態樣中，在醫學程序(例如手術或化學療法)之後至少1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、18小時、24小時、1天、2天、3天、4天、5天、7天、10天、1週、2週、4週、6週、1個月或2個月投予該益生元混合物和該益生菌菌株至少一次。

致病菌可包括對胃腸道，例如從食道到直腸具有致病性之已知微生物。於一些實施態樣中，致病菌為或包括一或多種變形菌菌種、亞種或菌株。於某些實施態樣中，該致病菌可包括，但不限於下列一或多者之物種、亞種或菌株：厚壁菌(Firmicutes)、梭狀芽孢桿菌、腸桿菌科、腸球菌、葡萄球菌、棒狀桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌、葡萄球菌、彎曲桿菌(例如空腸彎曲桿菌)、梭狀芽孢桿菌、大腸桿菌、耶爾森氏菌、霍亂弧菌、結核分枝桿菌副結核亞種(Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis)、豬赤痢螺旋菌(Brachyspira hyodysenteriae)或胞內勞森菌(Lawsonia intracellularis)。於特定之實施態樣中，投予該益生元混合物和該至少一種益生菌菌株可降低或減少腸道內致病菌之存在、生長或豐度。

於一些實施態樣中，投予該益生元混合物和該至少一種益生菌菌株可損害一或多種病原體之生長。該等藉由所提供之方法治療的病原體包括，但不限於親水產氣單胞菌(Aeromonas hydrophila)、芽孢桿菌，例如蠟狀芽孢桿菌(Bacillus cereus)、雙歧桿菌、博德特氏菌(Bordetella)、疏螺旋體(Borrelia)、布魯氏菌(Brucella)、伯克霍爾德菌(Burkholderia)、艱難梭狀芽孢桿菌(C. difficile)、彎曲桿菌(Campylobacter)，例如胎兒彎曲桿菌(Campylobacter fetus)和空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)、衣原體(Chlamydia)、披衣菌(Chlamydophila)、梭狀芽胞桿菌，例如肉毒梭狀芽孢桿菌(Clostridium botulinum)、艱難梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)和產氣梭狀芽孢桿菌(Clostridium perfringens)、棒狀桿菌(Corynebacterium)、科氏桿菌(Coxiella)、埃里希氏菌(Ehrlichia)、腸桿菌科(Enterobacteriaceae)，例如碳青黴烯耐藥性腸桿菌科(Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae)(CRE)和產生廣效性β-內醯胺酶腸桿菌科(ES- BLE)、氟喹諾酮(fluoroquinolone)耐藥性腸桿菌科、腸球菌，例如萬古黴素耐藥性腸球菌屬、廣效性β-內醯胺耐藥性腸球菌(ESBL)和萬古黴素耐藥性腸球菌(VRE)、埃希氏菌屬(Escherichia)，例如腸聚集性大腸桿菌(enteroaggregative Escherichia coli)、腸出血性大腸桿菌(enterohemorrhagic Escherichia coli)、腸侵襲性大腸桿菌(enteroinvasive Escherichia coli)、腸致病性大腸桿菌、腸毒素致病性大腸桿菌(enterotoxigenic E. coli)(諸如，但不限於 LT和/或ST)、大腸桿菌0157：H7和多重藥物耐藥性大腸桿菌、弗朗西斯菌(Francisella)、嗜血桿菌(Haemophilus)、螺旋桿菌(Helicobacter)，例如幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、克雷伯菌，例如肺炎克雷伯菌(Klebsiellia pneumonia)和多重藥物耐藥性菌克雷伯菌、軍團菌屬(Legionella)、鉤端螺旋體屬(Leptospira)、李斯特氏菌屬(Listeria)，例如單核球增生性李斯特菌(Lysteria monocytogenes)、摩根氏菌(Morganella)、分枝桿菌屬(Mycobacterium)、黴漿菌(Mycoplasma)、奈瑟氏菌屬(Neisseria)、東方體(Orientia)、類志賀鄰單胞菌(Plesiomonas shigelloides)、抗生素耐藥性蛋白菌(Antibiotic-resistant Proteobacteria)、變形桿菌(Proteus)、假單胞菌(Pseudomonas)、立克次氏體(Rickettsia)、沙門氏菌(Salmonella)，例如副傷寒沙門氏菌(Salmonella paratyphi)、沙門氏菌屬(Salmonella spp.)和傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)、志賀氏菌(Shigella)，例如志賀氏菌屬(Shigella spp.)、葡萄球菌(Staphylococcus)，例如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和葡萄球菌屬、鏈球菌(Streptococcus)、梅毒螺旋體(Treponema)、弧菌(Vibrio)，例如霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、弧菌屬和創傷弧菌(Vibrio vulnificus)及耶爾森氏菌(Yersinia)，例如小腸結腸耶爾森氏菌(Yersinia enterocolitica)。該一或多種病原體中至少一者可為抗生素耐藥性細菌(ARB)，例如抗生素耐藥性蛋白菌、萬古黴素耐藥性腸球菌(VRE)，碳青黴烯耐藥性腸桿菌科(CRE)，氟喹諾酮耐藥性腸桿菌科或產生廣效性β-內醯胺酶腸桿菌科(ESBL-E)。

於一些實施態樣中，該病況、疾病或病症為自體免疫失調之免疫功能障礙。於一些實施態樣中，該自體免疫失調包括，但不限於急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis)(ADEM)、急性壞死性出血性腦白質炎、愛迪生氏病(Addison's disease)、無γ球蛋白血症(agammaglobulinemia)、斑禿(alopecia areata)、澱粉樣變性(amyloidosis)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、抗GBM/抗TBM腎炎、抗磷脂症候群(APS)、自體免疫性血管水腫、自體免疫性再生不良貧血、自體免疫性自律神經失調(autoimmune dysautonomia)、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性高脂血症、自體免疫性免疫缺陷、自體免疫性內耳疾病(AIED)、自體免疫性心肌炎、自體免疫性卵泡炎、自體免疫性胰腺炎、自體免疫性視網膜病變、自體免疫性血小板減少性紫斑(thrombocytopenic purpura)(ATP)、自體免疫性甲狀腺疾病、自體免疫性蕁麻疹、軸突和神經元神經病、Balo疾病、Behcet氏病、大皰性天皰瘡(bullous pemphigoid)、心肌病、Castleman病、腹腔疾病(celiac disease)、Chagas病、慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)、慢性復發性多局灶性骨髓炎(CRMO)、Churg-Strauss症候群、瘢痕性天皰瘡/良性黏膜天皰瘡(cicatricial pemphigoid/benign mucosal pemphigoid)、克隆氏症(Crohn's disease)、Cogan症候群、冷凝集素病、先天性心臟傳導阻滯、克沙奇心肌炎(Coxsackie myocarditis)、CREST病、原發性混合性冷球蛋白血症(essential mixed cryoglobulinemia)、脫髓鞘性神經病(demyelinating neuropathy)、皰疹樣皮炎(dermatitis herpetiformis)、皮肌炎、Devic氏病(視神經脊髓炎)、盤狀狼瘡(discoid lupus)、Dressler氏症候群、子宮內膜異位(endometriosis)、嗜酸性食道炎、嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fasciitis)、結節性紅斑(erythema nodosum)、實驗性過敏性腦脊髓炎、Evans症候群、纖維化性肺泡炎、巨細胞性動脈炎(顳動脈炎)、巨細胞性心肌炎、腎小球性腎炎、Goodpasture氏症候群、肉芽腫併多血管炎(granulomatosis with polyangiitis)(GPA)、Graves氏病、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏腦炎(Hashimoto's encephalitis)、橋本氏甲狀腺炎、溶血性貧血、類過敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠皰疹、低γ球蛋白血症、特發性血小板減少性紫斑(idiopathic thrombocytopenic purpura)(ITP)、IgA腎病、IgG4相關性硬化症、免疫調節性脂蛋白、包涵體肌炎(inclusion body myositis)、間質性膀胱炎、少年關節炎、少年特發性關節炎、少年肌炎、川崎氏症候群、蘭伯特-伊頓症候群(Lambert-Eaton syndrome)、白血球碎裂性脈管炎、扁平苔蘚(lichen planus)、扁平苔蘚硬化(lichen sclerosus)、木樣結膜炎(ligneous conjunctivitis)、線性IgA病(LAD)、狼瘡(全身性紅斑性狼瘡)、慢性萊姆病、美尼爾氏病(Meniere's disease)、顯微多發性血管炎(microscopic polyangiitis)、混合性結締組織病(MCTD)、穆倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、Mucha-Habermann病、多發性硬化症、重症肌無力、肌炎、發作性睡病(narcolepsy)、視神經脊髓炎(neuromyelitis optica)(Devic氏)、中性粒細胞減少症、眼部瘢痕性類天庖瘡(ocular cicatricial pemphigoid)、視神經炎、陣發性風濕病(palindromic rheumatism)、PANDAS(鏈球菌相關性小兒自體免疫性神經精神疾病)、副贅瘤性小腦變性、陣發性夜間血紅蛋白尿(PNH)、Parry Romberg症候群、Parsonnage-Turner症候群、平坦部炎(pars planitis) (周圍性葡萄膜炎)、天庖瘡(pemphigus)、周圍神經病、靜脈周腦脊髓炎(perivenous encephalomyelitis)、惡性貧血(pernicious anemia)、POEMS症候群、多動脈炎 結節、第I型、II型和III型自體免疫性多腺症候群、風濕性多肌痛、多肌炎、心肌梗塞後症候群、心包切開術後症候群(postpericardiotomy syndrome)、孕激素性皮炎(progesterone dermatitis)、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、壞疽性膿皮症(pyoderma gangrenosum)、純紅血球再生不良(pure red cell aplasia)、雷諾現象(Raynaud's phenomenon)、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、賴特氏症候群(Reiter's syndrome)、復發性多軟骨炎、不安腿症候群、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、結節病(sarcoidosis)、施密特症候群、鞏膜炎(scleritis)、硬皮病(scleroderma)、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、精子睾丸自體免疫性、僵硬人症候群(stiff person syndrome)、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、Susac氏症候群、交感性眼炎、Takayasu氏動脈炎、顳動脈炎/巨細胞動脈炎、血小板減少性紫瘢(TTP)、Tolosa-Hunt症候群、橫貫性脊髓炎、第1型糖尿病、哮喘、潰瘍性結腸炎、未分化之結締組織病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、囊泡性皮膚病、白斑(vitiligo)和韋格納肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)。

於一些實施態樣中，該病況、疾病或病症為腹瀉疾病，包括，但不限於急性血性腹瀉(例如痢疾)、急性水性腹瀉(例如霍亂)、檢查點抑制劑相關結腸炎、由食物中毒引起之腹瀉、持續腹瀉和旅人腹瀉。

於一些實施態樣中，投予該至少一種益生菌菌株和該益生元混合物可治療或預防各種已知由腸道微生物群菌叢失衡所導致或與之相關或伴隨發生的胃腸道疾病。於某些實施態樣中，投予該至少一種益生菌菌株和該益生元混合物可減少GI免疫活化和/或發炎。於一些實施態樣中，GI免疫活化和發炎可藉由本技藝已知之常規方法評估。於一些實施態樣中，該病況、疾病或病症為發炎性腸病(IBD)或相關疾病，包括，但不限於Bechet氏病、膠原性結腸炎、克隆氏症、改道性結腸炎(diversion colitis)、猛暴性結腸炎、中間結腸炎、左側結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、胰腺炎、結腸袋炎、消化道乙狀結腸炎、短腸症候群、潰瘍性結腸炎和潰瘍性直腸炎。

於各種實施態樣中，投予該至少一種益生菌菌株和該益生元混合物可治療或預防各種血流感染(BSI)。於某些實施態樣中，投予該益生菌菌株和該益生元混合物可治療或預防導管或血管內管線感染(例如中心導管感染)。於一些實施態樣中，投予該益生菌菌株和該益生元混合物可治療或預防慢性發炎性疾病。

於特定之實施態樣中，投予該至少一種益生菌菌株和該益生元混合物可治療或預防腦膜炎；肺炎，例如呼吸機相關性肺炎；皮膚和軟組織感染；手術部位感染；尿路感染(例如抗生素耐藥性尿路感染和導管相關性尿路感染)；傷口感染；和/或抗生素耐藥性感染及抗生素敏感性感染。

於某些實施態樣中，投予該至少一種益生菌菌株和該益生元混合物可治療或預防與“腸腦軸”相關之疾病或病症，包括神經退行性、神經發育和神經認知失調，諸如厭食症、焦慮症、泛自閉症障礙、抑鬱症、帕金森氏症和精神分裂症。於某些實施態樣中，投予該至少一種益生菌菌株和該益生元混合物可減輕與厭食症、焦慮症、自閉症譜系障礙、抑鬱症、帕金森氏症和/或精神分裂症相關之一或多種症狀。

於一些實施態樣中，投予該至少一種益生菌菌株和該益生元混合物可治療或預防抗癌療法之副作用和/或增加抗癌治療劑和/或抗癌療法之功效。於一些實施態樣中，該抗癌療法為手術、放射療法、化學療法(包括激素療法)和/或靶向療法(包括免疫療法)。說明性化療劑提供於本文他處。於特定之實施態樣中，該免疫療法結合和/或識別腫瘤細胞抗原和/或癌細胞抗原，例如CTLA-4、PD-1、PD-L1或PD-L2。於一些實施態樣中，該免疫療法包含投予吉舒達(Keytruda)(帕博利珠單抗(Pembrolizumab))、保疾伏(Opdivo)(尼瓦魯單抗(Nivolumab))、益伏(Yervoy)(英妥木單抗(Ipilimumab))、癌自禦(Tecentriq)(阿特珠單抗(atezolizumab))、百穩益(Bavencio)(阿維魯單抗(avelumab))和抑癌寧(Imfinzi)(度伐魯單抗(durvalumab))。

於一些實施態樣中，該個體為抗癌療法所難治癒的和/或對抗癌療法無反應。於某些實施態樣中，該益生菌菌株和該益生元混合物可治療在接受抗癌療法約12週後呈現出對該抗癌療法無治癒反應、有限反應或無反應、甚至惡化之個體。因此，於一些態樣中，所提供之本發明的益生菌菌株和益生元混合物可挽救該抗癌療法難治癒的和/或對抗癌療法無反應之個體。於某些實施態樣中，該個體為該針對檢查點分子，例如CTLA-4、PD-1、PD-L1和/或PD-L之治療所難治癒的和/或對該治療無反應者。於特定之實施態樣中，該針對檢查點分子之治療包括投予吉舒達(帕博利珠單抗)、保疾伏(尼瓦魯單抗)、益伏(英妥木單抗)、癌自禦(阿特珠單抗)、百穩益(阿維魯單抗)和抑癌寧(度伐魯單抗)。

於一些實施態樣中，對該免疫受損之個體投予該益生元混合物，例如人乳寡醣之益生元混合物及該至少一種益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種。於某些實施態樣中，該投予可預防、減少、治療或改善免疫受損個體之感染。於一些實施態樣中，該投予可預防、減少、治療或改善致病菌之過度生長或支配。於一些實施態樣中，該免疫受損之個體已接受一或多種癌症治療。於一些實施態樣中，該治療為或包括化療。於某些實施態樣中，該治療為或包括同種異體移植，例如造血幹細胞移植或骨髓移植。於某些實施態樣中，例如與替代治療或使用單獨之益生菌菌株或益生元混合物之任一治療相比較，該投予可預防或減少、預防或減少約、或預防或減少至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%或95%之全身性感染的機率或可能性。

於某些實施態樣中，對具有敗血症或處於敗血症之風險中的個體投予該益生元混合物，例如人乳寡醣之益生元混合物及該至少一種益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種。於一些實施態樣中，例如與未投予該益生元混合物或至少一種益生菌之個體(例如具有敗血症或處於敗血症之風險中者)相比較，敗血症之機率或可能性降低或減少至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。於某些實施態樣中，與未投予該益生元混合物和該至少一種益生菌之個體(例如罹患敗血症或處於敗血症之風險中者)相比較，投予該益生元混合物和該至少一種益生菌可使個體在6個月、12個月、18個月、1年、2年、5年、10年和/或20年內之存活改善或增加、改善或增加約、或改善或增加至少5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、100%、或高1倍、2倍、3倍、4倍或5倍。

於特定之實施態樣中，投予該益生元混合物和該至少一種益生菌菌株可預防、減輕、減少、補救或改善與胃腸道病況、疾病或病症相關之一或多種症狀。於某些實施態樣中，該與胃腸道病況、疾病或病症相關之一或多種症狀可包括，但不限於腹瀉、發燒、疲勞、腹痛和絞痛、便血、口瘡、體重減輕、瘻管、發炎(皮膚、眼睛或關節發炎)、肝或膽管發炎、生長遲緩(在兒童中)。於特定之實施態樣中，例如與未投予該至少一種益生菌菌株和/或該益生元混合物之個體相比較，投予該益生元混合物和該至少一種益生菌可使該個體經歷與該胃腸道病況、疾病或病症相關之一或多種症狀的風險或機率降低、降低約或降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%。於某些實施態樣中，例如與未投予該至少一種益生菌菌株和/或該益生元混合物之個體相比較，投予該益生元混合物和該至少一種益生菌菌株可使緩解之機率或可能性增加、增加約、或增加至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、100 %或1倍、2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍。於一些實施態樣中，投予該益生元混合物和該至少一種益生菌菌株可增加在，例如從投予開始或終止之12週、10週、8週、6週、4週或少於4週內緩解之可能性或機率。

於各種實施態樣中，對該個體投予該益生元混合物，例如人乳寡醣之益生元混合物和該至少一種益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種以治療、改善、補救或預防慢性發炎性疾病、自體免疫性疾病、感染、腸切除和/或與慢性腹瀉相關之病況。根據特定之實施態樣，該病理係選自由下列所組成之群組：腸躁症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)、短腸症候群(SBS)、乳糜瀉、小腸細菌過度生長(SIBO)、腸胃炎、滲漏性腸症候群和胃淋巴瘤。於另一實施態樣中，該疾病或病症係與細菌、病毒或寄生蟲感染或過度生長相關，例如由抗藥性細菌所造成者。於一些實施態樣中，與未投予該至少一種益生菌菌株和/或該益生元混合物之個體相比較，投予該益生元混合物和該至少一種益生菌菌株可增加該慢性發炎性疾病、自體免疫疾病、感染、腸切除、和/或慢性腹瀉治癒或緩解的機率或可能性達、約達或至少達10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、100%、或1倍、2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍。於一些實施態樣中，投予該益生元混合物和該至少一種益生菌菌株可增加在，例如從投予開始或終止之12週、10週、8週、6週、4週或少於4週內治癒或緩解之可能性或機率。

於一些實施態樣中，對該個體投予該益生元混合物，例如人乳寡醣之益生元混合物及該至少一種益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種以治療、改善、補救或預防結腸袋炎。於某些態樣中，結腸袋炎為發生在用於治療潰瘍性結腸炎或某些其他疾病之手術期間所創建之囊袋內層中的炎症。於一些實施態樣中，該手術為或包括去除患病之結腸或其部分。於某些實施態樣中，該手術為J袋手術(迴腸吻合術-IPAA)。

於一些實施態樣中，對該個體投予該益生元混合物，例如人乳寡醣之益生元混合物及該至少一種益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種以治療、改善、補救或預防有此需要之個體(例如接受IPAA手術之個體)的結腸袋炎。於特定之實施態樣中，投予該益生元混合物及該至少一種益生菌菌株可預防、降低、減少、補救或改善與結腸袋炎相關之一或多種症狀。於某些實施態樣中，該與結腸袋炎相關之一或多種症狀可包括，但不限於大便頻率增加、裡急後重(tenesmus)、排便時勞損、便血、失禁、睡眠期間廢物滲漏、腹部絞痛、骨盆或腹部不適或尾骨疼痛。於某些實施態樣中，與更嚴重之結腸袋炎相關之症狀包括，但不限於發燒、脫水、營養不良、疲勞、缺鐵性貧血或關節痛。於特定之實施態樣中，與未投予該至少一種益生菌菌株和/或該益生元混合物之個體相比較，投予該益生元混合物和該至少一種益生菌菌株可使個體經歷結腸袋炎之風險或機率降低、降低約或降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%或95%。

於各種實施態樣中，對該個體投予該益生元混合物，例如人乳寡醣之益生元混合物及該至少一種益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種以治療、改善、補救或預防慢性發炎性疾病、自體免疫性疾病、感染、腸切除和/或與慢性腹瀉相關之病況。該等病理包括，但不限於：腸躁症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)、短腸症候群(SBS)、乳糜瀉、小腸細菌過度生長(SIBO)、腸胃炎、滲漏性腸症候群和胃淋巴瘤。於一些實施態樣中，該疾病或病症係與細菌、病毒或寄生蟲感染或過度生長相關，例如由抗藥性細菌所造成者。於一些實施態樣中，與未投予該益生菌菌株和該益生元混合物之個體和/或投予替代療法之個體相比較，投予該益生元混合物和益生菌菌株可增加該慢性發炎性疾病、自體免疫疾病、感染、腸切除和/或慢性腹瀉治癒或緩解的機率或可能性達、達約或至少達10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、100%、或1倍、2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍。於一些實施態樣中，與未投予該益生菌菌株和益生元混合物之個體和/或投予替代療法之個體相比較，投予該益生元混合物和益生菌菌株可增加在，例如從投予開始或終止之12週、10週、8週、6週、4週或少於4週內緩解的可能性或機率。

於一些實施態樣中，對該個體投予該益生元混合物，例如人乳寡醣之益生元混合物、該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種以治療、改善、補救或預防結腸袋炎。於某些態樣中，結腸袋炎為發生在用於治療潰瘍性結腸炎或某些其他疾病之手術期間所創建之囊袋內層中的炎症。於一些實施態樣中，該手術為或包括去除患病之結腸或其部分。於某些實施態樣中，該手術為J袋手術(迴腸吻合術-IPAA)。

於一些實施態樣中，對個體投予該益生元混合物，例如人乳寡醣之益生元混合物及益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種以治療、改善、補救或預防有此需要之個體(例如已接受IPAA手術之個體)的結腸袋炎。於特定之實施態樣中，投予該益生元混合物及該益生菌菌株可預防、降低、減少、補救或改善與結腸袋炎相關之一或多種症狀。於某些實施態樣中，該與結腸袋炎相關之一或多種症狀可包括，但不限於大便頻率增加、裡急後重、排便時勞損、便血、失禁、睡眠期間廢物滲漏、腹部絞痛、骨盆或腹部不適或尾骨疼痛。於某些實施態樣中，與更嚴重之結腸袋炎相關之症狀包括，但不限於發燒、脫水、營養不良、疲勞、缺鐵性貧血或關節痛。於特定之實施態樣中，與未投予該益生菌菌株和/或該益生元混合物之個體相比較，投予該益生元混合物、該益生菌菌株和細菌療法可使個體經歷結腸袋炎之風險或機率降低、降低約或降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%或95%。

於一些實施態樣中，該個體為加護病房(ICU)中之患者。於一些實施態樣中，該個體為器官移植接受者。於一些實施態樣中，該個體為老年患者(例如，至少65、70、75、80或85歲)。於一些實施態樣中，該個體已接受延長之抗生素治療(例如，至少2、3、4、5、6、8、10或12週，或至少1、2、3、6、12、18 或24個月)。於一些實施態樣中，該個體為廣效性抗生素治療之接受者。於一些實施態樣中，該個體為腸胃道外營養(例如全腸胃道外營養或部分腸胃道外營養)接受者或最近接受者(例如在至少1、2、3、4、5、6 或7天內，或在至少1、2、3或4週內)。於一些實施態樣中，該個體為腸內營養接受者。 i.)GVHD

於特定之實施態樣中，本文提供預防或減少有此需要之個體內移植物抗宿主病(GVHD)之發病率或嚴重性之方法。於某些實施態樣中，所提供之方法可預防或減少已接受或將接受同種異體幹細胞移植之個體中GVHD之發生率或嚴重性。於一些實施態樣中，所提供之HMO混合物係配製成用於投予至已進行、正進行或將進行同種異體移植，例如BMT或HSCT的個體。於一些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株係配製成用於投予至已進行、正進行或將進行同種異體移植之個體。於某些實施態樣中，該方法為或包括對該個體投予益生元混合物(諸如本文中所描述之任一者，例如章節I-A中所描述者)和至少一種益生菌菌株(諸如本文中所描述之益生菌菌株，例如章節I-B中所描述者或表1中所列者)之步驟。

於某些實施態樣中，該方法為或包括投予非消化性碳水化合物或HMO之益生元混合物和至少一種益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種。於一些實施態樣中，該方法包括投予非消化性碳水化合物或HMO之益生元混合物(諸如本文中所描述之任一者，例如章節I-A中所描述者)和投予至少一種益生菌菌株，例如雙歧桿菌(諸如本文中所描述之任何一或多者，例如章節I-B中所描述者)。於某些實施態樣中，該益生元混合物，例如HMO和該至少一種益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種係分開投予，諸如在不同時間或在分開之組成物、配製劑或劑量中投予。於特定之實施態樣中，該益生元混合物，例如人乳寡醣之益生元混合物，和該至少一種益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種係一起投予，諸如同時或在相同之組成物、配製劑或劑量中。

