JP2022548785A

JP2022548785A - 炎症性疾患及び免疫疾患の治療のための組成物及び方法

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Publication number: JP2022548785A
Application number: JP2022518384A
Authority: JP
Inventors: エヌ．クック，デイビッド; マッケンジー，グレゴリー; イー．バトン，ジュリー
Original assignee: プロラクタバイオサイエンス，インコーポレイテッド
Priority date: 2019-09-24
Filing date: 2020-09-24
Publication date: 2022-11-21
Also published as: IL291140A; TW202126317A; KR20220066904A; WO2021061991A1; CA3151145A1; CN114364389A; MX2022002949A; BR112022005578A2; US20230068960A1; EP4034143A1; AU2020354581A1

Abstract

本明細書では、とりわけ、疾患または状態、例えば、炎症、感染症、アレルギー、免疫機能障害、または腸内マイクロバイオームのディスバイオシスに関連し得るものの治療または防止に有用な組成物、方法、戦略、キット、及び製造品を提供する。いくつかの態様において、本発明は、プレバイオティクス（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の混合物）と、プロバイオティクス株（例えば、プレバイオティクスの内在化及び消費が可能な株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓとの相乗的な組合せを提供する。
【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年９月２４日出願の米国仮出願第６２／９０５，２５６号（表題「ＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＧｒａｆｔＶｅｒｓｕｓＨｏｓｔＤｉｓｅａｓｅ」）、２０２０年５月２０日出願の米国仮出願第６３／０２７，７３９号（表題「ＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｆｏｒＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨｙｐｅｒａｍｍｏｎｅｍｉａ」）、２０２０年５月２２日出願の米国仮出願第６３／０２８，７４３号（表題「ＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄＩｍｍｕｎｅＤｉｓｅａｓｅ」）、及び２０２０年７月１７日出願の米国仮出願第６３／０５３，２２４号（表題「ＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄＩｍｍｕｎｅＤｉｓｅａｓｅ」）の優先権を主張し、これらの各々の内容はその全体が参照により援用される。

配列表の参照による援用
本出願は、配列表と共に電子形式で出願されている。配列表は、ＰＲＯＬ０３７０３ＷＯＳＥＱＬＩＳＴ＿ＳＴ２５という名称のファイル（２０２０年９月２１日作成、サイズ１５３キロバイト）として提供される。配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が援用される。

本明細書では、炎症、感染症、アレルギー、免疫機能障害、または腸内マイクロバイオームのディスバイオシスに関連し得る疾患、障害、または状態（例えば、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ））の治療または防止にとりわけ有用な組成物、方法、戦略、キット、及び製造品を提供する。いくつかの態様において、本発明は、プレバイオティクス（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の混合物）と、プロバイオティクス細菌株（例えば、プレバイオティクスの内在化及び消費が可能な株（例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ））との相乗的な組合せを提供する。

マイクロバイオームは、人間の健康の重要な調節因子であることが提唱され、例えば、人体の「必須器官」とまで提唱されている。ほとんどの個体にとって、身体上または身体内（例えば、腸内）に存在する微生物コロニーは、通常は良性または有益である。これらの有益で適切なサイズの微生物コロニーは、消化の補助や病原性微生物の増殖の防止など、一連の有用かつ必要な機能を果たしている。（例えば、病原性微生物の存在もしくは拡大、または微生物叢の多様性の喪失による）マイクロバイオーム組成の変化は、ディスバイオシスの状態をもたらし得る。マイクロバイオームのディスバイオシスは様々な疾患において説明されているが、安全に「健康な」マイクロバイオームを促進することは、とりわけ脆弱または免疫無防備状態であり得る対象では困難であった。さらに、マイクロバイオームは健康な個体でも異なる可能性があり、そのため「健康な」マイクロバイオームはどのように定義され得るか、ましてやどのように促進または開発され得るかについては混乱が増大する。当技術分野で必要とされているのは、マイクロバイオームのディスバイオシス、ならびにディスバイオシスに関連し得る炎症、感染症、アレルギー、または免疫機能障害を伴う障害または疾患を安全に治療または緩和するための組成物及び方法である。

本明細書では、１種以上のプレバイオティクス（例えば、ヒトミルクオリゴ糖などの難消化性炭水化物）の混合物と、プレバイオティクスの消費が可能な１種以上のプロバイオティクス細菌株との混合物を含有する、組成物、キット、製造品、及びそれらの使用方法を提供する。提供する組成物、キット、及び製造品は、疾患または状態、例えば、炎症、免疫障害、アレルギー、または腸内マイクロバイオームのディスバイオシスを伴う疾患または状態を治療または防止するのに特に有用である。いくつかの態様において、提供される組成物、キット、及び製造品は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の治療または防止に有用である。

本明細書では、腸内マイクロバイオームのディスバイオシス、炎症、感染症、アレルギー、または免疫機能障害のうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象に、（ｉ）１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）１種以上のヒトミルクオリゴ糖の消費が可能な少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株とを投与することを含む、方法を提供する。

特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、１種以上のヒトミルクオリゴ糖の内在化が可能である。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス細菌株は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌株を含む。いくつかの実施形態において、プロバイオティクス細菌株は、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、またはＢ．ｂｉｆｉｄｕｍの株を含む。特定の実施形態において、プロバイオティクス細菌株はＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを含む。

本明細書では、腸内マイクロバイオームのディスバイオシス、炎症、感染症、アレルギー、または免疫機能障害のうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象に、（ｉ）１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種のヒトミルクオリゴ糖を含む。

本明細書では、腸内マイクロバイオームのディスバイオシス、炎症、感染症、アレルギー、または免疫機能障害のうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象に、（ｉ）少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のプロバイオティクス株とを投与することを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態は、肥満、ＩＩ型糖尿病、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、感染症、感染疾患支配、腸切除、または慢性下痢症に関連する状態のうちの１つ以上を含む。特定の実施形態において、疾患、障害、または状態は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、短腸症候群（ＳＢＳ）、セリアック病、小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）、胃腸炎、リーキーガット症候群、回腸嚢炎、または胃リンパ腫のうちの１つ以上を含む。ある特定の実施形態において、疾患、状態、または障害は移植片対宿主病である。

いくつかの実施形態において、対象は、同種異系造血幹細胞移植を受けたか、または受ける予定である。本明細書では、移植片対宿主病の防止、またはその発生率もしくは重症度の低減をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象が、同種異系造血幹細胞移植を受けたか、または受ける予定であり、方法が、対象に、（ｉ）少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、疾患、状態、または障害は感染症に関連する。ある特定の実施形態において、感染症は、細菌性の感染症または腸管支配を含む。

本明細書では、感染症の治療または防止をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象に、（ｉ）少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを投与することを含み、感染症が、細菌性の感染症または腸管支配を含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、細菌性の感染症または腸管支配は、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｏｘｉｅｌｌａ、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｆａｅｃａｌｉｃａｔｅｎａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｏｒｉｅｎｔｉａ、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ、Ｖｉｂｒｉｏ、またはＹｅｒｓｉｎｉａのうちの１つ以上の種、亜種、または株、任意選択で、Ａｅｒｏｍｏｎａｓｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓｃｅｒｅｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｊｅｊｕｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、腸管凝集性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、腸管出血性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、腸管侵入性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、腸管病原性Ｅ．ｃｏｌｉ、腸内毒素原性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉＯ１５７：Ｈ７、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｌｙｓｔｅｒｉａｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ、またはＹｅｒｓｉｎｉａｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａのうちの１つ以上による感染症または腸管支配を含む。

特定の実施形態において、細菌性の感染症または腸管支配は、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓｃａｃｃａｅ、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｌｏｎｇｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａｓｐｐ．、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｃｏｃｃｕｓｐｕｌｌｉｃａｅｃｏｒｕｍ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏｃｒｏｓｓｏｔｕｓ、Ｃａｐｒｏｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｋｏｓｅｒｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍａｌｄｅｎｅｎｓｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍａｓｐａｒａｇｉｆｏｒｍｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｏｌｔｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｃｉｔｒｏｎｉａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｆｏｒｍｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｌａｖａｌｅｎｓｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｎｅｘｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｐｏｐｕｌｅｔｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｓｙｍｂｉｏｓｕｍ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓｃｏｍｅｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓｅｕｔａｃｔｕｓ、Ｄｏｒｅａｆｏｒｍｉｃｉｇｅｎｅｒａｎｓ、Ｄｏｒｅａｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、Ｅｔｈａｎｏｌｉｇｅｎｅｎｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍｈａｌｌｉｉ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍｒｅｃｔａｌｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍｖｅｎｔｒｉｏｓｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍｓｉｒａｅｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｆａｅｃａｌｉｃａｔｅｎａ、Ｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒｐｌａｕｔｉｉ、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ、Ｐａｐｉｌｌｉｂａｃｔｅｒｃｉｎｎａｍｉｖｏｒａｎｓ、Ｐａｐｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ、Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａｈｏｍｉｎｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａｉｎｕｌｉｎｉｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃｉｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓｌａｃｔａｒｉｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓｔｏｒｑｕｅｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓｂｒｏｍｉｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｐｏｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｎｇｉｎｏｓｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｕｓｔｒａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｃｒｉｓｔａｔｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｍｉｔｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｍｕｔａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｏｌｉｇｏｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｏｒａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐａｒａｓａｎｇｕｉｎｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｅｒｏｒｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｓｅｕｄｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓａｎｇｕｉｎｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓｏｂｒｉｎｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｔｉｇｕｒｉｎｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｖｅｓｔｉｂｕｌａｒｉｓ、Ｓｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍｖａｒｉａｂｉｌｅ、Ｓｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍ、またはＳｙｎｔｒｏｐｈｏｃｏｃｃｕｓｓｐ．のうちの１つ以上による感染症または腸管支配を含む。

ある特定の実施形態において、細菌性の感染症または腸管支配は、薬剤耐性細菌による感染症または腸管支配を含む。いくつかの実施形態において、薬剤耐性細菌は、抗生物質耐性細菌（ＡＲＢ）、抗生物質耐性Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、カルバペネム耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（ＣＲＥ）、広域スペクトルベータラクタマーゼ産生Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（ＥＳＢＬ－Ｅ）、フルオロキノロン耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、広域スペクトルベータラクタム耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（ＥＳＢＬ）、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（ＶＲＥ）、多剤耐性Ｅ．ｃｏｌｉ、または多剤耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａのうちの１つ以上を含む。

特定の実施形態において、対象は、回腸嚢肛門吻合（ＩＰＡＡ）手術を受けたか、または受ける予定であり、このとき疾患、状態、または障害は回腸嚢炎を含む。本明細書では、回腸嚢炎の防止、または回腸嚢炎の発生率または重症度の低減をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象が、回腸嚢肛門吻合（ＩＰＡＡ）手術を受けたか、または受ける予定であり、方法が、対象に、（ｉ）少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを投与することを含み、感染症が細菌感染症を含む、方法を提供する。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも１０種のヒトミルクオリゴ糖を含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも２５種のヒトミルクオリゴ糖を含む。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも５０種のヒトミルクオリゴ糖を含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも５０種のヒトミルクオリゴ糖を含む。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、２’－フコシル－ラクトース、３’－フコシル－ラクトース、３’－シアリル－ラクトース、６’－シアリル－ラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオース、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩ、ラクトジフコテトラオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、シアリルラクト－Ｎ－テトラオースｃ、シアリルラクト－Ｎ－テトラオースｂ、またはジシアリルラクト－Ｎ－テトラオースのうちの１つ以上を含む。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、２’－フコシル－ラクトース、３’－フコシル－ラクトース、３’－シアリル－ラクトース、６’－シアリル－ラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオース、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩ、ラクトジフコテトラオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、シアリルラクト－Ｎ－テトラオースｃ、シアリルラクト－Ｎ－テトラオースｂ、及びジシアリルラクト－Ｎ－テトラオースを含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、２’－フコシル－ラクトース、３’－フコシル－ラクトース、３’－シアリル－ラクトース、６’－シアリル－ラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオース、ラクト－Ｎ－ネオ－テトラオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩＩ、シアリル－ラクト－Ｎ－テトラオースｂ、シアリル－ラクト－Ｎ－テトラオースｃ、ラクト－Ｎ－ジフコ－ヘキサオースＩ、ラクト－Ｎ－ジフコ－ヘキサオースＩＩ、ラクト－Ｎ－ヘキサオース、パラ－ラクト－Ｎ－ヘキサオース、ジシアリルラクト－Ｎ－テトラオース、フコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオース、ジフコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオースａ、及びジフコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオースｂを含む。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、プールされたヒトミルクからの濃縮された透過液であるか、それに由来するか、またはそれを含み、透過液は、ヒトスキムミルクの限外濾過から取得され、ヒトスキムミルクは、プールされたヒトミルクからクリームを除去することによって取得され、プールされたヒトミルクは、複数のヒトミルクドナーのミルクからプールされる。

本明細書では、腸内マイクロバイオームのディスバイオシス、炎症、感染症、アレルギー、または免疫機能障害のうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象に、（ｉ）少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物であって、プレバイオティクス混合物が、濃縮されたヒトミルク透過液であるか、それに由来するか、またはそれを含み、ヒトミルク透過液が、プールされたヒトミルクから取得されたヒトスキムミルクの限外濾過から取得され、プールされたヒトミルクが、複数のヒトミルクドナーのミルクからプールされる、プレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを投与することを含む、方法を提供する。

特定の実施形態において、プールされたヒトミルクは、少なくとも２５名、５０名、または１００名のヒトミルクドナーのミルクからプールされる。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも１種の合成ヒトミルクオリゴ糖を含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、経口投与される。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、同じ日に少なくとも１日間投与される。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、同じ日に少なくとも３日間連続して投与される。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、同じ日に少なくとも７日間連続して投与される。

特定の実施形態において、方法は、少なくとも第１の治療フェーズ及び第２の治療フェーズを含み、第１の治療フェーズは、対象にプレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株を同じ日に少なくとも１日間投与することを含み、第２の治療フェーズは、第１の治療フェーズの終了後に、任意選択で終了直後に開始し、プレバイオティクス混合物を少なくとも１日間投与することを含み、プロバイオティクス株は、第２の治療フェーズ中に投与されない。

ある特定の実施形態において、第２の治療フェーズは、対象に、プレバイオティクス混合物を毎日少なくとも３日間連続して投与することを含む。いくつかの実施形態において、第２の治療フェーズは、対象に、プレバイオティクス混合物を毎日少なくとも７日間連続して投与することを含む。特定の実施形態において、第１の治療フェーズの長さは３日～１４日であり、第２の治療フェーズの長さは３日～１４日である。ある特定の実施形態において、第１の治療フェーズの長さは約７日間であり、第２の治療フェーズの長さは約７日間である。いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株は、１日当たり少なくとも５×１０^６コロニー形成単位（ＣＦＵ）の量で投与される。特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、１日当たり少なくとも８×１０^７コロニー形成単位（ＣＦＵ）の量で投与される。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１日当たり少なくとも５００ｍｇの総ヒトミルクオリゴ糖の量で投与される。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１日当たり０．５ｇ～２５ｇ、１ｇ～５ｇ、２ｇ～３ｇ、３ｇ～６ｇ、４ｇ～５ｇ、５ｇ～１０ｇ、８ｇ～１０ｇ、１０ｇ～２０ｇ、１５ｇ～２５ｇ、１５ｇ～２０ｇ、または１７ｇ～１９ｇの総ヒトミルクオリゴ糖の量で投与される。

特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及び／またはプロバイオティクス株は、腸溶性コーティングで投与される。ある特定の実施形態において、方法は、ヒスタミン－２受容体アンタゴニストを投与することをさらに含み、ヒスタミン－２受容体アンタゴニストは、プロバイオティクス株の投与の少なくとも１時間前に投与され、任意選択で、ヒスタミン－２受容体アンタゴニストはファモチジンである。

いくつかの実施形態において、対象は、プロバイオティクス株の投与の少なくとも約６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、２日、３日、４日、５日、７日、１０日、２週間、３週間、または４週間前に、プロトンポンプ阻害剤を投与されていない。特定の実施形態において、対象は、プロバイオティクス株の投与前の少なくとも約６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、２日、３日、４日、５日、７日、１０日、２週間、３週間、または４週間の間、ベンズイミダゾール誘導体を投与されていない。ある特定の実施形態において、対象は、プロバイオティクス株の投与前の少なくとも約６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、２日、３日、４日、５日、７日、１０日、２週間、３週間、または４週間の間、オメプラゾールを投与されていない。いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物の両方が、ベンズイミダゾール誘導体を含まないか、または本質的に含まない。

特定の実施形態において、対象は、少なくとも６か月、１２か月、２歳、５歳、１２歳、または１８歳のヒト対象である。ある特定の実施形態において、対象は、小児、青年、または成人であるヒト対象である。いくつかの実施形態において、対象は成人のヒトである。

本明細書では、腸内マイクロバイオームのディスバイオシス、炎症、感染症、アレルギー、または免疫機能障害のうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止のためのプレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株のそれを必要とする対象における使用であって、プレバイオティクス混合物が１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含み、プロバイオティクス株が１種以上のヒトミルクオリゴ糖の消費が可能である、使用を提供する。

本明細書では、腸内マイクロバイオームのディスバイオシス、炎症、感染症、アレルギー、または免疫機能障害のうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止のための医薬品の製造に使用するためのプレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株であって、プレバイオティクス混合物が１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含み、プロバイオティクス株が１種以上のヒトミルクオリゴ糖の消費が可能である、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株を提供する。

本明細書では、少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株と、１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物とを含むキットであって、プロバイオティクス株が、１種以上のヒトミルクオリゴ糖の内在化及び消費が可能である、キットを提供する。特定の実施形態において、プロバイオティクス株はＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの株を含む。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株はＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株を含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも２種、少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、少なくとも１００種、少なくとも１２５種、または少なくとも１５０種のヒトミルクオリゴ糖を含む。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも２５種のヒトミルクオリゴ糖を含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、ヒトミルクオリゴ糖ではないオリゴ糖を含まないか、または本質的に含まない。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、プールされたヒトミルクからの濃縮された限外濾過透過液であるか、それから取得されるか、またはそれを含む。特定の実施形態において、プロバイオティクス株は１つ以上の個別のプロバイオティクス用量に組み込まれ、プレバイオティクス混合物は１つ以上の個別のプレバイオティクス用量に組み込まれる。ある特定の実施形態において、１つ以上の個別のプロバイオティクス用量は各々、少なくとも１×１０^３コロニー形成単位（ＣＦＵ）を含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の個別のプロバイオティクス用量は各々、少なくとも８×１０^７コロニー形成単位（ＣＦＵ）を含む。特定の実施形態において、１つ以上のプレバイオティクス用量は、５００ｍｇ～２５ｇの総ヒトミルクオリゴ糖を含む。ある特定の実施形態において、１つ以上の個別のプレバイオティクス用量は、１日当たり０．５ｇ～２５ｇ、１ｇ～５ｇ、２ｇ～３ｇ、３ｇ～６ｇ、４ｇ～５ｇ、５ｇ～１０ｇ、８ｇ～１０ｇ、１０ｇ～２０ｇ、１５ｇ～２５ｇ、１５ｇ～２０ｇ、または１７ｇ～１９ｇの総ヒトミルクオリゴ糖を含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の個別のプレバイオティクス用量は、０．１％未満のラクトースを含む。また、本明細書では、本明細書に記載のキットと、使用説明書とを含む製造品であって、使用説明書に本明細書が提供する方法のいずれかが記載されている、製造品も提供する。

本明細書では、高アンモニア血症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、オリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物を投与することを含み、（ｉ）混合物が、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を組み込むオリゴ糖を含まないか、もしくは本質的に含まない、または（ｉｉ）混合物中の窒素を含むオリゴ糖の重量パーセンテージが５０％未満である、方法を提供する。また、本明細書では、アンモニアのレベルまたは量の減少をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象に、オリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物を投与することを含み、（ｉ）混合物が、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を組み込むオリゴ糖を含まないか、もしくは本質的に含まない、または（ｉｉ）混合物中の窒素を含むオリゴ糖の重量パーセンテージが５０％未満である、方法も提供する。

特定の実施形態において、方法は、混合物の各オリゴ糖の消費が可能なプロバイオティクス細菌株を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態において、対象は、高アンモニア血症、肝性脳症、または尿素サイクル異常症を有するか、そのリスクがあるか、またはその疑いがある。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１種以上のヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）を含む。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物のオリゴ糖の全てまたは本質的に全てがヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）である。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を組み込んだオリゴ糖を含まないか、または本質的に含まない。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、または少なくとも７種のオリゴ糖を含む。特定の実施形態において、窒素を含むプレバイオティクス混合物中のオリゴ糖の重量パーセンテージは、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満である。ある特定の実施形態において、混合物は、窒素を含むオリゴ糖を含まないか、または本質的に含まない。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物中のオリゴ糖の５０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２５重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、または１重量％未満が、５個以上の単糖残基を含むオリゴ糖である。

特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、５個以上の単糖残基を含むオリゴ糖を含まないか、または本質的に含まない。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの株、任意選択で、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、またはＢ．ｂｉｆｉｄｕｍの株である。いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株は、混合物のオリゴ糖の内在化が可能である。

本明細書では、高アンモニア血症を治療または防止する方法であって、それを必要とする対象に、（ｉ）オリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物であって、プレバイオティクス混合物のオリゴ糖の全てまたは本質的に全てが、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を取り込まないヒトミルクオリゴ糖である、プレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）プロバイオティクス細菌株であって、プロバイオティクス株が、ＨＭＯの内在化が可能なＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍである、プロバイオティクス細菌株とを投与することを含む、方法を提供する。また、本明細書では、アンモニアの低減をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象に、（ｉ）オリゴ糖のプレバイオティクス混合物であって、プレバイオティクス混合物のオリゴ糖の全てまたは本質的に全てが、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を取り込まないヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）である、プレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）プロバイオティクス細菌株であって、ＨＭＯの内在化が可能なＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ株である、プロバイオティクス細菌株とを投与することを含む、方法も提供する。

特定の実施形態において、プロバイオティクス株はＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株である。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、または６’－シアリルラクトースのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースを含む。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物のオリゴ糖は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースからなるか、またはそれらから本質的になる。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、またはジフコシルラクトースのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びジフコシルラクトースを含む。特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びジフコシルラクトースからなるか、またはそれらから本質的になる。

本明細書では、高アンモニア血症を治療または防止する方法であって、それを必要とする対象に、ｉ）２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースを含むプレバイオティクス混合物と、ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを投与することを含む、方法を提供する。また、本明細書では、高アンモニア血症を治療または防止する方法であって、それを必要とする対象に、ｉ）２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びジフコシルラクトースを含むプレバイオティクス混合物と、ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを投与することを含む、方法も提供する。ある特定の実施形態において、対象は、肝性脳症を有するか、その疑いがあるか、またはそのリスクがある。いくつかの実施形態において、対象は、尿素サイクル異常症を有するか、その疑いがあるか、またはそのリスクがある。

本明細書では、ディスバイオシスの治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、ディスバイオシスが腸内マイクロバイオームのディスバイオシスであり、方法が、対象に、（ｉ）１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）混合物のヒトミルクオリゴ糖の消費が可能な少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株とを投与することを含む、方法を提供する。

また、本明細書では、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の防止、またはその発生率もしくは重症度の低減をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象が同種異系造血幹細胞移植を受けたか、または受ける予定であり、方法が、対象に、（ｉ）１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）混合物のヒトミルクオリゴ糖の消費が可能な少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株とを投与することを含む、方法を提供する。

加えて、本明細書では、炎症、免疫機能障害、またはアレルギーに関連する疾患、障害、または状態の防止、またはその発生率または重症度の低減をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象に、（ｉ）１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）混合物のヒトミルクオリゴ糖の消費が可能な少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株とを投与することを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、対象は、肥満、ＩＩ型糖尿病、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、感染症、感染疾患支配、腸切除、及び／または慢性下痢症に関連する状態を有するか、その疑いがあるか、またはそのリスクがある。ある特定の実施形態において、対象は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、短腸症候群（ＳＢＳ）、セリアック病、小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）、胃腸炎、リーキーガット症候群、回腸嚢炎、または胃リンパ腫のうちの１つ以上を有するか、その疑いがあるか、またはそのリスクがある。特定の実施形態において、対象は、細菌、ウイルス、または寄生虫の感染症または異常増殖に関連する疾患、障害、または状態を有するか、その疑いがあるか、またはそのリスクがある。いくつかの実施形態において、疾患、状態、または障害は、薬剤耐性細菌による感染症に関連する。

また、本明細書では、回腸嚢炎の防止、またはその発生率もしくは重症度の低減をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象が回腸嚢肛門吻合（ＩＰＡＡ）手術を受けたか、または受ける予定であり、方法が、対象に、（ｉ）１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）混合物のヒトミルクオリゴ糖の消費が可能な少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株とを投与することを含む、方法を提供する。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも３０種、少なくとも５０種、少なくとも１００種、または少なくとも１５０種のヒトミルクオリゴ糖を含む。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも２５種のヒトミルクオリゴ糖を含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、プールされたヒトミルクからの濃縮された限外濾過透過液であるか、それに由来するか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、プールされたヒトミルクは、少なくとも２５名、５０名、または１００名の個別のドナーのミルクからプールされる。

特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌株を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株は、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ、またはＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｌｏｎｇｕｍの株を含む。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株はＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを含む。

本明細書では、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の防止、またはその発生率もしくは重症度の低減をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象が同種異系造血幹細胞移植を受けたか、または受ける予定であり、方法が、対象に、（ｉ）少なくとも２５種のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを投与することを含む、方法を提供する。

特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は経口投与される。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、同じ日に少なくとも３日間連続して投与される。ある特定の実施形態において、方法は、少なくとも第１の治療フェーズ及び第２の治療フェーズを含み、第１の治療フェーズは、対象にプレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株を同じ日に少なくとも３日間連続して投与することを含み、第２の治療フェーズは、第１の治療フェーズの終了直後に開始し、プレバイオティクス混合物を少なくとも３日間連続して投与することを含む。

特定の実施形態において、第１の治療フェーズの長さは３日～１４日であり、第２の治療フェーズの長さは３日～１４日である。いくつかの実施形態において、第１の治療フェーズの長さは約７日間であり、第２の治療フェーズの長さは約７日間である。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、１日当たり少なくとも５×１０^６コロニー形成単位（ＣＦＵ）の量で投与される。特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、１日当たり少なくとも８×１０^７コロニー形成単位（ＣＦＵ）の量で投与される。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１日当たり少なくとも５００ｍｇの総ヒトミルクオリゴ糖の量で投与される。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１日当たり１ｇ～５ｇ、２ｇ～３ｇ、３ｇ～６ｇ、４ｇ～５ｇ、５ｇ～１０ｇ、８ｇ～１０ｇ、１０ｇ～２０ｇ、１５ｇ～２０ｇ、または１７ｇ～１９ｇの総ヒトミルクオリゴ糖の量で投与される。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及び／またはプロバイオティクス株は、腸溶性コーティングで投与される。ある特定の実施形態において、方法は、プロトンポンプ阻害剤を投与することをさらに含み、プロトンポンプ阻害剤は、プロバイオティクス株の投与の少なくとも１時間前に投与される。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも６か月、１２か月、２歳、５歳、１２歳、または１８歳である。ある特定の実施形態において、対象は、小児、青年、または成人である。

いくつかの実施形態において、対象は、プロバイオティクス株の投与前の少なくとも約１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、２日、３日、４日、５日、７日、１０日、２週間、３週間、または４週間の間、プロトンポンプ阻害剤または制酸剤の一方または両方を投与されていない。ある特定の実施形態において、対象は、プロバイオティクス株の投与前の少なくとも約１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、２日、３日、４日、５日、７日、１０日、２週間、３週間、または４週間の間、重炭酸塩を含むプロトンポンプ阻害剤または制酸剤を投与されていない。特定の実施形態において、対象は、プロバイオティクス株の投与前の少なくとも約１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、２日、３日、４日、５日、７日、１０日、２週間、３週間、または４週間の間、ベンズイミダゾール誘導体を含むプロトンポンプ阻害剤を投与されていない。いくつかの実施形態において、対象は、プロバイオティクス株の投与前の少なくとも約１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、２日、３日、４日、５日、７日、１０日、２週間、３週間、または４週間の間、オメプラゾールを含むプロトンポンプ阻害剤を投与されていない。ある特定の実施形態において、１種以上のプロバイオティクスが投与される時点で、対象の胃は酸性のｐＨを有し、任意選択で７未満、１～７、２～５、１～４、または１．５～３．５である。特定の実施形態において、１種以上のプロバイオティクス及びプレバイオティクス混合物の両方が、プロトンポンプ阻害剤と制酸剤の一部または全てを含まないか、または本質的に含まない。

本明細書では、１種以上のプロバイオティクス細菌株と、１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物とを含むキットであって、１種以上のプロバイオティクス株が、１種以上のヒトミルクオリゴ糖の内在化及び消費が可能である、キットを提供する。ある特定の実施形態において、１種以上のプロバイオティクスは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍのプロバイオティクスを含む。特定の実施形態において、１種以上のプロバイオティクスは、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｌｏｎｇｕｍ、またはＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株のうちの１種以上を含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも２種、少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、少なくとも１００種、少なくとも１２５種、または少なくとも１５０種の異なるヒトミルクオリゴ糖を含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも２５種のヒトミルクオリゴ糖を含む。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、ヒトミルクオリゴ糖ではないオリゴ糖を含まないか、または本質的に含まない。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、プールされたヒトミルクからの濃縮された限外濾過透過液であるか、それから取得されるか、またはそれを含む。

ある特定の実施形態において、１種以上のプロバイオティクスは１つ以上の個別のプロバイオティクス用量に組み込まれ、プレバイオティクス混合物は１つ以上の個別のプレバイオティクス用量に組み込まれる。特定の実施形態において、１つ以上の個別のプロバイオティクス用量は各々、少なくとも１×１０^３コロニー形成単位（ＣＦＵ）を含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の個別のプロバイオティクス用量は各々、少なくとも８×１０^７コロニー形成単位（ＣＦＵ）を含む。ある特定の実施形態において、１つ以上のプレバイオティクス用量は、５００ｍｇ～２５ｇの総ヒトミルクオリゴ糖を含む。特定の実施形態において、１つ以上の個別のプレバイオティクス用量は、１ｇ～５ｇ、２ｇ～３ｇ、３ｇ～６ｇ、４ｇ～５ｇ、５ｇ～１０ｇ、８ｇ～１０ｇ、１０ｇ～２０ｇ、１５ｇ～２０ｇ、または１７ｇ～１９ｇの総ヒトミルクオリゴ糖を含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の個別のプレバイオティクス用量は、０．１％未満のラクトースを含む。ある特定の実施形態において、キットは、１つ以上の個別のプロトンポンプ阻害剤用量を含む。

ある特定の実施形態において、本明細書では、本明細書で提供するキット、及び使用説明書のいずれかを含む製造品であって、使用説明書に本明細書に記載の方法のいずれかが記載されている、製造品を提供する。

本明細書では、とりわけ、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）または関連の状態及び障害の治療または防止に有用な組成物、方法、戦略、キット、及び製造品を提供する。いくつかの態様において、提供される組成物、方法、キット、または製造品は、プレバイオティクス（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の混合物）及びプロバイオティクス細菌の少なくとも１種の株であるか、またはそれらを含む。いくつかの態様において、プロバイオティクス細菌株は、ヒトミルクのオリゴ糖の内在化及び代謝が可能である。特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株及びオリゴ糖をそれを必要とする対象に投与することで、ＧＶＨＤの発生率または重症度を低減または防止する。

本明細書では、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の防止、またはその発生率もしくは重症度の低減をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象が、同種異系移植を受けたか、または受ける予定であり、方法が、対象に、難消化性炭水化物の混合物と、混合物の難消化性炭水化物の消費が可能なプロバイオティクス細菌株とを投与することを含む、方法を提供する。

特定の実施形態において、混合物は、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、少なくとも１００種、少なくとも１５０種、または少なくとも２００種の異なる難消化性炭水化物を含む。ある特定の実施形態において、難消化性炭水化物はオリゴ糖である。いくつかの実施形態において、難消化性炭水化物はヒトミルクオリゴ糖である。

さらに、本明細書では、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の防止、またはその発生率もしくは重症度の低減をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象が、同種異系移植を受けたか、または受ける予定であり、方法が、対象に、ＨＭＯの混合物と、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のプロバイオティクス細菌株とを投与することを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株は、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ、またはＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｌｏｎｇｕｍの株である。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株はＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓである。特定の実施形態において、混合物は、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、少なくとも１００種、少なくとも１５０種、または少なくとも２００種の異なるＨＭＯを含む。

いくつかの実施形態において、混合物及びプロバイオティクス株の投与は、移植と共に行う抗生物質レジメンを完了した直後、好中球の生着時に開始する。ある特定の実施形態において、混合物及びプロバイオティクス株は経口投与される。特定の実施形態において、混合物及びプロバイオティクス株は、１日２回経口投与される。いくつかの実施形態において、混合物は、３ｇ／日～１８ｇ／日（両端値を含む）の用量またはおよそその用量で投与される。ある特定の実施形態において、混合物は、１２．５ｇ／日またはおよそその用量で投与される。

特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、１０^４単位／日～１０^１２単位／日またはおよそその用量で投与される。いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株は、１０^９単位／日またはおよそその用量で投与される。ある特定の実施形態において、混合物及びプロバイオティクス株は、治療期間の間、１日２回投与される。特定の実施形態において、治療期間は、７日～１８０日（両端値を含む）であるか、またはその期間続く。いくつかの実施形態において、治療期間は、少なくとも７日、１４日、２１日、２８日、３０日、６０日、９０日、または１２０日であるか、またはその期間続く。

ある特定の実施形態において、混合物及びプロバイオティクス株の一方または両方が腸溶性コーティングを含む。特定の実施形態において、方法は、プロトンポンプ阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、混合物及びプロバイオティクス株を投与することで、対象のディスバイオシスを治療、緩和、または低減する。

また、本明細書では、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、少なくとも１００種、少なくとも１５０種、または少なくとも２００種の異なるＨＭＯの混合物と、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを含むキットであって、混合物及びプロバイオティクス株が経口投与に適している、キットを提供する。

加えて、本明細書では、回腸嚢炎の防止する、またはその発生率もしくは重症度の低減をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象が、ＩＰＡＡ手術を受けたか、または受ける予定であり、方法が、対象に、難消化性炭水化物の混合物と、混合物の難消化性炭水化物の消費が可能なプロバイオティクス細菌株とを投与することを含む、方法を提供する。

ある特定の実施形態において、本明細書では、炎症、感染症、アレルギー、免疫機能障害、または腸内マイクロバイオームのディスバイオシスのうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止をそれを必要とする対象において行うのに使用するための、（ｉ）１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）１種以上のヒトミルクオリゴ糖の消費が可能な少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株とを含む、組成物または製剤を提供する。特定の実施形態において、本明細書では、本発明に従って使用するための製剤であって、（ｉ）プレバイオティクス混合物及び（ｉｉ）プロバイオティクス株が、対象に同時、別々、または逐次的に投与するためのものである、製剤を提供する。

いくつかの実施形態において、本明細書では、炎症、感染症、アレルギー、免疫機能障害、または腸内マイクロバイオームのディスバイオシスのうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止をそれを必要とする対象において行うのに使用するための、（ｉ）１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを含む、組成物または製剤を提供する。

様々な実施形態において、本明細書では、炎症、感染症、アレルギー、免疫機能障害、または腸内マイクロバイオームのディスバイオシスのうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止をそれを必要とする対象において行うのに使用するための、（ｉ）少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のプロバイオティクス株とを含む、組成物または製剤を提供する。

ある特定の実施形態において、本明細書では、移植片対宿主病の防止、またはその発生率もしくは重症度の低減をそれを必要とする対象において行うのに使用するための、（ｉ）少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを含む、組成物または製剤であって、対象が同種異系造血幹細胞移植を受けたか、または受ける予定である、組成物または製剤を提供する。