於某些實施態樣中，投予非消化性碳水化合物之益生元混合物以治療、預防、改善、降低或減少有此需要之個體之GVHD。於一些實施態樣中，投予該益生菌菌株和非消化性碳水化合物之混合物以治療、預防、改善、減輕或減少有有此需要之個體之GVHD 。於某些實施態樣中，該個體為哺乳動物。於特定之實施態樣中，該個體為人。於某些實施態樣中，該個體為人類嬰兒、兒童、青少年或成人。於特定之實施態樣中，該個體處於或被懷疑處於罹患GVHD之風險中。於一些實施態樣中，該GHVD係與同種異體移植相關聯或伴隨同種異體移植，諸如同種異體骨髓移植(BMT)或同種異體造血幹細胞移植(HSCT)。

於一些實施態樣中，對已進行或將進行同種異體幹細胞移植之個體投予該益生元混合物和該至少一種益生菌菌株。於某些實施態樣中，該同種異體移植為骨髓移植(BMT)。於特定之實施態樣中，該同種異體移植為造血幹細胞移植(HSCT)。於特定之實施態樣中，該個體係在進行同種異體幹細胞移植前之12週、8週、6週、4週、3週、2週、14天、12天、10天、7天、5天、4天、3天、2天或1天內投予該益生元混合物或該至少一種益生菌菌株之第一劑量。於某些實施態樣中，該益生元混合物或該至少一種益生菌菌株之第一劑量係在接受同種異體幹細胞移植前之12週、8週、6週、4週、3週、2週、14天、12天、10天、7天、5天、4天、3天、2天或1天內投予。

於一些實施態樣中，本文提供用於治療、預防或改善有此需要之個體之GVHD的方法。於某些實施態樣中，本文提供用於治療、預防或改善有此需要之個體中與GVHD相關聯或伴隨GVHD之病況或疾病的方法。於某些實施態樣中，本文提供用於治療、預防、減輕、減少或改善有此需要之個體之與GVHD相關聯的一或多種症狀之嚴重性或存在，或與GVHD相關聯或伴隨GVHD之疾病或病況之方法。

於特定之實施態樣中，投予該益生元混合物和該至少一種益生菌菌株可降低或減少經歷GVHD之機率或可能性。於某些實施態樣中，例如，與未投予該益生元混合物或該至少一種益生菌之個體相比較，該機率或可能性降低或減少至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。於某些實施態樣中，例如，與未投予該益生元混合物或該至少一種益生菌之個體相比較，在20年、10年 、7年、5年、2年或1年內或在個體之一生中經歷GVHD之機率或可能性降低或減少。

於某些實施態樣中，投予該益生元混合物，例如HMO和該至少一種益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種以減少或降低與同種異體移植(例如BMT或HSCT)或與GVHD相關之死亡率。於一些實施態樣中，投予該益生元混合物，例如HMO和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種以增加接受同種異體移植(例如BMT或HSCT)之個體的存活。於特定之實施態樣中，投予該益生元混合物，例如HMO和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種以改善或增加該個體在6個月、12個月、18個月、1年、2年、5年、10年和/或20年內或更久之存活率，與未投予該益生元混合物和該至少一種益生菌菌株之個體(例如接受同種異體移植(例如BMT或HSCT)的個體)相比較，存活率增加達、達約或至少達5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、100%或1倍、2倍、3倍、4倍或5倍。

於一些實施態樣中，投予該益生元混合物，例如人乳寡醣之益生元混合物及該至少一種益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種以治療、預防、改善、降低或減少經歷一或多種症狀(例如與GHVD相關或伴隨GHVD之症狀)的嚴重性、發生率或可能性。於特定之實施態樣中，該GVHD為急性GVHD。於一些實施態樣中，該GVHD為慢性GVHD。於特定之實施態樣中，該GVHD為或包括，但不限於皮疹，諸如具有燒灼感或瘙癢感；起泡，例如皮膚起泡；皮膚剝落；噁心；嘔吐 ；腹部絞痛；食慾不振；腹瀉；和黃疸。於一些實施態樣中，該GVHD之症狀為或包括，但不限於口乾、口腔潰瘍、進食困難、牙齦疾病、蛀牙、皮疹、瘙癢感、皮膚增厚和拉緊、黃疸、皮膚顏色改變、脫髮、白髮早發、毛髮脫落、食慾不振、無法解釋之體重減輕、噁心、嘔吐、腹瀉、胃痛、呼吸急促、呼吸困難、持續或慢性咳嗽、喘息、肝功能受損、腹部腫脹、肌肉無力、肌肉痙攣和關節僵硬。於特定之實施態樣中，與未投予該益生元混合物和該至少一種益生菌菌株之個體(例如已進行或將進行同種異體移植之個體)中所觀察到者相比較，投予該益生元混合物，例如HMO及該至少一種益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種可治療、預防、改善、減輕或減少該一或多種症狀之嚴重性、發生率或可能性。於一些態樣中，症狀之存在、發生率和嚴重性可由技術熟習之人士(例如醫療從業人員)例行進行辨識、鑑別或評分。

於某些實施態樣中，所提供之方法為或包括對將進行或已進行同種異體移植，例如BMT或HSCT之個體投予益生元混合物和至少一種益生菌菌株。於某些實施態樣中，該益生元混合物為人乳寡醣之混合物。於特定之實施態樣中，該益生元混合物為濃縮之滲透物，例如從匯集之人乳(諸如本文所描述者或藉由本文所描述之方法，例如章節I-A-(i)中描述之方法產生者)的超濾脫脂乳取得之濃縮滲透物。於某些實施態樣中，該益生菌混合物為或包括至少10、25、50或80種不同之人乳寡醣。於某些態樣中，該至少一種益生菌菌株為雙歧桿菌。於特定之實施態樣中，該至少一種益生菌菌株為長雙歧桿菌嬰兒亞種。於某些實施態樣中，投予人乳寡醣之益生元混合物和長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株可降低或減少經歷GVHD之機率或可能性。於一些實施態樣中，投予人乳寡醣之益生元混合物和長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株可降低與GVHD相關之一或多種症狀的發生率或嚴重性。 C.示例性方法和特徵

於一些實施態樣中，本文提供投予益生元(例如非消化性碳水化合物，諸如人乳寡醣之益生元混合物)和至少一種益生菌(例如雙歧桿菌菌株，諸如長雙歧桿菌嬰兒亞種)以治療或預防有此需要之個體之疾病、病症或病況的方法，該疾病、病症或病況與下列一或多者相關：發炎、感染、過敏、免疫失調或腸道微生物群菌叢失衡。於某些實施態樣中，該益生菌菌株能夠消耗(例如水解)包含在該益生元混合物中之益生元。於特定之實施態樣中，該益生菌菌株能夠內化和消耗(例如水解)該益生元混合物之益生元。於各種實施態樣中，該益生菌菌株能夠內化和消耗(例如水解)人乳寡醣，例如該益生元混合物之人乳寡醣。於特定之實施態樣中，能夠消耗、內化和/或水解益生元之益生菌菌株能夠在體內(例如在人腸道內)消耗、內化和/或水解該益生元。

於某些實施態樣中，所提供之方法為或包括投予益生元混合物和至少一種益生菌菌株，該益生元混合物為或包括一或多種人乳寡醣，該至少一種益生菌菌株為或包括表1中列出之任一益生菌菌株。於各種實施態樣中，該方法為或包括投予雙歧桿菌之益生菌菌株和人乳寡醣之混合物，以治療或預防與發炎、感染、過敏、免疫失調或腸道微生物群菌叢失衡相關之疾病、病症或病況。於某些實施態樣中，該方法為或包括投予下列益生菌菌株：短雙歧桿菌、雙歧雙歧桿菌、長雙歧桿菌嬰兒亞種或長雙歧桿菌長亞種。於特定之實施態樣中，該益生元混合物為或包括至少5、10、25、50、100、125或150種人乳寡醣之混合物。於一些實施態樣中，該益生元混合物為或包括合成之人乳寡醣。於特定之實施態樣中，該益生元混合物為或包括濃縮之人乳滲透物，例如本文所描述(諸如章節I-A-(i)中)之濃縮的人乳滲透物。

於一些實施態樣中，本文提供治療或預防與發炎、感染、過敏、免疫失調或腸道微生物群菌叢失衡相關之疾病、病症或病況之方法，該方法係藉由投予長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株和具有至少5、10、25、50、100種人乳寡醣之益生元混合物來進行。於某些實施態樣中，該益生元混合物為本文所描述(諸如章節I-A-(i)中)之濃縮的人乳滲透物，例如包含至少50或100種人乳寡醣者。於某些實施態樣中，該疾病、病症或病況為本文所描述(例如章節II-B中)之任何一或多種疾病、病症或病況。

於某些實施態樣中，所提供之方法為或包括投予長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株和具有至少10、25、50、100種人乳寡醣之益生元混合物。於某些實施態樣中，該益生元混合物為本文所描述(諸如章節I-A-(i)中)之濃縮的人乳滲透物，例如包含至少50或100種人乳寡醣者。於某些實施態樣中，該疾病、病症或病況為本文所描述(例如章節II-B中)之任何一或多種疾病、病症或病況。

特定之實施態樣設想該益生菌菌株和益生元混合物可治療或改善菌叢失衡。於某些實施態樣中，設想校正或回復罹患與菌叢失衡有關、與菌叢失衡關聯或伴隨菌叢失衡之病況、疾病或病症的個體之健康微生物群將可改善該病況、疾病或病症之一或多種症狀，和/或治癒或觸發該病況、疾病或病症緩解。於一些實施態樣中，治療或改善菌叢失衡包括下列一或多者：增加個體之微生物群的微生物多樣性(例如α多樣性)、排除一或多種病原體或致病共生菌(pathobiont)之過度生長或腸道支配、減少該一或多種病原體存在或定殖於個體之腸道或微生物群內、增強腸道黏膜屏障或抑制GI發炎。某些實施態樣設想與治療或改善之菌叢失衡相關之特性可由本技藝之技熟習人士例行評估。

於一些實施態樣中，該益生元混合物和該益生菌菌株可在治療方案之過程中投予，該治療方案可能具有一個以上之治療階段。於一些實施態樣中，初始或第一治療階段為或包括其中一或多天投予益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種。於一些實施態樣中，該益生元混合物，例如人乳寡醣之益生元混合物係在初始或第一治療階段期間與該益生菌菌株在同天投予。於某些實施態樣中，一或多個後續治療階段為或包括其中一或多天投予益生元混合物但不投予益生菌菌株。於特定之實施態樣中，在初始或第一治療階段期間該具有超過10、25或50種人乳寡醣之益生元混合物，例如濃縮之人乳滲透物(諸如本文所描述者或藉由本文所描述之方法，例如章節I-A-(i)中所描述之方法產生者)係與作為益生菌菌株之長雙歧桿菌嬰兒亞種在同天投予。於某些實施態樣中，一或多個後續治療階段為或包括其中一或多天投予該益生元混合物但不投予長雙歧桿菌嬰兒亞種。

特定之實施態樣設想所提供之方法之有效性與不同組成物之間的交互作用，例如協同交互作用有關(至少部分)。例如，於某些態樣中，所提供之方法較使用替代治療(例如替代藥物、替代益生菌或替代益生元)時所預期者或使用單獨之益生元混合物或益生菌菌株治療時所預期者更為成功地矯正或改善菌叢失衡和相關疾病。於某些實施態樣中，投予長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株和人乳寡醣之混合物較使用替代治療(例如替代藥物、替代益生菌或替代益生元)時所預期者或使用單獨之長雙歧桿菌嬰兒亞種或人乳寡醣治療時所預期者更為成功地矯正或改善菌叢失衡和相關疾病。

某些實施態樣設想該益生元混合物，例如人乳寡醣之益生元混合物在活體內被該益生菌，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種選擇性地消耗。於一些該等實施態樣中，益生元混合物直接促進該益生菌生長和擴增，同時最低限度地促進存在於該宿主之微生物群或腸道中之其他微生物相生長或擴增。於某些實施態樣中，該益生元混合物之時點或劑量可經調節以影響該益生菌菌株在體內之豐度。於特定之實施態樣中，該人寡醣之混合物直接促進該長雙歧桿菌嬰兒亞種益生菌菌株之生長和擴增，同時最低限度地促進存在於該宿主之微生物群或腸道中之其他微生物相之生長或擴增。於某些實施態樣中，該人乳寡醣之時點或劑量可經調節以影響該長雙歧桿菌嬰兒亞種益生菌菌株在體內之豐度。

於特定之態樣中，該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種能夠產生諸如醋酸鹽和乳酸鹽之因子，該因子係以抑制致病菌生長及有利於有益細菌生長之方式來影響該腸道環境。於一些態樣中，由存在於該宿主之微生物群內之微生物相(例如丁酸鹽產生者)消耗這些因子可導致其他因子，例如丁酸鹽產生，該產生之丁酸鹽將進一步影響微生物群周圍之環境，諸如藉由促進腸表皮之健康、改善宿主免疫功能及抑制病原體分類群來影響。因此，於一些態樣中，該益生元混合物之時點或投予。於某些態樣中，該益生元混合物，例如人乳寡醣之益生元混合物的投予劑量和/或時點可影響、控制或量身訂製在該個體之微生物群內產生之因子的產製。因此，於一些態樣中，介於該益生元混合物(例如人乳寡醣之益生元混合物)、該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)和該個體之微生物群內的微生物相之間的交互作用可將矯正宿主微生物群內之菌叢失衡的潛力最大化。

於一些實施態樣中，該益生菌菌株能夠消耗或代謝一些或全部之該益生元混合物，例如HMO之益生元混合物，再者，例如相對於存在於該微生物群中之其他細菌，該益生元混合物在體內被該益生菌菌株選擇性地利用。因此，於一些態樣中，所提供之方法之優點為該益生元混合物選擇性地餵養該益生菌菌株，因此使其他細菌對該益生元之利用最小化，從而允許介於該益生元與該益生菌菌株之間的交互作用受到控制。例如，於某些實施態樣中，該益生元混合物含有人乳寡醣，該人乳寡醣通常不存在於成人飲食中，且因此通常不供應給成人微生物群，且於特定之實施態樣中，該益生菌菌株為能夠消耗HMO且通常無法在成人微生物群中檢測到之長雙歧桿菌嬰兒亞種。因此，於特定之態樣中，該益生元混合物和益生菌菌株之組合藉由非故意地促進該致病菌之生長而大大降低不要或不利影響之風險。

於一些態樣中，該益生元混合物和益生菌菌株之組合(例如人乳寡醣和長雙歧桿菌嬰兒亞種之組合)透過與腸道微生物相之其他成員交叉餵養(例如藉由產生醋酸鹽和乳酸鹽)而間接導致丁酸鹽產生。於某些態樣中，該微生物群內之丁酸鹽產生使該個體受益。然而，為了使該治療之益處最大化，則丁酸鹽生產者將必須存在於該個體之微生物群中。於某些態樣中，菌叢失衡之微生物群可能並非如此。因此，於一些態樣中，該細菌療法係用來提供(至少部分)來自健康微生物群之丁酸鹽產生細菌，從而使該益生元/益生菌組合之益處最大化。因此，於某些態樣中，該益生元混合物、益生菌菌株和細菌療法全部三者之組合可改善該方法之臨床結果、一致性和安全性。Ⅲ . 治療或預防 高血氨症之組成物和方法

本文亦提供可用於尤其是治療或預防有此需要之個體之高血氨症或相關之病況和病症的組成物、方法、套組和製品。於一些態樣中，本文提供具有低氮含量之益生元混合物。於一些實施態樣中，該益生元混合物之一些、大部分或全部非消化性碳水化合物或寡醣缺乏或未併入一或多個含氮殘基，例如N-乙醯基葡糖胺殘基或化學基團，例如N-乙醯基。於某些態樣中，該含有低氮之益生元混合物係與本文所描述之能夠消耗或代謝寡醣之細菌益生菌菌株(例如雙歧桿菌，諸如長雙歧桿菌嬰兒亞種)一起投予或另外投予。於某些實施態樣中，對個體投予該至少一種細菌益生菌菌株和該寡醣之一或二者以治療、修補、補救、改善或預防高血氨症或與高血氨症相關之一或多種症狀。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株能夠消耗或代謝存在於該混合物中之一或多種寡醣。

氨具高度毒性且係在代謝過程中產生。在哺乳動物中，健康肝臟藉由將氨轉化成非毒性分子(例如尿素或麩胺醯胺)來保護人體免於積累過多的氨，並防止過量的氨進入全身循環。高血氨症之特徵在於排毒減少和/或氨產生增加。於健康個體中，該尿素循環藉由酶催化地將氨轉化為尿素來除去氨之毒素，然後從尿中去除尿素。氨解毒能力降低可能由其中尿素循環酶存在缺陷之尿素循環病症(UCD)引起，諸如精胺酸琥珀酸尿症、精胺酸酶缺乏症、胺基甲醯磷酸合成酶缺乏症、瓜胺酸血症、N-乙醯麩胺酸合成酶缺乏症和鳥胺酸胺甲醯基轉移酶缺乏症。此外，數種非UCD病症，諸如肝性腦病、肝門脈系統分流和有機酸病症亦會引起高血氨症。高血氨症可產生神經系統表現，例如癲癇發作、共濟失調、中風樣病變、昏迷、精神病、視力喪失、急性腦病、腦水腫，以及嘔吐、呼吸性鹼中毒、體溫過低或死亡。

目前用於高血氨症和相關病況或疾病(諸如肝性腦病和UCD)之療法旨在減少過量之氨，但普遍被視為次優的。例如，肝性腦病與由於混亂和記憶力喪失所導致之正常認知功能受損有關，這會使肝性腦病患者極難執行重複之複雜任務，諸如準備並適時採用其治療劑方案。因此，對罹患肝性腦病之個體而言執行需要依從性之各種任務非常困難，包括準備治療劑(即混合溶液)並記得採用該治療藥物。此外，當前可用之治療，諸如乳果糖和利福昔明(Rifaximin)可能具有患者可能難以忍受之副作用，諸如，包括，但不限於腹瀉、噁心、嘔吐、氣體、胃痛和腹部不適。另外，乳果糖(一種傳統治療方法)對大多數人來說是不愉快的。因此，肝性腦病患者對治療方案之依從性相對較差。因此，非常需要用於與高血氨症相關之病症(包括肝性腦病)之有效、可靠和/或長期治療。

於一些實施態樣中，提供解決這些需求之組成物、方法、技術、套組和製品。於一些態樣中，與已知之現有治療相比較，投予該低氮益生元混合物，例如缺乏氮或含有低氮之人乳寡醣之益生元混合物和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種之一或二者可有效減少氨之濃度，且於特定之態樣中顯示出氨之減少改善。於某些態樣中，該低氮益生元混合物，例如缺乏氮或含有低氮之人乳寡醣之益生元混合物可減少個體之氨之量或濃度，且具有較少或甚至沒有那些可能伴隨已知之替代治療之不欲有的副作用。因此，本發明之組成物、方法、技術、套組和製品提供用於高血氨症和相關病況，諸如肝性腦病或UCD之改進的治療。

於某些態樣中，氨為腸道微生物群之主要代謝產物。氨之產生大部分係由於尿素分解或胺基酸之發酵性代謝。因此，於一些態樣中，該微生物群可被視為氨之主要來源，包括在高血氨症或相關之病況和病症之情況下。於特定之態樣中，該低氮益生元混合物，例如缺乏氮或含有低氮之人乳寡醣的益生元混合物及該益生菌菌株，例如本文所描述(諸如章節I-B中)之益生菌菌株可藉由改變該微生物群之組成和/或代謝活性來減少氨之存在、產生、量和/或累積。於一些態樣中，該低氮益生元混合物和該益生菌菌株減少該微生物群產生氨。於某些態樣中，該低氮益生元混合物，例如缺乏氮或含有低氮之人乳寡醣的益生元混合物和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種可增加該微生物群內氨之消耗。於特定之態樣中，該低氮益生元混合物和該益生菌菌株可增加該微生物群內氮源(諸如胺基酸，例如麩胺醯胺)之消耗。在一些情況下，該低氮益生元混合物和該益生菌菌株可降低麩胺醯胺之量並因此防止麩胺醯胺分解代謝為麩胺酸和氨。

於特定之實施態樣中，該低氮益生元混合物，例如缺乏氮或含有低氮之人乳寡醣的益生元混合物被或能夠被利用作為腸道中共生生物之碳源，而非作為氮源。於某些實施態樣中，至少一部分該低氮益生元混合物之寡醣或非消化性碳水化合物缺乏氮或某些含氮殘基(例如N-乙醯葡糖胺殘基或N-乙醯-神經胺酸殘基)。於特定之態樣中，該低氮益生元混合物，例如缺乏氮或含有低氮之人乳寡醣的益生元混合物可促進該消耗氨之微生物或細菌之生長或擴增。於一些態樣中，該低氮益生元混合物，例如缺乏氮或含有低氮之人乳寡醣的益生元混合物可促進該消耗氮源，諸如胺基酸(例如麩胺醯胺)之微生物或細菌的生長或擴增，而沒有或基本上沒有產生氨。於特定之實施態樣中，投予該低氮益生元混合物可減少產生氨之細菌(諸如腸桿菌科和其他具有脲酶活性之菌株)的量、水準或存在。

於特定之實施態樣中，對已投予、正投予或將投予至少一種細菌益生菌菌株之個體投予該低氮益生元混合物。於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物，例如缺乏氮或含有低氮之人乳寡醣的益生元混合物被或能夠被利用作為該至少一種細菌益生菌菌株(例如在腸道或微生物群中)之碳源，而非作為氮源。於某些實施態樣中，至少一部分該低氮益生元混合物之非消化性碳水化合物或寡醣缺乏氮或某些含氮殘基(例如N-乙醯葡糖胺殘基或N-乙醯-神經胺酸殘基)。於某些態樣中，當對投予該益生菌菌株之相同個體投予時，該低氮益生元混合物可促進該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)生長或擴增。於一些態樣中，該生長伴隨該益生菌菌株之氮清除活性。於一些實施態樣中，該益生菌菌株藉由利用氨作為氮源直接降低，例如腸道中之氨或胺基酸之濃度，或間接地，諸如藉由耗盡可用之胺基酸或替代氮源，從而增加該微生物群中其他細菌對氨或氮源之利用率來降低，例如腸道中之氨或胺基酸之濃度。

於一些實施態樣中，該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種之植入、生長或擴增可減少產生氨之細菌(例如腸桿菌科和其他具有脲酶活性之細菌菌種、亞種或菌株)之數量、濃度或存在。於某些實施態樣中，該益生菌菌株為本文所描述(諸如章節I-B中)之任何一或多種益生菌菌株。於某些實施態樣中，該益生菌菌株為或包括長雙歧桿菌嬰兒亞種。

於一些態樣中，所提供之混合物之優點為該低氮益生元混合物之非消化性碳水化合物或寡醣在體內選擇性促進人腸道或人微生物群中該至少一種益生菌菌株之生長和擴增。在一些情況下，特定之實施態樣設想該至少一種益生菌菌株可消耗或內化一些環境(諸如玻管內分析或非人動物體內之腸道或微生物群)，而非人類腸道或微生物群中之某些寡醣。因此，於一些實施態樣中，雖然許多種寡醣可促進所提供之至少一種益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種在體外生長，所提供之低氮益生元混合物可促進在人體內腸道中生長和擴增。

於一些實施態樣中，本文提供可用於尤其是治療或預防高血氨症或相關之病況和病症的組成物、方法、套組和製品。於一些態樣中，所提供組成物、方法、套組或製品為或包括低氮寡醣益生元混合物和至少一種益生菌菌株。於一些態樣中，該益生菌菌株能夠內化和代謝該寡醣。於某些態樣中，該寡醣含有少量氮，例如低於足以作為該益生菌之唯一氮源的量。於特定之實施態樣中，對有此需要之個體投予該至少一種益生菌菌株和寡醣可減少或預防，例如腸道中氨之量或濃度增加。

於某些實施態樣中，本文提供包含低氮寡醣益生元混合物之組成物或套組；其中(i)該益生元混合物不含或基本上不含併入N-乙醯葡糖胺殘基之寡醣或(ii) 該混合物中包含氮之寡醣的重量百分比少於50%。於某些實施態樣中，該組成物或套組進一步包含至少一種能夠消耗該混合物中各寡醣之細菌益生菌菌株。於特定之實施態樣中，該至少一種益生菌菌株能夠內化該混合物中之各寡醣。

於一些實施態樣中，本文提供包含低氮寡醣益生元混合物之組成物或套組，其中：(i)該混合物之各寡醣為人寡醣(HMO)；(ii)該混合物之各寡醣包含二或更少個氮原子；和(iii)該混合物中包含一或二個氮原子之寡醣之重量百分比低於25%、20%、10%、5%或1%。

於某些實施態樣中，本文提供包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖，3'-唾液酸基乳糖和6'-唾液酸基乳糖和長雙歧桿菌嬰兒亞種菌株之組成物或套組。於特定之實施態樣中，本文提供包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖，以及至少一種長雙歧桿菌嬰兒亞種菌株之組成物。

於一些實施態樣中，該套組內之組成物係用於製造藥物，該藥物係用於治療或預防有此需要之個體之高血氨症或減少個體內之氨。

於特定之實施態樣中，本文提供治療高血氨症之方法，其包含對有此需要之個體投予本文所描述之組成物或本文所描述之套組之一或多種組成物。於一些實施態樣中，本文提供治療高血氨症之方法，其包含對有此需要之個體投予低氮寡醣益生元混合物，其中(i)該混合物不含或基本上不含併入N-乙醯葡糖胺殘基之寡醣或(ii)該混合物中包含氮之寡醣之重量百分比少於50%。於某些實施態樣中，本文提供降低有此需要之個體之氨之濃度或量的方法，其包含對有此需要之個體投予低氮寡醣益生元混合物，其中(i)該混合物不含或基本上不含併入N-乙醯葡糖胺殘基之寡醣或(ii)該混合物中包含氮之寡醣的重量百分比少於50%。於某些實施態樣中，該方法進一步包括投予至少一種細菌益生菌菌株，該細菌益生菌菌株能夠消耗該益生元混合物之各寡醣。

於某些實施態樣中，本文提供治療高血氨症之方法，其包含對有此需要之個體投予(i)低氮寡醣益生元混合物，其中該混合物中全部或基本上全部之寡醣不含併入N-乙醯葡糖胺殘基之人乳寡醣(HMO)，和(ii)至少一種細菌益生菌菌株，其中該至少一種益生菌菌株為至少一種能夠消耗HMO之雙歧桿菌屬菌株。於特定之實施態樣中，本文提供治療高血氨症之方法，其包含對有此需要之個體投予(i)低氮寡醣益生元混合物，其中該混合物中全部或基本上全部之寡醣為未併入N-乙醯胺基葡糖殘基之人乳寡醣(HMO)，和(ii)至少一種細菌益生菌菌株，其中該至少一種益生細菌菌株為能夠內化HMO之雙歧桿菌屬菌株。

於一些實施態樣中，本文提供減少有此需要之個體之氨的方法，其包含對個體投予(i)低氮寡醣益生元混合物，其中該混合物中全部或基本上全部之寡醣為未併入N-乙醯葡萄糖胺殘基之人乳寡醣(HMO)，和(ii)至少一種細菌益生菌菌株，其中該至少一種益生細菌菌株為至少一種能夠內化HMO之雙歧桿菌屬菌株。

於某些實施態樣中，該至少一種益生細菌菌株和該低氮益生元混合物其中一或二者經腸溶包衣。

於某些實施態樣中，本文提供治療高血氨症之方法，其包括對有此需要之個體投予包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖和6'-唾液酸基乳糖之低氮益生元混合物和至少一種長雙歧桿菌嬰兒亞種菌株。

於某些實施態樣中，本文提供治療高血氨症之方法，其包括對有此需要之個體投予包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖之低氮益生元混合物和至少一種長雙歧桿菌嬰兒亞種菌株。

於特定之實施態樣中，本文提供製品，其包含如本文所描述之任何組成物或套組及使用說明。於某些實施態樣中，該使用說明描述如本文所描述之任一方法。

於特定之實施態樣中，該低氮益生元混合物包含一或多種人乳寡醣(HMO)。於一些實施態樣中，該混合物中全部或基本上全部之寡醣為HMO。於某些實施態樣中，該混合物不含或基本上不含併入N-乙醯葡萄糖胺殘基之寡醣。於特定之實施態樣中，該混合物中不含或基本上不含併入N-乙醯葡萄糖胺殘基或N-乙醯神經胺酸殘基之寡醣。於一些實施態樣中，該混合物中之含氮寡醣之重量百分比少於50%。於某些實施態樣中，該混合物中之含氮寡醣之重量百分比低於40%、30%、25%、20%、10%、5%或1%。於特定之實施態樣中，該混合物不含或基本上不含包含氮之寡醣。

於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物包含至少2種、至少3種、至少4種、至少5種、至少6種或至少7種不同寡醣(例如缺少氮或含有低氮者)。於某些實施態樣中，該混合物中包含多於5個單醣殘基之寡醣之重量百分比少於50%。於特定之實施態樣中，該混合物中包含5個或更多個單醣殘基之寡醣之重量百分比少於40%、30%、25%、20%、10%、5%或1%。於一些實施態樣中，該混合物不含或基本上不含包含氮之寡醣。於某些實施態樣中，該組成物不含或基本上不含包含5個或更多個單醣殘基之寡醣。

於特定之實施態樣中，該益生元混合物之各寡醣的分子量低於或低於約1,000g/mol。於一些實施態樣中，該混合物之各寡醣的分子量低於或低於約750g/mol。

於特定之實施態樣中，該至少一種益生菌菌株為雙歧桿菌屬菌株，可選擇地為短雙歧桿菌、雙歧雙歧桿菌或長雙歧桿菌。於某些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株為至少一種長雙歧桿菌嬰兒亞種菌株。

於特定之實施態樣中，該低氮益生元混合物包含2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)、3'-岩藻糖基乳糖(3'-FL)、3'-唾液酸基乳糖(3'-SL)、6'-唾液酸基乳糖、二岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖(LNT)和乳-N-新四糖(LNnT)之一或多者。於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖或6'-唾液酸基乳糖之一或多者。於某些實施態樣中，該益生元混合物包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖和6'-唾液酸基乳糖。

於特定之實施態樣中，該低氮益生元混合物由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖和6'-唾液酸基乳糖所組成。於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖或二岩藻糖基乳糖之一或多者。於某些實施態樣中，該益生元混合物包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖。於特定之實施態樣中，該混合物之寡醣由或基本上由2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖所組成。

於特定之實施態樣中，包含該至少一種益生菌菌株和該低氮寡醣益生元混合物之培養物中氨/氮消耗之速率較包含該益生菌菌株及至少50、100或150種HMO之組合之細胞培養物中氨/氮消耗之速率至少高10%，而該至少50、100或150種HMO係源自匯集之人乳或濃縮之超濾人乳滲透物，且其中該混合物中之氮之重量百分比少於該組合之氮的重量百分比。

於一些實施態樣中，該有此需要之個體罹患高血氨症、處於罹患高血氨症之風險中或疑似罹患高血氨症。於某些實施態樣中，該有此需要之個體罹患肝性腦病、疑似罹患肝性腦病或處於罹患肝性腦病之風險中。於特定之實施態樣中，該有此需要之個體罹患尿素循環障礙、疑似罹患尿素循環障礙或處於罹患尿素循環障礙之風險中。 A.)低氮益生元混合物

於特定之實施態樣中，該低氮益生元混合物幾乎不包含氮或不包含氮，因此，於某些態樣中，其對益生菌菌株或腸道微生物群而言並非重要氮源。於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物，例如，缺乏或含有低氮之人乳寡醣的低氮益生元混合物可促進該益生菌菌株，例如在體內(諸如在人體腸道中)生長或擴增。於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物，例如選擇性地或專門地促進該益生菌菌株在該微生物群中定殖、擴增、延展或增加存在。於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物選擇性地為該益生菌菌株提供碳源，但不提供氮源。於特定之實施態樣中，低氮益生元混合物促進本文所描述，例如表1中所描述之細菌益生菌菌株和/或雙歧桿菌屬，諸如雙歧桿菌嬰兒亞種在體內，諸如人腸道中生長或擴增。於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物促進，例如選擇性地或專門地促進本文所描述，例如表1中所描述之細菌益生菌菌株和/或雙歧桿菌屬，諸如雙歧桿菌嬰兒亞種在該微生物群中定殖、植入、擴增、延展或增加存在。

於特定之實施態樣中，該低氮益生元混合物為至少二種、至少三種、至少四種、至少五種、至少六種、至少七種、至少八種、至少九種、至少十種、至少二十種、至少五十種或至少一百種非消化性碳水化合物(例如不含氮或氮含量低之碳水化合物)之混合物。於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物為至少二種、至少三種、至少四種、至少五種、至少六種、至少七種、至少八種、至少九種、至少十種、至少二十種、至少五十種或至少一百種寡醣(例如不含氮或氮含量低之寡醣)之混合物。於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物為或包括一或多種寡醣(例如不含氮或氮含量低之寡醣)，該寡醣係獲自乳汁，例如人乳。於某些實施態樣中，該混合物為或包括一或多種寡醣(例如不含氮或氮含量低之寡醣)，該寡醣為合成的(例如以化學方式合成)或透過發酵獲得之寡醣。於特定之實施態樣中，該混合物為或包括一或多種合成之人乳寡醣。

於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物之寡醣或非消化性碳水化合物能夠被該益生菌菌株內化並代謝。於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物之寡醣或非消化性碳水化合物能夠被一或多種雙歧桿菌菌株、菌種或亞種內化和代謝。於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物之寡醣或非消化性碳水化合物能夠被表1中所列之一或多種菌株、菌種或亞種內化和代謝。於某些實施態樣中，該混合物之全部或部分寡醣或非消化性碳水化合物缺乏或未併入一或多個含氮殘基，諸如N-乙醯葡糖胺殘基。於一些實施態樣中，該混合物之全部或部分寡醣或非消化性碳水化合物未併入N-乙醯乳糖胺、乳-N-二糖或唾液酸。於某些實施態樣中，該混合物之全部或部分寡醣或非消化性碳水化合物缺乏N-乙醯基。於特定之實施態樣中，該混合物之全部或部分寡醣或非消化性碳水化合物缺乏氮。於某些實施態樣中，該混合物之全部或部分寡醣或非消化性碳水化合物(i)能夠被雙歧桿菌，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種之菌株、菌種或亞種內化和代謝，和(ii)缺乏或未併入或含有N-乙醯胺基葡萄糖殘基、N-乙醯基或氮。

於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物為或包括一或多種寡醣。於一些實施態樣中，該寡醣可被本文所描述，例如表1中所描述之細菌益生菌菌株和/或雙歧桿菌屬，諸如雙歧桿菌嬰兒亞種內化。於一些實施態樣中，該寡醣可包括一或多種之果寡醣(FOS)、半乳寡醣(GOS)、反式半乳寡醣(TOS)、葡寡醣、木寡醣(XOS)、殼寡醣(COS)、大豆寡醣(SOS)、異麥芽寡醣(IMOS)或其衍生物。於某些實施態樣中，該等衍生物包括具有修飾者，該修飾可增加該至少一種益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)消耗、代謝和/或內化(諸如藉由運輸或輸入)該寡醣之可能性或機率。該等修飾可包括，但不限於岩藻糖基化或唾液酸化。於一些實施態樣中，該混合物之寡醣可包括一或多種之FOS、GOS、TOS 、葡寡醣、XOS、COS、SOS、IMOS、或前述之任一者或全部之衍生物，該寡醣能被一或多種雙歧桿菌屬之菌株、菌種或亞種，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種代謝、消耗和/或內化。於某些實施態樣中，該混合物之寡醣包括一或多種從下列群組獲得或衍生(諸如藉由使用可水解纖維或多醣之酶處理)之寡醣：抗性澱粉、果膠、車前子、阿拉伯半乳聚醣、葡甘露聚醣、半乳甘露聚醣、木聚醣、乳蔗糖、乳果糖、乳糖醇和各種其他類型之樹膠(諸如塔拉膠、阿拉伯膠、角豆、燕麥、竹、柑橘纖維)。於一些實施態樣中，藉由這些方式獲得之混合物的一或多種寡醣能夠被該益生菌菌株，至少一種雙歧桿菌屬菌株，諸如長雙歧桿菌嬰兒亞種消耗、代謝和/或內化。

於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物為或包括一或多種在哺乳動物乳汁中發現之寡醣。於某些實施態樣中，該哺乳動物乳寡醣係源自或發現於乳汁中，該乳汁包括，但不限於來自駱駝、山羊、母牛、犛牛、水牛、馬、驢、印度牛、綿羊、馴鹿、長頸鹿、大象、非人類之靈長類動物或人類之乳汁。於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物之全部或一部分寡醣，例如至少25%、50%、75%、90%、95%或99%之該寡醣為人乳寡醣(該百分比係按i)存在於該混合物中之寡醣物種的百分比或ii) 按該混合物中之寡醣之總重量計)。於某些實施態樣中，該混合物之全部或基本上全部之寡醣為人乳寡醣。

於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物之寡醣，例如人乳寡醣之長度係介於三至二十個單醣殘基之間。於特定之實施態樣中，該混合物之長度少於二十、十八、十六、十四、十二、十、九、八、七、六、五或四個單醣殘基。於特定之實施態樣中，全部或一部分寡醣之長度係介於三至二十、三至十五、三至十、三至八、三至五或三至四個單醣殘基之間(二個端值均包括在內)。於特定之實施態樣中，該混合物之全部寡醣之長度均介於三至五個單醣殘基之間。於某些實施態樣中，全部寡醣之長度均介於三至四個單醣之間。

於特定之實施態樣中，該低氮益生元混合物之寡醣，例如人乳寡醣之分子量係介於或介於約300kDa至5,000kDa之間。於某些實施態樣中，該寡醣之全部或一部分(例如至少50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或99.9%)之分子量為、為約或小於5,000kDa、4,000kDa、3,000kDa、2,500kDa、2,000kDa、1,800kDa、1,600kDa、1,500kDa、1,400kDa、1,200kDa、1,000kDa、900kDa、800kDa、750kDa、600kDa或500kDa。於特定之實施態樣中，該全部或部分寡醣之分子量為、為約或小於2,500 kDa。於某些實施態樣中，該混合物之全部或一部分寡醣之分子量為、為約或小於1,500kDa。於一些實施態樣中，全部或一部分寡醣之分子量為、為約或小於1,000kDa。於特定之實施態樣中，全部或一部分寡醣之分子量為、為約或小於750kDa。於特定之實施態樣中，一部分寡醣之分子量係介於或介於約300kDa至5000kDa、400kDa至1500 kDa、450kDa至1000kDa或450kDa至750kDa之間。

於特定之實施態樣中，該低氮益生元混合物不會對該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)提供足夠量之氮以作為該益生菌菌株在體內(例如人體腸道中)之氮源。於特定之實施態樣中，該混合物之一或多種寡醣缺乏N-乙醯葡糖胺殘基。於一些實施態樣中，全部或基本上全部之寡醣缺乏N-乙醯葡糖胺殘基。於某些實施態樣中，該寡醣之一或多者缺乏N-乙醯基。於一些實施態樣中，全部或基本上全部之寡醣缺乏N-乙醯基。於某些實施態樣中，該寡醣之一或多者缺乏缺乏氮。於一些實施態樣中，全部或基本上全部之寡醣缺乏氮。

於特定之實施態樣中，該低氮益生元混合物之氮含量低。於一些實施態樣中，該低氮含量為每克該混合物之氮含量為、為約或少於0.1g、0.01g、0.001g、0.1mg、0.01mg、0.001mg、0.1ng、0.01ng、0.001ng、0.1pg、0.01pg、0.001pg、0.1fg、0.01fg或0.001fg。於某些實施態樣中，該低氮含量為每克該混合物之氮含量少於0.01g。於一些實施態樣中，該低氮含量為每克該混合物之氮含量少於1mg。於特定之實施態樣中，該低氮含量為每克該混合物之氮含量少於1ng。

於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物為每克寡醣(例如人乳寡醣)包括少於0.1g、0.01g、0.001g、0.1mg、0.01mg、0.001mg、0.1ng、0.01ng、0.001ng、0.1pg、0.01pg、0.001pg、0.1fg、0.01fg或0.001fg之氮。於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物為每克寡醣包括少於0.01g之氮。於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物為每克寡醣包括少於25mg之氮。於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物為每克寡醣包括少於5mg之氮。

於某些實施態樣中，該低氮含量之氮重量或質量或包括之氮重量或質量為、為約或少於該低氮益生元混合物之總重量或質量的5%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%、0.005%、0.0001%、0.00005%或0.00001 %。於一些實施態樣中，該低氮含量之氮重量或質量為、為約或少於該混合物之總重量或質量的0.05%。於特定之實施態樣中，該低氮含量之氮重量或質量為、為約或少於該混合物之總重量或質量的0.05%。於特定之實施態樣中，該低氮含量之氮重量或質量為、為約或少於該混合物之總重量或質量的0.01%。於一些實施態樣中，該低氮含量之氮重量或質量為、為約或少於該混合物之總重量或質量的0.001%。

於某些實施態樣中，該低氮含量為每莫耳該混合物中之寡醣(例如人乳寡醣)的氮含量少於50、少於25、少於10、少於9、少於8、少於7、少於6、少於5、少於4、少於3、少於2、少於1或少於0.5、0.1、0.01、0.001、0.0001或0.00001莫耳。於某些實施態樣中，每莫耳該混合物之寡醣中的氮含量少於一莫耳。於特定之實施態樣中，每莫耳該混合物之寡醣中的氮含量少於0.1莫耳。於一些實施態樣中，每莫耳該混合物之寡醣中的氮含量少於0.01莫耳。於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物在每莫耳該混合物之寡醣中所包括之氮少於50、少於25、少於10、少於9、少於8、少於7、少於6、少於5、少於4、少於3、少於2、少於1、或少於0.5、0.1、0.01、0.001、0.0001或0.00001莫耳。於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物在每莫耳該混合物之寡醣中所包括之氮少於一莫耳。於特定之實施態樣中，該低氮益生元混合物在每莫耳該混合物之寡醣中所包括之氮少於0.1莫耳。於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物在每莫耳該混合物之寡醣中所包括之氮少於0.01莫耳。

於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物為或包括一或多種寡醣(例如人乳寡醣)，該寡醣缺少N-乙醯葡糖胺殘基、N-乙醯基或氮。於一些實施態樣中，該混合物中缺少N-乙醯葡糖胺殘基之寡醣的部分為、為約或至少為該混合物之25%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、99%、99.9%或99.99%(例如按重量計)。於某些實施態樣中，該混合物中缺少N-乙醯基之寡醣的部分為、為約或至少為該混合物之25%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、99%、99.9%或99.99%(例如按重量計)。於特定之實施態樣中，該混合物中缺少氮之寡醣的部分為、為約或至少為該混合物之25%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、99%、99.9%或99.99%(例如按重量計)。

於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物為或包括一或多種寡醣(例如人乳寡醣)，該寡醣不含有或未併入N-乙醯葡糖胺殘基、N-乙醯基或氮。於一些實施態樣中，該混合物中含有或包括N-乙醯葡糖胺殘基之寡醣部分為、為約或少於該混合物之60%、50%、40%、30%、25%、20%、10%、5%、1%、0.1%或0.01%(例如按重量計)。於一些實施態樣中，該混合物中含有或併入N-乙醯葡糖胺殘基之寡醣含有或併入少於七個、六個、五個、四個、三個或二個N-乙醯胺基葡糖殘基。於某些實施態樣中，該混合物中含有或併入N-乙醯葡糖胺殘基之寡醣含有二個或更少個N-乙醯葡糖胺殘基。於某些實施態樣中，該混合物中含有N-乙醯葡糖胺殘基之寡醣僅含有單一個N-乙醯胺基葡糖殘基。

於特定之實施態樣中，該混合物中含有N-乙醯基之寡醣(例如人乳寡醣)部分為、為約或少於該混合物之60%、50%、40%、30%、25%、20%、10%、5%、1%、0.1%或0.01%(例如按重量計)。於一些實施態樣中，該混合物中含有N-乙醯基之寡醣含有或含有少於七個、六個、五個、四個、三個、二個或一個N-乙醯基。於某些實施態樣中，該混合物中含有N-乙醯基之寡醣含有二個或更少個N-乙醯基。於某些實施態樣中，該混合物中含有N-乙醯基之寡醣僅含有單一N-乙醯基。

於某些實施態樣中，該混合物中含有氮之寡醣(例如人乳寡醣)部分為、為約或少於該混合物之60%、50%、40%、30%、25%、20%、10%、5%、1%、0.1%或0.01%(例如按重量計)。於一些實施態樣中，該混合物中含有氮之寡醣含有或含有少於七個、六個、五個、四個、三個、二個或一個氮原子。於某些實施態樣中，該混合物中含有氮之寡醣含有二個或更少個氮原子。於某些實施態樣中，該混合物中含有氮之寡醣含有單一氮原子。

於特定之實施態樣中，該低氮益生元混合物，例如不具有氮或低氮之非消化性碳水化合物(諸如人乳寡醣)的低氮益生元混合物不含或基本上不含N-乙醯葡糖胺殘基。於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物不含或基本上不含N-乙醯基。於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物(例如HMO)不含或基本上不含氮。於某些實施態樣中，該混合物之全部或基本上全部的寡醣缺乏N-乙醯葡糖胺殘基。於某些實施態樣中，全部或基本上全部之寡醣缺乏N-乙醯基。於某些實施態樣中，全部或基本上全部之寡醣缺乏氮。於某些實施態樣中，該混合物之全部或基本上全部之寡醣為缺乏N-乙醯葡糖胺殘基之人乳寡醣。於某些實施態樣中，該混合物之全部或基本上全部之寡醣為缺乏N-乙醯基之人乳寡醣。於某些實施態樣中，該混合物之全部或基本上全部之寡醣為缺乏氮之人乳寡醣。

於某些實施態樣中，該混合物之全部或一部分非消化性碳水化合物或寡醣為人乳寡醣或其衍生物。於某些實施態樣中，該人乳寡醣衍生物為或包括已經過修飾以除去氮或含氮基團(例如N-乙醯基)之人乳寡醣。於某些實施態樣中，該混合物之全部或一部分寡醣或非消化性碳水化合物為人乳寡醣或其衍生物，該寡醣或其衍生物，例如每一個分子含有不超過20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個氮原子。於特定之實施態樣中，該混合物之全部寡醣或非消化性碳水化合物為含有不超過5個氮原子之人乳寡醣或其衍生物。於一些實施態樣中，該混合物之全部非消化性碳水化合物或寡醣為具有不超過2個氮原子之人乳寡醣或其衍生物。於一些實施態樣中，該混合物之全部非消化性碳水化合物或寡醣為具有一個或沒有氮原子之人乳寡醣或其衍生物。於特定之實施態樣中，該混合物之全部非消化性碳水化合物或寡醣為缺乏氮之人乳寡醣。

於一些實施態樣中，該混合物之全部或一部分寡醣所具有之氮的莫耳百分比少於20%、15%、10%、5%、2.5%、1%、0.1%或0.01%。於某些實施態樣中，該混合物之全部或或基本上全部寡醣所具有之氮的莫耳百分比少於20%、15%、10%、5%、2.5%、1%、0.1%或0.01%。於某些實施態樣中，該混合物之全部或或基本上全部寡醣所具有之氮的莫耳百分比少於5 %。於一些實施態樣中，該混合物之全部或或基本上全部寡醣所具有之氮的莫耳百分比少於2.5%。於特定之實施態樣中，該混合物之全部或基本上全部寡醣所具有之氮的莫耳百分比少於1 %。

於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物所具有之氮的莫耳百分比少於20%、10%、5%、2.5%、1%、0.1%、0.01%或0.0001% 。於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物所具有之氮的莫耳百分比少於2.5% 。於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物所具有之氮的莫耳百分比小於1%。於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物所具有之氮的莫耳百分比少於0.1%。

於某些實施態樣中，該混合物之全部或一部分非消化性碳水化合物或寡醣為人乳寡醣或其衍生物，該人乳寡醣或其衍生物具有不超過20個、不超過10個、不超過8個、不超過6個、不超過5個、不超過4個或不超過3個單醣殘基。於特定之實施態樣中，該混合物之全部非消化性碳水化合物或寡醣為具有不超過5個單醣殘基之人乳寡醣或其衍生物。於一些實施態樣中，該混合物之全部非消化性碳水化合物或寡醣為具有不超過4個單醣殘基之人乳寡醣或其衍生物。於一些實施態樣中，該混合物之全部非消化性碳水化合物或寡醣為具有介於3至5個單醣殘基之人乳寡醣或其衍生物。

於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物為或包括一或多個人乳寡醣，該人乳寡醣含有二或更少個氮原子。於特定之實施態樣中，該低氮益生元混合物為或包括一或多種人乳寡醣，該人乳寡醣具有3至5個單醣殘基。於一些實施態樣中，該混合物之非消化性碳水化合物或寡醣全部為人乳寡醣，該人乳寡醣含有0至2個氮原子。於一些實施態樣中，該混合物之非消化性碳水化合物或寡醣全部為人乳寡醣，該人乳寡醣含有0至1個氮原子。於某些實施態樣中，該混合物之非消化性碳水化合物或寡醣全部為人乳寡醣，該人乳寡醣含有3至5個單醣殘基。於特定之實施態樣中，該混合物之全部非消化性碳水化合物或寡醣為含有0至2個氮原子和3至5個單醣殘基之人乳寡醣。