特定の実施形態において、本明細書では、感染症の治療または防止をそれを必要とする対象において行うに使用するための、（ｉ）少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを含む組成物または製剤であって、感染症が細菌性感染症を含む、組成物または製剤を提供する。

いくつかの実施形態において、本明細書では、回腸嚢炎の防止、またはその発生率もしくは重症度の低減をそれを必要とする対象において行うのに使用するための、（ｉ）少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを含む、組成物または製剤であって、感染症が細菌性感染症を含む、組成物または製剤を提供する。

特定の実施形態において、本明細書では、炎症、感染症、アレルギー、免疫機能障害、または腸内マイクロバイオームのディスバイオシスのうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止をそれを必要とする対象において行うのに使用するための、（ｉ）少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物であって、プレバイオティクス混合物が、濃縮されたヒトミルク透過液であるか、それに由来するか、またはそれを含み、ヒトミルク透過液が、プールされたヒトミルクから取得されたヒトスキムミルクの限外濾過から取得され、プールされたヒトミルクが、複数のヒトミルクドナーのミルクからプールされる、プレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを含む、組成物または製剤を提供する。

いくつかの実施形態において、本明細書では、炎症、感染症、アレルギー、免疫機能障害、または腸内マイクロバイオームのディスバイオシスのうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止をそれを必要とする対象において行うための、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株を含む組成物または製剤であって、プレバイオティクス混合物が１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含み、プロバイオティクス株が１種以上のヒトミルクオリゴ糖の消費が可能である、組成物または製剤を提供する。

ある特定の実施形態において、本明細書では、炎症、感染症、アレルギー、免疫機能障害、または腸内マイクロバイオームのディスバイオシスのうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止に使用するための、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株を含む組成物または製剤であって、プレバイオティクス混合物が１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含み、プロバイオティクス株が１種以上のヒトミルクオリゴ糖の消費が可能である、組成物または製剤を提供する。

いくつかの実施形態において、本明細書では、高アンモニア血症を治療するために使用するオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物であって、（ｉ）混合物が、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を組み込んだオリゴ糖を含まないか、もしくは本質的に含まない、または（ｉｉ）混合物中の窒素を含むオリゴ糖の重量パーセンテージが５０％未満である、プレバイオティクス混合物を提供する。

特定の実施形態において、本明細書では、高アンモニア血症の治療のために、アンモニアのレベルまたは量の減少をそれを必要とする対象において行うのに使用するための、オリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物であって、（ｉ）混合物が、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を組み込むオリゴ糖を含まないか、もしくは本質的に含まない、または（ｉｉ）混合物中の窒素を含むオリゴ糖の重量パーセンテージが５０％未満である、プレバイオティクス混合物を提供する。

ある特定の実施形態において、本明細書では、（ｉ）オリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物であって、プレバイオティクス混合物のオリゴ糖の全てまたは本質的に全てが、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を取り込まないヒトミルクオリゴ糖である、プレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）高アンモニア血症の治療または防止に使用するためのプロバイオティクス細菌株であって、プロバイオティクス株がＨＭＯの内在化が可能なＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍである、プロバイオティクス細菌株とを含む、組成物または製剤を提供する。

いくつかの実施形態において、本明細書では、（ｉ）オリゴ糖のプレバイオティクス混合物であって、プレバイオティクス混合物のオリゴ糖の全てまたは本質的に全てが、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を取り込まないヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）である、プレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）高アンモニア血症の治療のために、アンモニアの減少をそれを必要とする対象において行うためのプロバイオティクス細菌株であって、ＨＭＯの内在化が可能なＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ株である、プロバイオティクス細菌株とを含む、組成物または製剤を提供する。

ある特定の実施形態において、本明細書では、高アンモニア血症の治療または防止に使用するための、ｉ）２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースを含むプレバイオティクス混合物と、ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを含む、組成物または製剤を提供する。

特定の実施形態において、本明細書では、高アンモニア血症の治療または防止に使用するための、ｉ）２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びジフコシルラクトースを含むプレバイオティクス混合物と、ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを含む、組成物または製剤を提供する。

ＨＭＯの混合物（ＨＭＯ）の存在下でインキュベートしたＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ（ＢＩ）、便のマイクロバイオータ（便）、またはその両方（ＢＩ／便）の培養物において、様々な時点で採取した６００ｎｍでの光学密度測定値（ＯＤ６００）を示すグラフである。対照には、非接種培養物（非接種）及び／または炭素源の不在下でインキュベートした培養物（糖なし）が含まれる。Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂ．ｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを標的とするｑＰＣＲの、図１に記載のものと同様の培養条件での様々な時点での結果を示すグラフである。検出限界（ＬＯＤ）は５０２コピー／ｍＬの培養物とした。Ａ及びＢは、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを１μｇ／ｍＬ（Ａ）または０．５μｇ／ｍＬ（Ｂ）の濃度の様々な酸還元性化合物と共に３時間インキュベートした後、ならびに緩衝液のみで３時間インキュベートする前（緩衝液のみＴ０）またはその後（緩衝液のみＴ１８０）の嫌気性コロニー形成単位（ＣＦＵ）カウントを示すグラフである。Ａ～Ｈは、濃度５００μｇ／ｍＬ（Ａ及びＥ）、２５０μｇ／ｍＬ（Ｂ及びＦ）、１２５μｇ／ｍＬ（Ｃ及びＧ）、６２．５μｇ／ｍＬ（Ｄ及びＨ）の様々な酸還元性化合物またはビヒクル対照と２４時間インキュベートした後のＯＤ６００測定（Ａ～Ｄ）またはＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを標的とするｑＰＣＲの結果を示すグラフである。Ａ～Ｈは、濃度５００μｇ／ｍＬ（Ａ及びＥ）、２５０μｇ／ｍＬ（Ｂ及びＦ）、１２５μｇ／ｍＬ（Ｃ及びＧ）、６２．５μｇ／ｍＬ（Ｄ及びＨ）の様々な酸還元性化合物またはビヒクル対照と２４時間インキュベートした後のＯＤ６００測定（Ａ～Ｄ）またはＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを標的とするｑＰＣＲの結果を示すグラフである。Ａ～Ｈは、濃度５００μｇ／ｍＬ（Ａ及びＥ）、２５０μｇ／ｍＬ（Ｂ及びＦ）、１２５μｇ／ｍＬ（Ｃ及びＧ）、６２．５μｇ／ｍＬ（Ｄ及びＨ）の様々な酸還元性化合物またはビヒクル対照と２４時間インキュベートした後のＯＤ６００測定（Ａ～Ｄ）またはＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを標的とするｑＰＣＲの結果を示すグラフである。Ａ～Ｈは、濃度５００μｇ／ｍＬ（Ａ及びＥ）、２５０μｇ／ｍＬ（Ｂ及びＦ）、１２５μｇ／ｍＬ（Ｃ及びＧ）、６２．５μｇ／ｍＬ（Ｄ及びＨ）の様々な酸還元性化合物またはビヒクル対照と２４時間インキュベートした後のＯＤ６００測定（Ａ～Ｄ）またはＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを標的とするｑＰＣＲの結果を示すグラフである。Ａ～Ｈは、濃度５００μｇ／ｍＬ（Ａ及びＥ）、２５０μｇ／ｍＬ（Ｂ及びＦ）、１２５μｇ／ｍＬ（Ｃ及びＧ）、６２．５μｇ／ｍＬ（Ｄ及びＨ）の様々な酸還元性化合物またはビヒクル対照と２４時間インキュベートした後のＯＤ６００測定（Ａ～Ｄ）またはＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを標的とするｑＰＣＲの結果を示すグラフである。Ａ～Ｈは、濃度５００μｇ／ｍＬ（Ａ及びＥ）、２５０μｇ／ｍＬ（Ｂ及びＦ）、１２５μｇ／ｍＬ（Ｃ及びＧ）、６２．５μｇ／ｍＬ（Ｄ及びＨ）の様々な酸還元性化合物またはビヒクル対照と２４時間インキュベートした後のＯＤ６００測定（Ａ～Ｄ）またはＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを標的とするｑＰＣＲの結果を示すグラフである。Ａ～Ｈは、濃度５００μｇ／ｍＬ（Ａ及びＥ）、２５０μｇ／ｍＬ（Ｂ及びＦ）、１２５μｇ／ｍＬ（Ｃ及びＧ）、６２．５μｇ／ｍＬ（Ｄ及びＨ）の様々な酸還元性化合物またはビヒクル対照と２４時間インキュベートした後のＯＤ６００測定（Ａ～Ｄ）またはＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを標的とするｑＰＣＲの結果を示すグラフである。Ａ～Ｈは、濃度５００μｇ／ｍＬ（Ａ及びＥ）、２５０μｇ／ｍＬ（Ｂ及びＦ）、１２５μｇ／ｍＬ（Ｃ及びＧ）、６２．５μｇ／ｍＬ（Ｄ及びＨ）の様々な酸還元性化合物またはビヒクル対照と２４時間インキュベートした後のＯＤ６００測定（Ａ～Ｄ）またはＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを標的とするｑＰＣＲの結果を示すグラフである。個別の無菌マウスの糞便ペレットからのＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを標的とするｑＰＣＲの結果を様々な時点で表示するグラフである。無菌マウスの実験群に含めたのは、健康なヒト成人ドナーの便からのＦＭＴ受け、ＨＭＯによる処置を受けている無菌マウス（白丸）、健康なヒト成人ドナーの便からのＦＭＴを受け、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ．ｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ及びＨＭＯによる処置を受けている無菌マウス（黒三角）、健康なヒト乳児ドナーの便からのＦＭＴを受け、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ．ｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ及びＨＭＯによる処置を受けている無菌マウス（白菱形）、ならびにＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ及びＨＭＯによる処置を受けているがＦＭＴは受けなかった無菌マウス（黒四角）である。Ｅ．Ｆａｅｃｉｕｍを標的とするｑＰＣＲの実験設計（Ａ）及び実験結果（Ｂ）の概要を示している。Ａに示すように、マウスをビヒクルまたはアンピシリンで－７日目から１日目まで処置し、０日目にＥ．ｆａｅｃｉｕｍまたはビヒクルを接種し、０～７日目にＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓまたはビヒクルを投与し、０～１３日目にＨＭＯまたはビヒクルを投与した。Ｂは、０～１４日目に毎日採取した個別のマウスの便からのＥ．ｆａｅｃｉｕｍを標的とするｑＰＣＲの結果を示している。Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍを接種し、アンピシリン、ＨＭＯ、またはＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを投与しなかったマウス（黒丸）、アンピシリンを投与し、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍを接種したマウス（白四角）、アンピシリン及びＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを投与し、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍを接種したマウス（黒三角）、ならびにアンピシリン、ＨＭＯ、及びＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを投与し、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍを接種したマウス（白逆三角形）における結果が示されている。

本明細書では、組成物、キット、及び製造品、ならびにこれらの使用方法を提供する。ある特定の実施形態において、提供される組成物、キット、及び製造品は、１種以上のプレバイオティクス（例えば、難消化性炭水化物（例えば、ヒトミルクオリゴ糖））と、１種以上のプレバイオティクスの消費が可能な少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ））とを含有する。ある特定の態様において、提供される組成物、キット、及び製造品は、炎症、アレルギー、または免疫障害に関連する疾患または状態の治療または防止にとりわけ有用である。いくつかの態様において、提供される組成物、キット、及び製造品は、（例えば、腸内マイクロバイオームのディスバイオシス、ならびにディスバイオシスから生じ得るか、またはそれを引き起こし得る疾患または障害を治療または防止するために、対象に投与することができる。いくつかの実施形態において、提供される組成物、キット、及び製造品は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の治療または防止に有用である。

ある特定の態様において、ヒトの健康的な代謝の維持は、ヒトの胃腸管全体における細菌、古細菌、ウイルス、真菌、宿主真核細胞の間の共生コンソーシアムに依存する。例えば、微生物コミュニティーは、食物消化、異物代謝、及び様々な生物活性分子の産生に寄与する酵素機構及び代謝経路を提供し得る。マイクロバイオームが乱されると、微生物の不平衡（ディスバイオシス）が生じ得る。これは、マイクロバイオータ組成の門レベルの変化によって特徴付けられ、この変化には、偏性嫌気性細菌の提示の著しい減少、及び通性嫌気性細菌の相対的存在量の増加が含まれる。ディスバイオシスは多くの疾患及び状態に関連するが、ディスバイオシスの治療を成功させることは、とりわけ脆弱なまたは免疫無防備状態の患者においては困難である。

提供される組成物、方法、キット、及び製造品は、これらのニーズに対処するものである。詳細には、本発明には、プレバイオティクス（例えば、ヒトミルクオリゴ糖）と、プロバイオティクス（例えば、ヒトミルクオリゴ糖を消費するプロバイオティクス、例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｌｏｎｇｕｍ亜種（ｓｕｂｓｐ．）ｉｎｆａｎｔｉｓ（本明細書では、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓまたはＢ．ｉｎｆａｎｔｉｓと称される））との特定の組合せが含まれ、これは、腸内マイクロバイオームのディスバイオシスを治療、緩和、または低減するのに特に安全かつ有効であり、さらに、ディスバイオシスを伴う疾患または障害（例えば、限定されるものではないが、免疫障害、炎症性疾患、または感染症に関連する疾患を含む）を治療、緩和、または防止するのにも有効である。

様々な態様において、提供されるプレバイオティクスとプロバイオティクスとの組合せは、マイクロバイオームを標的とする代替治療に対するいくつかの利点を有する。例えば、いくつかの態様において、提供されるプレバイオティクス（例えば、ヒトミルクオリゴ糖）は、提供されるプロバイオティクス株に選択的な炭素源及び／またはエネルギー源を提供する。このプロバイオティクス株は、典型的には健康な成人のマイクロバイオームに存在しない有益な細菌株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）であり得る。したがって、糞便移植などの治療とは対照的に、対象のマイクロバイオームでのプロバイオティクスの生着、拡大、及び存在は、提供されるプレバイオティクスの同時または後続の投与によって制御することができる。例えば、いくつかの態様において、提供されるプレバイオティクスの投与を増加または拡張することで、プロバイオティクスの拡大を高めることができる。いくつかの態様において、対象のマイクロバイオーム内にプロバイオティクスが存在する期間は、抗生物質を一切必要とすることなく、プレバイオティクスの投与を中止または終了することによって制御することができる。

ある特定の態様において、提供されるプレバイオティクス及びプロバイオティクスを投与することで、対象のマイクロバイオーム内の他の有益なマイクロバイオータの成長もしくは拡大を促進しもしくは可能にし、及び／または潜在的な病原性細菌の成長もしくは拡大を防止することが可能である環境を促進する。例えば、いくつかの態様において、提供されるプレバイオティクス及びプロバイオティクスは、限られた期間の間投与され、その間、プロバイオティクスは、例えば、ｐＨに影響を及ぼす、及び／または短鎖脂肪酸を産生することにより、病原性マイクロバイオータの成長を障害し、有益なマイクロバイオータを促進する環境を生成または促進することができる。ある特定の態様において、このような期間の後、プレバイオティクスの投与は中止され、それにより、対象のマイクロバイオーム内での提供されるプロバイオティクスの存在が低減し得る。いくつかのこのような態様において、有益なマイクロバイオータの存在が拡大することで、提供されるプロバイオティクスが検出されなくなっても、この健康な環境を維持し続け、それにより、提供されるプレバイオティクス及びプロバイオティクスの投与が終了した後も、健康なマイクロバイオームを促進し続ける、及び／またはディスバイオシスを防止し続けることができる。

いくつかの態様において、プロバイオティクス株は、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓであるか、またはそれを含む。乳児の場合、母乳を与えることでＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓが拡大し、それに続いて他の潜在的に有害な種（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅの種または株）が低減し得る。しかし、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、典型的には健康な成人のマイクロバイオームに存在せず、ヒトミルクオリゴ糖は、典型的には成人の食事に存在しない。ある特定の態様において、本発明以前に、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの生着が成人の健康にもたらし得る利点は、存在するとしても明らかではなかった。本発明は、少なくとも部分的には、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓをヒトミルクオリゴ糖と共に投与すると、成人の腸内マイクロバイオームに実際に生着させることができるという、驚くべき発見に関する。Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓをこのような方法により生着すると、少なくとも部分的には、有害な細菌種の低減、短鎖脂肪酸の産生量増加、及び炎症または炎症促進因子の低減のうちの少なくとも１つ以上により、成人の疾患及び状態に驚くほど有益な効果が得られる。

いくつかの実施形態において、本明細書では、プレバイオティクス（例えば、難消化性炭水化物（例えば、ヒトミルクオリゴ糖））と、プロバイオティクス（例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ））との組合せを提供する。いくつかの実施形態において、このプレバイオティクスとプロバイオティクスとの組合せは、相乗的に（ｉ）プロバイオティクスの生着及び拡大を促進し、（ｉｉ）ディスバイオシスを改善、低減、治療、または緩和し、（ｉｉｉ）腸内マイクロバイオームの多様性（例えば、アルファ及び／またはベータ多様性）を促進し、（ｉｖ）短鎖脂肪酸の産生を促進し、及び／または（ｖ）炎症または自己免疫もしくは過免疫に関連する状態を低減、改善、治療、または緩和する。ある特定の態様において、このような効果は、とりわけ、乳酸または酢酸の産生、腸内ｐＨの低減、及び／またはプレバイオティクスによって選択的に促進されるプロバイオティクスによる酪酸産生菌（ｂｕｔｙｒａｔｅｐｒｏｄｕｃｅｒｓ）の栄養共生（ｃｒｏｓｓ－ｆｅｅｄｉｎｇ）によって達成され得る。

いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、例えば、プレバイオティクス混合物の全てまたは一部の内部代謝または加水分解のために、プレバイオティクス混合物のオリゴ糖または難消化性炭水化物の内在化が可能である。いくつかの態様において、難消化性炭水化物及びオリゴ糖の内在化が可能なプロバイオティクス株は、内在性の輸送分子または輸入分子に加えて、ある特定のグリコシド結合（例えば、ヒトミルクオリゴ糖に見出される結合）を有するオリゴ糖を分解するためのグリコシル加水分解酵素を有し得る。いくつかの態様において、オリゴ糖または難消化性炭水化物を内在化及び代謝する能力は、これらのプロバイオティクス株がＨＭＯを投与された対象の腸内で首尾よく独特にコロニー形成するのを可能にする。これは、例えば、適切なサイズ及び組成のＨＭＯをこのような細菌が単独で独特に消費するためである。オリゴ糖は細胞内で内在化されるため、単糖の分解産物が拡散したり、他の細菌に消費されたりすることはない。したがって、いくつかの実施形態において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物は、他の細菌（例えば、腸及び／またはマイクロバイオームに存在する細菌）よりも、少なくとも１種のプロバイオティクス株の成長及び拡大を選択的に促進する。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖は、プロバイオティクス株によって内在化及び代謝される。いくつかの態様において、難消化性炭水化物またはオリゴ糖は、細菌細胞内で内部的に分解され、そのため、いくつかの態様では、単糖または他のオリゴ糖の分解産物が他の細菌に拡散したり、及び／または利用されたりすることはない。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、混合物のオリゴ糖の内在化が可能なＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの株である。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの少なくとも１種の株である。

いくつかの態様において、提供される混合物の利点は、オリゴ糖（例えば、ＨＭＯ）が、ｉｎｖｉｖｏでヒト腸またはヒトマイクロバイオームでのプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の成長及び拡大を選択的に促進することである。特定の実施形態は、場合によっては、プロバイオティクス株が、一部の環境（例えば、ｉｎｖｉｔｒｏアッセイまたはｉｎｖｉｖｏの非ヒト動物の腸内もしくはマイクロバイオーム内）で、ある特定のオリゴ糖を消費または内在化させる場合もあるが、それはヒトの腸内またはマイクロバイオーム内では行われないことを企図している。したがって、いくつかの実施形態において、多くの種類のオリゴ糖がｉｎｖｉｔｒｏでプロバイオティクス株の成長を促進し得るが、提供される難消化性炭水化物の混合物は、ｉｎｖｉｖｏでヒトの腸内でのプロバイオティクスの生着、成長、及び拡大を促進する。

ある特定の態様において、提供される組成物及び方法は、１種以上のプロバイオティクス株と、プロバイオティクスによって選択的に消費されるプレバイオティクスとの組合せにより、ディスバイオシスまたはディスバイオシスに関係するもしくは関連する障害もしくは疾患を有する対象を首尾よく治療して、対象（例えば、成人対象）の腸内マイクロバイオームでの生着を促進または容易にする。驚くべきことに、本明細書で提供するプレバイオティクス組成物を投与することで、プロバイオティクスの生着及び／または拡大がもたらされる（これは、プロバイオティクスが投与されてから数日後に検出され得る）。したがって、ある特定の実施形態において、提供されるプレバイオティクス組成物は、対象の腸内マイクロバイオームでのプロバイオティクスの生着、成長、拡大、及び／または持続を支援するのに驚くほど有効である。

ある特定の実施形態において、本明細書では、疾患または状態（例えば、炎症、免疫機能障害、腸内マイクロバイオームのディスバイオシスに関連する疾患または状態）を治療するための改善された戦略を、健康なヒトまたはディスバイオシスのヒトの腸内マイクロバイオームに典型的に存在する微生物叢に対しプロバイオティクスによって選択的に利用されるプレバイオティクス（例えば、炭素源）とプロバイオティクスの投与を組み合わせることにより、提供する。特定の態様は、この戦略が、プロバイオティクス細菌とプロバイオティクスによって選択的に消費されるプレバイオティクスとの任意の組合せで達成され得ることが企図されており、これは、プロバイオティクスが、プロバイオティクスによって選択的に消費されるプレバイオティクスを伴って、（例えば、ディスバイオシス、炎症、または免疫機能障害に関する）腸内マイクロバイオームのディスバイオシスまたは状態もしくは疾患を治療、低減、または緩和すると考えられている本明細書で議論される１つ以上の特徴（例えば、ＳＣＦＡ産生、ｐＨ調節など）を有することを前提としている。ある特定の実施形態は、本明細書で明示的に開示されていないさらなるプレバイオティクス／プロバイオティクスの組合せが、本明細書で提供する指針に沿って、通例的な方法及び技法によって同定され得ることを企図している。

ある特定の実施形態において、１種以上のプロバイオティクス株は、酸性のｐＨ（例えば、胃のｐＨが７未満、６未満、１～５、もしくは１．５～３．５）を有する対象、及び／または制酸剤もしくはプロトンポンプ阻害剤を投与されていないか、またはそれで治療されていない対象に投与される。特定の実施形態は、胃の酸性度を低減すること及び／またはｐＨを上昇させることが、対象の腸内マイクロバイオーム内でのＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの生着及び／または拡大の可能性を障害し得る、低減し得る、または抑制し得ることを企図している。

また、本明細書では、とりわけ、ＧＶＨＤまたは関連の状態及び障害の治療または防止をそれを必要とする対象において行うのに有用な組成物、方法、キット、及び製造品も提供する。ある特定の態様において、本明細書では、オリゴ糖の消費または代謝が可能な１種以上のプロバイオティクス細菌株（例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ））を提供する。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株及びオリゴ糖の一方または両方は、ＧＶＨＤまたはＧＶＨＤに関連する１つ以上の症状を治療、改善、除去、緩和、または防止するために対象に投与される。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、混合物中に存在する１種以上のオリゴ糖の消費または代謝が可能である。

いくつかの態様において、同種異系移植（例えば、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）または骨髄移植（ＢＭＴ））は、高リスクの造血器悪性腫瘍、血液学的欠損、及びその他の免疫疾患を有する患者の不可欠な治療法である。同種異系ＨＣＴ（ａｌｌｏ－ＨＣＴ）においては、ドナー由来のＴ細胞が宿主の組織を異物と認識して移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を引き起こすことがあり、これが罹患率及び死亡率の主な要因となっている。腸は、ＧＶＨＤによる最も深刻な影響を受ける臓器の１つである。ある特定の態様において、最近のいくつかの研究からは、ＨＳＣＴ転帰及びＧＶＨＤ発症における細菌、特に腸内マイクロバイオータの重要性が示唆されている。ＨＳＣＴの過程で腸内細菌の多様性が喪失することは一般的であり、この喪失は広域スペクトル抗生物質のレジメン及びＧＶＨＤの発症に関連する。腸内の多様性の喪失、ならびにＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ門及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属に属する日和見病原体の成長は、ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ後のＧＶＨＤ、感染症、臓器不全を含めた治療関連死亡率の増加にも結び付いている。

提供する本発明は、これらの必要性に対処するものである。提供されるプレバイオティクス及びプロバイオティクス組成物を投与することで、すでに免疫無防備状態の対象に潜在的病原性マイクロバイオータを導入するリスクがあり得る糞便移植または他の治療を必要とせずに、ＧＨＶＤに関連するディスバイオシスを治療、緩和、または防止することができる。

本出願で言及する特許文書、科学論文、及びデータベースを含む全ての刊行物は、個別の出版物が個別に参照により援用される場合と同じ程度において、全ての目的のためにその全体が参照により援用される。本明細書に記載の定義が、本明細書に参照として援用される特許、出願、公開出願、及びその他の刊行物に記載の定義に反しているか、または別の形で矛盾する場合、本明細書に記載の定義が、参照として援用される定義よりも優先される。

本明細書で使用する節の見出しは、編成上の目的にとどまるものであり、説明されている主題を限定するものと解釈すべきではない。

ｉ．組成物、キット、及び製造品
本明細書では、プロバイオティクス細菌の少なくとも１種の株（本明細書では、プロバイオティクス細菌株、プロバイオティクス株、またはプロバイオティクスとも称される）及び１種以上のプレバイオティクスの一方または両方であるか、またはそれらを含む、組成物、キット、及び製造品を提供する。ある特定の実施形態において、プレバイオティクスは、２種以上の個別のプレバイオティクス種の混合物（本明細書では、プレバイオティクス混合物とも称される）であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクスは、難消化性炭水化物（例えば、オリゴ糖（例えば、ヒトミルクオリゴ糖））であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物、キット、及び製造品は、少なくとも１種のプロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物の両方であるか、またはそれらを含む。

ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株（複数可）及びプレバイオティクス混合物は別々の組成物に含まれ、これらは例えば、対象に別々に投与される。したがって、ある特定の実施形態において、本明細書では、（ｉ）少なくとも１種のプロバイオティクス株であるか、またはそれを含む組成物、及び（ｉｉ）プレバイオティクス混合物であるか、またはそれを含む組成物の両方を含む、キット及び製造品を提供する。また、各々が少なくとも１種のプロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物の両方を含有する、１つ以上の組成物であるか、またはそれを含むキット及び製造品も提供される。

ある特定の実施形態において、提供される組成物、キット、及び製造品は、本明細書（例えば、セクションＩ－Ａ）に記載の難消化性炭水化物（例えば、ＨＭＯ）のプレバイオティクス混合物のいずれかを含有するまたは含む。特定の実施形態において、提供される組成物、キット、及び製造品は、本明細書（例えば、セクションＩ－Ｂ）に記載の（例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの）プロバイオティクス株のいずれかを含有するまたは含む。いくつかの態様において、提供されるキットまたは製造品は、ラベルまたは使用説明書も含むことができる。いくつかの実施形態において、このようなラベルまたは使用説明書には、セクションＩＩに記載のもののような、本明細書で提供する使用または方法のいずれかが記載され得る。

いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、プレバイオティクス混合物のプレバイオティクス（例えば、ヒトミルクオリゴ糖などの難消化性炭水化物）の一部または全ての内在化が可能である。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株及び（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物は、ｉｎｖｉｖｏで（例えば、ヒトの腸内で）少なくとも１種のプロバイオティクス株の成長または拡大を促進するように製剤化される。ある特定の実施形態において、混合物のプレバイオティクスは、選択的または排他的に、少なくとも１種のプロバイオティクス株の炭素源として機能する。いくつかの実施形態において、混合物のプレバイオティクスは、選択的または排他的に、プロバイオティクス株（複数可）のエネルギー源として機能する。

様々な実施形態は、プレバイオティクス混合物及び１種以上のプロバイオティクス株を投与することで、１種以上のプロバイオティクス株またはプレバイオティクス混合物のいずれかの単独投与に基づいて予想されるものよりも高い程度で、対象における疾患、障害、または状態（例えば、炎症性または自己免疫関連の疾患、障害、または状態）の可能性、確率、またはリスクを相乗的に防止または低減することを企図している。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及び１種以上のプロバイオティクス株を投与することで、１種以上のプロバイオティクス株またはプレバイオティクス混合物のいずれかの単独投与に基づいて予想されるものよりも高い程度で、（例えば、ヒト腸内マイクロバイオームの）ディスバイオシスの可能性、確率、またはリスクを相乗的に防止または低減する。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物及び１種以上のプロバイオティクス株を投与することで、１種以上のプロバイオティクス株またはプレバイオティクス混合物のいずれかの単独投与に基づいて予想されるものよりも高い程度で、ディスバイオシス、及び／またはディスバイオシスに関連し得る疾患、障害、もしくは状態のうちの１つ以上の症状を相乗的に治療、低減、または緩和する。特定の実施形態は、ディスバイオシスの程度及びディスバイオシスの低減または減少は、通例的な方法（限定されるものではないが、異なるマイクロバイオータの属、種、及び／または株の存在、部分、または量を決定するための通例的な遺伝子技法（例えば、１６Ｓシークエンシング）を含む）により、当業者によって決定され得ることを企図している。

特定の実施形態は、プレバイオティクス混合物及び１種以上のプロバイオティクス株を投与することで、プロバイオティクス株または混合物のいずれかの単独投与に基づいて予想されるものよりも高い程度で、対象（例えば、同種異系移植を受けたか、または受ける予定の対象）におけるＧＶＨＤの発生の可能性、確率、またはリスクを相乗的に防止または低減することを企図している。特定の実施形態において、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物を投与することで、例えば、プロバイオティクス株またはプレバイオティクス混合物のいずれかの単独投与に基づいて予想されるものよりも高い程度で、ＧＶＨＤに関連する１つ以上の症状の重症度を相乗的に低減、緩和、治療、軽減、または防止することが企図されている。

Ａ．）プレバイオティクス混合物
いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、難消化性炭水化物（例えば、オリゴ糖（例えば、ヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）））の混合物であり、これは、ｉｎｖｉｖｏ（例えば、ヒトの腸内及び／またはヒトの腸内マイクロバイオーム内）で、少なくとも１種のプロバイオティクス株の成長または拡大を促進する。ある特定の実施形態において、（例えば、ＨＭＯなどの難消化性炭水化物の）プレバイオティクス混合物は、例えば、選択的または排他的に、マイクロバイオーム内の少なくとも１種のプロバイオティクス株のコロニー形成、拡大、拡張、または存在の増加を促進する。特定の実施形態において、（例えば、ＨＭＯなどの難消化性炭水化物の）プレバイオティクス混合物は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の例えば、ｉｎｖｉｖｏでの（例えば、ヒト腸内での）成長または拡大を促進する。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、マイクロバイオーム内のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの１種以上の株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）のコロニー形成、拡大、拡張、または存在の増加を（例えば、選択的または排他的に）促進するオリゴ糖（例えば、ＨＭＯ）の混合物である。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、難消化性炭水化物の混合物であるか、またはそれを含む。様々な実施形態において、プレバイオティクス混合物は、オリゴ糖の混合物であるか、またはそれを含む。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１種以上のヒトミルクオリゴ糖の混合物である。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物の難消化性炭水化物は、オリゴ糖であるか、またはそれを含む。特定の実施形態において、難消化性炭水化物は、ミルクオリゴ糖であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、難消化性炭水化物は、ヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、ヒトミルクオリゴ糖であるか、またはそれを含む難消化性炭水化物の混合物である。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、ヒトミルクオリゴ糖の混合物であり、例えば、透過液（例えば、プールされたヒトミルクに由来するか、またはそれから取得される透過液（例えば、本明細書に記載の透過液または本明細書（例えば、セクションＩ－Ａ－（ｉ））に記載の方法によって産生される透過液））から取得されるか、またはそれに由来するものである。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１種以上のオリゴ糖であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、オリゴ糖は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの１種以上の株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株）による内在化が可能である。いくつかの実施形態において、オリゴ糖は、フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、トランスガラクトオリゴ糖（ＴＯＳ）、グルコオリゴ糖、キシロオリゴ糖（ＸＯＳ）、キトサンオリゴ糖（ＣＯＳ）、大豆オリゴ糖（ＳＯＳ）、イソマルトオリゴ糖（ＩＭＯＳ）、またはこれらの誘導体のうちの１つ以上を含み得る。ある特定の実施形態において、このような誘導体には、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）によるオリゴ糖の消費、代謝、及び／または（輸送もしくは輸入による）内在化の可能性または確率を高め得る修飾を有する誘導体が含まれる。このような修飾には、限定されるものではないが、フコシル化またはシアリル化が含まれ得る。いくつかの実施形態において、オリゴ糖は、ＦＯＳ、ＧＯＳ、ＴＯＳ、グルコオリゴ糖、ＸＯＳ、ＣＯＳ、ＳＯＳ、ＩＭＯＳ、または前述のいずれかもしくは全ての誘導体うちの１つ以上を含むことができ、これらは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの１種以上の株、種、または亜種（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）による代謝、消費、及び／または内在化が可能である。ある特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖は、難消化性デンプン、ペクチン、サイリウム、アラビノガラクタン、グルコマンナン、ガラクトマンナン、キシラン、ラクトスクロース、ラクツロース、ラクチトール、及び他の様々な種類のガム（例えば、タラガム、アカシア、イナゴマメ、オート麦、竹、柑橘類繊維）（例えば、繊維または多糖を加水分解する酵素を用いた処理によるもの）から取得されるまたはそれに由来する１種以上のオリゴ糖を含む。いくつかの実施形態において、これらの手段によって取得される１種以上のオリゴ糖は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの少なくとも１種の株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）による消費、代謝、及び／または内在化が可能である。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、哺乳類のミルクに見出されるオリゴ糖であるか、またはそれを含む１種以上のオリゴ糖を含む。いくつかの実施形態において、哺乳類ミルクオリゴ糖は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍのある特定の株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）によって内在化及び代謝され得る。ある特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖の全てまたは一部は、哺乳類ミルクオリゴ糖である。いくつかの実施形態において、混合物のオリゴ糖の全てが、哺乳類ミルクオリゴ糖である。ある特定の実施形態において、哺乳類ミルクオリゴ糖は、限定されるものではないが、イヌ、ネコ、ラクダ、ヤギ、ウシ、ヤク、バッファロー、ウマ、ロバ、コブウシ、ヒツジ、トナカイ、キリン、ゾウ、非ヒト霊長類、またはヒトからのミルクを含めたミルクに由来するか、またはそれに見出される。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物のオリゴ糖の全てまたは一部はヒトミルクオリゴ糖であり、例えば、当該オリゴ糖の少なくとも２５％、５０％、７５％、９０％、９５％、または９９％が、ｉ）混合物中に存在するオリゴ糖種のパーセンテージ、またはｉｉ）プレバイオティクス混合物中のオリゴ糖の総重量のいずれかによるものである。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物のオリゴ糖の全てまたは本質的に全てがヒトミルクオリゴ糖である。いくつかの態様において、ＨＭＯは、ヒトミルクに存在するか、または見出されるオリゴ糖である。ある特定の態様において、全てのＨＭＯは、５種の単糖であるグルコース（Ｇｌｃ）、ガラクトース（Ｇａｌ）、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、フコース（Ｆｕｃ）、及びシアル酸（Ｓｉａ）から構成されており、Ｎ－アセチルノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ａｃ）が、シアル酸の唯一の形態ではないとしても優勢である。ある特定の態様において、ＨＭＯの生合成は基本的な青写真に従っているように思われ、全てのＨＭＯは還元末端にラクトース（Ｇａｌβ１－４Ｇｌｃ）を含有し、これにβ１－３またはβ１－６結合のラクト－Ｎ－ビオース（Ｇａｌβ１－３ＧｌｃＮＡｃ－、１型鎖）またはＮ－アセチルラクトサミン（Ｇａｌβ１－４ＧｌｃＮＡｃ－、２型鎖）を加えることにより伸長させることができる。ラクト－Ｎ－ビオースによる伸長は鎖を終端させるように思われるが、Ｎ－アセチルラクトサミンは２つの二糖のうちの一方を加えることによりさらに伸長させることができる。２つの二糖単位間のβ１－６結合によって鎖の分岐が導入される。分岐した構造はイソ－ＨＭＯ、分岐のない直鎖状構造はパラ－ＨＭＯと称される。ラクトースまたは伸長したオリゴ糖鎖は、α１－２、α１－３またはα１－４結合でフコシル化、及び／またはα２－３またはα２－６結合でシアリル化され得る。特定の実施形態は、ＨＭＯの構造が既知であり、識別可能であることを企図しており、例えば、Ｂｏｄｅ，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ（２０１２）２２（９）：１１４７－１１６２；Ｐｒｕｄｄｅｎｅｔａｌ．ＰＮＡＳ（２０１７）１１４（２７）：６９５４－６９５９；Ｋｏｂａｔａ，Ｐｒｏ．Ｊｐｎ．Ａｃａｄ．，ＳｅｒＢ（２０１０）８６：７３１－７４７；及びＳｍｉｌｏｗｉｔｚｅｔａｌＡｎｎｕＲｅｖＮｕｔｒ．（２０１４）３４：１４３－１６９に記載されている。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物はヒトミルク（例えば、母乳または全ヒトミルク）ではない。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、ヒトミルクから、例えば、主要栄養素（例えば、脂肪、タンパク質、及び／または炭水化物）を分離または除去するための１つ以上のステップを用いて、ヒトミルクオリゴ糖を保持しながら、誘導または取得することができる。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、強化ヒトミルク（ｈｕｍａｎｍｉｌｋｆｏｒｔｉｆｉｅｒ）ではなく、例えば、プレバイオティクス混合物は、１００ｍＬ当たり２ｇ未満のタンパク質、及び／または１００ｍＬ当たり３ｇ未満の脂肪を有する。様々な実施形態において、プレバイオティクス混合物は、２％未満、１．５％未満、１％未満、０．５％未満、または０．１％未満のタンパク質（重量／体積またはｗ／ｖ）であるか、またはそれを含む。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、３％未満、２．５％未満、２％未満、１．５％未満、１％未満、０．５％未満、または０．１％未満の脂肪（ｗ／ｖ）であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、ヒトミルクオリゴ糖から本質的になる。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも１種のＨＭＯであるか、またはそれを含む混合物である。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、複数種のＨＭＯであるか、またはそれらを含む、ＨＭＯの混合物である。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、複数の、約、または少なくとも２種、３種、５種、１０種、２５種、５０種、７５種、１００種、１２５種、１５０種の異なる個別のＨＭＯ（例えば、異なる個別の化学式または化学構造を有するＨＭＯ）であるか、またはそれらを含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、複数の、約、または少なくとも１０種、２５種、５０種、７５種、１００種、１２５種、１５０種の異なる個別のＨＭＯであるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、複数の、約、または少なくとも２５種の異なる個別のＨＭＯであるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、複数の、約、または少なくとも８０種の異なる個別のＨＭＯであるか、またはそれらを含む。特定の実施形態は、当業者が、オリゴ糖がＨＭＯであるか、例えば、オリゴ糖がヒトミルクに見出されるオリゴ糖と同一の化学式及び構造を有するかを、通例的な事柄として判定し得ることを企図している。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１種以上の合成ＨＭＯ（例えば、ヒトミルク以外の供給源から取得、精製、または合成されるＨＭＯ）を含有する。いくつかの態様において、合成ＨＭＯ、ならびにオリゴ糖及びＨＭＯを合成するための方法は知られており、これには、限定されるものではないが、以下のＰＣＴ公開番号：ＷＯ２０１７１０１９５８、ＷＯ２０１５１９７０８２、ＷＯ２０１５０３２４１３、ＷＯ２０１４１６７５３８、ＷＯ２０１４１６７５３７、ＷＯ２０１４１３５１６７、ＷＯ２０１３１９０５３１、ＷＯ２０１３１９０５３０、ＷＯ２０１３１３９３４４、ＷＯ２０１３１８２２０６、ＷＯ２０１３０４４９２８、ＷＯ２０１９０４３０２９、ＷＯ２０１９００８１３３、ＷＯ２０１８０７７８９２、ＷＯ２０１７０４２３８２、ＷＯ２０１５１５０３２８、ＷＯ２０１５１０６９４３、ＷＯ２０１５０４９３３１、ＷＯ２０１５０３６１３８、及びＷＯ２０１２０９７９５０（これらの各々は、その全体が参照により本明細書に援用される）に記載されているものが含まれる。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、ヒトミルクもしくはその画分であるか、またはそれから取得されるＨＭＯの混合物である。ある特定の実施形態において、ＨＭＯの混合物は、ヒトスキムミルクからの限外濾過透過液であるか、またはそれから取得される。いくつかの実施形態において、ＨＭＯの混合物（例えば、ヒトミルク透過液）は、本明細書（例えば、セクション－Ｉ－Ａ－（ｉ））に記載のプロセスであるか、またはそれから取得される。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、例えば、米国特許第８，９２７，０２７号またはＰＣＴ出願第ＷＯ２０１８０５３５３５号（参照により本明細書に援用される）に記載されるもののような、濃縮されたヒトミルク透過液である。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、複数のヒトミルクオリゴ糖を含有する濃縮ヒトミルク透過液であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、濃縮ヒトミルク透過液は、複数の、約、または少なくとも１種、２種、３種、５種、１０種、２５種、５０種、７５種、１００種、１２５種、１５０種の異なる個別のＨＭＯ（例えば、異なる個別の化学式または化学構造を有するＨＭＯ）を含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、複数の、約、または少なくとも１０種、２５種、５０種、７５種、１００種、１２５種、１５０種の異なる個別のＨＭＯであるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、複数の、約、または少なくとも２５種の異なる個別のＨＭＯであるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、複数の、約、または少なくとも８０種の異なる個別のＨＭＯであるか、またはそれらを含む。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、２’－フコシル－ラクトース、３’－フコシル－ラクトース、３’－シアリル－ラクトース、６’－シアリル－ラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオース、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩ、ラクトジフコテトラオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、シアリルラクト－Ｎ－テトラオースｃ、シアリルラクト－Ｎ－テトラオースｂ、及びジシアリルラクト－Ｎ－テトラオースの一部または全てを含む。特定の実施形態において、混合物は、２’－フコシル－ラクトース、３’－フコシル－ラクトース、３’－シアリル－ラクトース、６’－シアリル－ラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオース、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩ、ラクトジフコテトラオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、シアリルラクト－Ｎ－テトラオースｃ、シアリルラクト－Ｎ－テトラオースｂ、及びジシアリルラクト－Ｎ－テトラオースの全てを含む。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、２－フコシルラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオロース、３－シアリルラクトース、３－フコシルラクトース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩ、及び６’シアリルラクトースの一部または全てを含む。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、２’－フコシル－ラクトース、３’－フコシル－ラクトース、３’－シアリル－ラクトース、６’－シアリル－ラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオース、ラクト－Ｎ－ネオ－テトラオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩＩ、シアリル－ラクト－Ｎ－テトラオースｂ、シアリル－ラクト－Ｎ－テトラオースｃ、ラクト－Ｎ－ジフコ－ヘキサオースＩ、ラクト－Ｎ－ジフコ－ヘキサオースＩＩ、ラクト－Ｎ－ヘキサオース、パラ－ラクト－Ｎ－ヘキサオース、ジシアリルラクト－Ｎ－テトラオース、フコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオース、ジフコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオースａ、及びジフコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオースｂの一部または全てを含む。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、２’－フコシル－ラクトース、３’－フコシル－ラクトース、３’－シアリル－ラクトース、６’－シアリル－ラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオース、ラクト－Ｎ－ネオ－テトラオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩＩ、シアリル－ラクト－Ｎ－テトラオースａ、シアリル－ラクト－Ｎ－テトラオースｂ、シアリル－ラクト－Ｎ－テトラオースｃ、ラクト－Ｎ－ジフコ－ヘキサオースＩ、ラクト－Ｎ－ジフコ－ヘキサオースＩＩ、ラクト－Ｎ－ヘキサオース、パラ－ラクト－Ｎ－ヘキサオース、ジシアリルラクト－Ｎ－テトラオース、フコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオース、ジフコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオースａ、ジフコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオースｂ、ラクトジフコテトラオース（ＬＤ）、６’ガラクトシルラクトース、３’ガラクトシルラクトース、３－シアリル－３－フコシルラクトース、シアリルフコシルラクト－Ｎ－テトラオース、シアリルラクト－Ｎ－フコペンタオースＶ、ジシアリル－ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩ、ジシアリル－ラクト－ｎ－フコペンタオースＶ、ラクト－Ｎ－ネオ－ジフコヘキサオースＩＩ、３－フコシル－シアリルラクト－Ｎ－テトラオースｃ、パラ－ラクト－Ｎ－ネオヘキソース、ラクト－Ｎ－オクタオース、ラクト－Ｎ－ネオオクタオース、ラクト－Ｎ－ネオヘキサオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＶ、イソ－ラクト－Ｎ－オクタオース、パラ－ラクト－Ｎ－オクタオース、ラクト－デカオース、及びシアリル－ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩの一部または全てを含む。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、２－フコシルラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオロース、３－シアリルラクトース、３－フコシルラクトース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩ、及び６’シアリルラクトースの全てを含む、少なくとも１０種、２５種、５０種、１００種、１２５種、または１５０種のＨＭＯを含有する。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、２’－フコシル－ラクトース、３’－フコシル－ラクトース、３’－シアリル－ラクトース、６’－シアリル－ラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオース、ラクト－Ｎ－ネオ－テトラオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩＩ、シアリル－ラクト－Ｎ－テトラオースｂ、シアリル－ラクト－Ｎ－テトラオースｃ、ラクト－Ｎ－ジフコ－ヘキサオースＩ、ラクト－Ｎ－ジフコ－ヘキサオースＩＩ、ラクト－Ｎ－ヘキサオース、パラ－ラクト－Ｎ－ヘキサオース、ジシアリルラクト－Ｎ－テトラオース、フコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオース、ジフコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオースａ、及びジフコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオースｂの全てを含む、少なくとも２５種、５０種、１００種、１２５種、または１５０種のＨＭＯを含有する。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、２’－フコシル－ラクトース、３’－フコシル－ラクトース、３’－シアリル－ラクトース、６’－シアリル－ラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオース、ラクト－Ｎ－ネオ－テトラオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩＩ、シアリル－ラクト－Ｎ－テトラオースａ、シアリル－ラクト－Ｎ－テトラオースｂ、シアリル－ラクト－Ｎ－テトラオースｃ、ラクト－Ｎ－ジフコ－ヘキサオースＩ、ラクト－Ｎ－ジフコ－ヘキサオースＩＩ、ラクト－Ｎ－ヘキサオース、パラ－ラクト－Ｎ－ヘキサオース、ジシアリルラクト－Ｎ－テトラオース、フコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオース、ジフコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオースａ、ジフコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオースｂ、ラクトジフコテトラオース（ＬＤ）、６’ガラクトシルラクトース、３’ガラクトシルラクトース、３－シアリル－３－フコシルラクトース、シアリルフコシルラクト－Ｎ－テトラオース、シアリルラクト－Ｎ－フコペンタオースＶ、ジシアリル－ラクト－ｎ－フコペンタオースＩＩ、ジシアリル－ラクト－Ｎ－フコペンタオースＶ、ラクト－Ｎ－ネオ－ジフコヘキサオースＩＩ、３－フコシル－シアリルラクト－Ｎ－テトラオースｃ、パラ－ラクト－Ｎ－ネオヘキソース、ラクト－Ｎ－オクタオース、ラクト－Ｎ－ネオオクタオース、ラクト－Ｎ－ネオヘキサオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＶ、イソ－ラクト－Ｎ－オクタオース、パラ－ラクト－Ｎ－オクタオース、ラクト－デカオース、及びシアリル－ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩの全てを含む、少なくとも２５種、５０種、１００種、１２５種、または１５０種のＨＭＯを含有する。

ある特定の実施形態において、ヒトミルクに典型的に見出されるものと比較して、プレバイオティクス混合物の１種以上のＨＭＯの量、レベル、または濃度が高められている。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、ヒトミルクに典型的に見出されるものと比較して、１種以上のＨＭＯの量、レベル、または濃度が高められている。特定の実施形態において、未処理のヒトミルク透過液（例えば、本明細書に記載のプールされたヒトスキムミルクの限外濾過から得られる透過液、または本明細書（例えば、例えば、セクションＩ－Ａ－（ｉ））に記載のプロセスによって産生される透過液）に見出されるものと比較して、プレバイオティクス混合物の１種以上のＨＭＯの量、レベル、または濃度が高められている。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、プールされたヒトミルク（例えば、少なくとも１０名、２５名、５０名、または１００名の個別のドナーのミルクからプールされたもの）またはプールされたヒトミルクから取得される透過液（例えば、ヒトミルクスキムを限外濾過して得られる透過液）に見出される、存在する、または検出される異なるＨＭＯのうちの少なくとも２５種、５０種、７５種、１００種、１２５種、１５０種であるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、プールされたヒトミルクまたはプールされたヒトミルクから取得される透過液に見出される、存在する、または検出される異なるＨＭＯの少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または９９．９％であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、ヒトミルク試料全体に見出され得る、存在し得る、または検出され得る個別のＨＭＯの少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９９％、または９９．９％であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、ＨＭＯのプレバイオティクス混合物は、プールされたヒトミルク、またはプールされたヒトミルクから取得される透過液に見出される、存在する、または検出される同じまたは実質的に同じＨＭＯであるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも１０名、２５名、５０名、または１００名の個別のヒトミルクドナーから採取したミルクからプールされたヒトの全ミルクまたはスキムミルクを限外濾過して得られたヒトミルク透過液であるか、またはそれを含み、これをさらに、例えばナノ濾過または逆浸透によって濃縮して、総ＨＭＯの濃度（例えば、ｗ／ｗによる）を高める。いくつかの実施形態において、総ＨＭＯの濃度は、少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％まで高められる。ある特定の実施形態において、総ＨＭＯの濃度は、少なくとも５％（ｗ／ｗ）まで高められる。ある特定の実施形態において、総ＨＭＯの濃度は、８％～１２％（ｗ／ｗ）まで高められる。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、ＨＭＯではないオリゴ糖を含まないか、または本質的に含まない。

本明細書に開示の方法で使用されるＨＭＯのプレバイオティクス混合物は、当技術分野で知られている方法（限定されるものではないが、化学合成及びヒトミルクからの精製または濃縮を含む）に従って取得することができる。例えば、ヒトミルクからＨＭＯのプレバイオティクス混合物を取得するためのプロセスは以下に記載されており、またＰＣＴ公報第ＷＯ／２０１０／０６５６５２号及び第ＷＯ／２０１８／０５３５３５号（これらの内容は、その全体が参照により本明細書に援用される）に詳述されている。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、濃縮された限外濾過ヒトミルク透過液（例えば、本明細書に記載の、または本明細書（例えば、セクションＩ－（Ａ）－（ｉ））に記載の方法によって産生される、任意の限外濾過ヒトミルク透過液）であるか、またはそれに由来するＨＭＯの混合物である。

いくつかの実施形態において、提供されるプレバイオティクス混合物は、ヒトの全ミルクの集団全体で観察されるＨＭＯのプロファイルと構造的にも機能的にも実質的に類似するＨＭＯプロファイルを有するＨＭＯの混合物である。すなわち、いくつかの態様において、プレバイオティクス混合物は、個別のドナーではなくドナーのプール由来のヒトミルク源から取得される場合があるため、ＨＭＯのアレイは、いかなる典型的な一個体の場合よりも多様なものとなり、任意の特定の個体が産生するヒトミルクに見出されるまたは典型的に見出されるＨＭＯのスペクトルとは対照的に、ヒトミルクに見出されるＨＭＯのスペクトルを代表するまたはより密接に代表するものとなる。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、個別のドナーからのヒトミルクに見出される異なる個別のＨＭＯの数よりも多い量の異なる個別のＨＭＯであるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、個別のドナーからのヒトミルクに見出される異なる個別のＨＭＯの数よりも、少なくとも１種、２種、３種、４種、５種、１０種、１５種、２０種、２５種、３０種、３５種、４０種、４５種、または５０種多くの個別のＨＭＯを含む。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、個別のドナーからの複数のヒトミルク試料に見出される異なる個別のＨＭＯの平均値または中央値よりも多い量の異なる個別のＨＭＯであるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、個別のドナーからのヒトミルクに見出される異なる個別のＨＭＯの数よりも、少なくとも１種、２種、３種、４種、５種、１０種、１５種、２０種、２５種、３０種、３５種、４０種、４５種、または５０種多くの個別のＨＭＯを含む。

いくつかの態様において、ＨＭＯの多様性の最大の変数の１つは、母親のルイス血液型、具体的には、母親が活性のフコシルトラスフェラーゼ２（ＦＵＴ２）及び／またはフコシルトラスフェラーゼ３（ＦＵＴ３）遺伝子を有するかどうかに由来する。活性のＦＵＴ２遺伝子が存在する場合はα１－２結合フコースが産生され、ＦＵＴ３遺伝子が活性の場合はフコース残基はα１－４結合となる。この「分泌者状態」の結果は、概して、「分泌者」（すなわち、ＦＵＴ２遺伝子が活性のもの）は、α１－２結合オリゴ糖に支配されたはるかに多様なＨＭＯのプロファイルをもたらし、一方「非分泌者」（すなわち、ＦＵＴ２遺伝子が活性でないもの）は、（分泌者と比較して）例えばα１，－４結合オリゴ糖のより多様なアレイを含む場合があるが、分泌者のＨＭＯレパートリーの主要な構成要素を合成することができないため、全体的な多様性の減少を含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、α１－２結合フコースを含むヒトミルクオリゴ糖と、α１－４結合フコースを含むヒトミルクオリゴ糖とを含む。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも５％の総ＨＭＯ（ｗ／ｗ）であるか、またはそれを含む。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１５％、２０％、２５％、または５０％の総ＨＭＯ（ｗ／ｗ）であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、５％～１５％、７．５％～１２．５％、８％～１２％、８．５％～１１％、または８．４％～１０．６％の総ＨＭＯ（ｗ／ｗ）であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、８．５％～１１％の総ＨＭＯ（ｗ／ｗ）であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、８．４％～１０．６％の総ＨＭＯ（ｗ／ｗ）であるか、またはそれを含む。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物のｐＨは４．０～５．５である。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１０％未満、５％未満、１％未満、または０．１％未満のラクトース（ｗ／ｗ）を有する。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１０％未満、５％未満、１％未満、または０．１％未満のグルコース（ｗ／ｗ）を有する。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１０％未満、５％未満、１％未満、または０．１％未満のガラクトース（ｗ／ｗ）を有する。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１０％未満のガラクトース、１０％未満のグルコース、及び０．１％未満のラクトースを有する。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は液体製剤である。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、粉末形態であり、例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥された組成物である。

ｉ．）プレバイオティクス混合物を生成する方法
いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、供与されたヒトミルクからの限外濾過透過液から取得または精製されるヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、ＨＭＯの濃度を高めるために透過液が濃縮される。ある特定の実施形態において、供与されたヒトミルクをプールしてヒトミルクのプールが提供される。いくつかの実施形態において、ヒトミルクプールは、２名以上（例えば、１０名以上）のドナーからのミルクを含む。ある特定の実施形態において、プールされたヒトミルクは、少なくとも５０名、７５名、１００名、１５０名、または２００名の個別のドナーからのミルクを含有する。ある特定の実施形態において、プールされたヒトミルクは、少なくとも１００名の個別のドナーまたは１００～３００名の個別のドナーからのヒトミルクを含有する。いくつかの実施形態において、プールされたヒトミルクは、少なくとも１０名、少なくとも２５名、少なくとも５０名、少なくとも７５名、少なくとも１００名、または少なくとも１５０名の個別のヒトミルクドナーからのミルクを含有する。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物に含有されるまたは含まれるヒトミルクオリゴ糖のうちの１種以上は、合成ヒトミルクオリゴ糖であり、例えば、非ヒトミルク源に由来するもの、例えば、トランスジェニック微生物からオリゴ糖または前駆体として誘導または取得されるもの、及び／または化学的に合成されるものである。いくつかの態様において、合成オリゴ糖及びＨＭＯ、ならびにオリゴ糖及びＨＭＯを合成するための方法及び技法は知られており、これには、限定されるものではないが、以下のＰＣＴ公開番号：ＷＯ２０１７１０１９５８、ＷＯ２０１５１９７０８２、ＷＯ２０１５０３２４１３、ＷＯ２０１４１６７５３８、ＷＯ２０１４１６７５３７、ＷＯ２０１４１３５１６７、ＷＯ２０１３１９０５３１、ＷＯ２０１３１９０５３０、ＷＯ２０１３１３９３４４、ＷＯ２０１３１８２２０６、ＷＯ２０１３０４４９２８、ＷＯ２０１９０４３０２９、ＷＯ２０１９００８１３３、ＷＯ２０１８０７７８９２、ＷＯ２０１７０４２３８２、ＷＯ２０１５１５０３２８、ＷＯ２０１５１０６９４３、ＷＯ２０１５０４９３３１、ＷＯ２０１５０３６１３８、及びＷＯ２０１２０９７９５０（これらの各々は、その全体が参照により本明細書に援用される）に記載されるものが含まれる。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、透過液（例えば、プールされたヒトミルクからの濃縮された限外濾過透過液）であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、透過液（例えば、濃縮された限外濾過透過液）は、少なくとも１０種、２５種、３０種、５０種、７５種、１００種、１２５種、１５０種の異なる個別のＨＭＯ種（例えば、異なる個別の化学式または化学構造を有するＨＭＯ）を含有する。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも２５種、５０種、または１００種の異なるＨＭＯを含有する濃縮透過液であるか、またはそれを含む。特定の実施形態において、透過液は、２’－フコシル－ラクトース、３’－フコシル－ラクトース、３’－シアリル－ラクトース、６’－シアリル－ラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオース、ラクト－Ｎ－ネオ－テトラオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩＩ、シアリル－ラクト－Ｎ－テトラオースｂ、シアリル－ラクト－Ｎ－テトラオースｃ、ラクト－Ｎ－ジフコ－ヘキサオースＩ、ラクト－Ｎ－ジフコ－ヘキサオースＩＩ、ラクト－Ｎ－ヘキサオース、パラ－ラクト－Ｎ－ヘキサオース、ジシアリルラクト－Ｎ－テトラオース、フコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオース、ジフコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオースａ、及びジフコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオースｂの全てを含む少なくとも５０種のＨＭＯを含有する。

いくつかの態様において、透過液が含有するＨＭＯのプロファイルは、構造的にも機能的にも、全ヒトミルクの集団全体で観察されるＨＭＯのプロファイルまたはアレイと実質的に類似している。ある特定の実施形態において、透過液は個別のドナーではなくドナープールから得られるため、ＨＭＯのプロファイルまたはアレイは、いかなる典型的な一個体の場合よりも多様なものとなる。特定の実施形態において、透過液は、分泌者及び非分泌者の母親から産生されたＨＭＯを含む。いくつかの実施形態において、透過液は、α１－２結合ＨＭＯ及びα１，－４結合ＨＭＯを含有するまたは含む。

ある特定の実施形態において、透過液は、約または少なくとも０．１％、０．５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、４．０％、５．０％、７．５％、もしくは１０％、またはそれ以上（ｗ／ｗ）のヒトミルクオリゴ糖を含む。いくつかの実施形態において、透過液組成物は、凍結乾燥もしくはフリーズドライ、またはその他の方法で粉末化されている。いくつかの実施形態において、透過液組成物は水性混合物である。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、ヒトミルク透過液（例えば、プールされたヒトミルクからの濃縮された限外濾過透過液）から産生される。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、ヒトミルク透過液（例えば、プールされたヒトミルクからの濃縮された限外濾過透過液）を含有するか、またはそれを用いて製剤化される。いくつかの実施形態において、濃縮された限外濾過透過液は、当技術分野で知られている任意の好適な方法または技法に従って作製することができる。いくつかの態様において、好適な方法及び技法には、米国特許第８，９２７，０２７号及びＰＣＴ公開第ＷＯ２０１８０５３５３５号（これらの全体が参照により本明細書に援用される）に記載のものが含まれる。ヒトミルク組成物を産生するための例示的な方法及び技法を、本明細書で簡単に要約している。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、ヒトミルク透過液（例えば、ヒトスキムミルクを限外濾過して得られた透過液）であるか、またはそれを含む。特定の実施形態において、透過液は、濃縮された限外濾過ヒトミルク透過液、例えば、本明細書（例えば、セクション－Ｉ－Ａ－（ｉ）－（ａ））に記載の限外濾過及び濃縮されたものである。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、８４ｇ／Ｌ～１０６ｇ／Ｌまたは約８４ｇ／Ｌ～１０６ｇ／ＬのＨＭＯ（ｗ／ｖ）、２’－フコシル－ラクトース、３’－フコシル－ラクトース、３’－シアリル－ラクトース、６’－シアリル－ラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオース、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩ、ラクトジフコテトラオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、シアリルラクト－Ｎ－テトラオースｃ、シアリルラクト－Ｎ－テトラオースｂ、またはジシアリルラクト－Ｎ－テトラオースの全てを含む少なくとも１０種のＨＭＯであるか、またはそれを含む、濃縮された限外濾過ヒトミルク透過液であるか、それを含むか、またはそれに由来する。ある特定の実施形態において、ヒトミルク透過液は、１％以下のラクトース（重量／重量またはｗ／ｗによる）、１５％以下のグルコース（ｗ／ｗ）、１５％以下のガラクトース（ｗ／ｗ）、１００ｇ当たり２５０ｍｇ以下のカルシウム、１００ｇ当たり２５０ｍｇ以下のカリウム、１００ｇ当たり１００ｍｇ以下のマグネシウム、１００ｇ当たり１００ｍｇ以下のナトリウム、及び／または１００ｍｇ当たり２５０ｍｇ以下のリンであるか、またはそれらを含む。

ａ．）ヒトミルクからの限外濾過透過液の処理
いくつかの実施形態において、ドナーミルクは冷凍状態で受け取り、必要に応じて解凍しプールする。いくつかの実施形態において、ドナーミルクはその後、本明細書で説明されている１つ以上の方法により、例えば、不純物を同定するためにスクリーニングされる。

いくつかの実施形態において、プールされたミルクは、例えば、約２００ミクロンフィルターで濾過される。いくつかの実施形態において、プールされたミルクは、例えば、約６３℃以上で約３０分以上加熱される。いくつかの実施形態において、ミルクを分離機（例えば、遠心分離機）に移して、スキムからクリームを分離する。いくつかの実施形態において、より多くのスキムを得るためにクリームをもう一度分離することができる。いくつかの実施形態において、限外濾過の前に所望の量のクリームがスキムに加えられる。ある特定の実施形態において、フィルターを通過しなかった物質を保持液画分として採取し、フィルターを通過した物質を透過液画分として採取する。

いくつかの実施形態において、スキム画分は限外濾過を受ける。いくつかの実施形態において、限外濾過は、１ｋＤａ～１０００ｋＤａのフィルターを用いて実施して、タンパク質が豊富な保持液及びＨＭＯ含有透過液を取得する。このプロセスの詳細は、例えば、ＵＳ８，５４５，９２０、ＵＳ７，９１４，８２２、７，９４３，３１５、８，２７８，０４６、８，６２８，９２１、及び９，１４９，０５２で見出すことができ、これらの各々はその全体が参照により本明細書に援用される。いくつかの実施形態において、限外濾過は、１ｋＤａ～１００ｋＤａ、５ｋＤａ～５０ｋＤａ、または１０ｋＤａ～２５ｋＤａのフィルターを用いて実施される。ある特定の実施形態において、フィルターは、約または少なくとも５ｋＤａ、１０ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、５０ｋＤａ、または１００ｋＤａである。いくつかの実施形態において、スキム画分は、約１０ｋＤａのフィルターを用いた限外濾過を受ける。ある特定の実施形態において、スキム画分は、約２５ｋＤａのフィルターを用いた限外濾過を受ける。特定の実施形態において、スキム画分は、約５０ｋＤａのフィルターを用いた限外濾過を受ける。

いくつかの実施形態において、限外濾過透過液は、ラクトースを低減するプロセスを受ける。ある特定の実施形態において、ラクトースのレベルが実質的に低減している精製ＨＭＯ組成物を産生するためのプロセスを提供する。ある特定の実施形態において、実質的な低減は、収量の損失またはヒトミルク透過液のＨＭＯ含有量の分子プロファイルの変化を伴わずに、ラクトースが豊富なヒトミルク透過液画分からラクトースを生化学的及び／または酵素的に除去することを含むか、またはそれを必要とする。また、特定の実施形態では、ラクトースを低減するために酵素消化を用いた場合、残りの不活性化された外来タンパク質を残さない。ある特定の実施形態において、限外濾過後の透過液中に存在するラクトースの約または少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．９％、または９９．９９％が除去され、例えば、酵素的に消化される。ある特定の実施形態において、酵素消化後の透過液はラクトースを含まないか、または本質的に含まない。

ある特定の実施形態において、ヒトミルク透過液からのラクトースを低減するプロセスは、ａ）透過液の混合物のｐＨを調整するステップ、ｂ）ｐＨ調整された混合物を加熱するステップ、ｃ）加熱された透過液混合物にラクターゼ酵素を加えて透過液／ラクターゼ混合物を作出し、一定期間インキュベートするステップ、ｄ）混合物からラクターゼを除去し、混合物を濾過してラクターゼを除去するステップ、及びｅ）ヒトミルクオリゴ糖を濃縮するステップのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、ステップ（ａ）～（ｃ）を実施するときの順序を変化させることができる。したがって、いくつかの態様において、ステップは、（ａ）－（ｂ）－（ｃ）；（ａ）－（ｃ）－（ｂ）；（ｃ）－（ｂ）－（ａ）；（ｃ）－（ａ）－（ｂ）；（ｂ）－（ａ）－（ｃ）；または（ｂ）－（ｃ）－（ａ）の順序で実施することができ、そのため、例えば、ラクターゼ酵素は、混合物を加熱する前に加えても、または代替的に加熱プロセス中の任意の時点で加えてもよい。同様に、また単に例として、ｐＨ調整の前に混合物を加熱してもよい。さらに、いくつかのステップを単一のステップにまとめてもよい。例えば、「酵素的にラクトースを消化する」または「ラクトースのラクターゼ消化」は、記載のようなステップ（ａ）～（ｃ）を伴う。これらのステップは、同時にまたは連続して任意の順序で実施することができる。したがって、本明細書で使用する場合、「ラクトース消化」とは、少なくともこれらの３つのステップを、任意の順序で、連続的にまたは同時に実施することを指す。

ある特定の実施形態において、透過液のｐＨは、ｐＨ約３～約７．５に調整される。いくつかの実施形態において、ｐＨは、ｐＨ約３．５～約７．０に調整される。特定の実施形態において、ｐＨは、ｐＨ約３．０～約６．０に調整される。ある特定の実施形態において、ｐＨは、ｐＨ約４～約６．５に調整される。いくつかの実施形態において、ｐＨは、ｐＨ約４．５～約６．０に調整される。特定の実施形態において、ｐＨは約５．０～約５．５に調整される。ある特定の実施形態において、ｐＨは、ｐＨ約４．３～約４．７、好ましくは４．５に調整される。ｐＨは、酸または塩基を加えることにより調整することができる。いくつかの実施形態において、ｐＨは、酸（例えば、ＨＣｌ）を加えることにより調整される。特定の実施形態において、ｐＨは、１ＮのＨＣｌを加え、一定時間（例えば、約１５分）混合することにより調整される。

いくつかの実施形態において、ｐＨ調整された透過液は、約２５℃～約６０℃の温度に加熱される。ある特定の実施形態において、透過液は約３０℃～約５５℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態において、透過液は約４０℃～約５０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態において、透過液は、約４０℃～約６０℃、４５℃～約５５℃、４７℃～約５３℃、または４９℃～約５１℃の温度に加熱される。ある特定の実施形態において、透過液は約４８℃～約５０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態において、透過液は約５０℃の温度に加熱される。いくつかの実施形態において、透過液は約４０℃以下の温度に加熱される。

特定の実施形態において、ラクターゼ酵素をｐＨ調整され加熱された透過液に加えて、透過液／ラクターゼ混合物を作出する。ある特定の実施形態において、透過液／ラクターゼ混合物内のラクトースが分解して単糖になる。ある特定の実施形態において、ラクターゼ酵素は、約０．１％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗの濃度で加えられる。ある特定の実施形態において、ラクターゼ酵素は、約０．１％ｗ／ｗ、または０．２％、または０．３％、または０．４％、または０．５％ｗ／ｗで加えられる。使用することができるラクターゼ酵素は多数市販されている。そのため、ラクターゼ酵素は、任意の起源（例えば、真菌または細菌起源）に由来し得る。

いくつかの実施形態において、ｐＨ調整され加熱された透過液は、ラクターゼ酵素と共に約５分～約２２５分インキュベートされる。ある特定の実施形態において、インキュベート時間は約１５分～約９０分である。いくつかの実施形態において、インキュベート時間は約３０分～約９０分である。特定の実施形態において、インキュベート時間は約６０分である。いくつかの態様は、インキュベート時間が、限定されるものではないが、使用する酵素の供給源、混合物の温度及びｐＨ、ならびに使用する酵素の濃度を含めた無数の因子に依存することを企図している。したがって、いくつかの実施形態において、ラクターゼ酵素とのインキュベート時間は、通例的な事柄などの変数を考慮するように調整することができる。本明細書に示されるｐＨ、温度、及び酵素のインキュベート条件は、本明細書に記載のプロセスにとって最適に動作する条件であるが、当業者であれば、同様の結果を達成するためにこれらの変数のうちの１つ以上に変更がなされ得ることを理解するであろう。例えば、本明細書に記載の約０．１％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗよりも少ない酵素が使用される場合、同じレベルのラクトース消化を達成するためにインキュベート時間を延長する必要があり得る。同様の調整は、温度及びｐＨの変数の両方にも行われ得る。

ある特定の実施形態において、インキュベート後、透過液／ラクターゼ混合物は約２０℃～約３０℃の温度に冷却される。特定の実施形態において、透過液／ラクターゼ混合物は、約２５℃の温度に冷却される。

いくつかの実施形態において、透過液／ラクターゼ混合物は、不溶性成分を除去するために清澄化される。ある特定の実施形態において、ｐＨ及び温度の変化を通じて不溶性物質が形成される場合がある。したがって、いくつかの実施形態において、これらの不溶性成分を除去するために、例えばデプスフィルターによって、混合物を清澄化することが必要または有益であり得る。フィルターは、０．１～１０ミクロンのフィルターとすることができる。いくつかの実施形態において、フィルターは約１～約５ミクロンのフィルターである。代替的に、不溶性構成成分の除去は、遠心分離プロセス、または遠心分離と膜濾過との組合せにより、達成することができる。清澄化ステップは、本明細書に記載のような多様なＨＭＯ組成物の調製に必須ではなく、むしろ、この任意選択のステップは、より精製された透過液組成物を取得する一助となるものである。さらに、清澄化ステップは、濾過膜の再利用性、ひいてはプロセスのスケーラビリティにとって重要である。いくつかの態様は、十分な清澄化なしでは、実質的により多くのフィルター材料が必要となり、臨床規模で透過液組成物を製造するための難易度及び費用が上昇することを企図している。しかし、当業者は、製剤及び用途に応じて、ある程度精製された透過液組成物を産生するため、この段階である程度ストリンジェントな清澄化が形成されてもよいことを理解するであろう。例えば、凍結乾燥することになる製剤においては、沈殿したミネラルはあまり問題にならない可能性がある。