於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物為或包括下列一或多者：2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)、3'-岩藻糖基乳糖(3'-FL)、3'-唾液酸基乳糖(3'-SL)、6'-唾液酸基乳糖(6'-SL)、6'-唾液酸基-N-乙醯乳糖胺(6'-SLN)、二岩藻糖基乳-N-六糖(DFLNH(a))、二岩藻糖基-乳-N-六糖b(DFLNH(b))、二岩藻糖基乳糖(DFL)、二唾液酸基乳-N-四糖(DSLNT)、岩藻糖基-對-乳-N-六糖(FpLNH)、乳二岩藻糖基四糖(LDFT)、乳-N-二岩藻糖基六糖I(LNDFH I)、乳-N-二岩藻糖基六糖II(LNDFH II)、乳-N-岩藻糖基五糖I(LNFP I)、乳-N-岩藻糖基五糖II(LNFP II)、乳-N-岩藻糖基五糖III(LNFP III)、乳-N-岩藻糖基五糖V(LNFP V)、乳-N-六糖(LNH)、乳-N-新六糖(LNnH)、乳-N-新四糖(LNnT)、乳-N-四糖(LNT)、岩藻糖基-乳-N-六糖(FLNH)、LS-四糖a(LST a)、LS-四糖b(LST b)、LS-四糖c(LST c)、單岩藻糖基乳-N-六糖III(MFLNH-III)、唾液酸基-3'-岩藻糖基乳糖(3'-S,3'-FL)、唾液酸基-N-乙醯乳糖胺(3'-SLN)或三岩藻糖基乳-N-六糖(TFLNH)。

於一些實施態樣中，該混合物之非消化性碳水化合物或寡醣全部為或選自下列群組：2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)、3'-岩藻糖基乳糖(3'-FL)、3'-唾液酸基乳糖(3'-SL)、6'-唾液酸基乳糖(6'-SL)、6'-唾液酸基-N-乙醯乳糖胺(6'-SLN)、二岩藻糖基乳-N-六糖(DFLNH(a))、二岩藻糖基乳-N-六糖b(DFLNH(b))、二岩藻糖基乳糖(DFL)、二唾液酸基乳-N-四糖(DSLNT)、岩藻糖基-對-乳-N-六糖(FpLNH)、乳二岩藻糖基四糖(LDFT)、乳-N-二岩藻糖基六糖I(LNDFH I)、乳-N-二岩藻糖基六糖II(LNDFH II)、乳-N-岩藻糖基五糖I(LNFP I)、乳-N-岩藻糖基五糖II(LNFP II)、乳-N-岩藻糖基五糖III(LNFP III)、乳-N-岩藻糖基五糖V(LNFP V)、乳-N-六糖(LNH)、乳-N-新六糖(LNnH)、乳-N-新四糖(LNnT)、乳-N-四糖(LNT)、岩藻糖基-乳-N-六糖(FLNH )、LS-四糖a(LST a)、LS-四糖b(LST b)、LS-四糖c(LST c)、單岩藻糖基乳-N-六糖III(MFLNH-III)、唾液酸基-3'-岩藻糖基乳糖(3'-S,3'-FL)、唾液酸基-N-乙醯乳糖胺(3'-SLN)或三岩藻糖基乳-N-六糖(TFLNH)。

於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物為或包括下列一或多者：2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)、乳-N-新四糖(LNnT)。於一些實施態樣中，該混合物之非消化性碳水化合物或寡醣為2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)和乳-N-新四糖(LNnT)。於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物為或包括下列一或多者：2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)、3'-岩藻糖基乳糖(3'-FL)、3'-唾液酸基乳糖(3'-SL)、6'-唾液酸基乳糖(6'-SL)、乳-N-四糖(LNT)。於特定之實施態樣中，該混合物之非消化性碳水化合物或寡醣全部為或係選自2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)、3'-岩藻糖基乳糖(3'-FL)、3'-唾液酸基乳糖(3'-SL)、6'-唾液酸基乳糖(6'-SL)、乳-N-四糖(LNT)。

於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物為或包括下列一或多者：2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)、3'-岩藻糖基乳糖(3'-FL)、3'-唾液酸基乳糖(3'-SL)、6'-唾液酸基乳糖(6'-SL)、二岩藻糖基乳糖，乳-N-四糖(LNT)或乳-N-新四糖(LNnT)。於特定之實施態樣中，該混合物之非消化性碳水化合物或寡醣全部為或係選自2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)、3'-岩藻糖基乳糖(3'-FL)、3'-唾液酸基乳糖(3'-SL)、6'-唾液酸基乳糖(6'-SL)、二岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖(LNT)和乳-N-新四糖(LNnT)。

於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物為或包括下列一或多者：2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)、3'-岩藻糖基乳糖(3'-FL)、3'-唾液酸基乳糖(3'-SL)、6'-唾液酸基乳糖(6'-SL)、LS-四糖a(LST a)、LS-四糖b(LST b)或LS-四糖c(LST c)。於某些實施態樣中，該混合物之非消化性碳水化合物或寡醣全部為或係選自2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)、3'-岩藻糖基乳糖(3'-FL)、3'-唾液酸基乳糖(3'-SL)、6'-唾液酸基乳糖(6'-SL)、LS-四糖a(LST a)、LS-四糖b(LST b)和LS-四糖c(LST c)。

於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物為或包括下列一或多者：2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖或6'-唾液酸基乳糖。於某些實施態樣中，該混合物之全部寡醣係選自2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖和6'-唾液酸基乳糖。於特定之實施態樣中，該低氮益生元混合物為或包括下列一或多者：2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖或二岩藻糖基乳糖。於某些實施態樣中，該混合物之全部寡醣係選自2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖或二岩藻糖基乳糖。

於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物為，例如基本上由2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖和6'-唾液酸基乳糖所組成之混合物。於特定之實施態樣中，該低氮益生元混合物為，例如基本上由2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖所組成之混合物。 B.) 用於治療高血氨症之益生菌菌株

於特定之實施態樣中，該益生菌菌株為本文所描述(諸如章節I-B中)之益生菌菌株。於某些實施態樣中，可用於治療高血氨症或相關病症或病況之益生菌菌株為或包括本文所描述(諸如章節I-B中)之任何益生菌菌株。於一些實施態樣中，長雙歧桿菌嬰兒亞種和該低氮益生元混合物可用於治療或預防有此需要之個體之高血氨症。 C.)示例性組成物、套組和製品

於一些實施態樣中，所提供之組成物、套組或製品包括低氮益生元混合物，例如本文所描述者(諸如章節III-A中)。於一些實施態樣中，該低氮含量可能由於(至少部分)(i)含有氮或含有氮原子之官能基或單醣殘基之寡醣的部分，例如少於50%、25%、10%或1% (按重量或數目計)，(ii) 寡醣之尺寸相對較小，例如從而使該混合物僅包含具有五個或更少個單醣殘基之寡醣，(iii)該混合物之寡醣內的氮原子對該寡醣之總數的莫耳比低，例如每莫耳總寡醣之氮低於1、0.1或0.01莫耳，或(iv)前述之任一或所有組合。於特定之實施態樣中，該低氮益生元混合物不含或基本上不含該含有氮之寡醣。於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物為或包括2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖和6'-唾液酸基乳糖之混合物。於某些實施態樣中，該組成物為或包括2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖之混合物。於某些態樣中，該低氮益生元混合物可被配製成醫藥組成物或營養組成物。

於某些實施態樣中，本文提供包括低氮益生元混合物之套組。於一些實施態樣中，該套組包括本文所描述(例如章節III-A中)之低氮益生元混合物。於某些實施態樣中，該套組包括不含有氮或氮含量低之人乳寡醣。於一些實施態樣中，該套組包括2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖和6'-唾液酸基乳糖之混合物。於特定之實施態樣中，該組成物為或包括2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖之混合物。

於一些實施態樣中，所提供之組成物為或包括本文所描述(例如章節III-A中)之低氮益生元混合物和至少一種本文所描述(例如章節I-B或III-B中)之細菌益生菌菌株。於一些實施態樣中，該益生菌菌株包括至少一種能夠消耗或代謝人乳寡醣之菌株、菌種或亞種的雙歧桿菌，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種。該益生菌菌株可被配製成醫藥組成物或營養組成物。

於特定之實施態樣中，本文提供套組，該套組包括低氮益生元混合物和至少一種細菌益生菌菌株。於一些實施態樣中，該套組包括本文所描述(例如章節III-A中)之低氮益生元混合物和本文所描述(例如章節I-B或III-B中)之益生菌菌株。於一些實施態樣中，該益生菌菌株和低氮益生元混合物係一起包含或配製在同一組成物中。於特定之實施態樣中，該至少一種益生菌菌株和低氮益生元混合物為分開的，例如已配製或製備成單獨之組成物，從而使例如該混合物和該益生菌菌株可分開投予個體，例如在不同之時間或日數。於一些實施態樣中，該套組包括至少一種能內化具有低氮含量之HMO和HMO之混合物的雙歧桿菌屬之菌株、菌種或亞種。於特定之實施態樣中，該套組包括至少一種長雙歧桿菌嬰兒亞種菌株和2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖和6'-唾液酸基乳糖之混合物。於某些實施態樣中，該套組包括至少一種長雙歧桿菌嬰兒亞種之菌株和2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖之混合物。

於一些實施態樣中，本文所描述之組成物或套組係包括在製品中。於某些實施態樣中，該製品包括標籤或使用說明以用於對，例如技術熟習之醫生和/或個體或患者提供用於投予該低氮益生元混合物(例如不含氮或氮含量低之人乳寡醣的低氮益生元混合物)和該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)之使用說明。於一些實施態樣中，該標籤或使用說明提供用於執行本文所描述(例如章節III-D中)之任何方法的使用說明。 D.)治療高血氨症之方法

於一些實施態樣中，本文提供用於治療、預防或改善有此需要之個體之高血氨症之方法。於某些實施態樣中，本文提供用於治療、預防或改善有此需要之個體中與高血氨症相關或伴隨高血氨症之病況或疾病之方法。於某些實施態樣中，本文提供用於治療、預防、減輕、減少或改善有此需要之個體中與高血氨症相關或伴隨高血氨症之疾病或病況之一或多種症狀的嚴重性或存在之方法。於特定之實施態樣中，本文提供用於減少或降低有此需要之個體之氨的方法。

於某些實施態樣中，該方法為或包括對個體投予低氮益生元混合物，例如不含氮或氮含量低之人乳寡醣的低氮益生元混合物。於特定之實施態樣中，該方法包括投予低氮益生元混合物(諸如本文中所描述之任一者，例如章節III-A中所描述者)。於一些實施態樣中，投予該低氮益生元混合物可實現共生菌在體內，例如個體之微生物群內生長或擴增。於特定之實施態樣中，該混合物之寡醣選擇性地或專門作為共生菌之碳或能量來源，該共生菌消耗氨或消耗其他氮源(諸如胺基酸)，而不會產生或基本上不會產生氨。

於某些實施態樣中，對個體，例如罹患或疑似罹患高血氨症之個體投予益生元混合物(例如具有低氮含量之人乳寡醣的益生元混合物)。於特定之實施態樣中，該混合物之寡醣不會對該個體之微生物群提供足夠之氮源。

於一些實施態樣中，投予低氮益生元混合物(例如不含氮或氮含量低之人乳寡醣的益生元混合物)可減少或降低個體之血漿氨濃度。於某些實施態樣中，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種以治療、預防、改善、減輕或降低一或多種症狀(例如與高血氨症相關或伴隨高血氨症之症狀)的嚴重性、發生或經歷症狀之可能性。於一些實施態樣中，投予寡醣(例如HMO )之混合物以減少或降低與高血氨症相關之死亡率。於特定之實施態樣中，投予該低氮益生元混合物以增加個體之存活(例如罹患高血氨症、UCD或肝性腦病之個體)。

於某些實施態樣中，投予低氮益生元混合物(例如不含氮或氮含量低之人乳寡醣的低氮益生元混合物)可減少或降低存在於該微生物群中之產生氨或能夠產生氨之細菌的水準、量、活性(例如氨產製或脲酶活性)或數目。於特定之實施態樣中，投予該低氮益生元混合物可增加該微生物群中清除、利用、代謝、吸收、消耗和/或耗盡氨之細菌的水準、量、活性或數目。於一些實施態樣中，投予該低氮益生元混合物可增加、促進、提高或加速該微生物群之活性以清除、利用、代謝、吸收、消耗和/或耗盡氨。

於特定之實施態樣中，投予該低氮益生元混合物以治療、預防、改善、降低或減少與高血氨症相關或伴隨高血氨症之疾病或病症之一或多種症狀的嚴重性。

於一些實施態樣中，該方法為或包括投予低氮益生元混合物(例如不含氮或氮含量低之人乳寡醣的益生元混合物)和本文中所描述之益生菌菌株(諸如章節IB或III-B中所描述者，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)。於一些實施態樣中，該方法包括投予低氮益生元混合物(諸如本文中所描述之任一者，例如章節III-A中所描述者)和投予該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)。於某些實施態樣中，該低氮益生元混合物和該益生菌菌株係分開投予，諸如在不同時間或在分開之組成物、配製劑或劑量中投予。於特定之實施態樣中，該低氮益生元混合物和該益生菌菌株係一起投予，諸如同時或在相同之組成物、配製劑或劑量中投予。

於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物和該益生菌菌株係協同投予。於特定之實施態樣中，當該低氮益生元混合物係在未投予任何益生菌菌株之情況下投予時，未觀察到或無法檢測到該益生菌菌株之生長或擴增。於某些實施態樣中，當該益生菌菌株係在未投予任何低氮益生元混合物之情況下投予時，未觀察到或無法檢測到該益生菌菌株之生長或擴增。於某些實施態樣中，與基於當單獨投予該至少一種益生菌或混合物時所觀察到之減少所預期者相比較，投予該低氮益生菌混合物和該益生菌菌株可較大程度地降低個體之氨濃度或量。

於特定之實施態樣中，該低氮益生元混合物並未提供該益生菌菌株(例如在體內，諸如在人微生物群或腸道中)足夠之氮源。於某些實施態樣中，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)導致該益生菌菌株在體內(諸如在人腸道中)生長或擴增。於一些實施態樣中，該益生菌菌株在體內生長或擴增可減少，例如人腸道或微生物群中氨之量或濃度。於某些態樣中，該益生菌菌株利用氨作為氮源。於特定之實施態樣中，該益生菌菌株利用替代氨之可用氮源，諸如胺基酸，從而減少其他細菌之可用氮源，且於某些實施態樣中，增加存在於該腸道或微生物群中之其他細菌對氨的消耗。

於某些實施態樣中，投予該低氮益生元混合物以治療、預防、改善、降低或減少有此需要之個體之高血氨症。於一些實施態樣中，投予該益生菌菌株和低氮益生元混合物以治療、預防、改善、降低或減少有此需要之個體之高血氨症。於某些實施態樣中，該個體為哺乳動物。於特定之實施態樣中，該個體為人。於某些實施態樣中，該個體為人類嬰兒、兒童、青少年或成人。於特定之實施態樣中，該個體為罹患、懷疑罹患高血氨症或處於罹患高血氨症風險中之人。於一些實施態樣中，該高血氨症係由排毒減少和/或氨產生增加引起、與排毒減少和/或氨產生增加相關或伴隨排毒減少和/或氨產生增加。

於一些實施態樣中，該方法為或包括對個體，例如有此需要之個體(諸如罹患或懷疑罹患高血氨症或相關病況或病症之個體)投予低氮益生元混合物以擴增或維持該個體之腸道或微生物群中之益生菌菌株之量、生長或存在。於一些實施態樣中，已對該個體投予該益生菌菌株。於一些實施態樣中，對或將對該個體投予該益生菌菌株。於某些實施態樣中，該益生菌菌株對該個體之微生物群而言為外源的，例如在初次投予該益生菌菌株之前，該益生菌菌株不存在於該個體之腸道或微生物群中。

於一些實施態樣中，該個體罹患、疑似罹患或處於罹患肝性腦病之風險中。於一些實施態樣中，該個體罹患、疑似罹患或處於罹患下列疾病之風險中：A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、酒精相關性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、自體免疫性肝炎、膽管疾病(例如原發性膽汁性硬化(PBC)或原發性硬化性膽管炎(PSC))、代謝性疾病(諸如血色素沉著病或Wilson氏病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症)。於某些實施態樣中，該個體罹患或處於罹患與下列一或多種疾病相關或伴隨之高血氨症或肝性腦病的風險中：B型肝炎、C型肝炎、酒精相關性肝病、NAFLD、NASH、自體免疫性肝炎、膽管疾病(例如PBC或PSC)或代謝性疾病(例如血色素沉著病或Wilson氏病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症)。

於一些實施態樣中，該個體罹患或處於罹患與氨之排毒減少相關或由氨之排毒減少所引起或伴隨氨之排毒減少的高血氨症之風險中。於一些實施態樣中，該排毒減少係由尿素循環障礙(UCD)引起或伴隨尿素循環障礙(UCD)或與尿素循環障礙(UCD)相關。於某些實施態樣中，排毒減少係由肝臟活性降低引起或伴隨肝臟活性降低或與肝臟活性降低相關，諸如與肝臟旁路術(例如開放性肝管)；和/或麩胺醯胺合成酶不足相關。於一些實施態樣中，該高血氨症與肝臟病症相關或由肝臟病症引起或伴隨肝臟病症，該肝臟病症為諸如肝性腦病、急性肝衰竭或慢性肝衰竭。於一些實施態樣中，該高血氨症與神經退行性病症，諸如杭汀頓(Huntington)氏病相關或由其引起或伴隨之。

於特定之實施態樣中，該個體罹患UCD、處於罹患UCD之風險中或疑似罹患UCD。於某些態樣中，用於罹患UCD之個體的當前治療需要經實質修飾之飲食，該飲食係由必須仔細監測之蛋白質限制所組成。用於罹患UCD之個體的治療可能需要補充氨清除劑(諸如苯丁酸鈉、苯甲酸鈉和苯丁酸甘油酯)，該氨清除劑在某些情況下必須每天投予三至四次。這些藥物之副作用包括噁心、嘔吐、煩躁、食慾不振和厭食。在兒童中，食物和藥物之遞送可能需要藉由外科手術在胃中植入胃造口管，或手動將鼻胃管通過鼻子插入胃中。當這些治療選項無效，則可能需要進行肝臟移植。

於一些實施態樣中，對個體投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種之一或二者，而無需限制或減少蛋白質之飲食。於一些實施態樣中，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種之一或二者可減少未接受限制飲食(例如具有限制或減少蛋白質之飲食)之個體中的氨，例如血漿氨濃度。

於某些實施態樣中，該UCD為精胺酸琥珀酸尿症、精胺酸酶缺乏症、胺基甲醯磷酸合成酶缺乏症、瓜胺酸血症、N-乙醯麩胺酸合成酶缺乏症或鳥胺酸胺甲醯基轉移酶缺乏症。於一些實施態樣中，投予該低氮益生元混合物以治療、預防、改善、減輕或減少罹患或疑似罹患UCD之個體之高血氨症。於特定之實施態樣中，投予該低氮益生元混合物以降低罹患或疑似罹患UCD之個體之氨濃度，例如血漿氨濃度和/或存在於腸道中之氨。於某些實施態樣中，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種以治療、預防、改善、減輕或減少罹患或疑似罹患UCD之個體之高血氨症。於特定之實施態樣中，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種以降低罹患或疑似罹患UCD之個體之氨濃度，例如血漿氨濃度和/或存在於腸道中之氨。

於一些實施態樣中，對具有或疑似具有增加之氨產生的個體投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種。於一些實施態樣中，該增加之氨產生係由感染、藥物或醫療之作用、神經源性膀胱或腸細菌過度生長引起或與之相關或伴隨之。

於一些實施態樣中，該個體具有或疑似具有與高血氨症相關之疾病、病症或病況。於一些實施態樣中，該疾病、病症或病況為肝臟疾病，諸如肝性腦病、急性肝功能衰竭或慢性肝功能衰竭；有機酸病症；異戊酸尿症；3-甲基巴豆醯甘胺酸尿症；甲基丙二酸血症； 丙酸尿症 ；脂肪酸氧化缺陷；肉鹼循環缺陷；肉鹼缺乏症；β-氧化缺乏症；賴胺酸尿酸蛋白不耐受；吡咯啉-5-羧酸酯合成酶缺乏症；丙酮酸羧化酶缺乏症；鳥胺酸胺基轉移酶缺乏症；碳酸酐酶缺乏症；高胰島素血症-高血氨症症候群；線粒體疾病；丙戊酸鹽療法；天冬醯胺酶療法；全胃腸道外營養；使用含甘胺酸溶液之膀胱鏡檢查；肺/骨髓移植後；肝門脈系統分流；尿路感染；輸尿管擴增 ；多發性骨髓瘤；或化療。

於一些實施態樣中，高血氨症之診斷信號為血漿氨濃度至少或至少約50pmol/L、80pmol/L、150pmol/L、180pmol/L或200pmol/L。於一些態樣中，健康個體(例如未罹患或未疑似罹患高血氨症之人個體)之血漿氨濃度低於或低於約50pmol/L。於特定之實施態樣中，對血漿氨濃度為、為約或高於50pmol/L之個體投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種之一或二者。於一些實施態樣中，對血漿氨濃度為、為約或高於50 pmol/L之個體投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種。於特定之實施態樣中，對個體投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種之一或二者以將血漿濃度降至低於或低於約50 pmol/L。於某些實施態樣中，對個體投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種以將血漿濃度降至低於或低於約50pmol/L。

於一些實施態樣中，投予該低氮益生元混合物和該一或多種益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)之一或二者可降低或減少個體之血漿氨濃度。於某些實施態樣中，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種可降低或減少個體之血漿氨濃度。於某些實施態樣中，該血漿氨濃度降低或減少、降低或減少約或降低或減少至少1pmol/L、5pmol/L、10pmol/L、20pmol/L、30pmol/L、40pmol/L、50pmol/L、100pmol/L或至少200 pmol/L。

於一些實施態樣中，與未經治療或對照組個體相比較，投予所提供之低氮益生元混合物和一或多種細菌益生菌菌株之一或二者可將個體之氨濃度降低至少或至少約10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或更多。於一些實施態樣中，藉由比較個體在投予該醫藥組成物之前和之後之氨濃度來測量降低程度。於一些實施態樣中，治療或緩解高血氨症之方法可使該病況或病症之一或多種症狀改善至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多。於一些實施態樣中，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種之一或二者可降低或減少個體之血漿氨濃度。

於一些實施態樣中，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種以治療、預防、改善、降低或減少一或多種症狀之嚴重程度、發生或經歷一或多種症狀之可能性，該症狀係與，例如高血氨症、UCD或肝性腦病相關或伴隨之。於特定之實施態樣中，該症狀為或包括困惑、注意力下降、記憶力減退、情緒波動、性格改變、行為不當、難以完成簡單之思維作業(例如簡單或基本算術)、睡眠模式改變、精細運動技能受損(例如寫作困難)、言語含糊、困惑、焦慮、失去方向感(例如關於時間和地點)、搖晃手臂或手(拍打)或語言受損。於某些實施態樣中，該症狀包括嚴重症狀，諸如無反應性或昏迷。於特定之實施態樣中，與未投予該低氮益生元混合物和/或該益生菌菌株之個體(例如罹患高血氨症、UCD或肝性腦病之個體)中所觀察到之一或多種症狀相比較，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)可治療、預防、改善、降低或減少該一或多種症狀之嚴重性、發生或可能性。於某些實施態樣中，與投予前在個體中所觀察到者相比較，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)可治療、防止、改善、降低或減少該一或多種症狀之嚴重性、發生或可能性。於一些態樣中，症狀之存在、發生和嚴重性可由技藝熟習人士(例如醫療從業人員)常規進行識別、鑑定或評分。

於某些實施態樣中，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)以減少或降低與高血氨症、UCD或肝性腦病相關之死亡率。於一些實施態樣中，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)以增加個體(例如罹患高血氨症、UCD或肝性腦病之個體)之存活。於特定之實施態樣中，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)可使該個體在6個月、12個月、18個月、1年、2年、3年、4年或5年內之存活率較未投予該低氮益生元混合物和/或該益生菌菌株之個體(例如罹患高血氨症、UCD或肝性腦病之個體)提高或增加、提高或增加約或提高或增加至少5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、100%或1倍、2倍、3倍、4倍或5倍。

於某些實施態樣中，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)可減少該微生物群中產生或能夠產生氨之細菌之水準、量或數目。於特定之實施態樣中，該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)在腸道或微生物群中生長可減少產生氨之細菌(諸如腸桿菌科和其他具有脲酶活性之菌株)之量、水準、活性或存在。於某些實施態樣中，例如與投予前相比較或與未投予該益生菌菌株和/或該寡醣混合物之個體相比較，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)可減少腸桿菌科細菌之量、水、活性或存在達、達約或至少達10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、95%或100%。於特定之實施態樣中，例如與投予前相比較或與未投予該益生菌菌株和/或該寡醣混合物之個體相比較，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)可減少尿素酶活性或氨產生的量、濃度或存在達、達約或至少達10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、95%或100%。

於某些實施態樣中，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)之一或二者的個體較投予乳果糖或利福昔明(Rifaximin)之個體經歷較少之副作用或經歷較不嚴重之副作用。於特定之實施態樣中，投予該低氮益生元混合物之一或二者和該低氮益生元混合物和該益生菌菌株之一或二者的個體未經歷下列一或多者：腹瀉、噁心、嘔吐、脹氣、胃痛或腹部不適。於特定之實施態樣中，例如與投予乳果糖或利福昔明之個體相比較，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)之一或二者之個體經歷腹瀉、噁心、嘔吐、脹氣、胃痛或腹部不適之發作的頻率較低或較不嚴重。