ある特定の実施形態において、清澄化された透過液／ラクターゼ混合物から使用済み及び過剰のラクターゼ酵素を除去する。しかし、場合によっては、不活性化された外来タンパク質が生物学的リスクを有しないため、ラクターゼ除去のステップ、または不活性化のステップですらも追加する必要がないこともあり得る。いくつかの実施形態において、使用済み及び過剰なラクターゼは、例えば、高い温度、圧力、またはその両方によって不活性化される。いくつかの実施形態において、不活性化されたラクターゼは、組成物から除去されない。

しかし、他の実施形態においては、外来タンパク質を除去するためのさらなる精製が必要となる。このような実施形態において、ラクターゼ酵素の除去は、限外濾過によって遂行することができる。いくつかの実施形態において、限外濾過は、限外濾過膜を用いて、例えば、分子量カットオフが５０，０００ダルトン以下（例えば、ＢＩＯＭＡＸ－５０Ｋ）、２５，０００ダルトン以下（例えば、ＢＩＯＭＡＸ－２５Ｋ）、または１０，０００ダルトン以下（例えば、ＢＩＯＭＡＸ－１０Ｋ）の膜を用いて遂行される。いくつかの実施形態において、分子量カットオフは約１０ｋＤａ以下である。ある特定の実施形態において、分子量カットオフは約２５ｋＤａ以下である。特定の実施形態において、分子量カットオフは約５０ｋＤａ以下である。

ある特定の実施形態において、追加の限外濾過は、最初の膜よりも小さい膜により、例えば、分子量カットオフが５０，０００ダルトン以下、２５，０００ダルトン以下、または１０，０００ダルトン以下の膜により実施される。いくつかの実施形態において、追加の限外濾過は、１０ｋＤａ～５０ｋＤａ、１ｋＤａ～１０ｋＤａ、１ｋＤａ～５ｋＤａ、または２ｋＤａ～３ｋＤａの分子量カットオフを有する膜で実施される。ある特定の実施形態において、追加の限外濾過は、２ｋＤａ～３ｋＤａの分子量カットオフを有する膜で実施される。ある特定の実施形態において、追加の限外濾過は実施されない。いくつかの実施形態において、追加の濾過ステップは、例えば、より小さい潜在的な生物活性因子及び／または免疫原性因子の除去を支援することにより、透過液生成物の全体的な純度に役立たせるために実施される。

いくつかの実施形態において、少なくとも１回、場合によっては２回以上の限外濾過（または代替的なラクターゼ除去手段）のラウンドを経た清澄化混合物をさらに濾過して、ヒトミルクのオリゴ糖を精製及び濃縮し、ミネラル及び単糖の含有量を低減する。

いくつかの実施形態において、濾過はナノ濾過膜を用いて遂行することができる。いくつかの実施形態において、膜の分子量カットオフは１，０００ダルトン以下である。ある特定の実施形態において、膜の分子量カットオフは１ｋＤａ～１，０００ｋＤａである。ある特定の実施形態において、膜の分子量カットオフは６００Ｄａ未満である。ある特定の実施形態において、膜の分子量カットオフは４００Ｄａ～５００Ｄａである。いくつかの態様において、追加のナノ濾過により、単糖、ミネラル、特にカルシウム、及び比較的小さな分子が除去されて、最終的な精製ＨＭＯ組成物（例えば、濃縮された限外濾過ヒトミルク透過液）が産生される。

いくつかの実施形態において、ミネラルを除去するために追加または代替のステップを取ることができる。このような追加のステップは、例えば、加熱された（４０℃以上）、または冷蔵／凍結され、解凍した濃縮された限外濾過透過液（例えば、ＨＭＯ濃縮液）の遠心分離、膜による清澄化（０．６ミクロン以下）、または遠心分離と膜濾過との組合せを含み得る。これらの追加または代替のステップにおける収集された上清または濾液は、いくつかの実施形態ではナノ濾過膜を用いてさらに濃縮される。いくつかの実施形態において、ナノ濾過は、分子カットオフが６００ダルトン以下の膜を用いた濾過を含む。いくつかの実施形態において、これらの追加のステップは、プロセスの任意の段階（限定されるものではないが、低温殺菌の前または後を含む）で実施することができる。

いくつかの実施形態において、ナノ濾過膜の物理的特性を修飾して（例えば、化学修飾）、シアリル化ＨＭＯを選択的に濃縮することができ、これにより、例えば、濃縮されたシアリル化ＨＭＯが好ましい場合に、ＨＭＯ濃縮液から中性ＨＭＯをより高い効率で除去することが可能になる。

ある特定の実施形態において、透過液はさらに処理（例えば、濃縮または希釈）され得る。いくつかの実施形態において、透過液は、好適なプロセス（例えば、ナノ濾過、逆浸透）によって濃縮される場合もあれば、乾燥（例えば、凍結乾燥）される場合もある。いくつかの実施形態において、本明細書の方法によって作製される精製されたＨＭＯ組成物は、凍結乾燥またはフリーズドライする場合もあれば、その他の方法で粉末化する場合もある。

いくつかの実施形態において、透過液は、例えば、当技術分野で知られている任意の手段により、バイオバーデンを低減するように処理される。いくつかの実施形態において、精製されたＨＭＯ組成物は低温殺菌される。いくつかの態様において、低温殺菌は、最低３０分間６３℃以上で遂行される。低温殺菌後、組成物は約２５℃～約３０℃に冷却され、あらゆる残留する沈殿物を除去するために０．２ミクロンのフィルターによって清澄化される。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、ヒトミルクから取得される濃縮された限外濾過透過液であるか、またはそれを用いて製剤化される。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、プールされたヒトミルク（例えば、少なくとも５０名、１００名、または１５０名のドナーからプールされたミルク）から取得される濃縮された限外濾過透過液であるか、またはそれを用いて製剤化される。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、プールされたヒトミルクのスキムから限外濾過された透過液を用いて製剤化される。ある特定の実施形態において、ラクトースは、プレバイオティクス混合物に製剤化する前に、除去（例えば、酵素的に分解）される。

ｂ．）プールされたヒトミルクの取得
いくつかの実施形態において、透過液は、適格性が確認された複数のヒトミルクドナーからプールされたヒトミルクから得られる。本明細書では、プールされたヒトミルクを入手し、試験し、適格性を確認するプロセスを簡単に説明している。

いくつかの実施形態において、ヒトミルクはドナーによって提供され、任意のミルクが処理される前にドナーが事前にスクリーニングされ、承認される。いくつかの態様において、好適なドナーを同定し、適格性を確認するために様々な技法が使用される。いくつかの実施形態において、ドナー候補者は、承認プロセスの一環として、主治医及び子どもの小児科医からの公表（ｒｅｌｅａｓｅ）を得なければならない。これは、とりわけドナーが慢性疾患を有しないこと、及びドナーの子どもが供与物（複数可）の結果として損害を被らないことを保証する一助となる。ミルクの採取及び分配を適格性確認し監視するための方法及びシステムは、例えば、米国特許第８，５４５，９２０号、第７，９４３，３１５号、第９，１４９，０５２号、第７，９１４，８２２号及び第８，２７８，０４６号（これらは、その全体が参照により本明細書に援用される）に記載されている。ドナーは、供与に対する補償を受ける場合も受けない場合もある。

ある特定の実施形態において、ドナーのスクリーニングには、処方薬及び非処方薬の評価、乱用薬物の検査、ある特定の病原体の検査を含めた包括的なライフスタイル及び病歴のアンケート調査が含まれる。いくつかの実施形態において、生物学的試料（例えば、血液試料及び／またはミルク試料）は、任意の好適な通例的技法（例えば、ｑＰＣＲまたはＥＬＩＳＡ）により、感染病原体（例えば、細菌またはウイルス）の存在をスクリーニングすることができる。このような感染病原体としては、限定されるものではないが、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）、ＨＩＶ－２、ヒトＴリンパ好性ウイルス１型（ＨＴＬＶ－Ｉ）、ＨＴＬＶ－ＩＩ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、梅毒が挙げられ得る。

いくつかの実施形態において、ドナーは一定期間、例えば、約または少なくとも１か月、３か月、６か月、１年、または１年以上にわたり、継続的に試料を提供することができる。いくつかの実施形態において、その期間中にドナーの適格性が再確認され得る。いくつかの態様において、適格性の再確認を行わないか、または適格性が認められなかったドナーは、適格性再確認を行うまで延期されるか、適格性再確認スクリーニングの結果によって保証される場合は無期限で延期される。後者の状況が生じた場合、そのドナーが提供した残りのミルクは全て在庫から削除され、破棄されるか、研究目的のみに使用される。

いくつかの実施形態において、ひとたびドナーが承認されると、供与された母乳にドナー識別情報の照合を行って、（例えば、母乳が、ミルクバンキング施設から離れた場所でドナーから搾乳された場合に）供与された母乳が別のドナーではなく適格性が確認されたドナーから搾乳されたものであることを保証することができる。特定の実施形態において、ドナーのミルクは、そのミルクが本当に承認されたドナーからのものであることを保証するために、遺伝子マーカー（例えば、ＤＮＡマーカー）用に試料採取することができる。このような対象の識別技法は、当技術分野で知られている（例えば、米国特許第７，９４３，３１５号（参照によりその全体が本明細書に援用される）を参照）。いくつかの実施形態において、ミルクは、検査結果を受け取るまで（例えば、－２０℃以下で）保存し、隔離することができる。

また、ミルクは病原体検査も行われる。いくつかの実施形態において、ミルクは、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって遺伝子的にスクリーニングして、例えば、ウイルス（例えば、ＨＩＶ－１、ＨＢＶ、及びＨＣＶ）を同定する。いくつかの実施形態において、培養を介して様々な細菌種、真菌、及びカビをスクリーニングする微生物パネルも、汚染物質の検出に使用することができる。いくつかの実施形態において、微生物パネルは、好気性細菌数、Ｂａｃｉｌｌｕｓｃｅｒｅｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、大腸菌群、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、酵母、及びカビを検査することができる。いくつかの実施形態において、病原体のスクリーニングは、低温殺菌の前後両方で実施することができる。

病原体のスクリーニングに加えて、ドナーミルクは、乱用薬物（例えば、限定されるものではないが、コカイン、オピエート、合成オピオイド（例えば、オキシコドン／オキシモルフォン）、メタンフェタミン、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、及びＴＨＣを含む）、及び／または不純物（例えば、非ヒトタンパク質）について検査され得る。ある特定の実施形態において、ＥＬＩＳＡを使用して、ミルクを非ヒトタンパク質（例えば、ウシタンパク質）に関して検査し、（例えば、ドナーが供与の補償を受ける場合に、供与量を増やそうとして）牛乳またはウシの乳児用粉ミルクがヒトミルクに加えられていないことを保証することができる。

ある特定の実施形態において、不純物には、ヒトミルク供与物に添加されて供与物を不純物がない純粋なヒトミルクではないものにする、任意の非ヒトミルク液体または充填剤が含まれ得る。スクリーニングすべき特定の不純物としては、非ヒトミルク及び乳児用調合乳が挙げられる。特定の実施形態において、スクリーニングされる不純物には、牛乳、ウシ調合乳、ヤギ乳、豆乳、大豆調合乳が含まれる。いくつかの実施形態において、当業者に知られ通例的に行われている方法を、ヒトミルク試料中の非ヒトミルクタンパク質（例えば、牛乳及び大豆タンパク質）を検出するために適用することができる。詳細には、ヒトミルクには見出されない不純物に見出されるタンパク質に特異的な抗体を利用するイムノアッセイ（例えば、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロット、またはイムノブロット）を使用して、ヒトミルク試料中のタンパク質の存在を検出することができる。

Ｂ．）プロバイオティクス
特定の実施形態において、本明細書では、少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株（例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の株）であるか、またはそれを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、オリゴ糖の混合物（例えば、本明細書（例えば、セクションＩ－Ａ）に記載の混合物）と同じ組成物に含有されるまたは含まれる。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ））は、混合物とは別の組成物に含有されるまたは含まれる。

特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、難消化性炭水化物、例えば、ＨＭＯなどのオリゴ糖の消費または代謝が可能である。特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、オリゴ糖（例えば、ＨＭＯ）の消費または代謝が可能である。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、プレバイオティクス混合物のプレバイオティクス（例えば、ＨＭＯ）を炭素源として利用可能である。特定の実施形態において、ＨＭＯは、例えば、腸内またはマイクロバイオーム内に存在する他の微生物または細菌と比較して、少なくとも１種のプロバイオティクス株によって優先的に消費または代謝される。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、混合物（本明細書（例えば、セクションＩ－Ａ）に記載の混合物のいずれかのものを含む）の１種以上のプレバイオティクスの消費または代謝が可能である。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、混合物のオリゴ糖の全てまたは本質的に全ての消費または代謝が可能である。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、ＨＭＯの消費または代謝が可能である。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、ＨＭＯを消費または代謝する前にＨＭＯの内在化が可能である。特定の実施形態は、ＨＭＯを消費または代謝するプロバイオティクス株が知られており、通例的な技法（例えば、Ｇｏｔｏｈｅｔａｌ．ＳｃｉＲｅｐ．２０１８Ｓｅｐ１８；８（１）：１３９５８（参照によりその全体が本明細書に援用される）に記載のもの）によって同定され得ることを企図している。

いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、混合物のプレバイオティクスを加水分解可能な１種以上の酵素を含有する。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、ヒトミルクオリゴ糖を加水分解可能な１種以上の酵素を含有する。特定の実施形態において、１種以上の酵素は、外部のオリゴ糖（例えば、プロバイオティクス細胞の外側にあるオリゴ糖（例えば、ＨＭＯ））を加水分解する。いくつかの実施形態において、１種以上の酵素は、内部的に、またはプロバイオティクス細胞内で、オリゴ糖（例えば、ヒトミルクオリゴ糖）を加水分解する。ある特定の実施形態において、１種以上の酵素は、内在化されたヒトミルクオリゴ糖を加水分解する。

特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、１種以上のＨＭＯの加水分解が可能な１種以上の酵素を含有する。特定の実施形態において、１種以上の酵素は外部のＨＭＯを加水分解する。いくつかの実施形態において、１種以上の酵素は、プロバイオティクス細胞の外側にあるＨＭＯを加水分解する。いくつかの実施形態において、１種以上の酵素はＨＭＯを内部的に加水分解する。特定の実施形態において、１種以上の酵素は、プロバイオティクス細胞内のＨＭＯを加水分解する。ある特定の実施形態において、１種以上の酵素は、内在化したＨＭＯを加水分解する。

いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、ヒトミルクオリゴ糖の内在化が可能である。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、ヒトミルクオリゴ糖を加水分解する前にヒトミルクオリゴ糖を内在化させる。様々な実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクスは、炭素源としてヒトミルクオリゴ糖を選択的または排他的に利用する。したがって、ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクスが対象に投与された場合、及び／または例えば、対象のマイクロバイオーム（例えば、腸内マイクロバイオーム）内に生着した場合、少なくとも１種のプロバイオティクスは、ヒトミルクオリゴ糖が投与される及び／または対象によって摂取されると、対象のマイクロバイオーム内で存在するか、拡大するか、または量が増加し、ある特定の実施形態では、ヒトミルクオリゴ糖が摂取または投与されなくなると、少なくとも１種のプロバイオティクスは対象のマイクロバイオーム内で存在しなくなる及び／または量が減少する。

いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、オリゴ糖を内在化して、例えば、オリゴ糖を消費または代謝することが可能である。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、混合物（本明細書（例えば、セクションＩ－Ａ）に記載のオリゴ糖または混合物のいずれかのものを含む）の１種以上のオリゴ糖の内在化が可能である。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、ＨＭＯの内在化が可能である。

ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ株、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉｓ株、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ株、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ株、またはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ株のうちの１つ以上であり、例えば、ＨＭＯの消費または代謝が可能である。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの少なくとも１種の株、例えば、限定されるものではないが、Ｂ．ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ（例えば、Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓｓｕｂｓｐ．ａｎｉｍａｌｉｓまたはＢ．ａｎｉｍａｌｉｓｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓまたはＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｌｏｎｇｕｍ）、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｃａｔａｎｕｌａｔｕｍ、Ｂ．ｐｓｅｕｄｏｌｏｎｇｕｍ；及び／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓの少なくとも１種の株（例えば、Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌ．ａｎｔｒｉ、Ｌ．ｂｒｅｖｉｓ、Ｌ．ｃａｓｅｉ、Ｌ．ｃｏｌｅｏｈｏｍｉｎｉｓ、Ｌ．ｃｒｉｓｐａｔｕｓ、Ｌ．ｃｕｒｖａｔｕｓ、Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ、Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌ．ｇａｓｓｅｒｉ、Ｌ．ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ、Ｌ．ｍｕｃｏｓａｅ、Ｌ．ｐｅｎｔｏｓｕｓ、Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌ．ｓａｋｅｉ、Ｌ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｌ．ｐａｒａｃａｓｅｉ、Ｌ．ｋｉｓｏｎｅｎｓｉｓ．、Ｌ．ｐａｒａｌｉｍｅｎｔａｒｉｕｓ、Ｌ．ｐｅｒｏｌｅｎｓ、Ｌ．ａｐｉｓ、Ｌ．ｇｈａｎｅｎｓｉｓ、Ｌ．ｄｅｘｔｒｉｎｉｃｕｓ、Ｌ．ｈａｒｂｉｎｅｎｓｉｓ）；及び／またはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓの少なくとも１種の株（例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｖｕｌｇａｔｕｓもしくは非毒素産生性Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓ）；及び／またはＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍの少なくとも１種の株（例えば、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅまたはＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）；及び／またはＥｕｂａｃｔｅｒｉｕｍの少なくとも１種の株（例えば、Ｅ．ｒｅｃｔａｌｅ）；及び／またはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓの少なくとも１種の株（例えば、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）；及び／またはＦａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍの少なくとも１種の株（例えば、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ）；及び／またはＰｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓの少なくとも１種の株（例えば、Ｐ．ｐａｒｖｕｌｕｓ、Ｐ．ｌｏｌｉｉ、Ｐ．ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ、Ｐ．ａｒｇｅｎｔｉｎｉｃｕｓ、Ｐ．ｃｌａｕｓｓｅｎｉｉ、Ｐ．ｐｅｎｔｏｓａｃｅｕｓ、もしくはＰ．ｓｔｉｌｅｓｉｉ）；及び／またはＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓｌａｃｔｉｓの少なくとも１種の株であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、１種以上のプロバイオティクスは、複数の株（例えば、本明細書に記載の種のいずれかの２種以上）を含有し得る。本明細書で使用する場合、「Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ」及び「Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ」という用語は、別段の指示がない限り、互換的に使用される。また、「Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｌｏｎｇｕｍ」及び「Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ」という用語も、別段の指示がない限り、本明細書では互換的に使用される。

特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、例えば、ＨＭＯの消費または代謝が可能な、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍｒｅｃｔａｌｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓｌａｃｔｉｓ、またはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓの株のうちの１種以上の株である。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、例えば、ＨＭＯの消費または代謝が可能な、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓ、またはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｖｕｌｇａｔｕｓのうちの１種以上の株である。

特定の実施形態において、所与のプロバイオティクス株の種または亜種は、通例的な技法によって同定することができる。例えば、いくつかの実施形態において、種または亜種は、細菌の種または亜種の既知のメンバーの対応配列に対する１つ以上の遺伝子の配列類似性を評価することにより、同定される。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、その１６Ｓ遺伝子の全てまたは一部が、ある種に属する既知の株の既知の１６Ｓ配列の全てまたは一部に対し少なくとも９７％の配列同一性を有する場合に、その種または亜種に属する。特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、その１６Ｓ遺伝子の全てまたは一部が、ある種に属する既知の株の既知の１６Ｓ配列の全てまたは一部に対し少なくとも９７％の配列同一性を有する場合に、その種または亜種に属する。例示的な完全または部分１６Ｓ配列を表１に要約する。

ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、配列番号１～５５のいずれかに記載の核酸配列に対し少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の同一性を有する核酸配列を有するか、またはそれを含む。特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、配列番号１～１６または４３～４６のいずれかに記載の核酸配列に対し少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の同一性を有する核酸配列を有するか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、配列番号１～７、１１、１２、１７、２４、または４３～４７のいずれかに記載の核酸配列に対し少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の同一性を有する核酸配列を有するか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、配列番号１～７、１１、４４、または４５のいずれかに記載の核酸配列に対し少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の同一性を有する核酸配列を有するか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、配列番号１～１６のいずれかに記載の核酸配列に対し少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の同一性を有する核酸配列を有するか、またはそれを含む。特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、配列番号１～７のいずれかに記載の核酸配列に対し少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の同一性を有する核酸配列を有するか、またはそれを含む。

特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株であるか、またはそれを含む。特定の実施形態において、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株は、配列番号１～７のいずれかに記載の核酸配列に対し少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．５％の同一性を有する核酸配列を有するか、またはそれを含む。特定の実施形態において、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株は、配列番号５９～７８に記載の核酸配列に対し少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、または９９．９％の配列同一性を有し、長さが少なくとも２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１，０００、１，２００、または１，５００ヌクレオチドである核酸配列を有するか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株は、配列番号５９～７８に記載の核酸配列に対し少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、または９９．９％の配列同一性を有する核酸配列を有するか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株は、配列番号５９～６９に記載の核酸配列に対し少なくとも７０％、８０％、または９０％の配列同一性を有する核酸配列を有するか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株は、配列番号７０～７４に記載の核酸配列に対し少なくとも８０％、８５％、または９０％の配列同一性を有する核酸配列を有するか、またはそれを含む。特定の実施形態において、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株は、配列番号７５～７８に記載の核酸配列に対し少なくとも９０％、９５％、または９９％の配列同一性を有する核酸配列を有するか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株は、配列番号５９～７８に記載の核酸配列のうちの１つ以上に対し少なくとも９０％、９５％、または９９％の配列同一性を有する核酸配列を有するか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株は、配列番号５９～７８のうちの１つ以上に記載の核酸配列を有するか、またはそれを含む。特定の実施形態において、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株は、配列番号５９～７８に記載の核酸配列の全てに対し少なくとも９０％、９５％、または９９％の配列同一性を有する核酸配列を有するか、またはそれを含む。様々な実施形態において、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株は、配列番号５９～７８に記載の核酸配列を有するか、またはそれを含む。

いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、ＨＭＯの消費、代謝、及び／または内在化が可能なＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍまたはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓの株であるか、またはそれを含む。いくつかの態様において、ＨＭＯは、宿主（例えば、ヒトなどの哺乳類、または多くの細菌（多くの種の病原性細菌及び成人ヒトのマイクロバイオームに一般的に見出されるほとんどの細菌を含む））によって代謝されない可能性がある。特定の態様において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍのいくつかの株、種、または亜種（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓまたはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）は、ＨＭＯの特定のアルファ及びベータ結合を分解できる酵素活性を有する。５種の単糖であるグルコース、ガラクトース、Ｎ－アセチルグルコサミン、フコース、及びシアル酸（本明細書ではＮ－アセチルノイラミン酸とも称される）が異なるＨＭＯ構造で見出され得る。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの一部の株、種、または亜種は、ＨＭＯを細胞内で完全に分解することができる。このようなＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、特定のトランスポーター（例えば、Ｓｅｌａｅｔａｌ．ＰＮＡＳ（２００８）１０５（４８）１８９６４－１８９６９；Ｓｃｈｅｌｌ，ｅｔａｌ．ＰＮＡＳ．（２００２）９９（２２）：１４４２２－１４４２７及びＬｏＣａｓｃｉｏｅｔａｌ．ＡｐｐｌＥｎｖｉｒｏｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌ．（２０１０）７６（２２）：７３７３－８１（参照により本明細書に援用される）に記載のもののようなＡＢＣトランスポーター）をコードする遺伝子を保持し、当該トランスポーターは、ＨＭＯ及びＨＭＯの分解に必要な酵素（アルファ－フコシダーゼ、アルファ－シアリダーゼ、ベータ－ガラクトシダーゼ、及びベータ－Ｎ－ヘキソサミニダーゼ）を選択的に輸送または輸入する。他のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ株（例えば、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ）は、例えば、ＨＭＯからラクト－Ｎ－ビオースＩ（ＬＮＢ）を切断するラクト－Ｎ－ビオシダーゼにより、ＨＭＯを外部または細胞外で分解する。その後、ＬＮＢはトランスポーターによって内在化され、ＬＮＢ－ホスホリラーゼによって分解される。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、オリゴ糖（例えば、ＨＭＯ）の内在化が可能なトランスポーター（例えば、ＡＢＣトランスポーター）の全てまたは一部をコードする１つ以上の遺伝子を有する少なくとも１種の細菌株である。特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、オリゴ糖（例えば、ＨＭＯ）を分解可能な１種以上の酵素（例えば、アルファ－フコシダーゼ、アルファ－シアリダーゼ、ベータ－ガラクトシダーゼ、及びベータ－Ｎ－ヘキソサミニダーゼ）をコードする１つ以上の遺伝子を有する細菌である。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、オリゴ糖（例えば、ＨＭＯ）の内在化が可能なトランスポーター（例えば、ＡＢＣトランスポーター）の全てまたは一部をコードする１つ以上の遺伝子を有するＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍまたはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓの少なくとも１種の株である。

いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株はＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓである。特定の実施形態は、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓが知られており、当業者が通例的な技法を用いて容易に識別可能であることを企図している。いくつかの実施形態において、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓはそのゲノム及び生物学を含めて知られており、例えば、Ｓｅｌａｅｔａｌ．ＰＮＡＳ（２００８）１０５（４８）１８９６４－１８９６９；Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄｅｔａｌ．，ＰｅｄｉａｔｒＲｅｓ．（２０１５）７７（０）：２２９－２３５（参照により本明細書に援用される）に記載されている。ある特定の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、既知の選択的微生物培地、例えば、ＤｅＭａｎ、Ｒｏｇｏｓａ及びＳｈａｒｐｅの寒天（ＭＲＳ）（任意選択でムピロシンと組み合わせる）、またはＯ’Ｓｕｌｌｉｖａｎｅｔａｌ．，ＪＡｐｐｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１１Ａｕｇ；１１１（２）：４６７－７３に記載のもの（参照により本明細書に援用される）を用いて単離することができる。いくつかの実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｂｉｎｆａｎｔｉｓ）を単離するための好適な供給源が知られており、これには母乳で育てられた乳児から得られる便試料が含まれる。ある特定の実施形態において、細菌コロニーは、通例的な生化学的技法（例えば、ＰＣＲ）によって同定または特性評価することができる。いくつかの実施形態において、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、ｔａｑｍａｎｑＰＣＲ（例えば、Ｌａｗｌｅｙｅｔａｌ．，ＰｅｅｒＪ．２０１７Ｍａｙ２５；５：ｅ３３７５に記載のもの）により、例えば、フォワードプライマー配列ＡＴＡＣＡＧＣＡＧＡＡＣＣＴＴＧＧＣＣＴ（配列番号５６）、リバースプライマー配列ＧＣＧＡＴＣＡＣＡＴＧＧＡＣＧＡＧＡＡＣ（配列番号５７）、及びプローブ配列［ＦＡＭ色素］－ＴＴＴＣＡＣＧＧＡ－［ＺＥＮクエンチャー］－ＴＣＡＣＣＧＧＡＣＣＡＴＡＣＧ－［３ＩＡＢｋＦＱクエンチャー］（配列番号５８）を用いて実施して同定する。いくつかの態様において、例えば、Ｇｏｔｏｈｅｔａｌ．ＳｃｉＲｅｐ．２０１８Ｓｅｐ１８；８（１）：１３９５８（参照により本明細書に援用される）に記載のアッセイを用いて、ＨＭＯが唯一の炭素源として提供されたときの成長を観察することにより、株をＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓと確認することができる。

Ｃ．）プロトンポンプ阻害剤
特定の実施形態において、提供される組成物、キット、または製造品は、それを必要とする対象に投与されるプロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物を含有する。いくつかのこのような実施形態において、それを必要とする対象は、胃の不快感、胸焼け、または胃食道逆流症を含むか、それらに関係するか、またはそれらに類似する場合がある徴候を有する状態、疾患、または障害（例えば、移植片対宿主病）を有する。特定の実施形態において、対象は、胃酸の産生を低減または防止する１つ以上の薬剤を服用することができる。

いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株を含有する組成物、キット、または製造品は、胃酸の産生を低減または防止し、及び／または胃のｐＨを増加または中和する薬剤も含む。ある特定の実施形態において、薬剤は、例えば、薬剤の不在下でプロバイオティクス株を投与する場合と比較して、少なくとも１種のプロバイオティクス株が対象の腸内または対象の腸内マイクロバイオーム内で首尾よく生着またはコロニー化する確率を改善、増加、または強化する。特定の実施形態において、薬剤はオメプラゾールまたはその誘導体ではない。

ある特定の実施形態において、薬剤は、胃壁細胞のＨ^＋－Ｋ^＋ＡＴＰアーゼ活性を低減または防止するのに十分な量で投与される。ある特定の実施形態において、薬剤は、胃液の酸性度を低減し、及び／または胃のｐＨを上昇もしくは中和させるのに十分な量で投与される。

特定の実施形態は、胃のｐＨを上昇または中和させる薬剤を投与することで、経口投与されたプロバイオティクス株の死滅、不活性化、または分解を防止または低減することを企図している。ある特定の実施形態において、薬剤はプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）であり得る。例示的なＰＰＩ化合物及びその合成方法としては、米国特許第４，５４４，７５０号、第４，７５８，５７９号、第５，０４５，５５２号、第５，３７４，７３０号、及び第５，３８６，０３２号（参照により本明細書に援用される）に記載のものが挙げられる。

特定の実施形態において、薬剤はプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）（例えば、オメプラゾールまたはその誘導体）ではない。

ある特定の実施形態において、薬剤は、１つ以上のＨ_２ヒスタミン受容体アンタゴニスト（本明細書では、Ｈ_２受容体アンタゴニストまたは「Ｈ２アンタゴニスト」とも称される）であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、Ｈ_２受容体アンタゴニストは、胃の壁細胞に対するヒスタミンの作用を遮断してこれらの細胞による酸の産生を減少させることが可能な化合物であるか、またはそれを含む。Ｈ_２受容体アンタゴニストとしては、限定されるものではないが、シメチジン（ＴＡＧＡＭＥＴ（登録商標））、ファモチジン（ＰＥＰＣＩＤ（登録商標））、ニザチジン（ＡＣＣＩＤ（登録商標））、及びラニチジン（ＺＡＮＴＡＣ（登録商標））、ならびにこれらの医薬的に許容される塩、様々な結晶形態、及びプロドラッグ形態が挙げられる。ある特定の実施形態において、薬剤は、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、それらの医薬的に許容される塩、異性体、及び誘導体、それらの単一エナンチオマー、ならびにそれらの組合せであるか、またはそれらを含む。本発明のある特定の好ましい実施形態において、Ｈ２受容体アンタゴニストはファモチジン、またはその医薬的に許容される塩である。特定の実施形態において、薬剤はファモチジンであるか、またはそれを含む。

特定の実施形態において、薬剤はベンズイミダゾール誘導体ではない。ベンズイミダゾール誘導体（本明細書では、ベンズイミダゾールまたは置換ベンズイミダゾールとも称される）としては、限定されるものではないが、オメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、エソメプラゾール、チモプラゾール、ピコプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、チアジアゾール及びチアゾール、ならびにイミダゾピリジン誘導体が挙げられる。いくつかの実施形態において、薬剤は、ドントプラゾール、エソメプラゾール、ハベプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、ペリプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、もしくはテナトプラゾール、または前述のうちのいずれかまたは全ての遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、もしくは活性代謝産物ではない。活性代謝産物には、限定されるものではないが、ヒドロキシ－オメプラゾール、ヒドロキシランソプラゾール、オメプラゾールカルボン酸、デスメチルパントプラゾール、及びこれらの光学的に純粋な異性体が含まれ得る。特定の実施形態において、薬剤はオメプラゾールではない。

特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株を含有する組成物、キット、または製造品は、胃酸の産生を低減または防止し、及び／または胃のｐＨを上昇または中和する薬剤を含む。特定の実施形態は、概して、オメプラゾールまたはベンズイミダゾール誘導体が、１種以上のプロバイオティクス株の成長、生存率、拡大、または生着を阻害し得ることを企図している。したがって、いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株を含有する組成物、キット、または製造品は、オメプラゾールまたはベンズイミダゾール誘導体ではないか、またはそれを含まない、胃のｐＨを上昇または中和させるための薬剤を含む。

Ｄ．）例示的な組成物、キット、及び製造品
いくつかの実施形態において、本明細書では、プレバイオティクス（例えば、難消化性炭水化物（例えば、ヒトミルクオリゴ糖）のプレバイオティクス混合物）と、少なくとも１種のプロバイオティクス（例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の株）との組合せであるか、またはそれらを含む組成物、キット、または製造品を提供する。ある特定の態様において、プレバイオティクス混合物及び／またはプロバイオティクス株は、医薬組成物または栄養組成物として製剤化することができる。いくつかの実施形態において、本明細書では、プレバイオティクス混合物とプロバイオティクスとを含む組成物を提供する。特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、医薬組成物または栄養組成物として製剤化することができる。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクスは、別々の組成物内に含まれている。いくつかの実施形態において、本明細書では、別々のプレバイオティクス及びプロバイオティクス組成物であるか、またはそれを含む、キットまたは製造品を提供する。

いくつかの実施形態において、本明細書では、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物である組成物と、プロバイオティクス細菌の少なくとも１種の株であるか、またはそれを含む組成物であるか、またはそれを含む、キットまたは製造品を提供する。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、プレバイオティクス混合物に含まれるプレバイオティクスを消費（例えば、加水分解）可能である。特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、プレバイオティクス混合物のプレバイオティクスの内在化及び消費（例えば、加水分解）が可能である。様々な実施形態において、プロバイオティクス株は、ヒトミルクオリゴ糖（例えば、プレバイオティクス混合物のヒトミルクオリゴ糖）の内在化及び消費（例えば、加水分解）が可能である。特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、ｉｎｖｉｖｏ（例えば、ヒト腸内）でのプレバイオティクスの消費、内在化、及び／または加水分解が可能である。

特定の実施形態において、本発明に従って使用するための製剤は、対象に同時、別々、または逐次的に投与するための（ｉ）プレバイオティクス混合物及び（ｉｉ）プロバイオティクス株であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１種以上のヒトミルクオリゴ糖であるか、またはそれを含み、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、表１に記載のプロバイオティクス株のいずれかであるか、またはそれを含む。様々な実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクスは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａの株であるか、またはそれを含み、プレバイオティクスは、ヒトミルクオリゴ糖の混合物であるか、またはそれを含む。特定の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａの株は、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓであるか、またはそれを含み、プレバイオティクス混合物は、少なくとも５種、１０種、２５種、５０種、または１００種のヒトミルクオリゴ糖の混合物であるか、またはそれを含み、及び／または、本明細書に記載のような、または本明細書（例えば、セクション－Ｉ－Ａ－（ｉ））に記載の方法によって製造された、限外濾過ヒトスキムミルクからの濃縮された限外濾過透過液であるか、またはそれを含む。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１種以上のヒトミルクオリゴ糖であるか、またはそれを含み、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、表１に記載のプロバイオティクス株のいずれかであるか、またはそれを含む。様々な実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクスは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａの株であるか、またはそれを含み、プレバイオティクスは、ヒトミルクオリゴ糖混合物であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａの株は、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ、またはＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｌｏｎｇｕｍの株であるか、またはそれを含む。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも５種、１０種、２５種、５０種、１００種、１２５種、または１５０種のヒトミルクオリゴ糖の混合物であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１種以上の合成ヒトミルクオリゴ糖であるか、またはそれを含む。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、濃縮されたヒトミルク透過液（例えば、本明細書に記載の濃縮されたヒトミルク透過液、及び／または本明細書（例えば、セクションＩ－Ａ－（ｉ））に記載の方法によって産生される濃縮されたヒトミルク透過液）であるか、またはそれを含む。

ＩＩ．治療方法
特定の実施形態において、本明細書では、１つ以上の疾患、障害、または状態の治療、防止、または緩和をそれを必要とする対象において行うための方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、対象に、プレバイオティクス混合物（例えば、本明細書（例えば、セクションＩ－Ａ）に記載の任意の混合物）と、少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、本明細書（例えば、セクションＩ－Ｂ）に記載の、または表１に挙げられているプロバイオティクス株）とを投与するステップであるか、またはそれを含む。