於一些實施態樣中，相較於投予替代治療(例如乳果糖或利福昔明)之個體，對個體(例如罹患、疑似罹患或處於罹患高血氨症或相關病況之風險中的個體)投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)之一或二者可使個體經歷之感染較少或感染較不嚴重。於特定之實施態樣中，相較於投予替代治療(例如乳果糖或利福昔明)之個體，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)之一或二者的個體之微生物群中之微生物的多樣性增加。於一些實施態樣中，與投予替代治療(例如乳果糖或利福昔明)之個體相比較，投予該低氮益生元混合物和該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)之一或二者的個體具有增加或改善之屏障功能，例如腸屏障功能。特定之實施態樣設想該屏障功能可由本技藝之技術熟習人士例行進行評估，諸如，但不限於健康照護者。於一些態樣中，該微生物群之微生物多樣性改善或屏障功能增加或改善可降低與高血氨症和其他肝臟疾病相關之感染的發生率、頻率或嚴重性。

於一些實施態樣中，與存在於人乳中之HMO相比較，該低氮益生元混合物之氮含量低。含有該存在於人乳(例如濃縮之人乳滲透物)中之HMO之組成物為已知且已描述於，例如美國專利案編號8,927,027和PCT申請案編號WO 2018053535(其以引用方式併入本文)中。於一些態樣中，該混合物之低氮含量(例如相對於在人乳中發現之HMO)有助於減少腸道或微生物群內產生之氨。於特定之實施態樣中，例如相較於投予前或相較於投予該益生菌菌株和人乳中發現之HMO，投予該益生菌菌株(例如長雙歧桿減少菌嬰兒亞種)和該低氮益生元混合物可導致腸道或微生物群內氨之產生減少至少5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%或95%。於某些實施態樣中，例如相較於投予前或相較於投予該益生菌菌株和人乳中發現之HMO，投予該益生菌菌株(例如長雙歧桿減少菌嬰兒亞種)和該低氮益生元混合物可導致氨之產製率至少降低，或至少降低約5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%或95%。

於某些態樣中，該微生物群中氨之產生可例行在細胞培養中建模，例如，諸如Jacobson et al. Cell Host and Microbe(2018); 24(2): 296-307；Sorbara et al., Journal of Experimental Medicine (2018)；DOI:10.1084/jem.20181639)中所描述之活體外細胞培養模型。於一些實施態樣中，該細胞培養係在模擬全部或一部分人胃腸道之生物反應器中進行。於一些實施態樣中，該細胞培養物含有來自健康個體之微生物群樣品的細菌。於某些實施態樣中，該細胞培養物含有來自罹患高血氨症、UCD或肝性腦病之個體的微生物群樣品。於某些實施態樣中，與存有該益生菌菌株和人乳中發現之HMO相比較，該等培養物中存有該一或多種益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)和低氮益生元混合物伴隨著較少之氨產生或降低之氨產製率。於特定之實施態樣中，與存有該益生菌菌株和人乳中發現之HMO之相比較，該等培養物中存有該一或多種益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)和低氮益生元混合物顯示出氨之產生減少至少或至少約5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%或95%。於一些實施態樣中，該等培養物中存有該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)和低氮益生元混合物顯示出氨之產製率降低至少或至少約5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%或95%。

於特定之實施態樣中，投予所提供之低氮益生元混合物和細菌益生菌菌株(可增加微生物群中可清除、利用、代謝、吸收、消耗和/或耗盡氨之細菌之水準、量或數目。於一些實施態樣中，投予所提供之低氮益生元混合物和益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)可增加、促進、提高或加速該微生物群清除、利用、代謝、吸收、消耗和/或耗盡氨之活性。

於特定之實施態樣中，投予該低氮益生元混合物和細菌益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)以治療、預防、改善、減輕或減少與高血氨症相關或伴隨著高血氨症之疾病或病症之一或多種症狀的嚴重性。於一些實施態樣中，該病症為尿素循環障礙，諸如精胺酸琥珀酸尿症、精胺酸酶缺乏症、胺基甲醯磷酸合成酶缺乏症、瓜胺酸血症、N-乙醯麩胺酸合成酶缺乏症和鳥胺酸胺甲醯基轉移酶缺乏症。於替代之實施態樣中，該病症為肝臟病症，諸如肝性腦病、急性肝衰竭或慢性肝衰竭；有機酸病症；異戊酸尿症；3-甲基巴豆醯甘胺酸尿症；甲基丙二酸血症；丙酸尿症；脂肪酸氧化缺陷；肉鹼循環缺陷；肉鹼缺乏症；β-氧化缺乏症；賴胺酸尿酸蛋白不耐受；吡咯啉-5-羧酸酯合成酶缺乏症；丙酮酸羧化酶缺乏症；鳥胺酸胺基轉移酶缺乏症；碳酸酐酶缺乏症；高胰島素血症-高血氨症症候群；線粒體疾病；丙戊酸鹽療法；天冬醯胺酶療法；全胃腸道外營養；使用含甘胺酸溶液之膀胱鏡檢查；肺/骨髓移植後；肝門脈系統分流；尿路感染；輸尿管擴增；多發性骨髓瘤；化療；感染；神經源性膀胱；或腸道細菌過度生長。於一些實施態樣中，該症狀可包括，但不限於癲癇、共濟失調、中風樣病變、昏迷、精神病、視力喪失、急性腦病、腦水腫、嘔吐、呼吸性鹼中毒和體溫過低。

於一些實施態樣中，在投予所提供之寡醣和益生菌菌株之前、期間和之後可在生物樣品，諸如血液、血清、血漿、尿液、糞便、腹膜液、腸黏膜刮屑、從組織收集之樣本和/或從下列一或多者之內容物收集之樣本中測量個體中之氨濃度：胃、十二指腸、空腸、迴腸、盲腸、結腸、直腸和肛管。於一些實施態樣中，該方法可包括投予本發明之組成物以將個體中之氨濃度降低至無法檢測之濃度或降低至低於該個體治療之前之氨濃度的約1%、2%、5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%或80%。

於某些實施態樣中，當在與寡醣混合物相同之治療方案中投予時，該益生菌菌株在該微生物群內生長、擴增或建立，而無需事先治療或投予抗生素。

於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物和該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)係一起投予個體。於某些實施態樣中，該混合物和該益生菌菌株係一起一次投予該個體。於特定之實施態樣中，該混合物和該益生菌菌株係一起多次投予該個體。於一些實施態樣中，該混合物和該益生菌菌株係每月投予一次、二次、三次、四次、五次或五次以上；每週投予一次、二次、三次、四次、五次、六次、七次或七次以上；或者每天投予一次、二次或二次以上。於一些實施態樣中，該混合物和該益生菌菌株在持續、持續約或持續至少一週、二週、三週、四週、五週、十週、一個月、二個月、三個月、六個月、十二個月、十八個月、一年、二年、三年、四年、五年或五年以上之方案期間係多次投予。

於特定之實施態樣中，該低氮益生元混合物和該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)係分別投予個體。於某些實施態樣中，在同一治療方案期間，該益生菌菌株和該低氮益生元混合物(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)係一起和分開投予。例如，於一些實施態樣中，首先將該益生菌菌株和該低氮益生元混合物一起投予，然後分別投予該益生菌菌株和該混合物之一或二者。在一些情況下，在該治療方案期間，首先將該益生菌菌株與該低氮益生元混合物一起投予，隨後在該方案中，該混合物係在無該益生菌菌株之存在下投予。

於一些實施態樣中，對該個體投予一次該益生菌菌株(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種)。於特定之實施態樣中，對該個體投予該益生菌菌株多次。於一些實施態樣中，該益生菌菌株係每月投予一次、二次、三次、四次、五次或五次以上；每週投予一次、二次、三次、四次、五次、六次、七次或七次以上；或者每天投予一次、二次或二次以上。於一些實施態樣中，該益生元混合物和該益生菌菌株在持續、持續約或持續至少一週、二週、三週、四週、五週、十週、一個月、二個月、三個月、六個月、十二個月、十八個月、一年、二年、三年、四年、五年或五年以上之方案期間係多次投予。

於某些實施態樣中，對該個體投予一次該低氮益生元混合物。於特定之實施態樣中，對該個體投予多次該低氮益生元混合物。於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物係每月投予一次、二次、三次、四次、五次或五次以上；每週投予一次、二次、三次、四次、五次、六次、七次或七次以上；或每天投予一次、二次或二次以上。於一些實施態樣中，該低氮益生元混合物在持續、持續約或持續至少一週、二週、三週、四週、五週、十週、一個月、二個月、三個月、六個月、十二個月、十八個月、一年、二年、三年、四年、五年或五年以上之方案期間係多次投予。

於某些實施態樣中，本文提供用於治療、預防、排除、改善、減少或減輕有此需要之個體之高血氨症之方法，該方法係藉由投予本文所描述(諸如章節I-A中)之低氮益生元混合物和至少一種本文所描述(諸如章節I-B中)之細菌益生菌菌株進行。於一些實施態樣中，本文提供用於治療、預防、排除、改善、減少或減輕有此需要之個體之與高血氨症相關、伴隨高血氨症或由高血氨症引起之病況或病症之一或多種症狀的方法，該方法係藉由投予本文所描述之低氮益生元混合物和本文所描述之益生菌菌株進行。於特定之實施態樣中，本文提供用於降低或減少有此需要之個體之氨的濃度或量(例如血漿氨濃度)之方法。

於一些實施態樣中，該益生菌菌株和該低氮益生元混合物之一或二者係與減少或防止胃酸產生之藥劑一起投予。於某些實施態樣中，該藥劑為質子泵抑制劑(PPI)。於某些實施態樣中，該PPI係以足以降低或防止胃壁細胞之H⁺ -K⁺ ATP酶活性之量投予。特定之實施態樣設想投予PPI可預防或減少口服投予之益生菌菌株之死亡、去活化或降解。

於一些實施態樣中，該PPI為東托拉唑、埃索美拉唑、赫貝拉唑、羥基奧美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、來明拉唑、泮托拉唑、巴利拉唑、沛利拉唑、雷索拉唑、雷貝拉唑或替那拉唑；或上述任一者或全部之游離鹼、游離酸、鹽、水合物、酯、醯胺、對映異構體、異構體、互變異構體、多晶型物、前藥或活性代謝物。活性代謝物可包括，但不限於羥基-奧美拉唑、羥基蘭索拉唑、奧美拉唑羧酸、去甲基泮托拉唑及其光學上純的異構體。示例性PPI化合物及其合成方法包括美國專利案編號4,544,750；4,758,579；5,045,552；5,374,730和5,386,032中所描述者，這些文獻以引用方式併入本文。

於一些實施態樣中，所投予之低氮益生元混合物選擇性地或專門提供該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種能量和/或碳源，從而使其可促進該益生菌菌株，例如在體內腸道內或微生物群內生長或擴增。於某些實施態樣中，該低氮益生菌混合物和該益生菌菌株係以足以令該益生菌菌株在該個體之微生物群內生長、擴增或建立自身之方式投予。

於某些實施態樣中，所提供之方法為或包括投予低氮益生元混合物和至少一種能夠內化該寡醣(例如HMO)之雙歧桿菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種。於一些實施態樣中，該至少一種雙歧桿菌菌株係與具有低氮含量之低氮益生元混合物一起投予。因此，於某些實施態樣中，該雙歧桿菌之生長或擴增導致雙歧桿菌本身或該微生物群之其他細菌對氨的利用或消耗增加。於特定之實施態樣中，投予該雙歧桿菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種和該低氮益生元混合物可降低該個體中之氨濃度或量。

於一些實施態樣中，對個體投予低氮益生元混合物或具有低氮含量之HMO以促進該益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種之生長、擴增或建立和/或以減少個體中之氨濃度或量。於某些實施態樣中，該低氮含量可能由於(至少部分)(i)含有氮或含有氮原子之官能基或單醣殘基之HMO部分少，例如少於50%、25%、10%或1%(按重量或數目計)，(ii)HMO之尺寸相對較小，例如從而使該混合物僅包含具有五個或更少個單醣殘基，(iii)該混合物之HMO內的氮原子對該寡醣之總數的莫耳比低，例如每莫耳總寡醣之氮低於1、0.1或0.01莫耳，或(iv)前述之任一或所有組合。

於一些實施態樣中，對個體投予長雙歧桿菌嬰兒亞種之菌株和HMO之混合物，從而減少該個體中氨之量或濃度，該HMO為或包括2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖和6'-唾液酸基乳糖。於特定之實施態樣中，該個體罹患高血氨症。於某些實施態樣中，該個體罹患UCD。於某些實施態樣中，該個體罹患肝性腦病。

於特定之實施態樣中，對個體投予長雙歧桿菌嬰兒亞種之菌株和HMO之混合物，從而減少有此需要之個體中氨之量或濃度，該HMO為或包括2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖。於特定之實施態樣中，該個體罹患高血氨症。於某些實施態樣中，該個體罹患UCD。於某些實施態樣中，該個體罹患肝性腦病。IV. 配製劑

於某些實施態樣中，所提供之至少一種益生細菌，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種和所提供之益生元混合物(例如HMO)係一起配製或分開配製，例如以用於投予人個體。於一些實施態樣中，該至少一種益生細菌，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種和該益生元混合物，例如人乳寡醣之益生元混合物或低氮益生元混合物係配製在相同或分開之組成物中，諸如醫藥或營養組成物。於某些實施態樣中，所提供之至少一種細菌益生菌菌株和寡醣係一起配製在相同之醫藥組成物中。

本文所描述之組成物，例如益生元混合物和益生菌菌株之一或二者可利用一或多種生理學上可接受之載體(包含賦形劑和佐劑)以常規方式配製，該生理學上可接受之載體促進該活性成分加工成用於藥學用途之組成物。配製醫藥組成物之方法為本技藝已知(參見，例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”，Mack Publishing Co., 賓州Easton)。於一些實施態樣中，本文所描述之組成物經受壓錠、凍乾、直接壓製、常規混合、溶解、製粒、懸浮、乳化、包囊、包埋或噴霧乾燥以形成片劑、顆粒、奈米顆粒、奈米膠囊、微膠囊、微片劑、小丸或粉末，其可經腸溶包衣或未經腸溶包衣。適當之配製劑取決於該投予途徑。

本文所描述之益生菌菌株和益生元混合物可配製成為任何合適劑型(例如液體、膠囊、藥袋、硬膠囊、軟膠囊、片劑、腸溶包衣之片劑、懸浮粉末、顆粒劑或用於口服投予之基質持續釋出配製劑)和用於任何合適之投予類型(例如口服、局部、注射型、立即釋出、脈衝釋出、延遲釋出或持續釋出)的醫藥組成物。所提供之至少一種細菌益生菌菌株之合適劑量範圍可為約10⁵ 至10¹² 個細菌，例如為、為約或為至少10⁵ 個細菌、10⁶ 個細菌、10⁷ 個細菌、10⁸ 個細菌、10⁹ 個細菌、10¹⁰ 個細菌、10¹¹ 個細菌或10¹² 個細菌。

於一些實施態樣中，該益生元混合物，例如人乳寡醣之益生元混合物或低氮益生元混合通常係以每劑量約20mg至約20g之例如總益生元重(諸如總HMO重)投予該個體。於某些實施態樣中，每劑量為介於約50mg至10g、100mg至7.5g、或500mg至5g、1g至2.5g、50mg至20g、100mg至15g、500mg至10g或1g至7.5g之益生元重。於一些實施態樣中，在初始治療階段期間，該給藥量可更高；例如每劑量100mg至20g、100mg至30g、500mg至15g、1g至10g或2.5g至7.5克。在第二治療階段期間，該給藥量可減少；例如，於某些實施態樣中，減至每劑量為20mg至10g、每劑量100mg至7.5g、每劑量500mg至2.5g、每劑量750mg至1.5g、每劑量20mg至20g、每劑量100mg至10g、每劑量500mg至7.5克或每劑量750mg至5g。於某些實施態樣中，該益生元混合物係以每天5g或約5g之量投予該個體。於一些實施態樣中，該益生元混合物之劑量係至少每月投予一次，每週投予一次或每天投予一次。於一些實施態樣中，該益生元混合物之劑量係每天至少投予一次、二次、三次、四次、五次、六次、八次、十次或十二次。

於一些實施態樣中，該醫藥組成物(例如含有該至少一種細菌益生菌菌株和益生元混合物之一或二者)可每天、每週或每月投予一或多次。該至少一種細菌益生菌菌株和該益生元混合物可一起或分別配製成包含下列一或多者之醫藥組成物：醫藥上可接受之載體、增稠劑、稀釋劑、緩衝液、緩衝作用劑、表面活性劑、中性或陽離子性脂質、脂質複合物、脂質體、滲透增進劑、載體化合物和其他醫藥上可接受之載體或試劑。例如，該醫藥組成物可包括，但不限於添加碳酸氫鈣、碳酸氫鈉、磷酸鈣、各種糖和澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油、聚乙二醇和表面活性劑(包括，例如聚山梨醇酯20)。於一些實施態樣中，該益生菌菌株可配製在碳酸氫鈉溶液中，例如1莫耳碳酸氫鈉溶液(以緩衝酸性細胞環境，例如，諸如胃)。該益生菌菌株可中性或鹽形式投予和配製。醫藥上可接受之鹽包括以陰離子形成之鹽，諸如那些衍生自鹽酸、磷酸、醋酸、草酸、酒石酸，等者及以離子形成之鹽，例如衍生自鈉、鉀、銨、鈣、氫氧化鐵、異丙胺、三乙胺、2-乙胺基乙醇、組胺酸、普魯卡因，等者。

於一些實施態樣中，該含有所提供之至少一種細菌益生菌菌株和益生元混合物之醫藥組成物(例如一起或為單獨之組成物)可經由口服投予並配製為片劑、丸劑、糖衣丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液，等。用於口服之醫藥組成物可使用固體賦形劑製造，可選擇地研磨所產生之混合物，若需要時添加入合適之佐劑後，將顆粒混合物加工處理以獲得片劑或糖衣丸核心。合適之賦形劑包括，但不限於填充劑，諸如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素組成物，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈴薯澱粉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；和/或生理上可接受之聚合物，諸如聚乙二醇(PEG)。亦可加入崩解劑，諸如交聯瓊脂、海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。

片劑或膠囊劑可藉由常規方式使用醫藥上可接受之賦形劑製備，該醫藥上可接受之賦形劑為，諸如黏合劑(例如預凝膠化之玉米澱粉、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、澱粉、樹膠和黃蓍膠)；填充劑(例如乳糖、微晶型纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如鈣、鋁、鋅、硬脂酸、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、澱粉、苯甲酸鈉、硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化矽)；崩散劑(例如澱粉、馬鈴薯澱粉、澱粉乙醇酸鈉、糖、纖維素衍生物、二氧化矽粉)；或潤濕劑(例如月桂基硫酸鈉)。該片劑可藉由本技藝眾所周知之方法塗層。塗層殼可與，諸如選自下列群組(但不限於此)之膜一起呈現：聚交酯、聚乙醇酸、聚酐、其他可生物降解之聚合物、羥甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯(HEMA-MMA)、多層型HEMA-MMA-MAA、聚乙二醇/聚五甲基環五矽氧烷/聚二甲基矽氧烷(PEG/PD5/PDMS)、矽質膠囊、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、藻酸鈣、k-角叉菜膠-刺槐豆膠凝膠珠、聚(丙交酯-共-乙交酯)、角叉菜膠、澱粉聚酐、澱粉聚甲基丙烯酸酯和腸溶衣聚合物。

於一些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株和益生元混合物之一或二者係經腸溶包衣，諸如為了在通過胃的過程中保持存活、減少與小腸中之膽汁酸接觸或用於釋入腸道或腸道特定區域，例如大腸。從胃至結腸之典型pH值為約1-4(胃)、5.5-6(十二指腸)、7.3-8.0(迴腸)和5.5-6.5(結腸)。於某些疾病中，該pH變化形廓可經修飾。於一些實施態樣中，該塗層在特定之pH環境中降解以具體指定釋出部位。於一些實施態樣中，使用至少二種塗層。於一些實施態樣中，該外塗層和內塗層在不同pH水準下降解。

於一些實施態樣中，該至少一種益生菌菌株和益生元混合物之一或二者係與酸還原劑(諸如PPI或H₂ 受體拮抗劑)之投予一起口服投予。於某些實施態樣中，該為約10mg至約3000mg之PPI的作劑劑量(諸如約或至少5 mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、80mg、160mg或320mg)係與口服投予之該益生菌菌株和該混合物之一或二者一起投予。於某些實施態樣中，PPI係與口服投予之該至少一種益生菌菌株一起投予。於特定之實施態樣中，H₂ 受體拮抗劑係與口服投予之該至少一種益生菌菌株一起投予。

於某些實施態樣中，該醫藥組成物係配製成液體製劑。用於口服投予之液體製劑可為溶液、糖漿、懸浮液或在使用前以水或其他合適之載體構成之乾燥產品。該等液體製劑可藉由常規方式使用醫藥上可接受之作用劑製備，該醫藥上可接受之作用劑為，諸如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化之食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載體(例如杏仁油、油性酯類、乙醇或分餾之植物油)；和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。該製劑亦可適當地含有緩衝鹽、調味劑、著色劑和甜味劑。用於口服投予之製劑可合適地配製成用於緩慢釋出、控制釋出或持續釋出本文所描述之細菌。

於一些實施態樣中，該益生菌菌株和益生元混合物之一或二者可配製成適合用於對兒科個體投予之組成物。如本技藝所熟知者，兒童在許多方面與成人不同，包括不同之胃排空率、pH值、胃腸滲透性，等。此外，兒科配製劑之可接受性和偏好，諸如投予途徑和口味特質對取得可接受之兒童依從性具關鍵性。因此，於一實施態樣中，適合用於投予兒科個體之組成物可包括易於吞嚥或可溶解之劑型，或更可口之組成物，諸如具有添加之調味劑、甜味劑、味道阻斷劑或適合與食品(例如蘋果醬)混合之組成物。於一實施態樣中，適合用於投予兒科個體之組成物亦可適合用於投予成年人。

於某些實施態樣中，該適合用於投予兒科個體之醫藥組成物(例如含有該益生菌菌株和益生元混合物之一或二者)可包括溶液、糖漿、懸浮液、酏劑、用於重構為懸浮液或溶液之粉末、可分散/泡騰片劑、可咀嚼片劑、軟糖、棒棒糖、冰棒、喉片、口香糖、口腔薄片、口腔崩解片劑、小藥囊、軟明膠膠囊、散裝口服粉劑或顆粒劑。於一實施態樣中，該組成物為軟糖，其係由明膠基質製成，具有糖果之彈性、所需之耐嚼性和更長之效期。於一些實施態樣中，該軟糖亦可包含甜味劑或調味劑。

於一些實施態樣中，該醫藥組成物(例如適合用於投予兒科個體之組成物)可包括調味劑。如本文所使用之“調味劑”為提供該配製劑獨特之味道和香氣之物質(液體或固體)。調味劑亦協助改善該配製劑的適口性。調味劑包括，但不限於草莓、香草、檸檬、葡萄、泡泡糖、櫻桃和巧克力。

於特定之實施態樣中，該益生菌菌株和該益生元混合物可，諸如與惰性稀釋劑或可吸收之可食用載體一起或分開口服投予。於一些態樣中，該益生菌菌株和該益生元混合物亦可被包封在硬殼或軟殼明膠膠囊、羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊中、壓製成片劑或直接併入該個體之飲食中。在口服治療性投予方面，該益生菌菌株和益生元混合物可一起或分別與賦形劑合併，並以可攝入之片劑、頰片劑、喉片、膠囊、馳劑、懸浮液、糖漿、藥片等形式使用。於一些態樣中，可能需要以用於防止該益生菌菌株和/或該益生元混合物去活化之物質將該醫藥組成物塗層或與該醫藥組成物共同投予。

於一些實施態樣中，該含有益生菌菌株和益生元混合物之一或二者之組成物可為營養或可食用產品，例如食品或營養組成物。於一些實施態樣中，該組成物為營養組成物，諸如食品。於某些實施態樣中，該食品或營養組成物為或包括乳汁、濃縮奶、發酵乳(優格、酸奶、冷凍優格、乳酸菌發酵飲料)、奶粉、冰淇淋、奶油乳酪、乾乳酪、大豆奶、發酵之豆漿、蔬果汁、果汁、運動飲料、糕餅、糖果、嬰兒食品(諸如嬰兒蛋糕)、營養食品、動物飼料或膳食補充劑。於一些實施態樣中，該營養組成物或食品為發酵食品，諸如發酵乳製品。於特定之實施態樣中，該發酵乳製品為優格。於某些實施態樣中，該發酵乳製品為乳酪、乳汁、乳脂、冰淇淋、奶昔或克菲爾酸奶。於一些實施態樣中，本發明之益生菌菌株，例如長雙歧桿菌嬰兒亞種菌株係組合在含有其他意圖作為益生菌之活細菌細胞的製劑中。於一些實施態樣中，該食品為飲料。於一些實施態樣中，該飲料為以果汁為底質之飲料或含有植物或草藥萃取物之飲料。於某些實施態樣中，該食品或營養組成物為果凍或布丁。其他適合用於投予本文提供之益生菌菌株和益生元混合物之食品已為人知，諸如美國申請案編號2015/0359894和2015/0238545中所描述者。再於另一實施態樣中，本發明之醫藥組成物係注射入、噴灑在或撒在食品(例如麵包、優格或乳酪)上。