ある特定の実施形態において、本明細書では、（例えば、腸内マイクロバイオームの）ディスバイオシスに関連するか、または関連し得る１つ以上の疾患、障害、または状態の治療、防止、または緩和をそれを必要とする対象において行うための方法を提供する。いくつかの態様において、腸内マイクロバイオームは、複数の生理的機能（消化、代謝、栄養素の抽出、ビタミン合成、病原体のコロニー形成の防止、及び免疫調節を含む）に関与するか、またはそれらに関連する。いくつかのこのような態様において、腸内マイクロバイオームの組成及び生物多様性の改変または変化は、様々な代謝状態、胃腸障害、及び他の病態生理的状態に関連するか、またはそれを悪化させる可能性がある。いくつかの態様において、炎症構成要素、または感染症、アレルギー、もしくは免疫機能障害に関する構成要素を有する状態、疾患、または障害は、ディスバイオシスによって悪化するか、またはディスバイオシスが病態に根源的に寄与している可能性がある。したがって、ある特定の態様において、提供されるプレバイオティクス及びプロバイオティクス組成物を用いてマイクロバイオームを標的とすることで、広範囲の状態、疾患、及び障害を首尾よく治療、軽減、または防止することができる。

いくつかの実施形態において、本明細書では、ディスバイオシスを治療、低減、緩和、または防止するための方法を提供する。特定の実施形態において、方法は、対象に、プレバイオティクス混合物（例えば、本明細書（例えば、セクションＩ－Ａ）に記載の任意の混合物）と、少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、本明細書（例えば、セクションＩ－Ｂ）に記載の、または表１に挙げられているプロバイオティクス株）とを投与するステップであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の疾患または状態は、（例えば、腸内マイクロバイオームの）ディスバイオシスであるか、それを含むか、またはそれに関連する。ある特定の実施形態において、マイクロバイオームは、ヒトの腸内マイクロバイオームである。ある特定の実施形態において、マイクロバイオームは、成人ヒトの腸内マイクロバイオームである。

いくつかの実施形態において、方法は、対象に、プレバイオティクス混合物（例えば、本明細書（例えば、セクションＩ－Ａ）に記載の任意の混合物）と、少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、本明細書（例えば、セクションＩ－Ｂ）に記載の、または表１に挙げられているプロバイオティクス株）とを投与するステップであるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、１つ以上の疾患または状態は、炎症、感染症、アレルギー、免疫機能障害、または腸内マイクロバイオームのディスバイオシスであるか、それを含むか、またはそれに関連する。ある特定の実施形態において、１つ以上の疾患または状態は、ディスバイオシスであるか、それを含むか、またはそれに関連する。ある特定の実施形態において、１つ以上の疾患または状態は、炎症であるか、それを含むか、またはそれに関連する。特定の実施形態において、１つ以上の疾患または状態は、自己免疫疾患であるか、それを含むか、またはそれに関連する。特定の実施形態において、１つ以上の疾患は、アレルギーであるか、またはそれに関連する。ある特定の実施形態において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、疾患、障害、または状態を防止するために投与される。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、本明細書（例えば、セクションＩＩ－Ｂ）に記載の状態を防止する。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、疾患、障害、もしくは状態、及び／または疾患、障害、もしくは状態に関連する１つ以上の症状を経験するリスク、可能性、または確率を低減する。いくつかの実施形態において、リスク、可能性、または確率は、代替治療もしくは無治療と比較して、またはプロバイオティクス株もしくはプレバイオティクス混合物の単独投与と比較して、少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％だけ低減する。

本明細書で使用する場合、「対象」及び「それを必要とする対象」は互換的に使用される。特定の実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、乳児、小児、少年、または成人である。ある特定の実施形態において、対象は、少なくとも生後１か月、３か月、６か月、１２か月、１８か月、または２４か月である。ある特定の実施形態において、対象は、少なくとも１歳、２歳、５歳、１０歳、１２歳、１６歳、または少なくとも１８歳である。いくつかの実施形態において、対象は少なくとも１２歳である。ある特定の実施形態において、対象は少なくとも１８歳である。いくつかの実施形態において、対象は成人である。ある特定の実施形態において、対象は高齢であり、例えば、少なくとも６５歳または７５歳である。

Ａ．）治療レジメン
いくつかの実施形態において、（例えば、ＨＭＯの）プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、一緒に対象に投与される。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株は、一緒に１回、対象に投与される。特定の実施形態において、混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクスは、一緒に複数回、対象に投与される。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株は、１か月に１回、２回、３回、４回、５回、もしくは６回以上、１週間に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、もしくは８回以上、または１日に１回、２回、もしくは３回以上投与される。いくつかの実施形態において、混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１０週間、１か月、２か月、３か月、６か月、１２か月、１８か月、１年、２年、３年、４年、５年、または５年超にわたって、およそその期間にわたって、または少なくともその期間にわたって持続するレジメン中に複数回投与される。特定の実施形態において、（例えば、ＨＭＯの）プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、それを必要とする対象に、対象が同種異系移植（例えば、同種異系ＢＭＴまたはＨＳＣＴ）を受けた後に投与される。いくつかの実施形態において、対象は抗生物質による治療を受け、抗生物質による治療が完了した直後に、対象に、（例えば、ＨＭＯの）プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）が投与される。

特定の実施形態において、対象に、（例えば、ＨＭＯの）プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）が別々に投与される。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株及び（例えば、難消化性炭水化物の）プレバイオティクス混合物は、同じ治療レジメン中に一緒にも別々にも投与される。例えば、いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物が、最初は１日以上の治療日にわたって一緒に投与され、次いで、少なくとも１種のプロバイオティクス株とプレバイオティクス混合物の一方または両方が、１日以上の後続の治療日にわたって単独で投与される。場合によっては、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、最初は治療レジメン中にプレバイオティクス混合物と共に投与され（例えば、最初または第１の治療フェーズ中）、レジメンの後半には、少なくとも１種のプロバイオティクス株の非存在下で混合物が投与される（例えば、第２または後続の治療フェーズ中）。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、一定期間（例えば、治療レジメンで）一緒にまたは別々に投与される。いくつかの実施形態において、（例えば、ＨＭＯの）プレバイオティクス混合物を投与することで、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の生着及び拡大が可能になる。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、対象のマイクロバイオーム、例えば、腸内マイクロバイオームに対し外来性である。特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、投与前には対象のマイクロバイオーム内に存在しない。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも１種のプロバイオティクス株の投与と同時に及び／またはその後に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、プレバイオティクス混合物が投与されている期間中、対象のマイクロバイオーム内に存在及び／または拡大している。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物の投与が終了、中止、または打ち切られると、マイクロバイオーム内の少なくとも１種のプロバイオティクス株の存在または量が低減する。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物の投与の打ち切りまたは終了後は、プロバイオティクス株が存在しない及び／または検出されない。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｓ）の存在は一過性であり、プレバイオティクス混合物の投与によって調節される。

いくつかの実施形態において、（例えば、ＨＭＯの）プレバイオティクス混合物は、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）に選択的または排他的にエネルギー及び／または炭素源を提供して、例えば、ｉｎｖｉｖｏで腸内またはマイクロバイオーム内でのプロバイオティクス株の成長または拡大を促進する。ある特定の実施形態において、難消化性炭水化物の混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株は、プロバイオティクス株が対象のマイクロバイオーム内で成長、拡大、または確立するのに十分な方法で投与される。特定の実施形態において、混合物及びプロバイオティクス株を投与することで、腸内の乳酸または短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）のレベルが高まり、これは相乗的であり、例えば、混合物またはプロバイオティクス株の単独投与に基づいて予想されるものよりも高い。

ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の拡大、レベル、または量は、プレバイオティクス混合物の投与によって調節することができる。したがって、いくつかの態様において、プロバイオティクス株を対象に投与し、同時またはその後のプレバイオティクス混合物の投与は、治療応答をもたらす（例えば、有益なマイクロバイオータの成長または拡大を促進する）ように調整することができる。いくつかの実施形態において、（例えば、ＨＭＯの）プレバイオティクス混合物による治療の用量及び／または期間は、疾患の重症度及び応答性、投与経路、治療の時間経過（数日～数か月～数年）、ならびに疾患の緩和までの時間を含めたいくつかの因子に依存し得る。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、１つ以上の治療フェーズ中（例えば、治療レジメン中）に投与される。いくつかの実施形態において、方法または治療レジメンは、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクスの両方が投与される時間中の治療フェーズであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、治療フェーズ中に別々に（例えば、別々の用量で）投与される。ある特定の実施形態において、治療フェーズは、少なくとも１種のプロバイオティクス株またはプレバイオティクス混合物の両方ではなく、一方の投与を含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、治療フェーズ中、１日に少なくとも１回、２回、または３回投与される。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクスは、治療フェーズ中、１日に少なくとも１回、２回、または３回投与される。いくつかの実施形態において、治療フェーズ中、プレバイオティクス混合物は１日２回投与され、プロバイオティクス株は１日１回投与される。いくつかの実施形態において、例えば、プロバイオティクス株が対象の腸内及び／または腸内マイクロバイオーム内でコロニー形成されたままの期間を延長するために、プレバイオティクス混合物のみを投与する治療フェーズが、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物の両方を投与する治療フェーズの直後に続く。

いくつかの実施形態において、方法または治療レジメンは、２つ以上の治療フェーズであるか、またはそれを含む。例えば、いくつかの実施形態において、方法または治療レジメンは、プロバイオティクス株またはプレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株の両方の投与を含む第１または最初の治療フェーズと、プレバイオティクス混合物の投与を含む第２または後続の治療フェーズとを含む。いくつかの実施形態において、第１または最初の治療フェーズの前に追加の治療フェーズが生じることにより、少なくとも１種のプロバイオティクス株の任意の投与の前にプレバイオティクス混合物が投与される。いくつかの実施形態において、第１または最初の治療フェーズは、少なくとも１日、または少なくとも２、３、４、５、７、１０、１２、１４日、または少なくとも１、２、３、４、６、８、１０、１２週間、または少なくとも１、２、３、６、または１２か月間の間持続する。ある特定の実施形態において、第２または後続の治療フェーズは、少なくとも１日、または少なくとも２、３、４、５、７、１０、１２、１４日、または少なくとも１、２、３、４、６、８、１０、１２週間、または少なくとも１、２、３、６、または１２か月間の間持続する。特定の実施形態において、第１または最初の治療フェーズが少なくとも約７日間持続し、第２または後続の治療フェーズが約７日間持続する。ある特定の実施形態において、方法または治療レジメンは、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株の一方または両方が投与される追加の治療フェーズ、例えば、第３または第４の治療フェーズを含む。治療フェーズは、いくつかの実施形態では連続していてもよく、例えば、先行治療フェーズが終了した翌日に次の治療フェーズが始まるようにしてもよく、または（例えば、１日以上または１週間以上）間隔を空けてもよい。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも２、３、４、５、７、１０、１４、２１、または２８日間毎日、例えば、連日投与される。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１日当たり少なくとも０．００１ｇ、０．０１ｇ、０．１ｇ、１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７．５ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ、１２ｇ、１６ｇ、１８ｇ、２０ｇ、２５ｇ、または５０ｇの量（例えば、プロバイオティクス（例えば、ヒトミルクオリゴ糖などの難消化性炭水化物）の総重量）で投与される。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１日当たり少なくとも０．００１ｇ、０．０１ｇ、０．１ｇ、１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７．５ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ、１２ｇ、１６ｇ、１８ｇ、２０ｇ、２５ｇ、または５０ｇの総ヒトミルクオリゴ糖の量で投与される。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１日当たり０．１ｇ～５０ｇ、０．５ｇ～２５ｇ、１ｇ～２０ｇ、２ｇ～１８ｇ、１ｇ～５ｇ、２ｇ～３ｇ、３ｇ～６ｇ、４ｇ～５ｇ、５ｇ～１０ｇ、８ｇ～１０ｇ、１０ｇ～２０ｇ、１５ｇ～２０ｇ、または１７ｇ～１９ｇの総ヒトミルクオリゴ糖の量で投与される。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１日当たり２ｇ、４．５ｇ、６ｇ、９ｇ、１２ｇ、１６ｇ、または１８ｇの総ヒトミルクオリゴ糖の量か、およそその量か、または少なくともその量で投与される。

特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、少なくとも２、３、４、５、７、１０、１４、２１、または２８日間毎日、例えば、連日投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、１日当たり少なくとも１×１０^１、１×１０^２、１×１０^３、１×１０^４、１×１０^５、１×１０^６、５×１０^６、１×１０^７、１×１０^７、５×１０^７、１×１０^８、または５×１０^８コロニー形成単位（ＣＦＵ）の量で投与される。様々な実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、１回用量当たり少なくとも１×１０^１、１×１０^１、１×１０^２、１×１０^３、１×１０^４、１×１０^５、１×１０^６、５×１０^６、１×１０^７、１×１０^７、５×１０^７、１×１０^８、または５×１０^８コロニー形成単位（ＣＦＵ）の量で投与される。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、１日当たり１×１０^６～１×１０^１２、５×１０^６～１×１０^１０、１×１０^７～１×１０^９、または１×１０^７～１×１０^８ＣＦＵの量で投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、１回用量または１日当たり、５×１０^６コロニー形成単位（ＣＦＵ）の量、およそその量、または少なくともその量で投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、１回用量または１日当たり、８×１０^７コロニー形成単位（ＣＦＵ）の量、およそその量、または少なくともその量で投与される。

ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株の各用量は、例えば、胃酸によるプロバイオティクスの損傷または死を防ぐために、腸溶コーティングされる。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクスの用量は、胃酸の産生を低減するか、または胃酸を中和するための薬剤と共に、またはその後に投与される。

いくつかの実施形態において、薬剤はプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）である。ある特定の実施形態において、ＰＰＩは、胃壁細胞のＨ^＋－Ｋ^＋ＡＴＰアーゼ活性を低減または防止するのに十分な量で投与される。特定の実施形態は、ＰＰＩを投与することで、経口投与されたプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の死滅、不活性化、または分解が防止または低減されることを企図している。

特定の実施形態は、いくつかのＰＰＩが、少なくとも１種のプロバイオティクス株の生着、成長、生存率、または拡大を低減し得ることを企図している。ある特定の実施形態は、ベンズイミダゾール誘導体（本明細書では置換ベンズイミダゾールとも称される）であるＰＰＩが、少なくとも１種のプロバイオティクス株の生着、成長、拡大、または生存率を阻害または低減し得ることを企図している。様々な実施形態は、オメプラゾールであるか、またはそれを含むＰＰＩが、少なくとも１種のプロバイオティクス株の生着、成長、拡大、または生存率を阻害または低減することを企図している。

ある特定の実施形態において、対象は、胃の不快感、胸焼け、または胃食道逆流症を含むか、それらに関係するか、またはそれらに類似する場合がある徴候を有する状態、疾患、または障害（例えば、移植片対宿主病）を有する。特定の実施形態において、対象は、胃酸の産生を低減または防止し、及び／または胃のｐＨを上昇または中和させる１つ以上の薬剤を服用することができる。ある特定のこのような実施形態において、対象は、少なくとも１種のプロバイオティクス株による治療の前、間、または後に、ＰＰＩではないかまたはそれを含まない薬剤で治療を受ける。いくつかのこのような実施形態において、対象は、少なくとも１種のプロバイオティクス株による治療の前、間、または後に、ベンズイミダゾール誘導体ではないかまたはそれを含まない薬剤で治療を受ける。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも１種のプロバイオティクス株による治療の前、間、または後に、オメプラゾールではないかまたはそれを含まない薬剤で治療を受ける。ある特定の実施形態において、対象は、少なくとも１種のプロバイオティクス株による治療の開始の少なくとも４週間、３週間、２週間、１週間、１０日、７日、５日、３日、２日、１日、４８時間、３６時間、２４時間、１８時間、１２時間、または６時間前に、ベンズイミダゾール誘導体またはオメプラゾールを投与されない。いくつかの実施形態において、対象は、プロバイオティクス株による治療レジメンの最終施行後、少なくとも２４時間、３６時間、４８時間、１日、２日、３日、５日、７日、１０日、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、１か月、２か月、または３か月の間、ベンズイミダゾール誘導体またはオメプラゾールを投与されない。

いくつかの実施形態において、１回以上の用量のプロバイオティクス株が、ＰＰＩなしで投与される。特定の実施形態において、１回以上の用量のプロバイオティクス株が、オメプラゾールではない薬剤と共に投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株の用量は、（ｉ）ＰＰＩ、（ｉｉ）ベンズイミダゾール誘導体、及び／または（ｉｉｉ）オメプラゾールまたは全ての投与から１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、２日、３日、４日、５日、７日、１０日、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、１０週間、もしくは１２週間以内、またはおよそそれ以内には投与されない。

ある特定の実施形態において、１回以上の用量のプロバイオティクス株が、胃のｐＨを上昇または中和させる薬剤、例えば、ベンズイミダゾール誘導体ではないＨ_２ヒスタミン受容体アンタゴニストと共に投与される。ある特定の実施形態において、Ｈ_２ヒスタミン受容体アンタゴニスト（例えば、ファモチジン）が、プロバイオティクス株の投与の少なくとも４８時間前、３６時間前、２４時間前、１８時間前、１２時間前、８時間前、６時間前、３時間前、２時間前、１時間前、６０分前、３０分前、または１５分前に投与される。特定の実施形態において、Ｈ_２ヒスタミン受容体アンタゴニスト（例えば、ファモチジン）が、プロバイオティクス株の投与の少なくとも約１時間前に投与される。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物のオリゴ糖（例えば、ＨＭＯ）の一部または全ての消費または代謝が可能である、少なくとも１種のプロバイオティクス株が対象に投与される。特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、混合物中のオリゴ糖の一部または全ての内在化が可能である。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株及び（例えば、ＨＭＯの）プレバイオティクス混合物の投与のタイミングまたは投与は、プロバイオティクス株のｉｎｖｉｖｏ（例えば、対象のマイクロバイオーム内）での成長または拡大を達成する。ある特定の実施形態において、投与されたオリゴ糖（例えばＨＭＯ）は、例えば、腸内またはマイクロバイオーム内に存在する他の細菌株とは対照的に、少なくとも１種のプロバイオティクス株の炭素源として選択的または排他的に機能する。いくつかの実施形態において、混合物のオリゴ糖は、例えば、腸内またはマイクロバイオーム内に存在する他の細菌株とは対照的に、少なくとも１種のプロバイオティクス株のエネルギー源として選択的または排他的に機能する。

ある特定の実施形態において、対象は、少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）及び（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物の両方を、第１または最初の治療フェーズ中に、例えば、少なくとも１、３、７、または１４日間（例えば、少なくとも１日１回）投与され、次いでプレバイオティクス混合物を単独で、後続の治療フェーズ（例えば、第１または最初の治療フェーズの直後に生じる）中に投与される。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物を投与することで、対象の腸及び／またはマイクロバイオーム内のプロバイオティクス株のコロニー形成の期間を拡張する。

いくつかの実施形態において、方法は、難消化性炭水化物の混合物を、対象（例えば、それを必要とする対象、例えば、同種異系移植（例えば、同種異系ＢＭＴまたはＨＳＣＴ）を受ける予定があるか、または受けた対象）に投与して、対象の腸内またはマイクロバイオーム内のプロバイオティクス株の量、成長、または存在を拡大または維持することであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株が対象に投与されている。いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株が対象に投与されるか、または投与される予定である。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、対象のマイクロバイオームに対し外来性であり、例えば、プロバイオティクス株は、プロバイオティクス株の最初の投与の前に対象の腸内またはマイクロバイオーム内に存在しないか、または検出可能ではない。

Ｂ．）状態、疾患、及び障害
ある特定の実施形態において、本明細書では、（例えば、腸内マイクロバイオームの）ディスバイオシスに関連するか、または関連し得る１つ以上の疾患、障害、または状態の治療、防止、または緩和をそれを必要とする対象において行うための方法を提供する。ある特定の実施形態において、（例えば、ＨＭＯの）プレバイオティクス混合物の投与、及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの投与）は、疾患、障害、または状態（例えば、肥満、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、セリアック病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、結腸癌、糖尿病、肝障害、嚢胞性線維症、及びアレルギー）を治療、緩和、除去、または防止するのに有用である。

ある特定の実施形態において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物、及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、（例えば、腸内マイクロバイオームの）ディスバイオシスに関連する、関係する、またはそれによって引き起こされる胃腸の状態、疾患、または障害を治療、緩和、除去、または防止するために対象に投与される。ある特定の実施形態において、胃腸の状態、疾患、または障害は、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、感染症、腸の切除、及び／または慢性下痢症に関連する状態のうちの１つ以上であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、胃腸の状態、疾患、または障害は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病及び大腸炎を含む）、短腸症候群（ＳＢＳ）、セリアック病、小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）、胃腸炎、リーキーガット症候群、及び胃リンパ腫のうちの１つ以上であるか、またはそれらを含む。ある特定の実施形態において、胃腸の状態、疾患、または障害は、細菌、ウイルス、または寄生虫の感染または異常増殖に関連する。特定の実施形態において、疾患または障害は、薬剤耐性細菌（例えば、バンコマイシン耐性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（ＶＲＥ））による感染症に関連する。特定の実施形態において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）少なくとも１種のプレバイオティクス混合物、及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を投与することで、胃腸の状態の１つ以上の症状を防止、低減、または緩和する。

いくつかの実施形態において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物、及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、免疫機能障害を有する対象に投与される。いくつかの実施形態において、対象は免疫無防備状態である。ある特定の実施形態において、投与することで、免疫無防備状態の対象の感染症を防止、低減、治療、または緩和する。いくつかの実施形態において、投与することで、病原性細菌の異常増殖または支配を防止、低減、治療、または緩和する。いくつかの実施形態において、免疫無防備状態の対象は、がんに対する１つ以上の治療を受けている。いくつかの実施形態において、治療は化学療法であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、治療は同種異系移植（例えば、造血幹細胞移植または骨髄移植）であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、免疫無防備状態の対象は、ＩＣＵにいる、臓器移植を受けた、高齢（例えば、少なくとも６５歳または７５歳）である、及び／または、長期の（例えば、少なくとも２、３、４、６、８、１０、もしくは１２週間、または少なくとも１、２、３、６、１２、１８、もしくは２４か月間の間）抗生物質治療を受けている。特定の実施形態において、投与することで、全身感染の確率または可能性は、例えば、代替治療を施された対象及び／または少なくとも１種のプロバイオティクス株及び／またはプレバイオティクス混合物が投与されていない対象と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、もしくは９５％だけ、およそそれだけ、または少なくともそれだけ、防止または低減される。

特定の実施形態において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、病原性細菌の異常増殖または支配（本明細書では、腸管支配とも称される）を治療または防止するために投与される。いくつかの態様において、病原性細菌の支配とは、対象の腸または腸内マイクロバイオーム内に存在する細菌に対し、少なくとも１％、５％、１０％、２０％、または３０％の細菌種（例えば、病原性種）が存在することを指す。特定の実施形態は、異常増殖または支配が、当技術分野の通例的な技法（例えば、限定されるものではないが、ＰＣＲまたはハイスループットシークエンシングを含む）によって決定され得ることを企図している。

ある特定の実施形態において、（例えば、ＨＭＯの）プレバイオティクス混合物、及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、（例えば、腸内マイクロバイオームの）ディスバイオシスを有するか、その疑いがあるか、またはそのリスクがある対象に投与される。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の一過性の存在、生着、または拡大により、ディスバイオシスを低減、減少、または緩和する。特定の実施形態は、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の存在、生着、または拡大により、（ｉ）有益なマイクロバイオータの存在、成長、もしくは拡大が促進される、（ｉｉ）病原性マイクロバイオータの存在、成長、もしくは拡大が減少する、（ｉｉｉ）マイクロバイオーム内に存在するマイクロバイオータの多様性が促進される、または（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれかもしくは全てが行われる環境及び／または１つ以上の条件が創出、促進、または生成されることを企図している。

ある特定の実施形態において、（例えば、ＨＭＯの）プレバイオティクス混合物、及び少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を投与することで、対象の腸内の病原性細菌の存在または存在量が低減する。ある特定の実施形態において、（例えば、ＨＭＯの）プレバイオティクス混合物、及び少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を投与することで、病原性分類群（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）による腸管支配が低減する。特定の実施形態において、腸内またはマイクロバイオーム内での少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の成長により、病原性分類群の存在量、レベル、活性、または存在が低減する。ある特定の実施形態において、（例えば、ＨＭＯの）プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を投与することで、病原性細菌及び／または分類群の存在量、レベル、活性、または存在は、例えば、投与前と比較して、あるいは少なくとも１種のプロバイオティクス株及び／またはプレバイオティクス混合物が投与されていない対象の腸またはマイクロバイオームと比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、もしくは１００％だけ、およそそれだけ、または少なくともそれだけ低減する。特定の実施形態において、腸内またはマイクロバイオーム内での少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の成長により、腸内の少なくとも１種の短鎖脂肪酸（例えば、酢酸または酪酸）の量、レベル、存在、または濃度が増加する。

ある特定の実施形態において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物、及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、（例えば、病原性細菌による）感染症または腸管支配のリスクがある対象に投与される。いくつかの実施形態において、対象の感染症または腸管支配のリスクは、例えば、一般集団と比較して高い。ある特定の実施形態において、対象は免疫無防備状態である、長期の（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、８、１０、もしくは１２週間または２、３、６、１２、１８、もしくは２４か月続く）抗生物質治療レジメンを受けている、高齢である、（例えば、集中治療室（ＩＣＵ）に）入院している、臓器移植を受けた、及び／または免疫抑制されている。ある特定の態様において、対象は、感染のリスク、可能性、または確率を高める可能性がある医学的手順（例えば、手術または化学療法）を受ける予定があるか、または受けている。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス株及びプロバイオティクス混合物を投与することで、代替治療もしくは無治療と比較して、またはプロバイオティクス株もしくはプレバイオティクス混合物の単独投与と比較して、（例えば、病原性細菌による）感染症のリスク、可能性、または確率が、少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％だけ低減する。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、医学的手順（例えば、手術または化学療法）の少なくとも１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、６時間前、８時間前、１２時間前、１８時間前、２４時間前、１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、７日前、１０日前、１週間前、２週間前、４週間前、６週間前、１か月前、または２か月前に、少なくとも１回投与される。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、医学的手順（例えば、手術または化学療法）中に少なくとも１回投与される。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、医学的手順（例えば、手術または化学療法）の少なくとも１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、１８時間後、２４時間後、１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、７日後、１０日後、１週間後、２週間後、４週間後、６週間後、１か月後、または２か月後に、少なくとも１回投与される。

病原性細菌には、胃腸管（例えば、食道から直腸まで）に対し病原性を有する既知の微生物が含まれ得る。いくつかの実施形態において、病原性細菌はＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａの１つ以上の種、亜種、または株であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、病原性細菌には、限定されるものではないが、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ（例えば、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｊｅｊｕｎｉ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、Ｖｉｂｒｉｏｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｖｉｕｍｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａｈｙｏｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、またはＬａｗｓｏｎｉａｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓのうちの１つ以上の株、種、亜種、または株が含まれ得る。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株を投与することで、腸内の病原性細菌の存在、成長、または存在量が低減または減少する。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株を投与することで、１つ以上の病原体の成長を障害する。提供される方法によって治療されるこのような病原体としては、限定されるものではないが、Ａｅｒｏｍｏｎａｓｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓｃｅｒｅｕｓ）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ（例えば、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｆｅｔｕｓ及びＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｊｅｊｕｎｉ）、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｏｘｉｅｌｌａ、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（例えば、カルバペネム耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（ＣＲＥ）及び広域スペクトルベータラクタマーゼ産生Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（ＥＳＢＬ－Ｅ））、フルオロキノロン耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、バンコマイシン耐性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．、広域スペクトルベータラクタム耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（ＥＳＢＬ）、及びバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（ＶＲＥ））、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ（例えば、腸管凝集性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、腸管出血性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、腸管侵入性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、腸管病原性Ｅ．ｃｏｌｉ、腸毒素産生性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ（例えば、限定されるものではないが、ＬＴ及び／またはＳＴ）、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉＯ１５７：Ｈ７、ならびに多剤耐性細菌Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ（例えば、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ（例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａ及び多剤耐性細菌Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ（例えば、Ｌｙｓｔｅｒｉａｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｏｒｉｅｎｔｉａ、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、抗生物質耐性Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ（例えば、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｓｐｐ．、及びＳａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉ）、Ｓｈｉｇｅｌｌａ（例えば、Ｓｈｉｇｅｌｌａｓｐｐ．）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ、Ｖｉｂｒｉｏ（例えば、Ｖｉｂｒｉｏｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏｓｐｐ．、及びＶｉｂｒｉｏｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、ならびにＹｅｒｓｉｎｉａ（例えば、Ｙｅｒｓｉｎｉａｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）が挙げられる。１つ以上の病原体のうちの少なくとも１つは、抗生物質耐性細菌（ＡＲＢ）、例えば、抗生物質耐性Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（ＶＲＥ）、カルバペネム耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（ＣＲＥ）、フルオロキノロン耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、または広域スペクトラムベータラクタマーゼ産生Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（ＥＳＢＬ－Ｅ）であり得る。

いくつかの実施形態において、状態、疾患、または障害は、自己免疫障害である免疫機能障害である。いくつかの実施形態において、自己免疫障害には、限定されるものではないが、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管性浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経失調症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全症、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索及び神経性ニューロパチー、バロ病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ病、本態性混合型クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫制御性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性特発性関節炎、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス（全身性エリテマトーデス）、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（小児自己免疫性溶連菌感染関連性精神神経障害）、腫瘍随伴性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンベルグ症候群、パーソナージュ・ターナー症候群、毛様体扁平部炎（周辺部ぶどう膜炎）、類天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型、及びＩＩＩ型自己免疫性多発性腺症候群、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球ろう、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子・精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎・巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、喘息、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ぶどう膜炎、血管炎、小水疱性皮膚症、白斑、ならびにウェゲナー肉芽腫症が含まれる。

いくつかの実施形態において、状態、疾患、または障害は下痢性疾患であり、限定されるものではないが、これには急性血性下痢（例えば、赤痢）、急性水様下痢（例えば、コレラ）、チェックポイント阻害剤関連大腸炎、食中毒による下痢、持続性下痢、及び旅行者下痢が含まれる。

いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物を投与することで、腸内マイクロバイオームのディスバイオシスから生じるか、またはそれに関連するか、またはそれに伴うことが知られている様々なＧＩ障害が治療または防止される。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物を投与することで、ＧＩの免疫活性化及び／または炎症が低減する。いくつかの実施形態において、ＧＩ免疫活性化及び炎症は、当技術分野で通例的な既知の方法によって評価することができる。いくつかの実施形態において、状態、疾患、または障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）または関連疾患であり、これには、限定されるものではないが、ベーチェット病、膠原病性大腸炎、クローン病、空置大腸炎、劇症型大腸炎、中間型大腸炎、左側大腸炎、リンパ球性大腸炎、全大腸炎、回腸嚢炎、直腸Ｓ状結腸炎、短腸症候群、潰瘍性大腸炎、及び潰瘍性直腸炎が含まれる。

様々な実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物を投与することで、様々な血流感染症（ＢＳＩ）を治療または防止する。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物を投与することで、カテーテルまたは血管内ラインの感染症（例えば、中心ラインの感染症）を治療または防止する。いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物を投与することで、慢性炎症性疾患を治療または防止する。

特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物を投与することで、髄膜炎、肺炎（例えば、人工呼吸器関連肺炎）、皮膚及び軟部組織感染症、手術部位感染症、尿路感染症（例えば、抗生物質耐性尿路感染症及びカテーテル関連尿路感染症）、創傷感染症、及び／または抗生物質耐性感染症及び抗生物質感受性感染症を治療または防止する。

ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物を投与することで、「脳腸軸」に関する疾患または障害（神経変性、神経発達、及び神経認知障害、例えば、食欲不振、不安、自閉症スペクトラム障害、うつ病、パーキンソン病、及び統合失調症を含む）を治療または防止する。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物を投与することで、食欲不振、不安、自閉症スペクトラム障害、うつ病、パーキンソン病、及び／または統合失調症に関連する１つ以上の症状が低減する。

いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物を投与することで、抗がん療法の副作用を治療または防止し、及び／または抗がん治療剤及び／または抗がん療法の有効性を高める。いくつかの実施形態において、抗がん療法は、手術、放射線療法、化学療法（ホルモン療法を含む）、及び／または標的療法（免疫療法を含む）である。例示的な化学療法剤は、本明細書の別の箇所で示す。特定の実施形態において、免疫療法は、腫瘍細胞抗原及び／またはがん細胞抗原（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、またはＰＤ－Ｌ２）に結合及び／またはそれを認識する。いくつかの実施形態において、免疫療法は、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（ペンブロリズマブ）、Ｏｐｄｉｖｏ（ニボルマブ）、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ）、Ｂａｖｅｎｃｉｏ（アベルマブ）、及びＩｍｆｉｎｚｉ（デュルバルマブ）の投与を含む。

いくつかの実施形態において、対象は、抗がん療法に対し治療抵抗性及び／または非応答性である。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株及びプレバイオティクスの混合物は、抗がん療法を受けて１２週間ほど経過後、抗がん療法に対し非治癒的な応答、限定的な応答、または無応答、さらには進行すら呈する対象を治療する。したがって、いくつかの態様において、提供される本発明のプロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物は、抗がん療法に治療抵抗性及び／または非応答性の対象を救済することができる。ある特定の実施形態において、対象は、チェックポイント分子（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及び／またはＰＤ－Ｌ２）を対象とする治療に対し治療抵抗性及び／または非応答性である。特定の実施形態において、チェックポイント分子を対象とする治療は、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（ペムブロリズマブ）、Ｏｐｄｉｖｏ（ニボルマブ）、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ）、Ｂａｖｅｎｃｉｏ（アベルマブ）、またはｌｍｆｉｎｚｉ（デュルバルマブ）の投与を含む。

いくつかの実施形態において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物、及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、免疫無防備状態の対象に投与される。ある特定の実施形態において、投与することで、免疫無防備状態の対象の感染症を防止、低減、治療、または緩和する。いくつかの実施形態において、投与することで、病原性細菌の異常増殖または支配を防止、低減、治療、または緩和する。いくつかの実施形態において、免疫無防備状態の対象は、がんに対する１つ以上の治療を受けている。いくつかの実施形態において、治療は化学療法であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、治療は同種異系移植（例えば、造血幹細胞移植または骨髄移植）であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、投与することで、全身感染の確率または可能性は、例えば、代替治療またはプロバイオティクス株もしくはプレバイオティクス混合物のいずれかの単独治療と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、もしくは９５％だけ、およそそれだけ、または少なくともそれだけ防止または低減される。

ある特定の実施形態において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物、及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、敗血症を有するか、またはそのリスクのある対象に投与される。いくつかの実施形態において、敗血症の確率または可能性は、例えば、プレバイオティクス混合物または少なくとも１種のプロバイオティクスを投与していない対象（例えば、敗血症を有するか、またはそのリスクがある対象）と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％だけ低減または減少する。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクスを投与することで、対象の生存率は、６か月、１２か月、１８か月、１年、２年、５年、１０年、及び／または２０年、またはそれ以上にわたり、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株が投与されていない対象（例えば、敗血症を有するか、またはそのリスクがある対象）と比較して、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、１００％、または１倍、２倍、３倍、４倍、もしくは５倍だけ、およそそれだけ、または少なくともそれだけ改善または増加する。