於一些實施態樣中，該包含益生菌菌株和益生元混合物之一或二者之組成物(例如醫藥組成物)係經過配製以經由經腸溶包衣或未經腸溶包衣之奈米顆粒、奈米膠囊、微膠囊或微片劑來用於腸內投予、空腸內投予、十二指腸內投予、迴腸內投予、胃分流投予或結腸內投予。該組成物亦可使用，例如常規栓劑基質(諸如可可脂或其他甘油酯)配製成直腸組成物，諸如栓劑或保留灌腸劑。該組成物可為在油性或水性載劑中之懸浮液、溶液或乳劑且可含懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。

於一些實施態樣中，本文揭示在單一劑型中含有該益生菌菌株和益生元混合物之一或二者的醫藥上可接受之組成物。單一劑型可為液體或固體形式。單一劑型可不經修飾直接投予個體，或可在投予前稀釋或重構。於某些實施態樣中，單一劑型可以大丸劑形式投予，例如單次注射、單一口服劑量，包括包含多個片劑、膠囊、丸劑，等之口服劑量。於替代之實施態樣中，單一劑型可藉由，例如輸注在一段期間內投予。

含有該益生菌菌株和益生元混合物之一或二者之醫藥組成物的單一劑型可藉由將該醫藥組成物分成較小之等分、單劑量容器、單劑量液體形式或單劑量固體形式來製備，諸如可為經腸溶包衣或未經腸溶包衣之片劑、顆粒、奈米顆粒、奈米膠囊、微膠囊、微片劑、小丸或粉劑。固體形式之單劑量可在投予個體之前藉由添加液體，通常為無菌水或鹽水溶液來重構。 [1]於某些實施態樣中，該組成物可在控釋或緩釋系統中投遞。於一實施態樣中，可使用泵來實現控釋或緩釋。於另一實施態樣中，可使用聚合材料來實現本發明之療法的控釋或緩釋(參見，例如美國專利案編號5,989,463)。用於緩釋配製劑之聚合物之實例包括，但不限於聚((2-羥基甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙交酯(PLG)、聚酸酐、聚(N-乙烯基吡咯啶酮)、聚(乙烯醇)、聚(乙二醇)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和聚原酸酯。用於緩釋配製劑之聚合物可為惰性的、無可浸出之雜質、在儲存時穩定、無菌且可生物降解的。於一些實施態樣中，控釋或緩釋系統可放置在預防或治療靶的附近，因而僅需要全身劑量之一部分。本技藝之技術熟習人士可使用已知之任何合適技術。

該益生元混合物或該益生菌菌株之一或二者的劑量方案可經調整以提供治療反應，例如以改善或維持SCFA或乳酸生產。給藥可以取決於幾個因素，包括該疾病之嚴重性和反應性、投予途徑、治療時程(數日至數月至數年)及該疾病緩解之時間。例如，可一次投予快速灌注劑或該混合物和該益生菌菌株之一或二者、可在預定之期間內投予數個分割劑量或可按照治療情況依指示減少或增加劑量。該劑量規格係由該活性化合物之獨特特性和欲實現之特定治療效果指示。劑量值可能隨欲緩解之病況的類型和嚴重程度而變化。對於任何特定個體而言，可根據個體需要和治療之臨床醫生的專業判斷隨時間調整特定之劑量方案。本文提供之化合物之毒性和治療功效可藉由標準藥學程序在細胞培養或動物模型中測定。例如，可測定LD50、ED50、EC50和IC50並可計算毒性和治療效果之間的劑量比(LD50/ED50)以作為治療指數。可使用顯示出毒性副作用之組成物並小心修改以將可能之損傷最小化，以減少副作用。給藥可首先從細胞培養分析和動物模型中估計。從體外和體內分析及動物研究中獲得之數據可用於調配用於人類之劑量範圍。

於一些實施態樣中，成分(例如益生菌菌株、益生元混合物和醫藥上可接受之賦形劑)係分開供應或一起混合在單位劑型中供應，例如以乾燥凍乾粉末或無水濃縮物形式在指明該活性劑之量的密封容器(例如安瓿或藥囊)中供應。

該醫藥組成物(例如含有該益生元混合物和該益生菌菌株之一或二者)可包裝在密閉容器中，諸如指明該作用劑之量的安瓿或小藥囊。於一實施態樣中，該醫藥組成物之一或多者係以在密閉容器中之乾燥無菌凍乾粉末或無水濃縮物之形式提供且可重構(例如使用水或鹽水)成用於投予個體之合適濃度。於一實施態樣中，該一或多種預防劑或治療劑或醫藥組成物係以乾燥無菌凍乾粉末形式供應，該乾燥無菌凍乾粉末係儲存在2℃至8℃之間的密閉容器中並在重構後之1小時內、3小時內、5小時內、6小時內、12小時內、24小時內、48小時內、72小時內或一週內投予。凍乾劑型可包含防凍劑，主要為0至10%蔗糖(最佳為0.5至1.0%)。其他合適之防凍劑包括海藻糖和乳糖。其他合適之填充劑包括聚右旋糖、糊精(例如麥芽糊精(例如天然麥芽糊精或抗性麥芽糊精))、菊糖、β-葡聚醣、抗性澱粉(例如抗性麥芽糊精)、水膠體(例如阿拉伯膠、果膠、瓜爾膠、藻酸鹽、角叉菜膠、黃原膠和纖維素膠之一或多者)、玉米糖漿固體，等及聚山梨醇酯80 。其他表面活性劑包括，但不限於聚山梨醇酯20和BRIJ表面活性劑。駭醫藥組成物可製備成注射溶液形式且可進一步包含用來作為佐劑之作用劑，諸如用於增加吸收或分散者，例如透明質酸酶。

於一些實施態樣中，該醫藥組成物(例如含有該益生菌菌株和該益生元混合物之一或二者)係與食物一起投予。於替代之實施態樣中，該醫藥組成物係在進食之前或之後投予。該醫藥組成物可與一或多種飲食修飾劑(例如低蛋白飲食和胺基酸補充品)組合投予。該醫藥組成物之劑量和投予頻率可根據該症狀之嚴重程度和疾病進展來選擇。合適之治療有效劑量和/或投予頻率可由治療之臨床醫生選擇。IV. 定義

除非另外定義，否則本文中使用之所有技術術語、符號及其他技術和科學名詞或術語旨在具有與該申請專利之主題所屬的技藝中一般技術人士所通常理解者相同之含義。在某些情況下，為了清楚和/或易於參考，本文中定義具有通常理解之含義的術語，且本文中包括該等定義不必一定被解釋為表示與本技藝所通常理解者之實質區別。

除非上下文另外明確指出，如本文所使用之單數形式“一(a、an)”和“該”包括複數指稱。例如，“一”意指“至少一者”或“一或多者”。應理解的是，本文所描述之態樣和變型包括“組成”和/或“基本上由態樣和變型組成”。

於本揭示內容之全文中，申請專利之主題之各種態樣係以範圍格式呈現。應理解的是，範圍格式之描述僅是為了方便和簡潔，而不應被解釋為對申請專利之主題範圍之刻板限制。因此，範圍之描述應被認為已具體揭示所有可能之子範圍及該範圍內之個別數值。例如，當提供數值範圍時，應理解的是：在該範圍之上限和下限之間的每個中間值及該陳述之範圍中之任何其他陳述數值或中間值均包含在所申請專利之主題內。這些較小範圍之上限和下限可獨立包含在較小範圍內且亦包含在該申請專利之主題內，但要遵守該陳述範圍中任何具體排除之限制。當陳述之範圍包括該限值之一或二者時，排除該限值之一或二者的範圍亦包括在所描述或申請專利之主題中。無論範圍之廣度如何都適用。

於本揭示內容之全文中，除非另外指出，否則以“在二個端點之間”(例如“在A和B之間”)呈現或表示之範圍應被理解為包括該端點，例如“A”和“B”。

如本文所使用之術語“約”係指本技術領域之技術熟習人士早已知道之各別數值之通常誤差範圍。本文中對“約”值或參數之引用包括(並描述)針對該值或參數本身之實施例。例如，提及“約X”之描述包括“ X”之描述。於一些實施態樣中，“約”值係指在該值之±25%、±10%、±5%、±1%、±0.1%或± 0.01%之範圍內。

如本文所使用之術語“醫藥組成物”係指，例如在欲投予哺乳動物(例如人)之醫藥上可接受之載體中的混合物或配製劑，該混合物或配製劑含有具體指定量，例如治療有效量之活性成分(諸如人乳分液)。

如本文所使用之術語“醫藥上可接受的”係指在合理之醫學判斷範圍內，適合與哺乳動物，尤其是人之組織接觸，而無過度毒性、刺激性、過敏反應和其他問題併發症，與合理之利益/風險比相稱的那些化合物、材料、組成物和/或劑型。該等合理之收益/風險比可由技術人士常規測定。

“人乳寡醣”(本文亦稱為“HMO”)係指在人類母乳中發現之結構分岐的未軛合之聚醣家族。如本文所使用之人乳寡醣包括在人乳中發現之寡醣，其在還原端含有乳糖且通常在該非還原端含有岩藻糖、唾液酸或N-乙醯葡糖胺(Morrow et al., J. Nutri. 2005 135:1304-1307)。除非另有說明，否則人乳寡醣亦包含在人乳中發現之3'-唾液酸基乳糖(3'-SL)和6'-唾液酸基乳糖(6'-SL)寡醣。

除非另外指明，一些人乳寡醣，例如“至少5種人乳寡醣”係指人乳寡醣之獨特物種的數目，例如具有不同化學結構或化學式之人乳寡醣。

乳汁中之聚醣係以寡醣形式、或與乳蛋白軛合(為糖蛋白)、或與脂質軛合(為醣脂)等形式被發現。HMO為構成人乳中第三大成分的游離聚醣，僅次於乳糖和脂質(Morrow，2005)。然而，大多數HMO無法被嬰兒代謝且可基本上完好的在嬰兒糞便中找到。

如本文所使用之“基本上由...組成”係指含有特定列舉之組分，同時排除其他主要生物活性因子之組成物。

如本文所使用之“益生菌”係指可賦予含有適量之該微生物的宿主生物(例如哺乳動物，諸如人)健康益處之任何活、非致病性微生物，例如細菌。於一些態樣中，本技藝之技術熟習人士可輕易地鑑定被視為益生細菌之非致病性細菌之菌種、菌株和/或亞型。細菌益生菌菌株之實例包括，但不限於雙歧桿菌、大腸桿菌、乳桿菌和酵母菌，例如雙歧雙歧桿菌、屎腸球菌、大腸桿菌尼斯勒菌株(Escherichia coli strain Nissle)、嗜酸乳桿菌、保加利亞乳桿菌(Lactobacillus bulgaricus)、副乾酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)、植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)和布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii) (Dinleyici et al., 2014；美國專利案編號5,589,168；6,203,797；6,835,376)。該益生菌可為細菌之變種或突變株(Arthur et al., 2012；Cuevas-Ramos et al., 2010；Olier et al., 2012；Nougayrede et al., 2006)。

如本文所使用之“雙歧桿菌(Bifidobacterium或Bifidobacteria)”係指革蘭氏陽性、非運動性、厭氧菌屬。於某些態樣中，雙歧桿菌普遍定居於哺乳動物，包括人在內之胃腸道、陰道和口腔內。於某些態樣中，雙歧桿菌為組成哺乳動物胃腸道微生物相之主要細菌菌屬之一。於某些態樣中，某些或全部之雙歧桿菌菌種、亞種或菌株為益生菌。

如本文所使用之術語“菌叢失衡”係指個體腸道或其他身體區域之微生物相之狀態，其中該微生物群之正常多樣性和/或功能被破壞。此不健康狀態可能係由於多樣性降低、一或多種病原體或致病有機體過度生長、僅當個體中存在某些遺傳和/或環境條件時共生生物才能夠引起疾病或轉變成不再為該宿主個體提供必要功能之生態微生物網，因此不再促進健康。根據非限制性實例，必要功能可能包括增強腸黏膜屏障、直接或間接減少和排除入侵之病原體、增強特定物質之吸收及抑制胃腸道發炎。

除非另有說明，否則所使用之術語“腸道微生物群”和“腸微生物群”可互換使用。

如本文之術語“非消化性碳水化合物”中使用之“非消化性”係指該碳水化合物不能被宿主或人個體消化之事實。

術語“基本上”當用於，諸如短語“基本上全部”之指定物質中時可用於指該物質(例如寡醣)包括不可避免之雜質，例如不超過一個該雜質。同樣地，當用於短語“基本上不含”某指定物質 (或“基本上沒有”或“基本上無任何”某指定物質)中時可能指該指定物質之數量不超過不可避免的數量，例如雜質。

術語“內化”(諸如關於由細菌細胞內化寡醣)係指寡醣從該細菌細胞外部轉移入該細菌細胞內。除非另有說明，否則“寡醣之內化”係指該完整寡醣之內化。[ 實施例 ]

本發明所包含之下列實施例僅用於說明，而不意圖用來限制本發明之範圍。實施例 1 ：製造濃縮之 HMO 混合物

測試來自先前經篩選及核准之供體的人乳以驗證供體身份，然後混合在一起以產生匯集之大量供體乳。在乾淨之室內環境中，進一步測試該匯集之供體乳，包括特定之病原體和牛蛋白。在測試後，將該匯集之供體乳通過200μm過濾器過濾，加熱到至少63℃之溫度共30分鐘，然後冷卻至22℃至26℃之間。然後將匯集之人乳轉移至離心機以將該乳脂與脫脂乳分開。將所產生之脫脂乳通過具有10kDa膜之超濾系統進行加工處理並收集通過該過濾器之物質作為滲透物分液。將該滲透物冷凍並儲存在約-20℃。在將其釋出以供進一步處理之前測試每一批滲透物以確認定性參數，包括約0.2至0.4g/L總HMO之最低HMO濃度。

將多批合格之滲透物批次解凍並合併。將匯集之滲透物之pH調整至4.5±0.2之目標pH。然後，將滲透物加熱至約50℃。在滲透物中加入濃度為0.1%w/w之乳酸酶並在約50℃下培育60分鐘。然後將該滲透物和乳糖酶混合物冷卻至20℃至30℃，並藉由深層過濾(Filtrox CH113P)澄清之。將所得之深層過濾器過濾液通過超濾墊板(Biomax-10K膜)處理以除去該乳糖酶。然後，藉由使用分子量截留估計為400至500道耳吞之膜(GE G-5 UF)，藉由奈米過濾將超濾之過濾液濃縮。然後，將濃縮之HMO組成物進行巴氏滅菌並通過0.2µm無菌過濾器澄清。然後，將此最終HMO組成物填入容器中並儲存在≤-20℃。該HMO之最終濃度目標為84.5至105.4g/l並使用具有高效陰離子交換色層分析-脈衝安培流檢測法(HPAEC-PAD)，以可商購之標準定量。實施例 2 ：對健康成人個體投予 長雙歧桿菌嬰兒亞種 和濃縮之 HMO 混合物

登記年齡在18至75歲之間的健康成年男性和女性作為研究對象以評估投予長雙歧桿菌嬰兒亞種益生菌和依實施例1製備之濃縮的HMO混合物。接受長雙歧桿菌嬰兒亞種益生菌之個體在該臨床研究之前7天(第1至7天)每天服用具有至少8X10⁷ 個CFU之長雙歧桿菌嬰兒亞種的劑量。一些個體被分配在服用該益生菌之前1至2小時服用單一20mg劑量之含有奧美拉唑和碳酸氫鈉的非處方質子泵抑制劑(ZEGERID^TM )。在研究前十四天(第1至14天)，被分配接受濃縮之HMO混合物的個體每天服用二個劑量，每日總劑量為4.5g/天、9g/天或18g/天。其他小組之個體在第1至7天服用PPI和長雙歧桿菌嬰兒亞種益生菌，在第1至14天服用18g/天之HMO，然後在研究的第29天開始重複此治療方案。該實驗小組摘述於表E1中。表 E1 ：實驗小組

小組	目標HMO量 (第1至14天)	長雙歧桿菌嬰兒亞種 (第1至7天)	PPI (第1至7天)
1	0 g/天	是	是
2	18 g/天	無	是
3	4.5 g/天	是	是
4	9 g/天	是	是
5 *	18 g/天	是	是
6	18 g/天	是	無

*第5組接受同一HMO、長雙歧桿菌嬰兒亞種和PPI給藥方案二次。第一給藥方案係從第1至14天，而第二給藥方案係從第29至43天。

在整個研究之各種不同時間點從個體收集生物樣品(例如血液、尿液和糞便樣品)。特別是，在篩查(第0天)和整個研究期間之各種不同時間點收集糞便樣本和血液樣本。

製備用於微生物群分析之糞便樣品以用於DNA萃取。DNA萃取後，使用菌種特異性和菌株特異性定量PCR分析來分析樣品，以評估長雙歧桿菌嬰兒亞種在攝入HMO期間和攝入HMO之後的定殖。選定之樣品亦可藉由下一代DNA測序分析以測定在研究過程中每個個體之微生物群的分類學組成、α-和β-多樣性和變化。方法可包括16S和/或總體基因組散彈槍定序法(metagenomic shotgun sequencing)和培養物特異性方法。

在收集後立即將糞便之等分試樣冷藏，然後在24小時內冷凍在約-70℃或更低之溫度下。將一些樣品送至具有代謝組學能力之設施以測量短鏈脂肪酸之產生、HMO濃度和/或其他微生物群代產物。

使用在篩查(第0天)時收集之血液樣品來測定個體合格性和基線結果。在整個研究之各種不同時間點收集並測試血液樣本以進行安全監控。可進行下列測試：具白血球分類和血小板之CBC；用於肝功能檢驗之鹼性磷酸酶、ALT、AST、LDH、總膽紅素和結合型膽紅素、白蛋白和總蛋白；電解質Na、K、Cl、HCO3和葡萄糖；總鈣、鎂和磷酸鹽；用於腎功能檢驗之肌酐和BUN。亦對血液進行免疫活性標記，包括，但不限於TGFβ之測試。

使用用於菌種和菌株之引物，藉由定量PCR評估在基線和隨後之研究點存在於該腸道微生物群內之長雙歧桿菌嬰兒亞種的量。藉由定性分析來證明定量限值，該定性分析證明檢測下限以建立長雙歧桿菌嬰兒亞種中之最小對數倍變化。基線樣品之結果可指明成年人並不具有可檢測之長雙歧桿菌嬰兒亞種量。結果可表明來自經投予長雙歧桿菌嬰兒亞種，但在投予長雙歧桿菌嬰兒亞種後之研究點未投予濃縮之HMO混合物劑量之個體的樣品中無可檢測之長雙歧桿菌嬰兒亞種。結果亦可能指明來自經投予長雙歧桿菌嬰兒亞種，但未投予PPI之個體的樣品中並無可檢測的長雙歧桿菌嬰兒亞種。或者，結果可表明投予PPI會降低長雙歧桿菌嬰兒亞種之量。同樣地，結果可指明來自投予該濃縮之HMO混合物，但未投予長雙歧桿菌嬰兒亞種益生菌之個體的樣品中無可檢測之長雙歧桿菌嬰兒亞種。

結果將表明來自經投予長雙歧桿菌嬰兒亞種益生菌和濃縮HMO混合物之個體的樣本中至少有些存有長雙歧桿菌嬰兒亞種且可能表明關於該微生物群之長雙歧桿菌嬰兒亞種的豐度方面，益生菌和混合物之間具有協同作用(例如長雙歧桿菌嬰兒亞種在一或多個時間點之豐度將大於基於單獨投予益生菌或混合物時所預期之豐度)。結果亦可能表明長雙歧桿菌嬰兒亞種之豐度在HMO給藥方案期間增加，然後一旦不再投予HMO後在第14天減少。

將測量糞便微生物相中之變化及該腸道群落結構之動態變化。這些變化將利用關鍵細菌操作分類群(OTU)之比例、各種分類單位之相關豐度、多樣性(α和β)和群落穩定性及功能代謝體變化，藉由次代測序來評估。結果可能表明投予該濃縮之HMO混合物或該濃縮之HMO混合物和長雙歧桿菌嬰兒亞種益生菌二者可以可測量方式改變該腸道菌群結構。結果可能表明這些變化在完成該給藥方案後持續存在。結果亦可能表明投予該濃縮之HMO混合物會增加微生物群多樣性，此可能藉由投予長雙歧桿菌嬰兒亞種益生菌進一步增加。完成給藥方案之後的時間點可能持續觀察到微生物群多樣性增加。

變形菌和腸球菌之存活力變化將經由平皿接種在選擇性培養基上來測定。這些測量結果將預測在未來試驗中成功抑制致病菌親屬。結果可能表明與來自單獨投予濃縮之HMO混合物和長雙歧桿菌嬰兒亞種益生菌之任一者的個體之樣品和/或在基線時採集之樣品相比較，來自同時投予濃縮之HMO混合物和長雙歧桿菌嬰兒亞種益生菌之個體的樣品中變形菌和腸球菌受到較大之抑制。

若來自經投予PPI之個體之糞便中所觀察到之長雙歧桿菌嬰兒亞種之量高於來自未投予PPI之個體之糞便中者，該等結果可能表明需要保護長雙歧桿菌嬰兒亞種免於胃酸破壞以使該生物體植入腸道微生物群中。結果可能表明長雙歧桿菌嬰兒亞種植入需要防止暴露於生理pH之胃酸(例如pH1.5至3.5之胃酸)。或者，結果可能表明投予PPI不會影響在糞便樣本中檢測到之長雙歧桿菌嬰兒亞種之量。結果甚至可能表明投予PPI會降低在糞便樣本中檢測到之長雙歧桿菌嬰兒亞種之量，此與結合投予PPI會抑制、減少或防止長雙歧桿菌嬰兒亞種植入相一致。

任何不良事件均呈報。結果可能表明無重大不良事件之報告，因為長雙歧桿菌嬰兒亞種、HMO和PPI一般被認為是安全的。實施例 3 ：對健康成人個體投予長雙歧桿菌嬰兒亞種和濃縮之 HMO 混合物。

進行類似於實施例2中描述之臨床研究。在總共12名個體中進行該研究，表E1中所示之1至6組中各分配二名個體。在第1至8天對個體投予長雙歧桿菌嬰兒亞種和/或在第1至15天對個體投予濃縮之HMO混合物和PPI之一或二者。依實施例2中之描述，在第1天投予長雙歧桿菌嬰兒亞種和/或濃縮之HMO混合物之前，及在第5、8、15、22和29天從個體收集糞便樣品。

類似於實施例2中之描述，使用用於長雙歧桿菌嬰兒亞種之引物，藉由糞便樣品之定量PCR評估在研究點存在於該腸道微生物群中之長雙歧桿菌嬰兒亞種的量。結果總結於表E2中。

檢測限值=每一反應約10個副本。“-”表明在或低於檢測限值；“+”表明每一反應在10至10,000個副本之間；且“++”表明每一反應超過10,000個副本。“N/A”表明由於個體不依從而無法利用。

如表E2所示，在第1天收集之任何基線樣品中均無法藉由qPCR檢測到長雙歧桿菌嬰兒亞種，與長雙歧桿菌嬰兒亞種不存在於大多數成人腸道菌群中植一致。在第1至8天之期間內每天對經投予長雙歧桿菌嬰兒亞種之個體投予該益生菌且在第5天和第8天從所有個體收集之糞便樣本的一或二者中可檢測到長雙歧桿菌嬰兒亞種。從未經投予該益生菌之個體收集之任何樣品中均未檢測到長雙歧桿菌嬰兒亞種。

第15天為投予長雙歧桿菌嬰兒亞種最後一個劑量後7天和投予濃縮之HMO混合物之最後一天，而第22天為投予長雙歧桿菌嬰兒亞種最後一個劑量後14天和投予濃縮之HMO混合物的最後一個劑量後7天。在第15天從四名個體收集之糞便樣本中檢測到長雙歧桿菌嬰兒亞種，而接受18g/天HMO和長雙歧桿菌嬰兒亞種，但無PPI 之二名個體中可觀察到最大量之長雙歧桿菌嬰兒亞種。第22天從接受18g/天HMO和長雙歧桿菌嬰兒亞種，但無PPI之個體收集的糞便樣本中仍能檢測到長雙歧桿菌嬰兒亞種。這些結果與投予濃縮之HMO混合物可支持長雙歧桿菌嬰兒亞種在個體之腸道微生物群中植入和擴增，且不再每天投予該益生菌後仍持續存在相一致。這些結果亦與結合投予PPI將損害長雙歧桿菌嬰兒亞種植入相一致。

本研究中登記約48位其他個體。將個體分配至上述相同小組中，但具有下列改變。被分配接受長雙歧桿菌嬰兒亞種劑量及劑量為4.5和9g/天HMO之濃縮HMO混合物的個體未投予PPI。被分配至小組5之個體接受類似於實施例2中描述之HMO和長雙歧桿菌嬰兒亞種的二種給藥方案(第1至14天和第29至43天之給藥方案)，其中在第1至7天之第一給藥方案期間，個體接受ZEGRID，然後在第29至35天之第二給藥方案期間不接受用於減少酸產生之藥物或H2受體拮抗劑法莫替丁。結果可能表明投予長雙歧桿菌嬰兒亞種加上劑量為18g或低於18g HMO之濃縮HMO混合物可導致在各種不同時間點，包括在研究之第8天後出現之時間點(例如第15天或之後)收集的糞便樣本中可檢測到長雙歧桿菌嬰兒亞種。結果亦可能表明投予法莫替丁不會損害長雙歧桿菌嬰兒亞種之植入或擴增，或者例如與未投予PPI之個體相比較，投予法莫替丁會增加長雙歧桿菌嬰兒亞種之植入、擴增或豐度。實施例 4 ：預防 GVHD 之治療

接受同種異體造血幹細胞移植(HSCT)之個體接受包括投予非消化性碳水化合物之益生元混合物和雙歧桿菌益生菌之治療。非消化性碳水化合物之混合物為從匯集之乳汁獲得之人乳寡醣(HMO)的混合物。該混合物可含有至少10種、至少25種、至少50種、至少100種、至少150種或至少200種不同之HMO物種。該雙歧桿菌益生菌可為長雙歧桿菌嬰兒亞種菌株。

該非消化性碳水化合物(HMO)和雙歧桿菌益生菌之混合物係在植入中性粒細胞時(就在完成抗生素治療方案後不久)投予。對個體投予介於3.0g/天至18.0g/天(諸如12.5g/天)之非消化性碳水化合物和1×10⁹ 個單位之雙歧桿菌益生菌。每天口投予該治療二次。

移植後約180天，接受該治療之個體經歷(例如相對於在同種異體HSCT後未接受該治療之個體)： •需要抗生素之細菌性血行感染減少 •急性第3級或第4級GI GVHD比率降低 •CMV+和EBV+患者之病毒再活化減少 •由病原分類群(例如腸桿菌科、腸球菌、葡萄球菌)造成之腸道支配減少 •保存和恢復腸道微生物相多樣性 •腸屏障功能(藉由循環LPS、可溶性CD14，等測量)增強 •短鏈脂肪酸產生增加(例如血清中之醋酸鹽、糞便中之丁酸鹽)

可觀察到或確定需要抗生素之細菌血行感染減少約35%。可觀察到或確定急性第3級或第4級GVHD之比率降低約35%。可觀察到或確定由於感染和GI GVHD導致之死亡率降低約20%。

總體而言，可觀察到該治療可被良好耐受。未觀察到由於雙歧桿菌引起之感染或菌血症(雙歧桿菌在人類中具有已知之安全性變化形廓)。一些個體可能報告在治療過程中或治療後腹部不適，此為暫時性的，不嚴重。在某些情況下，治療期間之腹部不適可藉由減少非消化性碳水化合物(HMO)之劑量來管理。在抗生素治療期間使用該治療為禁忌的。

該治療不會改變該同種異體HSCT之抗癌功效。實施例 5 ：預防眼袋炎之治療

潰瘍性結腸炎患者接受IPAA手術。類似於如實施例3中之描述，外科手術後立即對個體投予該非消化性碳水化合物之益生元混合物和雙歧桿菌。

治療後，接受該治療之個體經歷(例如相對於IPAA手術後未接受治療之個體)： •6個月內減少袋囊炎之發生(該減少可為約減少50%) •大便次數和流動性減少 •顯微鏡下發炎緩解 •尿急、大小便失禁、腹痛和失血減少

可觀察到或確定需要抗生素之細菌血行感染減少約35%。可觀察到或確定急性第3級或第4級GI GVHD比率降低約35%。可觀察到或確定由於感染和GI GVHD導致之死亡率降低約20%。

總體而言，觀察到該治療耐受性良好。沒有觀察到由於雙歧桿菌而引起之感染或菌血症(雙歧桿菌在人類中具有已知的安全性)。一些個體可能在治療過程中或治療後報告腹部不適，這是暫時性的，不是嚴重的。在某些情況下，可以通過減少非消化性碳水化合物(HMO)的劑量來控制治療期間的腹部不適。在抗生素治療期間使用該治療為禁忌的。實施例 6 ：在獲自健康成人糞便之 微生物相的存在下， HMO 刺激長雙歧桿菌嬰兒亞種在體外生長

將長雙歧桿菌嬰兒亞種和獲自健康成人個體之糞便的微生物相在耗盡碳之經修飾的加強型梭狀芽孢桿菌培養基(RCM)基礎培養基中單獨培養或一起培養。在存有或不存有濃度為2.5mg/mL(每毫升之總HMO重量)之HMO混合物下培育細胞。類似於如實施例1中之描述，從人乳超濾滲透物製備HMO混合物，但加上去除單醣之額外步驟。

評估來自各培養物之樣品在各種不同時間點之生長。測量600nm處之光密度(OD600)以評估該培養物中之總生物質量。使用SEQ ID NO：56至58中所揭示之引物和探針序列，以類似於如Lawley et al., PeerJ. 2017 May 25;5:e3375中描述之Taqman qPCR分析評估長雙歧桿菌嬰兒亞種之生長。

示例性實驗之結果顯示於第1和2圖中。如第1圖所示，與HMO一起培育之培養物中，OD600值隨時間增加的程度較對照組高，此與利用HMO作為碳源之生長一致。相較於單獨之長雙歧桿菌嬰兒亞種或糞便微生物相之培養，同時含有長雙歧桿菌嬰兒亞種和糞便微生物相之共培養物顯示出生物質量增加最多，此與長雙歧桿菌嬰兒亞種和糞便微生物相之累加生長，或在HMO之存在下，長雙歧桿菌嬰兒亞種和糞便微生物相之組分間的協同交互作用相一致。

如第2圖所示，長雙歧桿菌嬰兒亞種培養物中之長雙歧桿菌嬰兒亞種和與HMO一起培育之具有糞便微生物相之共同培養物中之長雙歧桿菌嬰兒亞種可藉由qPCR來檢測。長雙歧桿菌嬰兒亞種在單獨培養時和與糞便微生物相一起培養時可觀察到生長，此與長雙歧桿菌嬰兒亞種與腸道微生物相競爭利用HMO作為碳源之能力相一致。在未接種之對照培養物中或在僅含有糞便微生物相之培養物中無可檢測之長雙歧桿菌嬰兒亞種。實施例 7 ：酸還原化合物對長雙歧桿菌嬰兒亞種之存活力的影響

檢查長雙歧桿菌嬰兒亞種在接觸各種酸還原化合物後之存活力。將苯並咪唑衍生性化合物奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑及H₂ 受體拮抗劑法莫替丁懸浮於濃度為1µg/ml和0.5µg/ml之檸檬酸鹽緩衝液(pH 5)中。將數量為2.4×10⁸ 個菌落形成單位(CFU)之長雙歧桿菌嬰兒亞種沉澱成小丸並重新懸學於每種檸檬酸鹽緩衝液和藥物溶液中。對照組包括單獨添加在檸檬酸鹽緩衝液中之2.4×10⁸ 個CFU長雙歧桿菌嬰兒亞種。將細胞在37℃下培育3小時，然後在厭氧條件下進行平皿接種。定量厭氧性CFU以評估存活力。

示例性結果顯示於第3A圖和3B圖中。通常，與奧美拉唑和其他經取代之苯並咪唑化合物一起培育後，厭氧性CFU計數相對於僅含緩衝液之對照組而言降低，儘管與蘭索拉唑一起培育後CFU計數通常較高。與法莫替丁一起培育導致與僅含緩衝液之對照組類似之CFU計數。總結，這些結果與長雙歧桿菌嬰兒亞種在與奧美拉唑和其他苯並咪唑化合物接觸後存活力受損相一致。實施例 8 ：酸還原化合物對長雙歧桿菌嬰兒亞種之生長之影響

在各種酸還原化合物(包括質子泵抑制劑(PPI)化合物和H₂ 受體拮抗劑)之存在下評估長雙歧桿菌嬰兒亞種之生長。 藉由在DMSO中添加10mg/mL之奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和法莫替丁來製備儲存溶液。將儲存溶液在PBS中以1：4稀釋，然後以2倍系列稀釋液添加至加強型梭狀芽孢桿菌培養基(RCM)中。然後在該培養基中接種5×10⁵ 個菌落形成單位(CFU)之長雙歧桿菌嬰兒亞種並在37℃之厭氧條件下培育。僅含載劑之對照組係由在RCM中培育之5×10⁵ 個CFU長雙歧桿菌嬰兒亞種組成， 該RCM具有與每一劑量之PPI條件相同量的PBS和DMSO。在各種不同時間點從細胞培養物中收集樣品，並在600nm處評估光密度(OD600)且類似於如實施例2中之描述藉由qPCR評估長雙歧桿菌嬰兒亞種之量。

示例性結果顯示於第4A至4H圖中。培育後24小時，在所有測試之劑量下，與法莫替丁一起培育之細胞培養物具有與載劑對照組類似之OD600值(第4A至4D圖)。相反地，與500μg/mL或250μg/mL之奧美拉唑或其他經取代之苯並咪唑化合物一起培育之細胞培養物具有相較於載劑對照組降低之OD600值(第4A和4B圖) 。在與125μg/mL之PPI化合物一起培育之細胞培養物收集之樣品方面，僅蘭索拉唑被觀察到具有相對於載劑對照組而言降低之OD600值(第4 C圖) 。與載劑對照組相比較，從與62.5μg/mL之PPI一起培育之培養物中收集到之任何樣品所觀察到之OD600值並沒有差異(第4D圖) 。

藉由qPCR測量培育24小時後所收集到之樣品中之長雙歧桿菌嬰兒亞種的量時可觀察到類似結果(第4D至4H圖) 。與載劑對照相比較，在所有測試之劑量下，與法莫替丁一起培育之細胞培養物具有類似之對應於長雙歧桿菌嬰兒亞種DNA的副本數，此與在這些條件下之類似生長相一致。與載劑對照組相比較，來自與500μg/mL或250μg/mL之奧美拉唑或其他經取代之苯並咪唑化合物一起培育之細胞培養物的樣本具有降低之長雙歧桿菌嬰兒亞種副本數(第4E和4F圖) ，此與在這些條件下之受損生長相一致。與較低劑量之經取代之苯並咪唑一起培育可導致與從載劑對照組觀察到者類似之長雙歧桿菌嬰兒亞種副本數(第4G和4H圖) 。

總結，這些數據與接觸高濃度之奧美拉唑和其他苯並咪唑衍生物之雙歧桿菌嬰兒亞種的受損生長相一致。實施例 9 ： 長雙歧桿菌嬰兒亞種 定殖在經接種人化之腸道微生物群的小鼠

產生人化腸道微生物群之小鼠模型以評估在不同條件下植入長雙歧桿菌嬰兒亞種。每隻無菌鼠各自接受單次來自健康成人或嬰兒供體之糞便微生物相移植(FMT)(第-3天)。從人糞便樣品製備FMT，該人糞便樣品係在具有添加之葡萄糖以保持穩定性的鹽水緩衝液中加工成10%漿液並貯存在-80℃下。接種前，將糞便樣品在厭氧條件下解凍，離心以除去緩衝液和甘油，然後重新懸浮在單獨之鹽水緩衝液中。藉由口服管飼法對無菌小鼠投予體積為100 µl之FMT 。

FMT後三天開始(第0天)，每天二次對小鼠投予劑量為1×10⁸ 個菌落形成單位(CFU)之長雙歧桿菌嬰兒亞種和20mg來自HMO混合物(依實施例1中之描述製備)之總HMO，共三天(第0天至第2天)。一組未接受FMT之無菌小鼠亦接受使用長雙歧桿菌嬰兒亞種和HMO之治療。陰性對照組係由接受來自健康成年人供體之FMT，但接受PBS載劑來替代長雙歧桿菌嬰兒亞種和HMO之小鼠組成。在FMT當天(第-3天)和從第0天開始至第5天每天收集來自所有實驗組之小鼠的糞粒。然後從糞粒中分離出DNA，依類似於如實施例6中之描述進行qPCR來評估長雙歧桿菌嬰兒亞種之量。

如第5圖所示，在來自接種長雙歧桿菌嬰兒亞種之小鼠的糞粒中檢測到長雙歧桿菌嬰兒亞種，但在從陰性對照組之小鼠收集的糞便中未檢測到。與長雙歧桿菌嬰兒亞種之定殖一致，此檢測持續至第5天，此為投予最後一次長雙歧桿菌嬰兒亞種和HMO治療後三天。相較於接受來自健康成人供體之FMT之小鼠的糞便，來自單定殖之小鼠(接受長雙歧桿菌嬰兒亞種，但無FMT之無菌小鼠)和接受來自健康嬰兒供體之FMT之小鼠的糞便中檢測出較大量之長雙歧桿菌嬰兒亞種。此趨勢與一般觀察結果一致，即，在具有較低微生物多樣性之微生物群(諸如嬰兒或菌叢失衡微生物群)內之益生菌菌株的擴增通常較具有高微生物多樣性之健康成人微生物群內的益生菌菌株更多。實施例 10 ：對接種 VRE 菌株之小鼠投予 長雙歧桿菌嬰兒亞種 和 HMO

依第6A圖中之描繪進行實驗。從第-7日開始以氨苄青黴素治療C57BL6小鼠共8天。第0天，藉由口服管飼法對小鼠投予3.7×10⁷ 個CFU之屎腸球菌接種物，此為萬古黴素抗性腸球菌(VRE)菌株。另外，在第0至7天，小鼠藉由口服管飼法每天二次接受劑量為1×10⁸ 個菌落形成單位(CFU)之長雙歧桿菌嬰兒亞種或PBS載劑。第0至13天，小鼠亦藉由口服管飼法每天二次接受20mg之依實施例1中之描述製備的HMO劑量或PBS載劑。每天從籠子中移出糞粒直至第14天並進行DNA分離處理。依類似於如Ubeda et al,J Clin Invest. 2010;120(12):4332-4341中之描述，藉由qPCR評估DNA以測定是否存有屎腸球菌。對照組包括接種屎腸球菌但未接受抗生素、長雙歧桿菌嬰兒亞種或HMO之劑量之小鼠，以及接受不同抗生素、HMO或載劑之組合但未接種屎腸球菌之群組。

如第6B圖所示，在接種後第0天之糞粒中可檢測到屎腸球菌，此與屎腸球菌定殖在腸道微生物群內一致。未接種屎腸球菌之對照組藉由qPCR並未檢測到屎腸球菌。在抗生素治療和接種屎腸球菌後僅接受載劑治療或長雙歧桿菌嬰兒亞種治療，但未接受HMO之小鼠的糞粒中可檢測到屎腸球菌持續至第14天，從僅具有載劑之組別中收集之糞粒中所觀察到之屎腸球菌副本數最高。以長雙歧桿菌嬰兒亞種和HMO治療之小鼠之糞粒中所觀察到之屎腸球菌副本數較少，且引人注意的是，第5天後無法檢測到屎腸球菌。這些結果與以長雙歧桿菌嬰兒亞種和HMO治療可排除屎腸球菌定殖相一致。VI. 序列

SEQ ID NO：	描述
1	長雙歧桿菌嬰兒亞種部分16S序列-GenBank：LC071820.1
2	長雙歧桿菌嬰兒亞種部分16S序列-GenBank：KP326372.1
3	長雙歧桿菌嬰兒亞種部分16S序列- AB116305.1
4	長雙歧桿菌嬰兒亞種部分16S序列- GenBank：X70974.1
5	長雙歧桿菌嬰兒亞種部分16S序列- GenBank：D86184.1
6	長雙歧桿菌嬰兒亞種部分16S序列- GenBank：AB507102.1
7	長雙歧桿菌嬰兒亞種菌株FC13644 16S，部分序列- MK962475.1
8	青春雙歧桿菌16S序列- NCBI參考序列：NR_074802.2
9	動物雙歧桿菌動物亞種16S序列- NCBI參考序列：NR_119007.1
10	動物雙歧桿菌乳酸亞種 部分16S序列- GenBank：KU821112
11	雙歧雙歧桿菌部分16S序列
12	短雙歧桿菌部分16S序列  - NCBI參考序列：NR_040783.1
13	鏈狀雙歧桿菌部分16S序列
14	長雙歧桿菌部分16S序列  - GenBank：LC306854.1
15	假鏈狀雙歧桿菌部分16S序列
16	假長雙歧桿菌部分16S序列  - GenBank：M58742.1
17	嗜酸乳桿菌部分16S序列- NCBI參考序列：NR_043182.1
18	胃竇乳桿菌部分16S序列- NCBI參考序列：NR_027206.1
19	短乳桿菌部分16S序列- NCBI參考序列：NR_044704.2
20	乾酪乳桿菌部分16S序列  - NR_041893.1
21	切羅氏乳桿菌部分16S序列  - NCBI參考序列：NR_042436.1
22	捲曲乳桿菌部分16S序列  - NCBI參考序列：NR_041800.1
23	彎曲乳桿菌部分16S序列
24	德氏乳桿菌部分16S序列- NCBI參考序列：NR_029106.1
25	發酵乳桿菌部分16S序列  - NCBI參考序列：NR_104927.1
26	格氏乳桿菌16S序列  - NCBI參考序列：NR_075051.2
27	約氏乳桿菌部分16S序列- NCBI參考序列：NR_025273.1
28	哈爾濱乳桿菌部分16S序列  - NCBI參考序列：NR_041263.1
29	黏膜乳桿菌部分16S序列- NCBI參考序列：NR_024994.1
30	戊糖乳桿菌部分16S序列
31	植物乳桿菌部分16S序列  - NCBI參考序列：NR_042254.1
32	羅伊氏乳桿菌部分16S序列- NCBI參考序列：NR_025911.1
33	鼠李糖乳桿菌部分16S序列- NCBI參考序列：NR_043408.1
34	清酒乳桿菌部分16S序列  - NCBI參考序列：NR_042443.1
35	唾液乳桿菌部分16S序列  - NCBI參考序列：NR_028725.2
36	副乾酪乳桿菌部分16S序列  - NCBI參考序列：NR_025880.1
37	北里乳桿菌部分16S序列  - NCBI參考序列：NR_041658.1
38	類食品乳桿菌部分16S序列- NCBI參考序列：NR_025045.1
39	惡臭乳桿菌部分16S序列  - NCBI參考序列：NR_029360.1
40	艾比氏乳桿菌部分16S序列  - NCBI參考序列：NR_125702.1
41	甘氏乳桿菌部分16S序列  - NCBI參考序列：NR_043896.1
42	糊精乳桿菌部分16S序列- NCBI參考序列：NR_036861.1
43	乳酸乳球菌部分16S序列- NCBI參考序列：NR_040954.1
44	普通擬桿菌部分16S序列- NCBI參考序列：NR_074515.1
45	脆弱擬桿菌部分16S序列- NCBI參考序列：NR_074784.2
46	普拉棲糞桿菌部分16S序列  - NCBI參考序列：NR_121697.2
47	直腸真桿菌部分16S序列  - NCBI參考序列：NR_074634.1
48	嗜熱鏈球菌部分16S序列- NCBI參考序列：NR_042778.1
49	微細片球菌部分16S序列  - NCBI參考序列：NR_029136.1
50	羅莉片球菌部分16S序列  - NCBI參考序列：NR_041640.1
51	乳酸片球菌部分16S序列- NCBI參考序列：NR_041640.1
52	阿根廷片球菌部分16S序列- NCBI參考序列：NR_042623.1
53	克勞森片球菌部分16S序列- NCBI參考序列：NR_042232.1
54	戊醣片球菌部分16S序列  - NCBI參考序列：NR_042058.1
55	斯氏片球菌部分16S序列- NCBI參考序列：NR_042401.1
56	正向引物序列
57	反向引物序列
58	探針序列
59	pksS；聚酮_生物合成_細胞色素_P450_PksS -長雙歧桿菌嬰兒亞種
60	higB2；推定_毒素_HigB2 - 長雙歧桿菌嬰兒亞種
61	推定之核黃素生物合成基因-長雙歧桿菌嬰兒亞種
62	內-BN-乙醯葡萄糖胺苷酶-長雙歧桿菌嬰兒亞種
63	HTH型轉錄活化子RhaR -長雙歧桿菌嬰兒亞種
64	推定之N-乙醯甘露糖胺-6-磷酸2-表異構酶-長雙歧桿菌嬰兒亞種
65	葡萄糖激酶-長雙歧桿菌嬰兒亞種
66	乳糖轉運蛋白-長雙歧桿菌嬰兒亞種
67	唾液酸酶基因-長雙歧桿菌嬰兒亞種
68	L-岩藻糖突變酶-長雙歧桿菌嬰兒亞種
69	假設基因-長雙歧桿菌嬰兒亞種
70	ureC：脲酶α亞單位-長雙歧桿菌嬰兒亞種
71	LacG乳糖轉運系統-長雙歧桿菌嬰兒亞種
72	推定之多個糖轉運系統滲透酶YteP -長雙歧桿菌嬰兒亞種
73	por；多元醇NADP_氧化還原酶 - 長雙歧桿菌嬰兒亞種
74	UxaC：排尿-長雙歧桿菌嬰兒亞種
75	epsK；推定__膜_蛋白質_EpsK -長雙歧桿菌嬰兒亞種
76	推定2-脫氫-3-脫氧基-D-戊糖酸醛縮酶YjhH - 長雙歧桿菌嬰兒亞種
77	岩藻糖苷酶-長雙歧桿菌嬰兒亞種
78	假設基因-長雙歧桿菌嬰兒亞種

[第 1 圖 ]提供之圖形顯示在各種不同時間點從在HMO之混合物(HMO)之存在下培育的長雙歧桿菌嬰兒亞種、糞便微生物相(microbiota)(大便)或二者(BI/糞便)培養物中收集之600nm(OD600)處的光密度測量值。對照組包括未經接種之培養物(未接種的)和/或在無碳源(無糖)之存在下培育之培養物。

[第 2 圖 ]提供之圖形顯示在如第1圖中描述之類似培養條件下，各種不同時間點之靶向長雙歧桿菌嬰兒亞種之qPCR的結果。該偵測極限(LOD)為502拷貝/mL培養物。

[第 3A 和 3B 圖 ]顯示之圖形顯示以濃度1μg/mL (第 3A 圖 )或0.5μg/mL(第 3B 圖 )之各種酸性還原化合物培育長雙歧桿菌嬰兒亞種三小時後及在單獨之緩衝液中培育之前(僅緩衝液T0)或培育三小時後(僅緩衝液T180)之厭氧菌落形成單位(CFU)計數。

[第 4A 至 4H 圖 ]之圖形顯示以濃度500μg/mL (第 4A 和 4E 圖 )、250μg/mL(第 4B 和 4F 圖 )、125μg/mL(第 4C 和 4G 圖 )、62.5μg/mL(第 4D 和 4H 圖 )之各種酸性還原化合物或以載劑對照組培育24小時後之靶向長雙歧桿菌嬰兒亞種之qPCR的OD600測量結果(第 4A 至 4D 圖 )。

[第 5 圖 ]之圖形顯示靶向長雙歧桿菌嬰兒亞種之qPCR之結果，該長雙歧桿菌嬰兒亞種係來自個別無菌小鼠在不同時間點之糞便粒。無菌小鼠之實驗組包括接受來自健康成人供體之糞便的FMT並以HMO治療之無菌小鼠(空心圓)；接受來自健康成人供體之糞便的FMT並以長雙歧桿菌嬰兒亞種和HMO治療之無菌小鼠(實心三角形)；接受來自健康人類嬰兒供體之糞便的FMT並以長雙歧桿菌嬰兒亞種和HMO治療之無菌小鼠(空心菱形)；和接受長雙歧桿菌嬰兒亞種和HMO治療，但無FMT之無菌小鼠(實心方塊)。

[第 6A 和 6B 圖 ]顯示實驗設計之摘要(第 6A 圖 )和靶向屎腸球菌之qPCR的實驗結果(第 6B 圖 )。如第 6 A 圖 所示，在第-7至1天以載劑或氨苄青黴素(ampicillin)治療小鼠；在第0天接種屎腸球菌或載劑；在第0至7天投予長雙歧桿菌嬰兒亞種或載劑，並在第0至13天投予HMO或載劑。第 6B 圖 顯示靶向屎腸球菌之qPCR之結果，該屎腸球菌係來自在第0至14天每天從個別小鼠收集之糞便。所顯示之結果為如下述小鼠之結果：接種屎腸球菌，但未投予氨苄青黴素、HMO或長雙歧桿菌嬰兒亞種之小鼠(實心圓)；經投予氨苄青黴素並接種屎腸球菌之小鼠(空心正方形)；經投予氨苄青黴素和長雙歧桿菌嬰兒亞種並接種屎腸球菌之小鼠(實心三角形)；及經投予氨苄青黴素、HMO和長雙歧桿菌嬰兒亞種並接種屎腸球菌之小鼠(空心倒三角形)。