特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株を投与することで、胃腸の状態、疾患、または障害に関連する１つ以上の症状を防止、低減、減少、除去、または緩和する。ある特定の実施形態において、胃腸の状態、疾患、または障害に関連する１つ以上の症状には、限定されるものではないが、下痢、発熱、疲労、腹部の痛み及び痙攣、血便、口内炎、体重減少、瘻孔、（皮膚、目、または関節の）炎症、肝臓または胆管の炎症、（小児の）成長遅延が含まれ得る。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株を投与することで、対象が胃腸の状態、疾患、または障害に関連する１つ以上の症状を経験するリスクまたは確率は、例えば、少なくとも１種のプロバイオティクス株及び／またはプレバイオティクス混合物が投与されていない対象と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、または９５％だけ、またはおよそそれだけ、または少なくともそれだけ低減する。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株を投与することで、寛解の確率または可能性は、例えば、少なくとも１種のプロバイオティクス株及び／またはプレバイオティクス混合物が投与されていない対象と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、または１倍、２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、もしくは１００倍だけ、またはおよそそれだけ、または少なくともそれだけ増加する。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株を投与することで、例えば、投与の開始または終了から、１２週間、１０週間、８週間、６週間、４週間、または４週間未満以内の寛解の確率または可能性を高める。

様々な実施形態において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物、及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、感染症、腸切除、及び／または慢性下痢症に関連する状態を治療、緩和、除去、または防止するために対象に投与される。特定の実施形態によれば、病態は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、短腸症候群（ＳＢＳ）、セリアック病、小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）、胃腸炎、リーキーガット症候群、及び胃リンパ腫からなる群より選択される。別の実施形態において、疾患または障害は、細菌、ウイルス、または寄生虫の感染または異常増殖（例えば、薬剤耐性細菌によるもの）に関連する。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株を投与することで、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、感染症、腸切除、及び／または慢性下痢症が治癒または寛解する確率または可能性は、例えば、少なくとも１種のプロバイオティクス株及び／またはプレバイオティクス混合物が投与されていない対象と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、または１倍、２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、もしくは１００倍だけ、またはおよそそれだけ、または少なくともそれだけ増加する。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株を投与することで、例えば、投与の開始または終了から、１２週間、１０週間、８週間、６週間、４週間、または４週間未満以内の治癒または寛解の確率または可能性を高める。

ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物は、アレルギーを治療、防止、または緩和するために対象に投与される。いくつかの実施形態において、アレルギーは食物アレルギーである。ある特定の実施形態において、食物アレルギーは、哺乳類において摂取した物質または食物抗原（当技術分野では「食物アレルゲン」とも称される）に応答して誘発される慢性または急性の免疫学的過敏反応（例えば、Ｉ型過敏反応）であるか、またはそれを含む。食物アレルギーの同定及び診断は、当業者の間では通例的に行われている。食物アレルギーとしては、限定されるものではないが、ナッツ、ピーナッツ、貝、魚、ミルク、卵、小麦、または大豆に対するアレルギーが挙げられ得る。

いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物は、アレルギー（例えば、食物アレルギー）を治療または緩和するために投与される。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物は、例えば、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物による任意の治療の前のアレルギー応答と比較して、アレルゲンに対するアレルギー応答の重症度を低減または減少させる。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物は、例えば、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物による治療の前に観察された症状または臨床的所見と比較して、アレルゲンへのその後の曝露に対するアレルギー（例えば、食物アレルギー）の１つ以上の症状または臨床的所見の重症度または強度を減弱または低減する。いくつかの実施形態において、アレルギーの症状または臨床的所見には、限定されるものではないが、発疹、湿疹、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹（ｈｉｖｅｓ）、蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、血管浮腫、喘息、鼻炎、喘鳴、くしゃみ、呼吸困難、気道の腫れ、息切れ、その他の呼吸器症状、腹痛、痙攣、悪心、嘔吐、下痢、メレナ、頻脈、低血圧、失神、発作、及びアナフィラキシーショックが含まれ得る。

特定の実施形態において、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物は、対象、例えば、アレルギーを有するまたは発症のリスクがある対象に投与され、アレルギー応答を経験する確率または可能性を防止または低減もしくは減少させる。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物を投与することで、以後の１か月、３か月、６か月、１２か月、１８か月、１年、２年、３年、５年、１０年、または２０年以内にアレルギー反応を有する可能性または確率が低減する。いくつかの実施形態において、アレルギーを発症する確率または可能性は、同様のリスクプロファイルを有し、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物が投与されていない対象と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、または９９％だけ低減する。いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物を投与することで、以後の１か月、３か月、６か月、１２か月、１８か月、１年、２年、３年、５年、１０年、または２０年にわたるアレルゲンに曝露した後のアレルギー応答の１つ以上の症状または臨床的所見の重症度は、例えば、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物が投与されなかった同じまたは同様のアレルギーを有する対象をアレルゲンに曝露した場合と比較して、低減する。

いくつかの実施形態において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物、及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、回腸嚢炎を治療、緩和、除去、または防止するために対象に投与される。ある特定の態様において、回腸嚢炎とは、潰瘍性大腸炎またはある特定の他の疾患を治療するために手術中に作出された回腸嚢の内層に生じる炎症である。いくつかの実施形態において、手術は、疾患のある結腸またはその一部の除去であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、手術はＪ型回腸嚢手術（回腸肛門吻合術（ＩＰＡＡ））である。

いくつかの実施形態において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物、及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、それを必要とする対象、例えば、ＩＰＡＡ手術を受けた対象の回腸嚢炎を治療、緩和、除去、または防止するために対象に投与される。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株を投与することで、回腸嚢炎に関連する１つ以上の症状を防止、低減、減少、除去、または緩和する。ある特定の実施形態において、回腸嚢炎に関連する１つ以上の症状には、限定されるものではないが、排便回数の増加、テネスムス、排便中のいきみ、血便、尿失禁、睡眠中の排泄物漏出、腹部痙攣、骨盤もしくは腹部の不快感、または尾骨の痛みが挙げられ得る。ある特定の実施形態において、より重篤な回腸嚢炎に関連する症状には、限定されるものではないが、発熱、脱水、栄養失調、疲労、鉄欠乏性貧血、または関節痛が含まれる。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株を投与することで、対象が回腸嚢炎を経験するリスクまたは確率は、例えば、少なくとも１種のプロバイオティクス株及び／またはプレバイオティクス混合物が投与されていない対象と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、または９５％だけ、またはおよそそれだけ、または少なくともそれだけ低減する。

様々な実施形態において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物、及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、感染症、腸切除、及び／または慢性下痢症に関連する状態を治療、緩和、除去、または防止するために対象に投与される。このような病態としては、限定されるものではないが、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、短腸症候群（ＳＢＳ）、セリアック病、小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）、胃腸炎、リーキーガット症候群、及び胃リンパ腫が挙げられる。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、細菌、ウイルス、または寄生虫の感染または異常増殖（例えば、薬剤耐性細菌によるもの）に関連する。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株を投与することで、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、感染症、腸切除、及び／または慢性下痢症が治癒または寛解する確率または可能性は、例えば、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物が投与されていない対象、及び／または代替療法が施されている対象と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、１００％、または１倍、２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、もしくは１００倍だけ、またはおよそそれだけ、または少なくともそれだけ増加する。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株を投与することで、例えば、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物が投与されていない対象、及び／または代替療法が投与されている対象と比較して、投与の開始または終了から１２週間、１０週間、８週間、６週間、４週間、または４週間未満以内に治癒または寛解する確率または可能性が増加する。

いくつかの実施形態において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、回腸嚢炎を治療、緩和、除去、または防止するために対象に投与される。ある特定の態様において、回腸嚢炎とは、潰瘍性大腸炎またはある特定の他の疾患を治療するために手術中に作出された回腸嚢の内層に生じる炎症である。いくつかの実施形態において、手術は、疾患のある結腸またはその一部の除去であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、手術はＪ型回腸嚢手術（回腸肛門吻合術（ＩＰＡＡ））である。

いくつかの実施形態において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物、及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．）は、それを必要とする対象、例えば、ＩＰＡＡ手術を受けた対象の回腸嚢炎を治療、緩和、除去、または防止するために対象に投与される。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物、及びプロバイオティクス株を投与することで、回腸嚢炎に関連する１つ以上の症状を防止、低減、減少、除去、または緩和する。ある特定の実施形態において、回腸嚢炎に関連する１つ以上の症状には、限定されるものではないが、排便回数の増加、テネスムス、排便中のいきみ、血便、尿失禁、睡眠中の排泄物漏出、腹部痙攣、骨盤もしくは腹部の不快感、または尾骨の痛みが挙げられ得る。ある特定の実施形態において、より重篤な回腸嚢炎に関連する症状には、限定されるものではないが、発熱、脱水、栄養失調、疲労、鉄欠乏性貧血、または関節痛が含まれる。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物、プロバイオティクス株、及び細菌療法を施すことで、対象が回腸嚢炎を経験するリスクまたは確率は、例えば、プロバイオティクス株及び／またはプレバイオティクス混合物が投与されていない対象と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、または９５％だけ、またはおよそそれだけ、または少なくともそれだけ低減する。

いくつかの実施形態において、対象は集中治療室（ＩＣＵ）の患者である。いくつかの実施形態において、対象は臓器移植レシピエントである。いくつかの実施形態において、対象は老年期の患者（例えば、少なくとも６５歳、７０歳、７５歳、８０歳、または８５歳）である。いくつかの実施形態において、対象は長期の（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、８、１０、もしくは１２週間、または少なくとも１、２、３、６、１２、１８、もしくは２４か月の間）抗生物質治療を受けている。いくつかの実施形態において、対象は広域スペクトル抗生物質治療のレシピエントである。いくつかの実施形態において、対象は、非経口栄養（例えば、完全非経口栄養または部分非経口栄養）のレシピエントまたは最近のレシピエント（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７日以内、または少なくとも１、２、３、もしくは４週間以内）である。いくつかの実施形態において、対象は経腸栄養のレシピエントである。

ｉ．）ＧＶＨＤ
特定の実施形態において、本明細書では、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の発生率または重症度の防止または低減をそれを必要とする対象において行う方法を提供する。ある特定の実施形態において、提供される方法は、同種異系幹細胞移植を受けたか、または受ける予定の対象におけるＧＶＨＤの発生率または重症度を防止または低減する。いくつかの実施形態において、提供されるＨＭＯ混合物は、同種異系移植（例えば、ＢＭＴまたはＨＳＣＴ）を受けた、受けている、または受ける予定の対象に投与されるように製剤化される。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、同種異系移植を受けた、受けている、または受ける予定の対象に投与されるように製剤化される。ある特定の実施形態において、方法は、対象に、プレバイオティクス混合物（例えば、本明細書（例えば、セクションＩ－Ａ）に記載の任意の混合物）と、少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、本明細書（例えば、セクションＩ－Ｂ）に記載の、または表１に挙げられているプロバイオティクス株）を投与するステップであるか、またはそれを含む。

ある特定の実施形態において、方法は、難消化性炭水化物またはＨＭＯのプレバイオティクス混合物と、少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）とを投与することであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、方法は、難消化性炭水化物またはＨＭＯのプレバイオティクス混合物（例えば、本明細書（例えば、セクションＩ－Ａ）に記載のもののいずれか）を投与することと、少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、例えば、本明細書（例えば、セクションＩ－Ｂ）に記載のもののうちの任意の１種以上）を投与することとを含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物（例えば、ＨＭＯ）、及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、別々に（例えば、異なる時間に、または別々の組成物、製剤、もしくは用量で）投与される。特定の実施形態において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物、及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、一緒に（例えば、同時に、または同じ組成物、製剤、もしくは用量で）投与される。

ある特定の実施形態において、難消化性炭水化物のプレバイオティクス混合物は、それを必要とする対象におけるＧＶＨＤを治療、防止、緩和、低減、または減少するために投与される。いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株及び難消化性炭水化物の混合物は、それを必要とする対象におけるＧＶＨＤを治療、防止、緩和、低減、または減少するために投与される。特定の実施形態において、対象は哺乳類である。特定の実施形態において、対象はヒトである。ある特定の実施形態において、対象は、ヒトの乳児、子ども、青年、または成人である。特定の実施形態において、対象は、ＧＶＨＤを有するリスクがあるか、またはそのリスクがある疑いがある。いくつかの実施形態において、ＧＨＶＤは、同種異系移植（例えば、同種異系骨髄移植（ＢＭＴ）または同種異系造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ））に関連するか、またはそれに伴う。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株は、同種異系幹細胞移植を受けたか、または受ける予定の対象に投与される。ある特定の実施形態において、同種異系移植は骨髄移植（ＢＭＴ）である。特定の実施形態において、同種異系移植は造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）である。特定の実施形態において、対象は、プレバイオティクス混合物または少なくとも１種のプロバイオティクス株の第１の用量を投与する前の１２週間、８週間、６週間、４週間、３週間、２週間、１４日、１２日、１０日、７日、５日、４日、３日、２日、または１日以内に同種異系幹細胞移植を受けている。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物または少なくとも１種のプロバイオティクス株の第１の用量は、同種異系幹細胞移植を受ける前の１２週間、８週間、６週間、４週間、３週間、２週間、１４日、１２日、１０日、７日、５日、４日、３日、２日、または１日以内に投与される。

いくつかの実施形態において、本明細書では、ＧＶＨＤの治療、防止、または緩和をそれを必要とする対象において行うための方法を提供する。ある特定の実施形態において、本明細書では、ＧＶＨＤに関連するか、またはそれに伴う状態または疾患の治療、防止、または緩和をそれを必要とする対象において行うための方法を提供する。ある特定の実施形態において、本明細書では、ＧＶＨＤに関連する１つ以上の症状、またはＧＶＨＤに関連するかもしくはそれに伴う疾患もしくは状態の重症度または存在の治療、防止、低減、減少、または緩和をそれを必要とする対象において行うための方法を提供する。

特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株を投与することで、ＧＶＨＤを経験する確率または可能性が低減または減少する。ある特定の実施形態において、確率または可能性は、例えば、プレバイオティクス混合物または少なくとも１種のプロバイオティクスが投与されていない対象と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％だけ低減または減少する。ある特定の実施形態において、２０年以内、１０年以内、７年以内、５年以内、２年以内、もしくは１年以内、または対象の生涯のうちにＧＶＨＤを経験する確率または可能性は、例えば、プレバイオティクス混合物または少なくとも１種のプロバイオティクスが投与されていない対象と比較して低減または減少する。

ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物（例えば、ＨＭＯ）、及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、同種異系移植（例えば、ＢＭＴもしくはＨＳＣＴ）、またはＧＶＨＤに関連する死亡率を減少または低減するために投与される。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物（例えば、ＨＭＯ）、及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、同種異系移植（例えば、ＢＭＴまたはＨＳＣＴ）を受ける対象の生存率を高めるために投与される。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物（例えば、ＨＭＯ）、及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を投与することで、対象の生存率は、６か月、１２か月、１８か月、１年、２年、５年、１０年、及び／または２０年、またはそれ以上にわたり、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株が投与されていない対象（例えば、同種異系移植（例えば、ＢＭＴまたはＨＳＣＴ）を受けている対象）よりも、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、１００％、または１倍、２倍、３倍、４倍、もしくは５倍だけ、またはおよそそれだけ、または少なくともそれだけ改善または増加する。

いくつかの実施形態において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物、及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、１つ以上の症状（例えば、ＧＨＶＤに関連するか、またはそれに伴う症状）の重症度、発生率、またはそれを経験する可能性を治療、防止、緩和、低減、または減少するために投与される。特定の実施形態において、ＧＶＨＤは急性ＧＶＨＤである。いくつかの実施形態において、ＧＶＨＤは慢性ＧＶＨＤである。特定の実施形態において、ＧＶＨＤの症状は、限定されるものではないが、発疹（例えば、灼熱感または痒みを伴うもの）、（例えば、皮膚の）水疱、皮膚の剥がれ、悪心、嘔吐、腹部痙攣、食欲不振、下痢、及び黄疸であるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態において、ＧＶＨＤの症状は、限定されるものではないが、ドライマウス、口内潰瘍、摂食困難、歯肉疾患、う歯、発疹、掻痒感、皮膚の肥厚及び突っ張り、黄疸、皮膚の色調変化、脱毛、若白髪、体毛喪失、食欲喪失、原因不明の体重減少、悪心、嘔吐下痢、胃痛、息切れ、呼吸困難、持続的または慢性的な咳、喘鳴、肝機能障害、腹部膨満、筋力低下、筋痙攣、ならびに関節硬直であるか、またはそれらを含む。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物（例えば、ＨＭＯ）、及び少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を投与することで、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株が投与されていない対象（例えば、同種異系移植を受けたか、または受ける予定の対象）で観察される場合と比較して、１つ以上の症状の重症度、発生率、または可能性を治療、防止、緩和、低減、または減少する。いくつかの態様において、症状の存在、発生、及び重症度は、当業者（例えば、医療従事者）が通例的な事柄として認識、同定、またはスコア付けすることができる。

ある特定の実施形態において、提供される方法は、プレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株を、同種異系移植（例えば、ＢＭＴまたはＨＳＣＴ）を受ける予定の、または受けた対象に投与することであるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、ヒトミルクオリゴ糖の混合物である。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、濃縮された透過液（例えば、プールされたヒトミルクからスキムを限外濾過して取得される濃縮された透過液（例えば、本明細書に記載の透過液、または本明細書（例えば、セクションＩ－Ａ－（ｉ））に記載の方法によって産生される透過液））である。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも１０種、２５種、５０種、または８０種の異なるヒトミルクオリゴ糖であるか、またはそれらを含む。ある特定の態様において、少なくとも１種のプロバイオティクス株はＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍである。特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株はＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓである。ある特定の実施形態において、ヒトミルクオリゴ糖のプレバイオティクス混合物及びＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株を投与することで、ＧＶＨＤを経験する確率または可能性が低減または減少する。いくつかの実施形態において、ヒトミルクオリゴ糖のプレバイオティクス混合物と、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを投与することで、ＧＶＨＤに関連する１つ以上の症状の発生率または重症度が低減する。

Ｃ．例示的な方法及び特徴
いくつかの実施形態において、本明細書では、プレバイオティクス（例えば、難消化性炭水化物（例えば、ヒトミルクオリゴ糖）のプレバイオティクス混合物）と、少なくとも１種のプロバイオティクス（例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の株）とを投与して、炎症、感染症、アレルギー、免疫機能障害、または腸内マイクロバイオームのディスバイオシスのうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止をそれを必要とする対象において行う方法を提供する。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、プレバイオティクス混合物に含まれるプレバイオティクスを消費（例えば、加水分解）可能である。特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、プレバイオティクス混合物のプレバイオティクスの内在化及び消費（例えば、加水分解）が可能である。様々な実施形態において、プロバイオティクス株は、ヒトミルクオリゴ糖（例えば、プレバイオティクス混合物のヒトミルクオリゴ糖）の内在化及び消費（例えば、加水分解）が可能である。特定の実施形態において、プレバイオティクスの消費、内在化、及び／または加水分解が可能なプロバイオティクス株は、ｉｎｖｉｖｏ（例えば、ヒト腸内）でのプレバイオティクスの消費、内在化、及び／または加水分解が可能である。

ある特定の実施形態において、提供される方法は、１種以上のヒトミルクオリゴ糖であるか、またはそれを含むプレバイオティクス混合物と、表１に記載の任意のプロバイオティクス株であるか、またはそれを含む少なくとも１種のプロバイオティクス株とを投与することであるか、またはそれを含む。様々な実施形態において、方法は、例えば、炎症、感染症、アレルギー、免疫機能障害、または腸内マイクロバイオームのディスバイオシスに関連する疾患、障害、または状態を治療または防止するために、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａのプロバイオティクス株と、ヒトミルクオリゴ糖の混合物とを投与することであるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、方法は、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ、またはＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｌｏｎｇｕｍのプロバイオティクス株を投与することであるか、またはそれを含む。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、少なくとも５種、１０種、２５種、５０種、１００種、１２５種、または１５０種のヒトミルクオリゴ糖の混合物であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物は、合成ヒトミルクオリゴ糖であるか、またはそれを含む。特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、濃縮されたヒトミルク透過液（例えば、本明細書（例えば、セクションＩ－Ａ－（ｉ））に記載の濃縮されたヒトミルク透過液）であるか、またはそれを含む。

いくつかの実施形態において、本明細書では、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株と、少なくとも５種、１０種、２５種、５０種、または１００種のヒトミルクオリゴ糖のプレバイオティクス混合物とを投与することにより、炎症、感染症、アレルギー、免疫機能障害、または腸内マイクロバイオームのディスバイオシスのうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態を治療または防止する方法を提供する。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、例えば、少なくとも５０種または１００種のヒトミルクオリゴ糖を含む、本明細書（例えば、セクションＩ－Ａ－（ｉ））に記載の濃縮されたヒトミルク透過液である。ある特定の実施形態において、疾患、障害、または状態は、本明細書（例えば、セクションＩＩ－Ｂ）に記載のもののいずれかのうちの１つ以上である。

ある特定の実施形態において、提供される方法は、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株と、少なくとも１０種、２５種、５０種、または１００種のヒトミルクオリゴ糖のプレバイオティクス混合物とを投与することであるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、例えば、少なくとも５０種または１００種のヒトミルクオリゴ糖を含む、本明細書（例えば、セクションＩ－Ａ－（ｉ））に記載の濃縮されたヒトミルク透過液である。ある特定の実施形態において、疾患、障害、または状態は、本明細書（例えば、セクションＩＩ－Ｂ）に記載のもののいずれかのうちの１つ以上である。

特定の実施形態は、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物がディスバイオシスを治療または緩和することを企図している。ある特定の実施形態において、ディスバイオシスに関係するか、それに関連するか、またはそれに伴う状態、障害、または疾患を有する対象の健康なマイクロバイオームを矯正または回復することで、状態、疾患、もしくは障害の１つ以上の症状が改善し、及び／または状態、疾患、もしくは障害の寛解を治癒もしくは誘発することを企図している。いくつかの実施形態において、ディスバイオシスの治療または緩和は、対象のマイクロバイオームの微生物多様性（例えば、アルファ多様性）を高めること、１つ以上の病原体もしくは病原性共生生物の異常増殖もしくは腸管支配を排除すること、対象の腸内もしくはマイクロバイオーム内での１つ以上の病原体の存在もしくはコロニー形成を低減すること、腸粘膜バリアを強化すること、またはＧＩ炎症を抑制することのうちの１つ以上を含む。ある特定の実施形態は、治療されたまたは緩和されたディスバイオシスに関連する特徴が、当業者によって通例的な事柄として評価され得ることを企図している。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、複数の治療フェーズを有し得る治療レジメンの過程で投与することができる。いくつかの実施形態において、最初または第１の治療フェーズは、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）が投与される１日以上であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物は、最初または第１の治療フェーズ中、プロバイオティクス株と同じ日に投与される。ある特定の実施形態において、１つ以上の後続の治療フェーズは、プレバイオティクス混合物が投与されプロバイオティクス株が投与されない１日以上であるか、またはそれを含む。特定の実施形態において、１０種、２５種、または５０種を上回るヒトミルクオリゴ糖のプレバイオティクス混合物（例えば、濃縮ヒトミルク透過液（本明細書に記載のもの、または本明細書（例えば、セクションＩ－Ａ－（ｉ））に記載の方法によって産生されたもの）は、最初または第１の治療フェーズ中、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株と同じ日に投与される。ある特定の実施形態において、１つ以上の後続の治療フェーズは、プレバイオティクス混合物が投与されＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓが投与されない１日以上であるか、またはそれを含む。

特定の実施形態は、提供される方法の有効性は、少なくとも部分的には、異なる組成物間の相互作用（例えば、相乗的な相互作用）に関係するものであることを企図している。例えば、いくつかの態様において、提供される方法は、代替治療（例えば、代替医薬品、代替プロバイオティクス、もしくは代替プレバイオティクス）による治療、またはプレバイオティクス混合物またはプロバイオティクス株による単独治療）による治療から予想されるものよりもはるかに高い程度で、ディスバイオシス及び関連障害をより首尾よく矯正または緩和する。ある特定の実施形態において、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株及びヒトミルクオリゴ糖混合物を投与することで、代替治療（例えば、代替医薬品、代替プロバイオティクス、もしくは代替プレバイオティクス）による治療、またはＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓもしくはヒトミルクオリゴ糖による単独治療から予想されるものよりもはるかに高い程度で、ディスバイオシス及び関連障害をより首尾よく矯正または緩和する。

ある特定の実施形態は、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物は、プロバイオティクス（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）により、ｉｎｖｉｖｏで選択的に消費されることを企図している。いくつかのこのような実施形態において、プレバイオティクス混合物は、プロバイオティクスの成長及び拡大を直接的に促進し、一方、宿主のマイクロバイオームまたは腸内に存在する他のマイクロバイオータの成長または拡大を最小限に促進する。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物のタイミングまたは用量を調整して、ｉｎｖｉｖｏのプロバイオティクス株の存在量に影響を及ぼすことができる。特定の実施形態において、ヒトオリゴ糖の混合物は、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓプロバイオティクス株の成長及び拡大を直接的に促進し、一方、宿主のマイクロバイオームまたは腸内に存在する他のマイクロバイオータの成長または拡大を最小限に促進する。ある特定の実施形態において、ヒトミルクオリゴ糖のタイミングまたは用量は、ｉｎｖｉｖｏでのＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓプロバイオティクス株の存在量に影響を及ぼすように調整することができる。

特定の態様において、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、病原性細菌の成長を抑制し、有益な細菌の成長に好都合に働くようにして腸内環境に影響を及ぼす因子（例えば、酢酸及び乳酸）を産生可能である。いくつかの態様において、宿主のマイクロバイオーム内に存在するマイクロバイオータ（例えば、酪酸産生菌（ｂｕｔｙｒａｔｅｐｒｏｄｕｃｅｒｓ））によるこれらの因子の消費は、他の因子（例えば、酪酸）の産生をもたらし得、これは、例えば、腸上皮の健康を促進し、宿主の免疫機能を改善し、病原性分類群を阻害することにより、マイクロバイオームを取り巻く環境にさらに影響を及ぼす。したがって、いくつかの態様において、プレバイオティクス混合物のタイミングまたは投与。ある特定の態様において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物の用量及び／または投与のタイミングは、対象のマイクロバイオーム内で産生される因子の産生に影響を及ぼし得るか、それを制御し得るか、またはそれを調整し得る。したがって、いくつかの態様において、（例えば、ヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）、及び対象のマイクロバイオーム内のマイクロバイオータの間の相互作用は、宿主のマイクロバイオーム内のディスバイオシスを矯正する潜在可能性を最大化する。

いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株は、（例えば、ＨＭＯの）プレバイオティクス混合物の一部または全ての消費または代謝が可能であり、さらに、プレバイオティクス混合物は、例えば、マイクロバイオーム内に存在する他の細菌とは対照的に、プロバイオティクス株により、ｉｎｖｉｖｏで選択的に利用される。したがって、いくつかの態様において、提供される方法の利点は、プレバイオティクス混合物がプロバイオティクス株に選択的に栄養供給することで、他の細菌によるプレバイオティクスの利用を最小限に抑え、プレバイオティクスとプロバイオティクス株との間の制御された相互作用を可能にすることである。例えば、ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、典型的には成人の食事に存在せず、そのため典型的には成人ヒトマイクロバイオームに供給されないヒトミルクオリゴ糖を含有し、また、特定の実施形態では、プロバイオティクス株はＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓであり、これはＨＭＯの消費が可能であり、典型的には成人ヒトマイクロバイオームで検出不可能である。したがって、特定の態様において、プレバイオティクス混合物とプロバイオティクス株との組合せは、意図せずに病原性細菌の成長を促進することによる望ましくない効果または悪影響のリスクを大幅に低減する。

いくつかの態様において、プレバイオティクス混合物とプロバイオティクス株の組合せ（例えば、ヒトミルクオリゴ糖とＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓとの組合せ）は、（例えば、酢酸及び乳酸の産生による）腸内マイクロバイオータの他のメンバーとの栄養共生（ｃｒｏｓｓ－ｆｅｅｄｉｎｇ）を通じて、酪酸の産生を間接的にもたらす。ある特定の態様において、マイクロバイオーム内での酪酸産生が対象に利益をもたらす。しかし、この治療の利益を最大限にするには、酪酸産生菌（ｂｕｔｙｒａｔｅｐｒｏｄｕｃｅｒｓ）が対象のマイクロバイオーム内に存在しなければならないと考えられる。ある特定の態様において、これは、ディスバイオシス状態のマイクロバイオームには当てはまらない可能性がある。したがって、いくつかの態様において、細菌療法は、少なくとも部分的には、健康なマイクロバイオームからの酪酸産生細菌を提供するように働き、よってプレバイオティクス／プロバイオティクスの組合せの利点が最大化される。そのため、ある特定の態様において、プレバイオティクス混合物、プロバイオティクス株、及び細菌療法の３つ全てを組み合わせることで、方法の臨床的転帰、一貫性、及び安全性が改善される。

ＩＩＩ．高アンモニア血症を治療または防止するための組成物及び方法
また、本明細書では、とりわけ、高アンモニア血症または関連の状態及び障害の治療または防止をそれを必要とする対象において行うのに有用な組成物、方法、キット、及び製造品も提供する。いくつかの態様において、本明細書では、窒素含有量が低いプレバイオティクス混合物を提供する。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖の一部、大部分、または全ては、１個以上の窒素含有残基（例えば、Ｎ－アセチルグルコサミン残基）または化学基（例えば、Ｎ－アセチル基）が欠如しているか、またはそれを組み込んでいない。ある特定の態様において、低窒素含有プレバイオティクス混合物は、本明細書に記載のプロバイオティクス細菌株、例えば、オリゴ糖の消費または代謝が可能なＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）と共に、またはそれに加えて投与される。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株及びオリゴ糖の一方または両方は、高アンモニア血症または高アンモニア血症に関連する１つ以上の症状を治療、改善、除去、緩和、または防止するために対象に投与される。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、混合物中に存在する１種以上のオリゴ糖の消費または代謝が可能である。

アンモニアは毒性が高く、代謝中に生成される。哺乳類の場合、健康な肝臓が、アンモニアを無毒性の分子（例えば、尿素またはグルタミン）に変換し、過剰な量のアンモニアが全身循環に入るのを防ぐことにより、身体に過剰なアンモニアが蓄積しないよう保護している。高アンモニア血症は、アンモニア解毒作用低下及び／またはアンモニア産生増加を特徴とする。健康な個体の場合、尿素サイクルが、アンモニアを酵素的に尿素に変換し、次いで尿中に排出することにより、アンモニアを解毒している。アンモニア解毒作用の低下は、尿素サイクル酵素が欠損している尿素サイクル異常症（ＵＣＤ）、例えば、アルギニノコハク酸尿症、アルギナーゼ欠損症、カルバモイルリン酸合成酵素欠損症、シトルリン血症、Ｎ－アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症、及びオルニチントランスカルバミラーゼ欠損症によって引き起こされ得る。加えて、いくつかの非ＵＣＤ障害、例えば、肝性脳症、門脈体循環シャント、及び有機酸障害も高アンモニア血症を引き起こし得る。高アンモニア血症は、神経学的所見（例えば、痙攣、運動失調、脳卒中様病変、昏睡、精神病、視力喪失、急性脳症、脳浮腫）に加えて、嘔吐、呼吸性アルカローシス、低体温症、または死亡も引き起こし得る。

高アンモニア血症及び関連する状態または疾患（例えば、肝性脳症及びＵＣＤ）に対する現在の治療法は、過剰なアンモニアを低減することを目的としているが、準最適と広く考えられている。例えば、肝性脳症は、錯乱及び記憶喪失による正常な認知機能の障害に関連しており、このことは、肝性脳症を有する個体が複雑な作業（例えば、治療剤レジメンを準備しそれを適時行うこと）を繰り返し行うことを極めて困難にし得る。したがって、肝性脳症を患う個体が、治療剤の準備（例えば、溶液の混合）及び治療剤の服用を忘れないようにすることを含めたコンプライアンスに必要な様々な作業を行うことは極めて困難である。さらに、現在利用可能な治療（例えば、ラクツロース及びリファキシミン）は、患者が耐えられない可能性のある副作用（例えば、限定されるものではないが、下痢、悪心、嘔吐、ガス、腹痛、及び腹部不快感を含む）を有し得る。加えて、従来的な治療薬のラクツロースは、大半の個体が味を不快に感じる。そのため、肝性脳症患者の治療レジメンのコンプライアンスは比較的低い。したがって、肝性脳症を含めた高アンモニア血症に関連する疾患のための効果的な、信頼性が高い、及び／または長期的な治療に対する顕著なアンメットニーズが存在する。

いくつかの実施形態において、このようなニーズに対処する組成物、方法、技法、キット、及び製造品が提供される。いくつかの態様において、低窒素プレバイオティクス混合物（例えば、窒素が欠如しているか、または低窒素を含有するヒトミルクオリゴ糖）、及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の一方または両方を投与することで、アンモニアのレベルが効率的に低減し、特定の態様では、既知の既存の治療と比較して、アンモニアの低減の改善が示される。ある特定の態様において、（例えば、窒素が欠如しているか、または低窒素を含有するヒトミルクオリゴ糖の）低窒素プレバイオティクス混合物は、既知の代替的治療に伴い得る望ましくない副作用がより少ないか、または全く伴わない状態で、対象のアンモニアの量またはレベルを低減する。したがって、本発明の組成物、方法、技法、キット、及び製造品は、高アンモニア血症及び関連する状態（例えば、肝性脳症またはＵＣＤ）のための改善された治療を提供する。

いくつかの態様において、アンモニアは、腸内マイクロバイオームの主要な代謝産物である。アンモニア産生の多くは、尿素の分解またはアミノ酸の発酵代謝によるものである。したがって、いくつかの態様において、マイクロバイオームは、高アンモニア血症または関連する状態及び障害の場合を含めて、アンモニアの主要な供給源と考えられ得る。特定の態様において、（例えば、窒素が欠如しているか、または低窒素を含有するヒトミルクオリゴ糖の）低窒素プレバイオティクス混合物、及びプロバイオティクス株（例えば、本明細書（例えば、セクションＩ－Ｂ）に記載のプロバイオティクス株）は、マイクロバイオームの組成及び／または代謝活性を変化させることにより、アンモニアの存在、産生、量、及び／または蓄積を低減する。いくつかの態様において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、マイクロバイオームによるアンモニアの産生を低減する。ある特定の態様において、（例えば、窒素が欠如しているか、または低窒素を含有するヒトミルクオリゴ糖の）低窒素プレバイオティクス混合物、及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、マイクロバイオーム内のアンモニアの消費を増加させる。特定の態様において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、マイクロバイオーム内の窒素源（例えば、グルタミンなどのアミノ酸）の消費を増加させる。場合によっては、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、グルタミンのレベルを低減するため、グルタミンがグルタミン酸及びアンモニアに異化するのを防止する。

特定の実施形態において、（例えば、窒素が欠如しているか、または低窒素を含有するヒトミルクオリゴ糖の）低窒素プレバイオティクス混合物は、腸内の常在生物のために、窒素源としてではなく炭素源として利用されるか、または利用可能である。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物のオリゴ糖または難消化性炭水化物の少なくとも一部は、窒素またはある特定の窒素含有残基（例えば、Ｎ－アセチルグルコサミン残基またはＮ－アセチルノイラミン酸残基）が欠如している。特定の態様において、（例えば、窒素が欠如しているか、または低窒素を含有するヒトミルクオリゴ糖の）低窒素プレバイオティクス混合物は、アンモニアを消費する微生物または細菌の成長または拡大を促進する。いくつかの態様において、（例えば、窒素が欠如しているか、または低窒素を含有するヒトミルクオリゴ糖の）低窒素プレバイオティクス混合物は、アンモニアを生成せずにまたは本質的に生成せずに、アミノ酸（例えば、グルタミン）などの窒素源を消費する微生物または細菌の成長または拡大を促進する。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物を投与することで、アンモニアを産生する細菌（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ及びウレアーゼ活性を有する他の細菌）の量、レベル、または存在が低減する。