Claims (98)

1. 一種用於治療或預防有此需要之個體之疾病、病症或病況之方法，該疾病、病症或病況與腸道微生物群菌叢失衡(dysbiosis)、發炎、感染、過敏或免疫失調之一或多者相關，該方法包含對該個體投予(i)包含一或多種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)至少一種能夠消耗該一或多種人乳寡醣之細菌益生菌菌株。
2. 如請求項1之方法，其中該益生菌菌株能夠內化該一或多種人乳寡醣。
3. 如請求項1或2之方法，其中該細菌益生菌菌株包含雙歧桿菌屬之細菌菌株。
4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該細菌益生菌菌株包含長雙歧桿菌嬰兒亞種(B. longum subsp. infantis )、長雙歧桿菌長亞種(B. longum subsp. longum )、短雙歧桿菌(B. breve) 或雙歧雙歧桿菌(B. bifidum ) 菌株。
5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該細菌益生菌菌株包含長雙歧桿菌嬰兒亞種。
6. 一種用於治療或預防有此需要之個體之疾病、病症或病況之方法，該疾病、病症或病況與腸道微生物群菌叢失衡、發炎、感染、過敏或免疫失調之一或多者相關，該方法包含對該個體投予(i)包含一或多種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株。
7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該益生元混合物包含至少5種、至少10種、至少25種、至少50種或至少100種人乳寡醣。
8. 一種用於治療或預防有此需要之個體之疾病、病症或病況之方法，該疾病、病症或病況與腸道微生物群菌叢失衡、發炎、感染、過敏或免疫失調之一或多者相關，該方法包含對該個體投予(i)包含至少5種、至少10種、至少25種、至少50種或至少100種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)雙歧桿菌屬之益生菌菌株。
9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該疾病、病症或病況包含下列一或多者：肥胖、第II型糖尿病、慢性發炎性疾病、自體免疫疾病、感染、傳染病支配、腸切除或與慢性腹瀉相關之病況。
10. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該疾病、病症或病況包含下列一或多者：大腸激躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、短腸症候群(SBS)、乳糜瀉(celiac disease)、小腸細菌過度生長(SIBO)、腸胃炎、腸漏症候群、結腸袋炎(pouchitis)或胃淋巴瘤。
11. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該疾病、病況或病症為移植物抗宿主病。
12. 如請求項11之方法，其中該個體已接受或將接受同種異體造血幹細胞移植。
13. 一種用於預防或減少有此需要之個體之移植物抗宿主病之發生率或嚴重性之方法，其中該個體已接受或將接受同種異體造血幹細胞移植，該方法包含對該個體投予(i)包含至少5種、至少10種、至少25種、至少50種或至少100種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株。
14. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該疾病、病況或病症與感染有關。
15. 如請求項14之方法，其中該感染包含細菌感染或腸道支配。
16. 一種用於治療或預防有此需要之個體之感染之方法，該方法包含對該個體投予(i)包含至少5種、至少10種、至少25種、至少50種或至少100種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株，其中該感染包含細菌感染或腸道支配。
17. 如請求項15或16之方法，其中該細菌感染或腸道支配包含由下列一或多種菌種、亞種或菌株引起之感染或腸道支配：產氣單胞菌(Aeromonas)、芽孢桿菌(Bacillus)、布勞特士菌(Blautia)、博德特氏菌(Bordetella)、疏螺旋體(Borrelia)、布魯氏菌(Brucella)、伯克霍爾德氏菌(Burkholderia)、彎曲桿菌(Campylobacter)、披衣菌(Chlamydia)、披衣菌(Chlamydophila)、檸檬酸桿菌(Citrobacter)、梭狀芽孢桿菌(Clostridium)、棒狀桿菌(Corynebacterium)、科氏桿菌(Coxiella)、艾利希氏體(Ehrlichia)、腸桿菌(Enterobacter)、腸桿菌科(Enterobacteriaceae)、腸球菌(Enterococcus)、埃希氏菌(Escherichia)、Faecalicatena、法蘭西斯氏菌(Francisella)、嗜血桿菌(Haemophilus)、螺旋桿菌(Helicobacter)、Hungatella、克雷伯氏菌(Klebsiella)、毛螺菌(Lachnospiraceae)、退伍軍人菌(Legionella)、鉤端螺旋體(Leptospira)、李斯特菌(Listeria)、摩根菌(Morganella)、分枝桿菌(Mycobacterium)、黴漿菌(Mycoplasma)、奈瑟氏菌(Neisseria)、東方體(Orientia)、鄰單胞菌(Plesiomonas)、變形桿菌(Proteus)、假單胞菌屬(Pseudomonas)、立克次氏體(Rickettsia)、沙門氏菌(Salmonella)、志賀氏菌(Shigella)、葡萄球菌(Staphylococcus)、鏈球菌(Streptococcus)、密螺旋體(Treponema)、弧菌(Vibrio)或耶爾森氏菌(Yersinia) 、可選擇之下列一或多者：嗜水產氣單胞菌(Aeromonas hydrophila)、蠟狀芽孢桿菌(Bacillus cereus)、胚胎彎曲桿菌(Campylobacter fetus)、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)、肉毒桿菌(Clostridium botulinum)、艱難梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)、產氣梭狀芽孢桿菌(Clostridium perfringens)、腸凝集性大腸桿菌(enteroaggregative Escherichia coli)、腸出血性大腸桿菌(enterohemorrhagic Escherichia coli)、腸侵襲性大腸桿菌(enteroinvasive Escherichia coli)、腸致病性大腸桿菌(enteropathogenic E. coli)、腸產毒性大腸桿菌(enterotoxigenic Escherichia coli)、大腸桿菌0157:H7、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellia pneumonia)、單核細胞增生性李斯特菌(Lysteria monocytogenes)、副傷寒沙門氏菌(Salmonella paratyphi)、傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、創傷弧菌(Vibrio vulnificus)或小腸結腸炎耶爾森氏菌(Yersinia enterocolitica)。
18. 如請求項15至17中任一項之方法，其中該細菌感染或腸道支配包含由下列一或多者引起之感染或腸道支配：糞厭氧棒狀菌(Anaerostipes caccae)、人結腸厭氧棍狀菌(Anaerotruncus colihominis)、長雙歧桿菌、布勞特士菌屬(Blautia spp.)、白痢丁酸球菌(Butyricicoccus pullicaecorum)、穗狀丁酸弧菌(Butyrivibrio crossotus)、己酸菌(Caproiciproducens)、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、科氏檸檬酸桿菌(Citrobacter koseri)、阿氏梭狀芽胞桿菌(Clostridium aldenense)、天門氏梭狀芽孢桿菌(Clostridium asparagiforme)、比氏梭狀芽孢桿菌(Clostridium bolteae)、檸檬酸梭狀芽孢桿菌(Clostridium citroniae)、梭形梭狀芽孢桿菌(Clostridium clostridioforme)、拉瓦梭狀芽孢桿菌(Clostridium lavalense)、繫結梭狀芽孢桿菌(Clostridium nexile)、鮑來梭狀芽孢桿菌(Clostridium populeti)、共生梭狀芽孢桿菌(Clostridium symbiosum)、伴生糞球菌(Coprococcus comes)、規則糞球菌(Coprococcus eutactus)、產甲酸多爾氏菌(Dorea formicigenerans)、長多爾氏菌(Dorea longicatena)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、大腸埃希氏菌(Escherichia coli)、產乙醇桿菌屬(Ethanoligenens)、哈氏真桿菌(Eubacterium hallii)、直腸真桿菌(Eubacterium rectale)、文氏真桿菌(Eubacterium ventriosum)、沙雷氏真桿菌(Eubacterium siraeum)、普拉棲糞桿菌(Faecalibacterium prausnitzii)、Faecalicatena、普氏黃腐菌(Flavonifractor plautii)、Hungatella、產酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、摩根氏摩根氏菌(Morganella morganii)、顫桿菌(Oscillibacter)、肉桂乳頭桿菌(Papillibacter cinnamivorans)、乳頭桿菌屬(Papillibacter)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、假黃萎病菌(Pseudoflavonifractor)、人羅斯拜瑞氏菌(Roseburia hominis)、腸道羅斯拜瑞氏菌(Roseburia intestinalis)、食葡糖羅斯拜瑞氏菌(Roseburia inulinivorans)、糞瘤胃球菌(Ruminococcus faecis)、酸奶瘤胃球菌(Ruminococcus lactaris)、扭矩瘤胃球菌(Ruminococcus torques)、布氏瘤胃球菌(Ruminococcus bromii)、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens)、孢桿菌(Sporobacter)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、咽峽炎鏈球菌(Streptococcus anginosus)、蘆葦鏈球菌(Streptococcus australis)、星群鏈球菌(Streptococcus constellatus)、脊鏈球菌(Streptococcus cristatus)、格登鏈球菌(Streptococcus gordonii)、嬰兒鏈球菌(Streptococcus infantis)、中間鏈球菌(Streptococcus intermedius)、緩症鏈球菌(Streptococcus mitis)、變形鏈球菌(Streptococcus mutans)、寡發酵鏈球菌(Streptococcus oligofermentans)、口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)、副血鏈球菌(Streptococcus parasanguinis)、泛口腔鏈球菌(Streptococcus peroris)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、假肺炎鏈球菌(Streptococcus pseudopneumoniae)、唾液鏈球菌(Streptococcus salivarius)、血鏈球菌(Streptococcus sanguinis)、遠緣鏈球菌(Streptococcus sobrinus)、蘇黎世鏈球菌(Streptococcus tigurinus)、前庭鏈球菌(Streptococcus vestibularis)、可變小球菌(Subdoligranulum variabile)、小球菌屬(Subdoligranulum)或互營球菌屬(Syntrophococcus sp.)。
19. 如請求項15至18中任一項之方法，其中該細菌感染或腸道支配包含由抗藥性細菌引起之感染或腸道支配。
20. 如請求項15至19中任一項之方法，其中該抗藥性細菌包含下列一或多者：抗生素抗藥性細菌(ARB)、抗生素抗藥性變形菌門、碳青黴烯(Carbapenem)抗藥性腸桿菌科(CRE)、產生廣效性β-內醯胺酶腸桿菌科(ESBL-E)、氟喹諾酮抗藥性腸桿菌科、廣效性β-內醯胺抗藥性腸球菌(ESBL)、萬古黴素抗藥性腸球菌(VRE)、多重藥物抗藥性大腸桿菌或多重藥物抗藥性克雷伯氏菌。
21. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該個體已經歷或將經歷迴腸貯袋-肛門吻合術(ileal pouch-anal anastomosis)(IPAA)手術，且其中該疾病、病況或病症包括袋囊炎。
22. 一種預防或降低有此需要之個體的袋囊炎之發生率或嚴重性之方法，其中該個體已經歷或將經歷迴腸貯袋-肛門吻合術(IPAA)手術，該方法包含對該個體投予(i)包含至少5種、至少10種、至少25種、至少50種或至少100種人乳寡醣之益生元混合物和(ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株，其中該感染包含細菌感染。
23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該益生元混合物包含至少10種人乳寡醣。
24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該益生元混合物包含至少25種人乳寡醣。
25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該益生元混合物包含至少50種人乳寡醣。
26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該益生元混合物包含至少50種人乳寡醣。
27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該益生元混合物包含下列一或多者：2'-岩藻糖基-乳糖、3'-岩藻糖基-乳糖、3'-唾液酸基-乳糖、6'-唾液酸基-乳糖、乳-N-四糖、乳-N-二岩藻六糖I、乳二岩藻四糖、乳-N-岩藻五糖I、唾液酸基乳-N-四糖c、唾液酸基乳-N-四糖b或二唾液酸基乳-N-四糖。
28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該益生元混合物包含2'-岩藻糖基-乳糖、3'-岩藻糖基-乳糖、3'-唾液酸基-乳糖、6'-唾液酸基-乳糖、乳-N-四糖、乳-N-二岩藻六糖I、乳二岩藻四糖、乳-N-岩藻五糖I、唾液酸基乳-N-四糖c、唾液酸基乳-N-四糖b和二唾液酸基乳-N-四糖。
29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該益生元混合物包含2'-岩藻糖基-乳糖、3'-岩藻糖基-乳糖、3'-唾液酸基-乳糖、6'-唾液酸基-乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖、乳-N-岩藻五糖I、乳-N-岩藻五糖II、乳-N-岩藻五糖III、唾液酸基-乳-N-四糖b、唾液酸基-乳-N-四糖c、乳-N-二岩藻-六糖I、乳-N-二岩藻-六糖II、乳-N-六糖、對-乳-N-六糖、二唾液酸基乳-N-四糖、岩藻糖基-乳-N-六糖、二岩藻糖基-乳-N-六糖a和二岩藻糖基-乳-N-六糖b。
30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該益生元混合物為、源自或包含來自匯集之人乳的濃縮滲透物，其中該滲透物係獲自人脫脂乳的超濾液，其中該人脫脂乳係藉由從匯集之人乳去除乳脂獲得，且其中該匯集之人乳係從多位人乳供體之乳汁匯集。
31. 一種用於治療或預防有此需要之個體之疾病、病症或病況之方法，該疾病、病症或病況與腸道微生物群菌叢失衡、發炎、感染、過敏或免疫失調之一或多者相關，該方法包含對該個體投予 (i)包含至少5種、至少10種、至少25種、至少50種或至少100種人乳寡醣之益生元混合物，其中該益生元混合物為、源自或包含濃縮之人乳滲透物，其中該人乳滲透物係獲自人脫脂乳之超濾液，該人脫脂乳係獲自匯集之人乳，且其中該匯集之人乳係從多位人乳供體之乳汁匯集；及 (ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株。
32. 如請求項30或31之方法，其中該匯集之人乳係從至少25位、50位或100位人乳供體之乳汁匯集。
33. 如請求項1至32中任一項之方法，其中該益生元混合物包含至少一種合成之人乳寡醣。
34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該益生元混合物和該益生菌菌株係經口服投予。
35. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該益生元混合物和該益生菌菌株係經同天投予達至少一天。
36. 如請求項1至35中任一項之方法，其中該益生元混合物和該益生菌菌株係經同天投予達至少連續三天。
37. 如請求項1至36中任一項之方法，其中該益生元混合物和該益生菌菌株係經同天投予達至少連續七天。
38. 如請求項1至37中任一項之方法，其中該方法包含至少第一治療階段和第二治療階段，其中該第一治療階段包含在同天對該個體投予該益生元混合物和該益生菌菌株達至少一天，且其中該第二治療階段係在該第一治療階段結束後或可選擇地緊接該第一治療階段後開始，且包含投予該益生元混合物達至少一天，其中在該第二治療階段期間不投予該益生菌菌株。
39. 如請求項38之方法，其中該第二治療階段包含每天對該個體投予該益生元混合物達至少連續三天。
40. 如請求項38或39之方法，其中該第二治療階段包含每天對該個體投予該益生元混合物達至少連續七天。
41. 如請求項38至40中任一項之方法，其中該第一治療階段之長度係介於3至14天之間，且其中該第二治療階段之長度係介於3至14天之間。
42. 如請求項38至41中任一項之方法，其中該第一治療階段之長度為約7天，且其中該第二治療階段之長度為約7天。
43. 如請求項1至42中任一項之方法，其中該益生菌菌株係以每天至少5×10⁶ 個菌落形成單位(CFU)之量投予。
44. 如請求項1至43中任一項之方法，其中該益生菌菌株係以每天至少8×10⁷ 個菌落形成單位(CFU)之量投予。
45. 如請求項1至44中任一項之方法，其中該益生元混合物係以每天至少500mg之總人乳寡醣的量投予。
46. 如請求項1至45中任一項之方法，其中該益生元混合物係以每天介於0.5g至25g、1g至5g、2g至3g、3g至6g、4g至5g、5g至10g、8g至10g、10g至20g、15g至25g、15g至20g或17g至19g之間的總人乳寡醣之量投予。
47. 如請求項1至46中任一項之方法，其中該益生元混合物和/或該益生菌菌株係經腸溶衣投予。
48. 如請求項1至47中任一項之方法，其進一步包含投予組胺酸-2受體拮抗劑，其中該組胺酸-2受體拮抗劑係在投予該益生菌菌株之前至少1小時投予，可選擇地其中該組胺酸-2受體拮抗劑為法莫替丁(famotidine)。
49. 如請求項1至47中任一項之方法，其中該個體在投予該益生菌菌株之前至少約6小時、12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、2天、3天、4天、5天、7天、10天、2週、3週或4週未曾投予質子泵抑制劑。
50. 如請求項1至47中任一項之方法，其中該個體在投予該益生菌菌株之前至少約6小時、12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、2天、3天、4天、5天、7天、10天、2週、3週或4週未曾投予苯並咪唑衍生物。
51. 如請求項1至48中任一項之方法，其中該個體在投予該益生菌菌株之前至少約6小時、12小時、24小時、36小時、48小時、60小時、2天、3天、4天、5天、7天、10天、2週、3週或4週未曾投予奧美拉唑(omeprazole)。
52. 如請求項1至51中任一項之方法，其中該益生菌菌株和該益生元混合物二者均不含或基本上不含苯並咪唑衍生物。
53. 如請求項1至52中任一項之方法，其中該個體為至少6個月、12個月、2歲、5歲、12歲或18歲之人個體。
54. 如請求項1至53中任一項之方法，其中該個體為兒童、青少年或成人之人個體。
55. 如請求項1至54中任一項之方法，其中該個體為成人。
56. 一種益生元混合物和至少一種益生菌菌株於治療或預防有此需要之個體之疾病、病症或病況之用途，該疾病、病症或病況與腸道微生物群菌叢失衡、發炎、感染、過敏或免疫失調之一或多者相關，其中該益生元混合物包含一或多種人乳寡醣且該益生菌菌株能夠消耗該一或多種人乳寡醣。
57. 一種用於製造藥物之益生元混合物和至少一種益生菌菌株，該藥物係用於治療或預防與下列一或多者相關之疾病、病症或病況：腸道微生物群菌叢失衡、發炎、感染、過敏或免疫失調，其中該益生元混合物包含一或多種人乳寡醣且其中該益生菌菌株能夠消耗該一或多種人乳寡醣。
58. 一種套組，其包含至少一種細菌益生菌菌株和益生元混合物，該益生元混合物包含一或多種人乳寡醣，其中該益生菌菌株能夠內化並消耗該一或多種人乳寡醣。
59. 如請求項58之套組，其中該益生菌菌株包含雙歧桿菌屬菌株。
60. 如請求項58或59之套組，其中該益生菌菌株包含長雙歧桿菌嬰兒亞種、長雙歧桿菌長亞種、短雙歧桿菌或雙歧雙歧桿菌菌株。
61. 如請求項58至60中任一項之套組，其中該益生元混合物包含至少2種、至少5種、至少10種、至少25種、至少50種、至少100種、至少125種或至少150種人乳寡醣。
62. 如請求項58至61中任一項之套組，其中該益生元混合物包含至少25種人乳寡醣。
63. 如請求項58至62中任一項之套組，其中該益生元混合物不含或基本上不含非人乳寡醣之寡醣。
64. 如請求項58至63中任一項之套組，其中該益生元混合物為、獲自或包含來自匯集之人乳的濃縮超濾滲透物。
65. 如請求項58至64中任一項之套組，其中該益生菌菌株係併入一或多個單獨之益生菌劑量，且其中該益生元混合物係併入一或多個單獨之益生元劑量。
66. 如請求項65之套組，其中該一或多個單獨之益生菌劑量各自包含至少1×10³ 個菌落形成單位(CFU)。
67. 如請求項65或66之套組，其中該一或多個單獨之益生菌劑量各自包含至少8×10⁷ 個菌落形成單位(CFU)。
68. 如請求項65至67中任一項之套組，其中該一或多個益生元劑量包含介於500mg至25g之間的總人乳寡醣。
69. 如請求項65至68中任一項之套組，其中該一或多個單獨之益生元劑量包含每天介於0.5g至25g、1g至5g、2g至3g、3g至6g、4g至5g、5g至10g、8g至10g、10g至20g、15g至25g、15g至20g或17g至19g之間的總人乳寡醣。
70. 如請求項65至69中任一項之套組，其中該一或多個單獨之益生元劑量包含少於0.1%之乳糖。
71. 一種製品，其包含如請求項58至70中任一項之套組和使用說明，其中該使用說明描述如請求項1至55中任一項之方法。
72. 一種治療高血氨症(hyperammonemia)之方法，其包含對有此需要之個體投予包含寡醣之益生元混合物，其中(i)該混合物不含或基本上不含併入N-乙醯葡糖胺殘基之寡醣，或(ii)該混合物中包含氮之寡醣的重量百分比少於50%。
73. 一種降低有此需要之個體之氨濃度或量之方法，其包含對該個體投予包含寡醣之益生元混合物，其中(i)該混合物不含或基本上不含併入N-乙醯葡糖胺殘基之寡醣，或(ii)該混合物中包含氮之寡醣的重量百分比少於50%。
74. 如請求項72或73之方法，其進一步包含投予能夠消耗該混合物之各寡醣的細菌益生菌菌株。
75. 如請求項72至74中任一項之方法，其中該個體罹患下列病症、處於罹患下列病症之風險中或疑似罹患下列病症：高血氨症、肝性腦病或尿素循環障礙。
76. 如請求項72至75中任一項之方法，其中該益生元混合物包含一或多種人乳寡醣(HMO)。
77. 如請求項72至76中任一項之方法，其中該益生元混合物之全部或基本上全部寡醣為人乳寡醣(HMO)。
78. 如請求項72至77中任一項之方法，其中該益生元混合物不含或基本上不含併入N-乙醯葡糖胺殘基之寡醣。
79. 如請求項72至78中任一項之方法，其中該益生元混合物包含至少2種、至少3種、至少4種、至少5種、至少6種或至少7種寡醣。
80. 如請求項72至79中任一項之方法，其中該益生元混合物中包含氮之寡醣的重量百分比少於50%、40%、30%、25%、20%、10%、5%或1%。
81. 如請求項72至80中任一項之方法，其中該混合物不含或基本上不含包含氮之寡醣。
82. 如請求項72至81中任一項之方法，其中該益生元混合物中少於50重量%、40重量%、30重量%、25重量%、20重量%、10重量%、5重量%或1重量%之寡醣為包含5個或多於5個單醣殘基之寡醣。
83. 如請求項72至82中任一項之方法，其中該益生元混合物不含或基本上不含包含5個或多於5個單醣殘基之寡醣。
84. 如請求項72至83中任一項之方法，其中該益生菌菌株為雙歧桿菌屬菌株，可選擇地為長雙歧桿菌嬰兒亞種、長雙歧桿菌長亞種、短雙歧桿菌或雙歧雙歧桿菌菌株。
85. 如請求項72至84中任一項之方法，其中該益生菌菌株能夠內化該混合物之寡醣。
86. 一種治療或預防高血氨症之方法，其包含對有此需要之個體投予(i)包含寡醣之益生元混合物，其中該益生元混合物之全部或基本上全部寡醣為未併入N-乙醯葡糖胺殘基之人乳寡醣；和(ii)細菌益生菌菌株，其中該益生菌菌株為能夠內化HMO之雙歧桿菌。
87. 一種減少有此需要之個體內氨之方法，其包含對該個體投予(i)寡醣之益生元混合物，其中該益生元混合物之全部或基本上全部寡醣為未併入N-乙醯葡糖胺殘基之人乳寡醣(HMO)；和(ii)細菌益生菌菌株，其中該益生菌菌株為能夠內化HMO之雙歧桿菌屬菌株。
88. 如請求項74至87中任一項之方法，其中該益生菌菌株為長雙歧桿菌嬰兒亞種菌株。
89. 如請求項72至88中任一項之方法，其中該益生元混合物包含下列一或多者：2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖或6'-唾液酸基乳糖。
90. 如請求項72至88中任一項之方法，其中該益生元混合物包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖和6'-唾液酸基乳糖。
91. 如請求項72至88中任一項之方法，其中該益生元混合物之寡醣係由或基本上係由下列群組所組成：2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖和6'-唾液酸基乳糖。
92. 如請求項72至88中任一項之方法，其中該益生元混合物包含下列一或多者：2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖或二岩藻糖基乳糖。
93. 如請求項72至88中任一項之方法，其中該益生元混合物包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖。
94. 如請求項72至88中任一項之方法，其中該混合物之寡醣係由或基本上係由下列群組所組成：2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖。
95. 一種治療或預防高血氨症之方法，其包含對有此需要之個體投予：i)包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸基乳糖和6'-唾液酸基乳糖之益生元混合物；及ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株。
96. 一種治療或預防高血氨症之方法，其包含對有此需要之個體投予：i)包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖之益生元混合物；及ii)長雙歧桿菌嬰兒亞種之益生菌菌株。
97. 如請求項72至96中任一項之方法，其中該個體罹患肝性腦病、疑似罹患肝性腦病或處於罹患肝性腦病之風險中。
98. 如請求項72至96中任一項之方法，其中該個體罹患尿素循環障礙、疑似罹患尿素循環障礙或處於罹患尿素循環障礙之風險中。

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