特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株が投与されたか、投与されているか、または投与される予定の対象に投与される。いくつかの実施形態において、（例えば、窒素が欠如しているか、または低窒素を含有するヒトミルクオリゴ糖の）低窒素プレバイオティクス混合物は、（例えば、腸内またはマイクロバイオーム内の）少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株のために、窒素源としてではなく炭素源として利用されるか、または利用可能である。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖の少なくとも一部は、窒素またはある特定の窒素含有残基（例えば、Ｎ－アセチルグルコサミン残基またはＮ－アセチルノイラミン酸残基）が欠如している。ある特定の態様において、プロバイオティクス株と同じ対象に投与された場合、低窒素プレバイオティクス混合物は、プロバイオティクス株（複数可）（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の成長または拡大を促進する。いくつかの態様において、この成長はプロバイオティクス株の窒素除去活性（ｎｉｔｒｏｇｅｎｓｃａｖｅｎｇｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙ）に伴う。いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株は、アンモニアを窒素源として利用することによって直接的に、または間接的に、例えば、利用可能なアミノ酸もしくは代替窒素源を枯渇させ、それによりマイクロバイオームの他の細菌によるアンモニアもしくは窒素源の利用を増加させることによって、（例えば、腸内の）アンモニアまたはアミノ酸のレベルを低減する。

いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の生着、成長、または拡大により、アンモニアを産生する細菌（例えばＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ及びウレアーゼ活性を有する細菌の他の種、亜種、または株）の量、レベル、または存在が低減する。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、本明細書（例えば、セクションＩ－Ｂ）に記載のプロバイオティクス株のうちの任意の１種以上である。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓであるか、またはそれを含む。

いくつかの態様において、提供される混合物の利点は、低窒素プレバイオティクス混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖が、ｉｎｖｉｖｏでヒト腸またはヒトマイクロバイオームでの少なくとも１種のプロバイオティクス株の成長及び拡大を選択的に促進することである。特定の実施形態は、場合によっては、少なくとも１種のプロバイオティクス株が、一部の環境（例えば、ｉｎｖｉｔｒｏアッセイまたはｉｎｖｉｖｏの非ヒト動物の腸内もしくはマイクロバイオーム内）で、ある特定のオリゴ糖を消費または内在化させることができるが、ヒトの腸内またはマイクロバイオーム内では行われないことを企図している。したがって、いくつかの実施形態において、多くの種類のオリゴ糖が、提供される少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の成長をｉｎｖｉｔｒｏで促進し得るが、提供される低窒素プレバイオティクス混合物は、ｉｎｖｉｖｏでヒトの腸内での成長及び拡大を促進する。

いくつかの実施形態において、本明細書では、とりわけ、高アンモニア血症または関連の状態及び障害の治療または防止に有用な組成物、方法、キット、及び製造品が提供される。いくつかの態様において、提供される組成物、方法、キット、または製造品は、オリゴ糖の低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス細菌の少なくとも１種の株であるか、またはそれらを含む。いくつかの態様において、プロバイオティクス細菌株は、オリゴ糖の内在化及び代謝が可能である。ある特定の態様において、オリゴ糖は少量の窒素を含有し、その量は例えば、プロバイオティクス細菌の唯一の窒素源として機能するのに十分と考えられる量よりも低い。特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株及びオリゴ糖をそれを必要とする対象に投与することで、（例えば、腸内の）アンモニアの量またはレベルの増加を低減または防止する。

ある特定の実施形態において、本明細書では、オリゴ糖の低窒素プレバイオティクス混合物を含む組成物またはキットであって、（ｉ）プレバイオティクス混合物が、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を組み込んだオリゴ糖を含まないか、もしくは本質的に含まない、または（ｉｉ）混合物中の窒素を含むオリゴ糖の重量パーセンテージが５０％未満である、組成物またはキットを提供する。ある特定の実施形態において、組成物またはキットは、混合物の各オリゴ糖の消費が可能な少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株をさらに含む。特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、混合物の各オリゴ糖の内在化が可能である。

いくつかの実施形態において、本明細書では、オリゴ糖の低窒素プレバイオティクス混合物を含む組成物またはキットであって、（ｉ）混合物の各オリゴ糖がヒトオリゴ糖（ＨＭＯ）であり、（ｉｉ）混合物の各オリゴ糖が２個以下の窒素原子を含み、（ｉｉｉ）１個または２個の窒素原子を含む混合物中のオリゴ糖の重量パーセンテージが、２５％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満である、組成物またはキットを提供する。

ある特定の実施形態において、本明細書では、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースと、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株とを含む、組成物またはキットを提供する。特定の実施形態において、本明細書では、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びジフコシルラクトースと、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの少なくとも１種の株とを含む、組成物を提供する。

いくつかの実施形態において、組成物またはキット内の組成物は、高アンモニア血症の治療もしくは防止のための医薬品、またはアンモニアの低減をそれを必要とする対象において行うための医薬品の製造に使用される。

特定の実施形態において、本明細書では、高アンモニア血症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載の組成物または本明細書に記載のキットの組成物の１つ以上を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書では、高アンモニア血症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、オリゴ糖の低窒素プレバイオティクス混合物を投与することを含み、（ｉ）混合物が、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を組み込むオリゴ糖を含まないか、もしくは本質的に含まない、または（ｉｉ）混合物中の窒素を含むオリゴ糖の重量パーセンテージが５０％未満である、方法を提供する。ある特定の実施形態において、本明細書では、アンモニアのレベルまたは量の減少をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象に、オリゴ糖の低窒素プレバイオティクス混合物を投与することを含み、（ｉ）混合物が、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を組み込むオリゴ糖を含まないか、もしくは本質的に含まない、または（ｉｉ）窒素を含む混合物中のオリゴ糖の重量パーセンテージが５０％未満である、方法を提供する。ある特定の実施形態において、方法は、プレバイオティクス混合物の各オリゴ糖の消費が可能な少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株を投与することをさらに含む。

ある特定の実施形態において、本明細書では、高アンモニア血症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、（ｉ）オリゴ糖の低窒素プレバイオティクス混合物であって、混合物のオリゴ糖の全てまたは本質的に全てが、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を取り込まないヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）である、低窒素プレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株であって、ＨＭＯの消費が可能な少なくとも１種のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ株である、プロバイオティクス細菌株とを投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、本明細書では、高アンモニア血症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、（ｉ）オリゴ糖の低窒素プレバイオティクス混合物であって、混合物のオリゴ糖の全てまたは本質的に全てが、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を取り込まないヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）である、低窒素プレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株であって、ＨＭＯの内在化が可能な少なくとも１種のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ株である、プロバイオティクス細菌株とを投与することを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本明細書では、アンモニアの低減をそれを必要とする対象において行う方法であって、対象に、（ｉ）オリゴ糖の低窒素プレバイオティクス混合物であって、混合物のオリゴ糖の全てまたは本質的に全てが、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を取り込まないヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）である、低窒素プレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株であって、ＨＭＯの内在化が可能な少なくとも１種のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ株である、プロバイオティクス細菌株とを投与することを含む、方法を提供する。

ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株及び低窒素プレバイオティクス混合物の一方または両方が腸溶コーティングされている。

ある特定の実施形態において、本明細書では、高アンモニア血症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースを含む低窒素プレバイオティクス混合物と、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの少なくとも１種の株とを投与することを含む、方法を提供する。

ある特定の実施形態において、本明細書では、高アンモニア血症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びジフコシルラクトースを含む低窒素プレバイオティクス混合物と、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの少なくとも１種の株とを投与することを含む、方法を提供する。

特定の実施形態において、本明細書では、本明細書に記載の組成物またはキット、使用説明書のいずれかを含む、製造品を提供する。ある特定の実施形態において、説明書には、本明細書に記載の方法のいずれかが記載されている。

特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、１種以上のヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）を含む。いくつかの実施形態において、混合物のオリゴ糖の全てまたは本質的に全てがＨＭＯである。ある特定の実施形態において、混合物は、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を組み込んだオリゴ糖を含まないか、または本質的に含まない。特定の実施形態において、混合物は、Ｎ－アセチルグルコサミン残基またはＮ－アセチルノイラミン酸残基を組み込んだオリゴ糖を含まないか、または本質的に含まない。いくつかの実施形態において、窒素を含む混合物中のオリゴ糖の重量パーセンテージは５０％未満である。ある特定の実施形態において、窒素を含む混合物中のオリゴ糖の重量パーセンテージは、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満である。特定の実施形態において、混合物は、窒素を含むオリゴ糖を含まないか、または本質的に含まない。

いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、または少なくとも７種の異なるオリゴ糖（例えば、窒素が欠如しているか、または低窒素を含有するオリゴ糖）を含む。ある特定の実施形態において、５個超の単糖残基を含む混合物中のオリゴ糖の重量パーセンテージは５０％未満である。特定の実施形態において、５個以上の単糖残基を含む混合物中のオリゴ糖の重量パーセンテージは、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満である。いくつかの実施形態において、混合物は、窒素を含むオリゴ糖を含まないか、または本質的に含まない。ある特定の実施形態において、組成物は、５個以上の単糖残基を含むオリゴ糖を含まないか、または本質的に含まない。

特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物の各オリゴ糖の分子量は、１，０００ｇ／ｍｏｌ未満またはおよそその値未満である。いくつかの実施形態において、混合物の各オリゴ糖の分子量は、７５０ｇ／ｍｏｌ未満またはおよそその値未満である。

特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株はＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ株であり、任意選択でＢ．ｂｒｅｖｅ、Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ、またはＢ．ｌｏｎｇｕｍの株である。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株は、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの少なくとも１種の株である。

特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース（２’－ＦＬ）、３－フコシルラクトース（３－ＦＬ）、３’－シアリルラクトース（３’－ＳＬ）、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ジフコシルラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、及びラクト－Ｎ－ネオテトラオース（ＬＮｎＴ）のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、または６’－シアリルラクトースのうちの１つ以上を含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースを含む。

特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースからなるか、または本質的にそれらからなる。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、またはジフコシルラクトースのうちの１つ以上を含む。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びジフコシルラクトースを含む。特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びジフコシルラクトースからなるか、またはそれらから本質的になる。

特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株とオリゴ糖のプレバイオティクス低窒素混合物とを含む培養物におけるアンモニア／窒素の枯渇率は、プロバイオティクス株と、プールされたヒトミルクまたは濃縮された限外濾過ヒトミルク透過液から得られた少なくとも５０種、１００種、または１５０種のＨＭＯの組合せとを含む細胞培養物よりも少なくとも１０％大きく、混合物中の窒素の重量パーセンテージは組合せの重量パーセンテージよりも小さい。

いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、高アンモニア血症を有するか、そのリスクがあるか、またはその疑いがある。ある特定の実施形態において、それを必要とする対象は、肝性脳症を有するか、その疑いがあるか、またはそのリスクがある。特定の実施形態において、それを必要とする対象は、尿素サイクル異常症を有するか、その疑いがあるか、またはそのリスクがある。

Ａ．）低窒素プレバイオティクス混合物
特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、窒素をほとんどまたは全く含有せず、そのため、ある特定の態様ではプロバイオティクス株または腸内マイクロバイオームの重要な窒素源ではない。いくつかの実施形態において、（例えば、窒素が欠如しているか、または低窒素を含有するヒトミルクオリゴ糖の）低窒素プレバイオティクス混合物は、例えば、ｉｎｖｉｖｏで（例えば、ヒト腸内で）プロバイオティクス株の成長または拡大を促進する。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、例えば、選択的または排他的に、マイクロバイオーム内のプロバイオティクス株のコロニー形成、拡大、拡張、または存在の増加を促進する。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、プロバイオティクス株に炭素源を選択的に提供するが、窒素源は提供しない。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、本明細書（例えば、表１）に記載のプロバイオティクス細菌株、及び／またはＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の成長または拡大をｉｎｖｉｖｏ（例えば、ヒト腸内）で促進する。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、例えば、選択的または排他的に、例えば、プロバイオティクス株（例えば、本明細書（例えば、表１）に記載のプロバイオティクス細菌株、及び／またはＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ））の、マイクロバイオーム内でのコロニー形成、生着、拡大、拡張、または存在の増加を促進する。

特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、例えば、窒素を含有しないかまたは窒素含有量が低い少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、少なくとも７種、少なくとも８種、少なくとも９種、少なくとも１０種、少なくとも２０種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種の難消化性炭水化物の混合物である。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、例えば、窒素を含有しないかまたは窒素含有量が低い少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、少なくとも７種、少なくとも８種、少なくとも９種、少なくとも１０種、少なくとも２０種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種のオリゴ糖の混合物である。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、ミルク（例えば、ヒトミルク）から取得された（例えば、窒素を含有しないかまたは窒素含有量が低い）１種以上のオリゴ糖であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、混合物は、（例えば、窒素を含有しないかまたは窒素含有量が低い、（例えば、化学的にもしくは発酵により）合成された）１種以上のオリゴ糖であるか、またはそれを含む。特定の実施形態において、混合物は、１種以上の合成ヒトミルクオリゴ糖であるか、またはそれを含む。

いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物のオリゴ糖または難消化性炭水化物は、プロバイオティクス株による内在化及び代謝が可能である。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物のオリゴ糖または難消化性炭水化物は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの１つ以上の株、種、または亜種による内在化及び代謝が可能である。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物のオリゴ糖または難消化性炭水化物は、表１に記載の１つ以上の株、種、または亜種による内在化及び代謝が可能である。ある特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖または難消化性炭水化物の全てまたは一部は、１個以上の窒素含有残基（例えば、Ｎ－アセチルグルコサミン残基）が欠如しているか、またはそれを組み込まない。いくつかの実施形態において、混合物のオリゴ糖または難消化性炭水化物の全てまたは一部は、Ｎ－アセチルラクトースアミン、ラクト－Ｎ－ビオース、またはシアル酸を組み込んでいない。ある特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖または難消化性炭水化物の全てまたは一部は、Ｎ－アセチル基が欠如している。特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖または難消化性炭水化物の全てまたは一部は、窒素が欠如している。ある特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖または難消化性炭水化物の全てまたは一部は、（ｉ）Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの株、種、または亜種（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）による内在化及び代謝が可能であり、（ｉｉ）Ｎ－アセチルグルコサミン残基、Ｎ－アセチル基、または窒素が欠如しているか、またはそれを組み込まないもしくは含有しない。

いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、１種以上のオリゴ糖であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、オリゴ糖は、プロバイオティクス株（例えば、本明細書（例えば、表１）に記載のプロバイオティクス細菌株、及び／またはＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ））によって内在化させることができる。いくつかの実施形態において、オリゴ糖は、フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、トランスガラクトオリゴ糖（ＴＯＳ）、グルコオリゴ糖、キシロオリゴ糖（ＸＯＳ）、キトサンオリゴ糖（ＣＯＳ）、大豆オリゴ糖（ＳＯＳ）、イソマルトオリゴ糖（ＩＭＯＳ）、またはこれらの誘導体のうちの１つ以上を含み得る。ある特定の実施形態において、このような誘導体には、少なくとも１種のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）によるオリゴ糖の消費、代謝、及び／または（輸送もしくは輸入による）内在化の可能性または確率を高め得る修飾を有する誘導体が含まれる。このような修飾には、限定されるものではないが、フコシル化またはシアリル化が含まれ得る。いくつかの実施形態において、混合物のオリゴ糖は、ＦＯＳ、ＧＯＳ、ＴＯＳ、グルコオリゴ糖、ＸＯＳ、ＣＯＳ、ＳＯＳ、ＩＭＯＳ、または前述のものの誘導体またはいずれかもしくは全てのうちの１つ以上を含むことができ、これらは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの１種以上の株、種、または亜種（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）による代謝、消費、及び／または内在化が可能である。ある特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖は、難消化性デンプン、ペクチン、サイリウム、アラビノガラクタン、グルコマンナン、ガラクトマンナン、キシラン、ラクトスクロース、ラクツロース、ラクチトール、及び他の様々な種類のガム（例えば、タラガム、アカシア、イナゴマメ、オート麦、竹、柑橘類繊維）（例えば、繊維または多糖を加水分解する酵素を用いた処理によるもの）から取得されるまたはそれに由来する１種以上のオリゴ糖を含む。いくつかの実施形態において、これらの手段によって取得される混合物の１種以上のオリゴ糖は、プロバイオティクス株、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの少なくとも１種の株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）による消費、代謝、及び／または内在化が可能である。

ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、哺乳類のミルクに見出される１種以上のオリゴ糖であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、哺乳類ミルクオリゴ糖は、限定されるものではないが、ラクダ、ヤギ、ウシ、ヤク、バッファロー、ウマ、ロバ、コブウシ、ヒツジ、トナカイ、キリン、ゾウ、非ヒト霊長類、またはヒトからのミルクを含めたミルクに由来するか、またはそれに見出される。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物のオリゴ糖の全てまたは一部はヒトミルクオリゴ糖であり、例えば、当該オリゴ糖の少なくとも２５％、５０％、７５％、９０％、９５％、または９９％が、ｉ）混合物中に存在するオリゴ糖種のパーセンテージ、またはｉｉ）混合物中のオリゴ糖の総重量のいずれかによるものである。ある特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖の全てまたは本質的に全てがヒトミルクオリゴ糖である。

ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物のオリゴ糖（例えば、ヒトミルクオリゴ糖）は、３～２０個の単糖残基の長さである。特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖の全てまたは一部は、２０個未満、１８個未満、１６個未満、１４個未満、１２個未満、１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満、５個未満、または４個未満の単糖残基の長さである。特定の実施形態において、オリゴ糖の全てまたは一部は、３～２０個、３～１５個、３～１０個、３～８個、３～５個、または３～４個（各々両端値を含む）の単糖残基の長さである。特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖の全てが、３～５個の単糖残基の長さである。ある特定の実施形態において、オリゴ糖の全てが、３～４個の単糖残基の長さである。

特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物のオリゴ糖（例えば、ヒトミルクオリゴ糖）の分子量は、３００ｋＤａ～５，０００ｋＤａまたはおよそその範囲である。ある特定の実施形態において、全てまたは一部（例えば、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、または９９．９％）のオリゴ糖の分子量は、５，０００ｋＤａ、４，０００ｋＤａ、３，０００ｋＤａ、２，５００ｋＤａ、２，０００ｋＤａ、１，８００ｋＤａ、１，６００ｋＤａ、１，５００ｋＤａ、１，４００ｋＤａ、１，２００ｋＤａ、１，０００ｋＤａ、９００ｋＤａ、８００ｋＤａ、７５０ｋＤａ、６００ｋＤａ、または５００ｋＤａか、およそその値か、またはその値未満である。特定の実施形態において、オリゴ糖の全てまたは一部の分子量は、２，５００ｋＤａか、およそその値か、またはその値未満である。ある特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖の全てまたは一部の分子量は、１，５００ｋＤａか、およそその値か、またはその値未満である。いくつかの実施形態において、オリゴ糖の全てまたは一部の分子量は、１，０００ｋＤａか、およそその値か、またはその値未満である。特定の実施形態において、オリゴ糖の全てまたは一部の分子量は、７５０ｋＤａか、およそその値か、またはその値未満である。特定の実施形態において、オリゴ糖の一部は、３００ｋＤａ～５，０００ｋＤａ、４００ｋＤａ～１，５００ｋＤａ、４５０～１，０００ｋＤａ、もしくは４５０ｋＤａ～７５０ｋＤａ、またはおよそその範囲である。

特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）に、ｉｎｖｉｖｏ（例えば、ヒト腸内）でプロバイオティクス株の窒素源として機能するのに十分な量の窒素を提供しない。特定の実施形態において、混合物の１種以上のオリゴ糖は、Ｎ－アセチルグルコサミン残基が欠如している。いくつかの実施形態において、オリゴ糖の全てまたは実質的に全ては、Ｎ－アセチルグルコサミン残基が欠如している。ある特定の実施形態において、１種以上のオリゴ糖は、Ｎ－アセチル基が欠如している。いくつかの実施形態において、オリゴ糖の全てまたは実質的に全ては、Ｎ－アセチル基が欠如している。ある特定の実施形態において、１種以上のオリゴ糖は窒素が欠如している。いくつかの実施形態において、オリゴ糖の全てまたは実質的に全ては窒素が欠如している。

特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物の窒素含有量は低い。いくつかの実施形態において、低い窒素含有量とは、混合物１グラム当たりの窒素が０．１ｇ、０．０１ｇ、０．００１ｇ、０．１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．００１ｍｇ、０．１ｎｇ、０．０１ｎｇ、０．００１ｎｇ、０．１ｐｇ、０．０１ｐｇ、０．００１ｐｇ、０．１ｆｇ、０．０１ｆｇ、または０．００１ｆｇか、およそその値か、またはその値未満であることである。ある特定の実施形態において、低い窒素含有量とは、混合物１グラム当たりの窒素が０．０１ｇ未満であることである。いくつかの実施形態において、低い窒素含有量とは、混合物１グラム当たりの窒素が１ｍｇ未満であることである。特定の実施形態において、低い窒素含有量とは、混合物１グラム当たりの窒素が１ｎｇ未満であることである。

いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、オリゴ糖（例えば、ヒトミルクオリゴ糖）１グラム当たり０．１ｇ未満、０．０１ｇ未満、０．００１ｇ未満、０．１ｍｇ未満、０．０１ｍｇ未満、０．００１ｍｇ未満、０．１ｎｇ未満、０．０１ｎｇ未満、０．００１ｎｇ未満、０．１ｐｇ未満、０．０１ｐｇ未満、０．００１ｐｇ未満、０．１ｆｇ未満、０．０１ｆｇ未満、または０．００１ｆｇ未満の窒素を含む。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、オリゴ糖１ｇ当たり０．０１ｇ未満の窒素を含む。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、オリゴ糖１グラム当たり２５ｍｇ未満の窒素を含む。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、オリゴ糖１グラム当たり５ｍｇ未満の窒素を含む。

ある特定の実施形態において、低い窒素含有量とは、低窒素プレバイオティクス混合物の総重量もしくは質量の５％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、０．０１％、０．００５％、０．０００１％、０．００００５％、もしくは０．００００１％か、およそその値か、またはその値未満の窒素の重量もしくは質量であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、低い窒素含有量とは、混合物の総重量もしくは質量の０．０５％か、およそその値か、またはその値未満の窒素の重量もしくは質量である。特定の実施形態において、低い窒素含有量とは、混合物の総重量もしくは質量の０．０５％か、およそその値か、またはその値未満の窒素の重量もしくは質量である。特定の実施形態において、低い窒素含有量とは、混合物の総重量もしくは質量の０．０１％か、およそその値か、またはその値未満の窒素の重量もしくは質量である。いくつかの実施形態において、低い窒素含有量とは、混合物の総重量もしくは質量の０．００１％か、およそその値か、またはその値未満の窒素の重量もしくは質量である。

ある特定の実施形態において、低い窒素含有量とは、混合物のオリゴ糖（例えば、ヒトミルクオリゴ糖）１モル当たりの窒素が、５０モル未満、２５モル未満、１０モル未満、９モル未満、８モル未満、７モル未満、６モル未満、５モル未満、４モル未満、３モル未満、２モル未満、１モル未満、または０．５モル未満、０．１モル未満、０．０１モル未満、０．００１モル未満、０．０００１モル未満、もしくは０．００００１モル未満であることである。ある特定の実施形態において、低い窒素含有量とは、混合物中のオリゴ糖１モル当たりの窒素が１モル未満であることである。特定の実施形態において、低い窒素含有量とは、混合物中のオリゴ糖１モル当たりの窒素が０．１モル未満であることである。いくつかの実施形態において、窒素含有量は、混合物中のオリゴ糖１モル当たり０．０１モル未満の窒素である。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、混合物のオリゴ糖１モル当たり５０モル未満、２５モル未満、１０モル未満、９モル未満、８モル未満、７モル未満、６モル未満、５モル未満、４モル未満、３モル未満、２モル未満、１モル未満、または０．５モル未満、０．１モル未満、０．０１モル未満、０．００１モル未満、０．０００１モル未満、もしくは０．００００１モル未満の窒素を含む。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、混合物中のオリゴ糖１モル当たり１モル未満の窒素を含む。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、混合物中のオリゴ糖１モル当たり０．１モル未満の窒素を含む。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、混合物中のオリゴ糖１モル当たり０．０１モル未満の窒素を含む。

ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、Ｎ－アセチルグルコサミン残基、Ｎ－アセチル基、または窒素が欠如している１種以上のオリゴ糖（例えば、ヒトミルクオリゴ糖）であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、Ｎ－アセチルグルコサミン残基が欠如している混合物中のオリゴ糖の一部は、混合物の２５％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．９％、または９９．９９％（例えば、重量による）か、およそその値か、または少なくともその値である。ある特定の実施形態において、Ｎ－アセチル基が欠如している混合物中のオリゴ糖の一部は、混合物の２５％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．９％、または９９．９９％（例えば、重量による）か、およそその値か、または少なくともその値である。特定の実施形態において、窒素が欠如している混合物中のオリゴ糖の一部は、混合物の２５％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．９％、または９９．９９％（例えば、重量による）か、およそその値か、または少なくともその値である。

いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、Ｎ－アセチルグルコサミン残基、Ｎ－アセチル基、または窒素を含有しないか、またはそれを組み込んでいない１種以上のオリゴ糖（例えば、ヒトミルクオリゴ糖）であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を含有するまたは含む混合物中のオリゴ糖の一部は、混合物の６０％、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１０％、５％、１％、０．１％、または０．０１％（例えば、重量による）か、およそその値か、またはその値未満である。いくつかの実施形態において、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を含有するか、またはそれを組み込んでいる混合物のオリゴ糖は、７、６、５、４、３、または２個未満のＮ－アセチルグルコサミン残基を含有するか、またはそれを組み込んでいる。ある特定の実施形態において、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を含有するか、またはそれを組み込んでいる混合物のオリゴ糖は、２個以下のＮ－アセチルグルコサミン残基を含有する。ある特定の実施形態において、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を含有する混合物中のオリゴ糖は、１つのＮ－アセチルグルコサミン残基のみを含有する。

特定の実施形態において、Ｎ－アセチル基を含有する混合物中のオリゴ糖（例えば、ヒトミルクオリゴ糖）の一部は、混合物の６０％、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１０％、５％、１％、０．１％、または０．０１％（例えば、重量による）か、およそその値か、またはその値未満である。いくつかの実施形態において、Ｎ－アセチル基を含有する混合物中のオリゴ糖は、７、６、５、４、３、２、または１個未満のＮ－アセチル基を含有するまたは含有する。ある特定の実施形態において、Ｎ－アセチル基を含有する混合物中のオリゴ糖は、２個以下のＮ－アセチル基を含有する。ある特定の実施形態において、Ｎ－アセチル基を含有する混合物中のオリゴ糖は、１つのＮ－アセチル基を含有する。

ある特定の実施形態において、窒素を含有する混合物中のオリゴ糖（例えば、ヒトミルクオリゴ糖）の一部は、混合物の６０％、５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１０％、５％、１％、０．１％、または０．０１％（例えば、重量による）か、およそその値か、またはその値未満である。いくつかの実施形態において、窒素を含有する混合物中のオリゴ糖は、７、６、５、４、３、２、または１個以下の窒素原子を含有するまたは含有する。ある特定の実施形態において、窒素を含有する混合物中のオリゴ糖は、２個以下の窒素原子を含有する。ある特定の実施形態において、窒素を含有する混合物中のオリゴ糖は、１個の窒素原子を含有する。

特定の実施形態において、（例えば、難消化性炭水化物（例えば、窒素がないか、または低窒素のヒトミルクオリゴ糖）の）低窒素プレバイオティクス混合物は、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を含まないか、または本質的に含まない。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、Ｎ－アセチル基を含まないか、または本質的に含まない。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物（例えば、ＨＭＯ）は、窒素を含まないか、または本質的に含まない。ある特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖の全てまたは実質的に全ては、Ｎ－アセチルグルコサミン残基が欠如している。ある特定の実施形態において、オリゴ糖の全てまたは実質的に全ては、Ｎ－アセチル基が欠如している。ある特定の実施形態において、オリゴ糖の全てまたは実質的に全ては、窒素が欠如している。ある特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖の全てまたは実質的に全ては、Ｎ－アセチルグルコサミン残基が欠如したヒトミルクオリゴ糖である。ある特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖の全てまたは実質的に全ては、Ｎ－アセチル基が欠如したヒトミルクオリゴ糖である。ある特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖の全てまたは実質的に全ては、窒素が欠如したヒトミルクオリゴ糖である。

ある特定の実施形態において、混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖の全てまたは一部は、ヒトミルクオリゴ糖またはその誘導体である。ある特定の実施形態において、ヒトミルクオリゴ糖誘導体は、窒素または窒素含有基（例えば、Ｎ－アセチル基）を除去するために修飾されたヒトミルクオリゴ糖であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖または難消化性炭水化物の全てまたは一部は、（例えば、分子当たり）２０個以下、１５個以下、１０個以下、９個以下、８個以下、７個以下、６個以下、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、または１個以下の窒素原子を含有するヒトミルクオリゴ糖またはその誘導体である。特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖または難消化性炭水化物の全てが、５個以下の窒素原子を含有するヒトミルクオリゴ糖またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖の全てが、２個以下の窒素原子を有するヒトミルクオリゴ糖またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖の全てが、１個の窒素原子を有するか、または窒素原子を有しないヒトミルクオリゴ糖またはその誘導体である。特定の実施形態において、混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖の全てが、窒素が欠如しているヒトミルクオリゴ糖である。

いくつかの実施形態において、混合物のオリゴ糖の全てまたは一部の窒素のモルパーセンテージは、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、２．５％未満、１％未満、０．１％未満、または０．０１％未満である。ある特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖の全てまたは本質的に全ての窒素のモルパーセンテージは、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、２．５％未満、１％未満、０．１％未満、または０．０１％未満である。ある特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖の全てまたは本質的に全ての窒素のモルパーセンテージは、５％未満である。いくつかの実施形態において、混合物のオリゴ糖の全てまたは本質的に全ての窒素のモルパーセンテージは、２．５％未満である。特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖の全てまたは本質的に全ての窒素のモルパーセンテージは、１％未満である。

ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物の窒素のモルパーセンテージは、２０％未満、１０％未満、５％未満、２．５％未満、１％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、または０．０００１％未満である。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物の窒素のモルパーセンテージは、２．５％未満である。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物の窒素のモルパーセンテージは、１％未満である。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物の窒素のモルパーセンテージは、０．１％未満である。

ある特定の実施形態において、混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖の全てまたは一部は、２０個以下、１０個以下、８個以下、６個以下、５個以下、４個以下、または３個以下の単糖残基を有するヒトミルクオリゴ糖またはその誘導体である。特定の実施形態において、混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖の全てが、５個以下の単糖残基を有するヒトミルクオリゴ糖またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖の全てが、４個以下の単糖残基を有するヒトミルクオリゴ糖またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖の全てが、３～５個の単糖残基を有するヒトミルクオリゴ糖またはその誘導体である。

ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、２個以下の窒素原子を含有する１種以上のヒトミルクオリゴ糖であるか、またはそれを含む。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、３～５個の単糖残基を有する１種以上のヒトミルクオリゴ糖であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖は全て、０～２個の窒素原子を含有するヒトミルクオリゴ糖である。いくつかの実施形態において、混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖は全て、０～１個の窒素原子を含有するヒトミルクオリゴ糖である。ある特定の実施形態において、混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖は全て、３～５個の単糖残基を含有するヒトミルクオリゴ糖である。特定の実施形態において、混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖の全てが、０～２個の窒素原子と３～５個の糖残基とを含有するヒトミルクオリゴ糖である。

ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース（２’－ＦＬ）、３－フコシルラクトース（３－ＦＬ）、３’－シアリルラクトース（３’－ＳＬ）、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、６’－シアリル－Ｎ－アセチルラクトサミン（６’－ＳＬＮ）、ジフコシルラクト－Ｎ－ヘキサオース（ＤＦＬＮＨ（ａ））、ジフコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオースｂ（ＤＦＬＮＨ（ｂ））、ジフコシルラクトース（ＤＦＬ）、ジシアリルラクト－Ｎ－テトラオース（ＤＳＬＮＴ）、フコシル－ｐ－ラクト－Ｎ－ヘキサオース（ＦｐＬＮＨ）、ラクトジフコテトラオース（ＬＤＦＴ）、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩ（ＬＮＤＦＨＩ）、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩＩ（ＬＮＤＦＨＩＩ）、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ（ＬＮＦＰＩ）、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩ（ＬＮＦＰＩＩ）、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩＩ（ＬＮＦＰＩＩＩ）、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＶ（ＬＮＦＰＶ）、ラクト－Ｎ－ヘキサオース（ＬＮＨ）、ラクト－Ｎ－ネオヘキサオース（ＬＮｎＨ）、ラクト－Ｎ－ネオテトラオース（ＬＮｎＴ）、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、フコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオース（ＦＬＮＨ）、ＬＳ－四糖ａ（ＬＳＴａ）、ＬＳ－四糖ｂ（ＬＳＴｂ）、ＬＳ－四糖ｃ（ＬＳＴｃ）、モノフコシルラクト－Ｎ－ヘキサオースＩＩＩ（ＭＦＬＮＨ－ＩＩＩ）、シアリル－３－フコシルラクトース（３’－Ｓ，３－ＦＬ）、シアリル－Ｎ－アセチルラクトサミン（３’－ＳＬＮ）、またはトリフコシルラクト－Ｎ－ヘキサオース（ＴＦＬＮＨ）のうちの１つ以上であるか、またはそれを含む。

いくつかの実施形態において、混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖は、２’－フコシルラクトース（２’－ＦＬ）、３－フコシルラクトース（３－ＦＬ）、３’－シアリルラクトース（３’－ＳＬ）、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、６’－シアリル－Ｎ－アセチルラクトサミン（６’－ＳＬＮ）、ジフコシルラクト－Ｎ－ヘキサオース（ＤＦＬＮＨ（ａ））、ジフコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオースｂ（ＤＦＬＮＨ（ｂ））、ジフコシルラクトース（ＤＦＬ）、ジシアリルラクト－Ｎ－テトラオース（ＤＳＬＮＴ）、フコシル－ｐ－ラクト－Ｎ－ヘキサオース（ＦｐＬＮＨ）、ラクトジフコテトラオース（ＬＤＦＴ）、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩ（ＬＮＤＦＨＩ）、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩＩ（ＬＮＤＦＨＩＩ）、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ（ＬＮＦＰＩ）、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩ（ＬＮＦＰＩＩ）、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩＩ（ＬＮＦＰＩＩＩ）、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＶ（ＬＮＦＰＶ）、ラクト－Ｎ－ヘキサオース（ＬＮＨ）、ラクト－Ｎ－ネオヘキサオース（ＬＮｎＨ）、ラクト－Ｎ－ネオテトラオース（ＬＮｎＴ）、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、フコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオース（ＦＬＮＨ）、ＬＳ－四糖ａ（ＬＳＴａ）、ＬＳ－四糖ｂ（ＬＳＴｂ）、ＬＳ－四糖ｃ（ＬＳＴｃ）、モノフコシルラクト－Ｎ－ヘキサオースＩＩＩ（ＭＦＬＮＨ－ＩＩＩ）、シアリル－３－フコシルラクトース（３’－Ｓ，３－ＦＬ）、シアリル－Ｎ－アセチルラクトサミン（３’－ＳＬＮ）、またはトリフコシルラクト－Ｎ－ヘキサオース（ＴＦＬＮＨ）の全てであるか、またはそれらから選択される。

ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース（２’－ＦＬ）、ラクト－Ｎ－ネオテトラオース（ＬＮｎＴ）のうちの１つ以上であるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態において、混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖は、２’－フコシルラクトース（２’－ＦＬ）及びラクト－ネオテトラオース（ＬＮｎＴ）である。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース（２’－ＦＬ）、３－フコシルラクトース（３－ＦＬ）、３’－シアリルラクトース（３’－ＳＬ）、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）のうちの１つ以上であるか、またはそれらを含む。特定の実施形態において、混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖は、２’－フコシルラクトース（２’－ＦＬ）、３－フコシルラクトース（３－ＦＬ）、３’－シアリルラクトース（３’－ＳＬ）、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）の全てであるか、またはそれらから選択される。

ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース（２’－ＦＬ）、３－フコシルラクトース（３－ＦＬ）、３’－シアリルラクトース（３’－ＳＬ）、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ジフコシルラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、またはラクト－Ｎ－ネオテトラオース（ＬＮｎＴ）のうちの１つ以上であるか、またはそれらを含む。特定の実施形態において、混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖は、２’－フコシルラクトース（２’－ＦＬ）、３－フコシルラクトース（３－ＦＬ）、３’－シアリルラクトース（３’－ＳＬ）、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ジフコシルラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、及びラクト－Ｎ－ネオテトラオース（ＬＮｎＴ）の全てであるか、またはそれらから選択される。

ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース（２’－ＦＬ）、３－フコシルラクトース（３－ＦＬ）、３’－シアリルラクトース（３’－ＳＬ）、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ＬＳ－四糖ａ（ＬＳＴａ）、ＬＳ－四糖ｂ（ＬＳＴｂ）、またはＬＳ－四糖ｃ（ＬＳＴｃ）のうちの１つ以上であるか、またはそれらを含む。ある特定の実施形態において、混合物の難消化性炭水化物またはオリゴ糖は、２’－フコシルラクトース（２’－ＦＬ）、３－フコシルラクトース（３－ＦＬ）、３’－シアリルラクトース（３’－ＳＬ）、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ＬＳ－四糖ａ（ＬＳＴａ）、ＬＳ－四糖ｂ（ＬＳＴｂ）、及びＬＳ－四糖ｃ（ＬＳＴｃ）の全てであるか、またはそれらから選択される。

いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、または６’－シアリルラクトースのうちの１つ以上であるか、またはそれらを含む。ある特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖の全てが、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースから選択される。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、またはジフコシルラクトースのうちの１つ以上であるか、またはそれらを含む。ある特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖の全てが、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、またはジフコシルラクトースから選択される。

ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースの（例えば、これらから本質的になる）混合物である。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びジフコシルラクトースの（例えば、これらから本質的になる）混合物である。

Ｂ．）高アンモニア血症の治療に有用なプロバイオティクス株
特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、本明細書（例えば、セクションＩ－Ｂ）に記載のプロバイオティクス株である。ある特定の実施形態において、高アンモニア血症または関係する障害もしくは状態の治療に有用なプロバイオティクス株は、本明細書（例えば、セクションＩ－Ｂ）に記載のプロバイオティクス株のいずれかであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ及び低窒素プレバイオティクス混合物は、それを必要とする対象における高アンモニア血症の治療または防止に有用である。

Ｃ．）例示的な組成物、キット、及び製造品
いくつかの実施形態において、提供される組成物、キット、または製造品は、例えば、本明細書（例えば、セクションＩＩＩ－Ａ）に記載の低窒素プレバイオティクス混合物を含む。いくつかの実施形態において、窒素含有量が低い原因は、少なくとも部分的には、（ｉ）窒素を含有するオリゴ糖または窒素原子を含有する官能基もしくは単糖残基の部分が少なく、例えば、重量または数が５０％未満、２５％未満、１０％未満、または１％未満である、（ｉｉ）オリゴ糖のサイズが比較的小さく、例えば、混合物が、５個以下の単糖残基を有するオリゴ糖のみを含有する、（ｉｉｉ）オリゴ糖の総数に対する混合物のオリゴ糖内の窒素原子のモル比が低く、例えば、総オリゴ糖のモル当たり１モル未満、０．１モル未満、または０．０１モル未満の窒素である、あるいは（ｉｖ）前述のいずれかまたは全ての組合せによるものであり得る。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、窒素を含有するオリゴ糖を含まないか、または本質的に含まない。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースの混合物であるか、またはそれを含む。ある特定の実施形態において、組成物は、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びジフコシルラクトースの混合物であるか、またはそれを含む。ある特定の態様において、低窒素プレバイオティクス混合物は、医薬組成物または栄養組成物として製剤化することができる。

ある特定の実施形態において、本明細書では、低窒素プレバイオティクス混合物を含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書（例えば、セクションＩＩＩ－Ａ）に記載の低窒素プレバイオティクス混合物を含む。ある特定の実施形態において、キットは、窒素を含まないか、または窒素含有量が低いヒトミルクオリゴ糖を含む。いくつかの実施形態において、キットは、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースの混合物を含む。特定の実施形態において、キットは、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びジフコシルラクトースの混合物を含む。

いくつかの実施形態において、提供される組成物は、本明細書（例えば、セクションＩＩＩ－Ａ）に記載の低窒素プレバイオティクス混合物、及び本明細書（例えば、セクションＩ－ＢまたはＩＩＩ－Ｂ）に記載の少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株は、ヒトミルクオリゴ糖の消費または代謝が可能なＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの少なくとも１種の株、種、または亜種（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を含む。プロバイオティクス株は、医薬組成物または栄養組成物として製剤化することができる。

特定の実施形態において、本明細書では、低窒素プレバイオティクス混合物と、プロバイオティクス細菌の少なくとも１種の株とを含む、キットを提供する。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書（例えば、セクションＩＩＩ－Ａ）に記載の低窒素プレバイオティクス混合物と、本明細書（例えば、セクションＩ－ＢまたはＩＩＩ－Ｂ）に記載のプロバイオティクス株とを含む。いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株及び低窒素プレバイオティクス混合物は、同じ組成物内に一緒に含まれているか、または製剤化されている。特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株と低窒素プレバイオティクス混合物は別々であり、例えば、混合物及びプロバイオティクス株を別々に、例えば、異なる時間または日に対象に投与できるように、別々の組成物に製剤化または調製されている。いくつかの実施形態において、キットは、ＨＭＯの内在化が可能なＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの少なくとも１種の株、種、または亜種と、窒素含有量が低いＨＭＯの混合物とを含む。特定の実施形態において、キットは、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの少なくとも１種の株と、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースの混合物とを含む。ある特定の実施形態において、キットは、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの少なくとも１種の株と、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びジフコシルラクトースの混合物とを含む。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはキットは製造品に含まれる。ある特定の実施形態において、製造品は、例えば、医療実施者及び／または対象もしくは患者に、（例えば、窒素を含有しないか、または低窒素を含有するヒトミルクオリゴ糖の）低窒素プレバイオティクス混合物と、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）とを投与するための指示を提供する、ラベルまたは使用説明書を含む。いくつかの実施形態において、ラベルまたは説明書には、本明細書（例えば、セクションＩＩＩ－Ｄ）に記載の方法のいずれかを実施するための指示が記載されている。

Ｄ．）高アンモニア血症の治療方法
いくつかの実施形態において、本明細書では、高アンモニア血症の治療、防止、または緩和をそれを必要とする対象において行うための方法を提供する。ある特定の実施形態において、本明細書では、高アンモニア血症に関連するか、またはそれに伴う状態または疾患の治療、防止、または緩和をそれを必要とする対象において行うための方法を提供する。ある特定の実施形態において、本明細書では、高アンモニア血症に関連する１つ以上の症状、または高アンモニア血症に関連するか、もしくはそれに伴う疾患もしくは状態の重症度または存在の治療、防止、低減、減少、または緩和をそれを必要とする対象において行うための方法を提供する。特定の実施形態において、本明細書では、アンモニアの減少または低減をそれを必要とする対象において行うための方法を提供する。

ある特定の実施形態において、方法は、対象に、（例えば、窒素を含有しないか、または低窒素を含有するヒトミルクオリゴ糖の）低窒素プレバイオティクス混合物を投与することであるか、またはそれを含む。特定の実施形態において、方法は、低窒素プレバイオティクス混合物（本明細書（例えば、セクションＩＩＩ－Ａ）に記載の任意の混合物）を投与することを含む。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物を投与することで、ｉｎｖｉｖｏ（例えば、対象のマイクロバイオーム内）での常在細菌の成長または拡大を達成する。特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖は、アンモニアを消費するまたは他の窒素源（例えば、アミノ酸）を消費する常在菌にとって、アンモニアを産生せずに、またはそれを本質的に産生せずに、選択的または排他的に炭素源またはエネルギー源として機能する。

ある特定の実施形態において、（例えば、窒素含有量が低いヒトミルクオリゴ糖の）プレバイオティクス混合物は、対象、例えば、高アンモニア血症を有するか、またはその疑いがある対象に投与される。特定の実施形態において、混合物のオリゴ糖は、対象のマイクロバイオームに十分な窒素源を提供しない。

いくつかの実施形態において、（例えば、窒素を含有していないか、または低窒素を含有するヒトミルクオリゴ糖の）低窒素プレバイオティクス混合物を投与することで、対象の血漿アンモニア濃度が低減または減少する。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、１つ以上の症状、例えば、高アンモニア血症に関連するか、またはそれに伴う症状の重症度、発生率、またはそれを経験する可能性を治療、防止、緩和、低減、または減少するために投与される。いくつかの実施形態において、オリゴ糖（例えば、ＨＭＯ）の混合物は、高アンモニア血症に関連する死亡率を減少または低減するために投与される。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、対象（例えば、高アンモニア血症、ＵＣＤ、または肝性脳症を有する対象）の生存率を高めるために投与される。

ある特定の実施形態において、（例えば、窒素を含有していないか、または低窒素を含有するヒトミルクオリゴ糖の）低窒素プレバイオティクス混合物を投与することで、アンモニアを生成するまたはアンモニアの生成が可能なマイクロバイオームに存在する細菌のレベル、量、活性（例えば、アンモニア生成またはウレアーゼ活性）、または数が低減または減少する。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物を投与することで、アンモニアを除去、利用、代謝、吸収、消費、及び／または枯渇させるマイクロバイオーム内の細菌のレベル、量、活性、または数が増加する。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物を投与することで、アンモニアを除去、利用、代謝、吸収、消費、及び／または枯渇させるマイクロバイオームの活動が増加、促進、上昇、または加速する。

特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、高アンモニア血症に関連するか、またはそれに伴う疾患または障害に関連する１つ以上の症状（複数可）を治療、防止、緩和、低減、または重症度の減少するために投与される。

いくつかの実施形態において、方法は、（例えば、窒素を含有しないか、または低窒素を含有するヒトミルクオリゴ糖の）低窒素プレバイオティクス混合物と、本明細書（例えば、セクションＩ－ＢまたはＩＩＩ－Ｂ）に記載のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を投与することであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、方法は、低窒素プレバイオティクス混合物（例えば、本明細書（例えば、セクションＩＩＩ－Ａ）に記載のもののいずれか）を投与することと、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を投与することとを含む。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、別々に（例えば、異なる時間に、または別々の組成物、製剤、もしくは用量で）投与される。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、一緒に（例えば、同時に、または同じ組成物、製剤、用量で）投与される。

いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株を投与することで相乗効果が得られる。特定の実施形態において、プロバイオティクス株を一切投与せずに低窒素プレバイオティクス混合物を投与すると、プロバイオティクス株の成長または拡大は観察されないか、または検出されない。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物を一切投与せずにプロバイオティクス株を投与すると、プロバイオティクス株の成長または拡大は観察されないか、または検出されない。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株を投与することで、少なくとも１種のプロバイオティクスまたは混合物を単独投与した場合に観察される低減に基づいて予想されるものよりも高い程度で、対象のアンモニアのレベルまたは量を低減する。

特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、例えば、ｉｎｖｉｖｏ（例えば、ヒトのマイクロバイオーム内または腸内）でプロバイオティクス株に十分な窒素源を提供しない。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を投与することで、ｉｎｖｉｖｏ（例えば、ヒト腸内）でのプロバイオティクス株の成長または拡大がもたらされる。いくつかの実施形態において、ｉｎｖｉｖｏでのプロバイオティクス株の成長または拡大により、例えば、ヒトの腸内またはマイクロバイオーム内のアンモニアの量またはレベルが低減する。ある特定の態様において、プロバイオティクス株は、窒素源としてアンモニアを利用する。特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、アンモニアに代わる利用可能な窒素源（例えば、アミノ酸）を利用し、それにより他の細菌に利用可能な窒素資源を低減し、ある特定の実施形態では、腸内またはマイクロバイオーム内に存在する他の細菌によるアンモニア消費量を増加させる。

ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、高アンモニア血症の治療、防止、緩和、低減、または減少をそれを必要とする対象において行うために投与される。いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株及び低窒素プレバイオティクス混合物は、高アンモニア血症の治療、防止、緩和、低減、または減少をそれを必要とする対象において行うために投与される。ある特定の実施形態において、対象は哺乳類である。特定の実施形態において、対象はヒトである。ある特定の実施形態において、対象は、ヒトの乳児、子ども、青年、または成人である。特定の実施形態において、対象は、高アンモニア血症を有するか、その疑いがあるか、またはそのリスクがあるヒトである。いくつかの実施形態において、高アンモニア血症は、解毒作用の減少及び／またはアンモニアの産生の増加によって引き起こされるか、それに関連するか、またはそれに伴う。

いくつかの実施形態において、方法は、低窒素プレバイオティクス混合物を対象（例えば、それを必要とする対象、例えば、高アンモニア血症または関連の状態もしくは障害を有するか、またはその疑いがある対象）に投与して、対象の腸内またはマイクロバイオーム内のプロバイオティクス株の量、成長、または存在を拡大または維持することであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株が対象に投与されている。いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株が対象に投与されるか、または投与される予定である。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、対象のマイクロバイオームに対し外来性であり、例えば、プロバイオティクス株は、プロバイオティクス株の最初の投与の前に対象の腸内またはマイクロバイオーム内に存在しない。

いくつかの実施形態において、対象は、肝性脳症を有するか、その疑いがあるか、またはそのリスクがある。いくつかの実施形態において、対象は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール関連肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、自己免疫性肝炎、胆管疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ））、代謝性疾患（例えば、ヘモクロマトーシスまたはウィルソン病、及びアルファ－１アンチトリプシン欠損症）を有するか、その疑いがあるか、またはそのリスクがある。ある特定の実施形態において、対象は、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール関連肝疾患、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、自己免疫性肝炎、胆管疾患（例えば、ＰＢＣもしくはＰＳＣ）、または代謝性疾患（例えば、ヘモクロマトーシスもしくはウィルソン病及びアルファ－１アンチトリプシン欠損症）のうちの１つ以上に関連するか、またはそれに伴う高アンモニア血症または肝性脳症を有するか、またはそのリスクがある。

いくつかの実施形態において、対象は、アンモニアの解毒作用の低下に関連する、またはそれによって引き起こされる、またはそれに伴う高アンモニア血症を有するか、そのリスクがある。いくつかの実施形態において、解毒作用の低下は、尿素サイクル異常症（ＵＣＤ）によって引き起こされるか、それに伴うか、またはそれに関連する。ある特定の実施形態において、解毒作用の低下は、肝臓の活性低下、例えば、肝臓のバイパス、例えば、肝管開放、及び／またはグルタミン合成酵素の欠乏によって引き起こされるか、それに伴うか、またはそれに関連する。いくつかの実施形態において、高アンモニア血症は、肝障害、例えば、肝性脳症、急性肝不全、または慢性肝不全に関連するか、それによって引き起こされるか、またはそれに伴う。いくつかの実施形態において、高アンモニア血症は、神経変性疾患、例えば、ハンチントン病に関連するか、それによって引き起こされるか、またはそれに伴う。

特定の実施形態において、対象はＵＣＤを有するか、そのリスクがあるか、またはその疑いがある。いくつかの態様において、ＵＣＤを有する対象のための現在の治療では、タンパク質制限からなる大幅な食事の変更が必要とされ、これは慎重にモニタリングされなければならない。ＵＣＤを有する対象の治療には、アンモニア除去薬（ａｍｍｏｎｉａｓｃａｖｅｎｇｉｎｇｄｒｕｇ）（例えば、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、及びグリセロールフェニル酪酸）の補給が必要となることがあり、場合によっては１日に３～４回投与しなければならない。このような薬物の副作用としては、悪心、嘔吐、過敏症、食欲の欠如、及び食欲不振が挙げられる。小児の場合、食物及び医薬品の送達には、外科的に胃に植え込まれる胃瘻管、または鼻から胃に手動で挿入する経鼻胃管が必要になることがある。これらの治療選択肢がうまくいかない場合、肝移植が必要となり得る。

いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の一方または両方は、タンパク質を制限または低減した食事の必要なしに対象に投与される。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の一方または両方を投与することで、食事制限（例えば、タンパク質の制限または低減）を経ていない対象のアンモニア（例えば、血漿アンモニアレベル）が低減する。

ある特定の実施形態において、ＵＣＤは、アルギニノコハク酸尿症、アルギナーゼ欠損症、カルバモイルリン酸合成酵素欠損症、シトルリン血症、Ｎ－アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症、またはオルニチントランスカルバミラーゼ欠損症である。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、ＵＣＤを有するか、またはその疑いがある対象における高アンモニア血症を治療、防止、緩和、低減、または減少するために投与される。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、アンモニアレベル（例えば、血漿アンモニアレベル、及び／またはＵＣＤを有するか、もしくはその疑いがある対象の腸内に存在するアンモニア）を低下させるために投与される。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、ＵＣＤを有するまたはその疑いがある対象における高アンモニア血症を治療、防止、緩和、低減、または減少するために投与される。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、アンモニアレベル（例えば、血漿アンモニアレベル、及び／またはＵＣＤを有するか、もしくはその疑いがある対象の腸内に存在するアンモニア）を低下させるために投与される。

いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、アンモニアの産生が増加しているか、またはその疑いがある対象に投与される。いくつかの実施形態において、アンモニアの産生の増加は、感染症、薬物もしくは医薬の影響、神経因性膀胱、または腸内細菌の過剰成長によって引き起こされるか、それに関連するか、またはそれに伴う。

いくつかの実施形態において、対象は、高アンモニア血症に関連する疾患、障害、または状態を有するか、またはその疑いがある。いくつかの実施形態において、疾患、障害、または状態は、肝障害（例えば、肝性脳症、急性肝不全、もしくは慢性肝不全）、有機酸障害、イソ吉草酸尿症、３－メチルクロトニルグリシン尿症、メチルマロン酸血症、プロピオン酸尿症、脂肪酸酸化欠損症、カルニチンサイクル異常症、カルニチン欠損症、β酸化欠損症、リジン尿タンパク質不耐症、ピロリン－５－カルボン酸合成酵素欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠損症、炭酸脱水酵素欠損症、高インスリン血症・高アンモニア血症症候群、ミトコンドリア障害、バルプロ酸療法、アスパラギナーゼ療法、完全非経口栄養、グリシン含有溶液を用いた膀胱鏡検査、肺／骨髄移植後、門脈体循環シャント、尿路感染症、尿管拡張、多発性骨髄腫、または化学療法である。

いくつかの実施形態において、高アンモニア血症の診断シグナルは、少なくとも、または少なくとも約５０ｐｍｏｌ／Ｌ、８０ｐｍｏｌ／Ｌ、１５０ｐｍｏｌ／Ｌ、１８０ｐｍｏｌ／Ｌ、または２００ｐｍｏｌ／Ｌの血漿アンモニア濃度である。いくつかの態様において、健康な対象（例えば、高アンモニア血症を有しないか、またはその疑いがないヒト対象）の血漿アンモニア濃度は、５０ｐｍｏｌ／Ｌ未満か、またはおよそその値未満である。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の一方または両方が、血漿アンモニアレベルが５０ｐｍｏｌ／Ｌか、またはおよそその値か、またはそれを超える対象に投与される。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の一方または両方が、血漿アンモニアレベルが５０ｐｍｏｌ／Ｌか、またはおよそその値か、またはそれを超える対象に投与される。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の一方または両方が、血漿レベルを５０ｐｍｏｌ／Ｌ未満か、またはおよそその値未満に低減するために対象に投与される。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）が、血漿レベルを５０ｐｍｏｌ／Ｌ未満か、またはおよそその値未満に低減するために対象に投与される。

いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及び１種以上のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の一方または両方を投与することで、対象の血漿アンモニア濃度が低減または減少する。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及び１種以上のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を投与することで、対象の血漿アンモニア濃度が低減または減少する。ある特定の実施形態において、血漿アンモニア濃度は、１ｐｍｏｌ／Ｌ、５ｐｍｏｌ／Ｌ、１０ｐｍｏｌ／Ｌ、２０ｐｍｏｌ／Ｌ、３０ｐｍｏｌ／Ｌ、４０ｐｍｏｌ／Ｌ、５０ｐｍｏｌ／Ｌ、１００ｐｍｏｌ／Ｌ、もしくは少なくとも２００ｐｍｏｌ／Ｌだけ、またはおよそそれだけ、または少なくともそれだけ低減または減少する。

いくつかの実施形態において、提供される低窒素プレバイオティクス混合物及び１種以上のプロバイオティクス細菌株の一方または両方を投与することで、未治療または対照の対象のレベルと比較して、対象のアンモニア濃度が少なくとも、または少なくとも約１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上だけ低減する。いくつかの実施形態において、低減は、医薬組成物の投与前及び投与後の対象のアンモニア濃度を比較することによって測定される。いくつかの実施形態において、高アンモニア血症を治療または緩和する方法により、状態または障害の１つ以上の症状が、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはそれ以上だけ改善することが可能になる。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の一方または両方を投与することで、対象の血漿アンモニア濃度が低減または減少する。

いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、１つ以上の症状、例えば、高アンモニア血症、ＵＣＤ、または肝性脳症に関連するか、またはそれに伴う症状の重症度、発生率、またはそれを経験する可能性を治療、防止、緩和、低減、または減少するために投与される。特定の実施形態において、症状は、混乱、注意持続時間の低下、記憶障害、気分変動、性格の変化、不適切行動、単純な精神作業の困難（例えば、単純または基本的な計算）、睡眠パターンの変化、微細運動能力障害（例えば、書字困難）、不明瞭発語、混乱、不安、見当識障害（例えば、時間及び場所に関するもの）、腕または手の震え（フラッピング）、または発話障害であるか、これらを含む。ある特定の実施形態において、症状には、無応答または昏睡などの重篤な症状が含まれる。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を投与することで、低窒素プレバイオティクス混合物及び／またはプロバイオティクス株が投与されていない対象（例えば、高アンモニア血症、ＵＣＤ、または肝性脳症を有する対象）で観察されるものと比較して、１つ以上の症状の重症度、発生率、または可能性を治療、防止、緩和、低減、または減少する。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を投与することで、投与前に対象で観察されたものと比較して、１つ以上の症状の重症度、発生、または可能性を治療、防止、緩和、低減、または減少する。いくつかの態様において、症状の存在、発生、及び重症度は、当業者（例えば、医療従事者）が通例的な事柄として認識、同定、またはスコア付けすることができる。

ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、高アンモニア血症、ＵＣＤ、または肝性脳症に関連する死亡率を減少または低減するために投与される。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、対象（例えば、高アンモニア血症、ＵＣＤ、または肝性脳症を有する対象）の生存率を高めるために投与される。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を投与することで、対象の生存率は、６か月、１２か月、１８か月、１年、２年、３年、４年、または５年にわたり、低窒素プレバイオティクス混合物及び／またはプロバイオティクス株が投与されていない対象（例えば、高アンモニア血症、ＵＣＤ、または肝性脳症を有する対象）よりも、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、１００％、または１倍、２倍、３倍、４倍、もしくは５倍だけ、またはおよそそれだけ、または少なくともそれだけ改善または増加する。

ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス細菌株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を投与することで、アンモニアを生成する、またはアンモニアの生成が可能なマイクロバイオームに存在する細菌のレベル、量、または数が低減する。特定の実施形態において、腸内またはマイクロバイオーム内でのプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の成長により、アンモニアを産生する細菌（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ及びウレアーゼ活性を有する他の株）の量、レベル、活性、または存在が低減する。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を投与することで、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅの量、レベル、活性、または存在は、例えば、投与前と比較して、あるいはプロバイオティクス株及び／またはオリゴ糖の混合物が投与されない対象の腸またはマイクロバイオームと比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、または１００％だけ、またはおよそそれだけ、または少なくともそれだけ低減する。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を投与することで、ウレアーゼ活性またはアンモニア産生の量、レベル、または存在は、例えば、投与前と比較して、あるいはプロバイオティクス株及び／またはオリゴ糖の混合物が投与されていない対象の腸またはマイクロバイオームと比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、９５％、または１００％だけ、またはおよそそれだけ、または少なくともそれだけ低減する。

ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の一方または両方を投与された対象が経験する副作用は、ラクツロースまたはリファキシミンを投与された対象と比較して、少ないか、または重症度が低い。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物の一方または両方ならびに低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株の一方または両方を投与された対象は、下痢、悪心、嘔吐、ガス、胃痛、または腹部不快感のうちの１つ以上を経験しない。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の一方または両方を投与された対象が経験する下痢、悪心、嘔吐、ガス、胃痛、または腹部不快感のエピソードは、例えば、ラクツロースまたはリファキシミンを投与された対象と比較して、頻度が低いか、または重症度が低い。

いくつかの実施形態において、対象、例えば、高アンモニア血症または関連の状態を有するか、その疑いがあるか、またはそのリスクがある対象は、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の一方または両方を投与され、経験する感染症は、代替治療（例えば、ラクツロースまたはリファキシミン）が施された対象よりも、少ないか、または重症度が低い。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の一方または両方を投与された対象のマイクロバイオームは、代替治療、（例えば、ラクツロースまたはリファキシミン）が施された対象と比較して、微生物多様性が高められている。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の一方または両方を投与された対象は、代替治療（例えば、ラクツロースまたはリファキシミン）が施された対象と比較して、バリア機能（例えば、腸内バリア機能）が高められているか、または改善している。特定の実施形態は、バリア機能が、通例的な事柄として当業者（例えば、限定されるものではないが、医療提供者）によって評価され得ることを企図している。いくつかの態様において、マイクロバイオームの微生物多様性の改善、またはバリア機能の増加もしくは改善は、高アンモニア血症及び他の肝障害に関連する感染症の発生率、頻度、または重症度を低減することができる。

いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物の窒素含有量は、例えば、ヒトミルクに存在するＨＭＯよりも低い。ヒトミルクに存在するＨＭＯを含有する組成物（例えば、濃縮されたヒトミルク透過液）は知られており、例えば、米国特許第８，９２７，０２７号及びＰＣＴ出願第ＷＯ２０１８０５３５３５号（参照により援用される）に記載されている。いくつかの態様において、（例えば、ヒトミルクに見出されるＨＭＯに関して）混合物の窒素含有量が低いことが、腸内またはマイクロバイオーム内のアンモニア産生の低減に寄与する。特定の実施形態において、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）及び低窒素プレバイオティクス混合物を投与することで、例えば、投与前と比較して、またはプロバイオティクス株及びヒトミルクに見出されるＨＭＯの投与と比較して、腸内またはマイクロバイオーム内でのアンモニア産生が少なくとも５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、または９５％低減する。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）及び低窒素プレバイオティクス混合物を投与することで、例えば、投与前と比較して、またはプロバイオティクス株及びヒトミルクに見出されるＨＭＯの投与と比較して、アンモニア産生速度が少なくともまたは少なくとも約５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、または９５％が低減する。

特定の態様において、マイクロバイオームでのアンモニア産生は、例えば、Ｊａｃｏｂｓｏｎｅｔａｌ．ＣｅｌｌＨｏｓｔａｎｄＭｉｃｒｏｂｅ（２０１８）；２４（２）：２９６－３０７；Ｓｏｒｂａｒａｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ（２０１８）；ＤＯＩ：１０．１０８４／ｊｅｍ．２０１８１６３９に記載のｉｎｖｉｔｒｏ細胞培養モデルのように、通例的な事柄として細胞培養でモデル化することができる。いくつかの実施形態において、細胞培養は、ヒトＧＩ管の全てまたは一部をモデル化したバイオリアクターで実施される。いくつかの実施形態において、細胞培養は、健康な対象のマイクロバイオーム試料からの細菌を含有する。ある特定の実施形態において、細胞培養は、高アンモニア血症、ＵＣＤ、または肝性脳症を有する対象からのマイクロバイオーム試料を含有する。ある特定の実施形態において、このような培養物に１種以上のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）及び低窒素プレバイオティクス混合物が存在すると、プロバイオティクス株及びヒトミルクに見出されるＨＭＯが存在する場合と比較して、アンモニアの産生の減少、またはアンモニア産生の速度の低減を伴う。特定の実施形態において、このような培養物に１種以上のプロバイオティクス株（例えばＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）及び低窒素プレバイオティクス混合物が存在すると、プロバイオティクス株及びヒトミルクに見出されるＨＭＯが存在する場合と比較して、アンモニア産生の少なくともまたは少なくとも約５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、または９５％の低減が示される。いくつかの実施形態において、このような培養物にプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）及び低窒素プレバイオティクス混合物が存在すると、アンモニアの割合の少なくともまたは少なくとも約５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、または９５％の低減が示される。

特定の実施形態において、提供される低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス細菌株を投与することで、アンモニアを除去、利用、代謝、吸収、消費、及び／または枯渇させるマイクロバイオーム内の細菌のレベル、量、または数が増加する。いくつかの実施形態において、提供される低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を投与することで、アンモニアを除去、利用、代謝、吸収、消費、及び／または枯渇させるマイクロバイオームの活性が増加、促進、上昇、または加速する。

特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス細菌株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、高アンモニア血症に関連するか、またはそれに伴う疾患または障害に関連する１つ以上の症状（複数可）の治療、防止、緩和、低減、またはその重症度の減少のために投与される。いくつかの実施形態において、障害は、尿素サイクル異常症、例えば、アルギニノコハク酸尿症、アルギナーゼ欠損症、カルバモイルリン酸合成酵素欠損症、シトルリン血症、Ｎ－アセチルグルタミン酸合成酵素欠損症、及びオルニチントランスカルバミラーゼ欠損症である。代替的な実施形態において、障害は、肝障害（例えば、肝性脳症、急性肝不全、もしくは慢性肝不全）、有機酸障害、イソ吉草酸尿症、３－メチルクロトニルグリシン尿症、メチルマロン酸血症、プロピオン酸尿症、脂肪酸酸化欠損症、カルニチンサイクル異常症、カルニチン欠損症、β酸化欠損症、リジン尿タンパク質不耐症、ピロリン－５－カルボン酸合成酵素欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠損症、炭酸脱水酵素欠損症、高インスリン血症・高アンモニア血症症候群、ミトコンドリア障害、バルプロ酸療法、アスパラギナーゼ療法、完全非経口栄養、グリシン含有溶液を用いた膀胱鏡検査、肺／骨髄移植後、門脈体循環シャント、尿路感染症、尿管拡張、多発性骨髄腫、化学療法、感染症、神経因性膀胱、または腸内細菌異常増殖である。いくつかの実施形態において、症状には、限定されるものではないが、発作、運動失調、脳卒中様病変、昏睡、精神病、視力喪失、急性脳症、脳浮腫、嘔吐、呼吸性アルカローシス、及び低体温症が含まれ得る。

いくつかの実施形態において、提供されるオリゴ糖及びプロバイオティクス株の投与前、投与中、及び投与後に、対象のアンモニア濃度を生物学的試料（例えば、血液、血清、血漿、尿、糞便、腹膜液、腸粘膜擦過物、組織からの採取試料、及び／または以下の１つ以上の内容物から採取した試料：胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、直腸、及び肛門管）で測定することができる。いくつかの実施形態において、方法は、対象のアンモニア濃度を検出されないレベルまで、または治療前の対象のアンモニア濃度の約１％未満、２％未満、５％未満、１０％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、７５％未満、もしくは８０％未満まで低減するように本発明の組成物を投与することを含み得る。

ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株は、オリゴ糖の混合物と同じ治療レジメン内で投与されると、事前の治療または抗生物質の投与を行わずにマイクロバイオーム内で成長し、拡大し、または確立される。

いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）は、一緒に対象に投与される。ある特定の実施形態において、混合物及びプロバイオティクス株は、一緒に１回、対象に投与される。特定の実施形態において、混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクスは、一緒に複数回、対象に投与される。いくつかの実施形態において、混合物及びプロバイオティクス株は、１か月に１回、２回、３回、４回、５回、もしくは６回以上、１週間に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、もしくは８回以上、または１日に１回、２回、もしくは３回以上投与される。いくつかの実施形態において、混合物及びプロバイオティクス株は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１０週間、１か月、２か月、３か月、６か月、１２か月、１８か月、１年、２年、３年、４年、５年、または５年超にわたって、およそその期間にわたって、または少なくともその期間にわたって持続するレジメン中に複数回投与される。

特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）が、対象に別々に投与される。ある特定の実施形態において、プロバイオティクス株及び低窒素プレバイオティクス混合物は、同じ治療レジメン中に一緒にも別々にも投与される。例えば、いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株及び低窒素プレバイオティクス混合物は、最初は一緒に投与され、次いでプロバイオティクス株及び混合物の一方または両方は別々に投与される。場合によっては、プロバイオティクス株は、治療レジメン中に最初は低窒素プレバイオティクス混合物と共に投与され、レジメン後半で混合物がプロバイオティクス株の非存在下で投与される。

いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）が、対象に１回投与される。特定の実施形態において、プロバイオティクス株が、対象に複数回投与される。いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株は、１か月に１回、２回、３回、４回、５回、もしくは６回以上、１週間に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、もしくは８回以上、または１日に１回、２回、もしくは３回以上投与される。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１０週間、１か月、２か月、３か月、６か月、１２か月、１８か月、１年、２年、３年、４年、５年、または５年超にわって、およそその期間にわたって、または少なくともその期間にわたって持続するレジメン中に複数回投与される。

ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物が、対象に１回投与される。特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物が、対象に複数回投与される。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、１か月に１回、２回、３回、４回、５回、もしくは６回以上、１週間に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、もしくは８回以上、または１日に１回、２回、もしくは３回以上投与される。いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１０週間、１か月、２か月、３か月、６か月、１２か月、１８か月、１年、２年、３年、４年、５年、または５年超にわたって、およそその期間にわたって、または少なくともその期間にわたって持続するレジメン中に複数回投与される。

ある特定の実施形態において、本明細書では、本明細書（例えば、セクションＩＩＩ－Ａ）に記載の低窒素プレバイオティクス混合物と、本明細書（例えば、セクションＩ－Ｂ）に記載のプロバイオティクス細菌の少なくとも１種の株とを投与することにより、高アンモニア血症の治療、防止、排除、緩和、減少、または低減をそれを必要とする対象において行うための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書では、本明細書に記載の低窒素プレバイオティクス混合物及び本明細書に記載のプロバイオティクス細菌の株とを投与することにより、高アンモニア血症に関連するか、それに伴うか、またはそれによって引き起こされる、状態もしくは障害、またはその状態もしくは障害に関連する１つ以上の症状の治療、防止、排除、緩和、減少、または低減をそれを必要とする対象において行うための方法を提供する。特定の実施形態において、本明細書では、アンモニアのレベルまたは量、例えば、血漿アンモニア濃度の低減または減少をそれを必要とする対象において行う方法を提供する。

いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株及び低窒素プレバイオティクス混合物の一方または両方が、胃酸産生を低減または防止する薬剤と共に投与される。ある特定の実施形態において、薬剤はプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）である。ある特定の実施形態において、ＰＰＩは、胃壁細胞のＨ^＋－Ｋ^＋ＡＴＰアーゼ活性を低減または防止するのに十分な量で投与される。特定の実施形態は、ＰＰＩを投与することで、経口投与されたプロバイオティクス株の死滅、不活性化、または分解が防止または低減することを企図している。

いくつかの実施形態において、ＰＰＩは、ドントプラゾール、エソメプラゾール、ハベプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、レミノプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾール、ペリプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、もしくはテナトプラゾール、または前述のうちのいずれかまたは全ての遊離塩基、遊離酸、塩、水和物、エステル、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、もしくは活性代謝産物である。活性代謝産物には、限定されるものではないが、ヒドロキシオメプラゾール、ヒドロキシランソプラゾール、オメプラゾールカルボン酸、デスメチルパントプラゾール、及びこれらの光学的に純粋な異性体が含まれ得る。例示的なＰＰＩ化合物及びその合成方法としては、米国特許第４，５４４，７５０号、第４，７５８，５７９号、第５，０４５，５５２号、第５，３７４，７３０号、及び第５，３８６，０３２号（参照により本明細書に援用される）に記載のものが挙げられる。

いくつかの実施形態において、投与された低窒素プレバイオティクス混合物は、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）に選択的または排他的にエネルギー及び／または炭素源を提供して、例えば、ｉｎｖｉｖｏで腸内またはマイクロバイオーム内でのプロバイオティクス株の成長または拡大を促進する。ある特定の実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株は、プロバイオティクス株が対象のマイクロバイオーム内で成長、拡大、または確立するのに十分な方法で投与される。

ある特定の実施形態において、提供される方法は、低窒素プレバイオティクス混合物と、オリゴ糖（例えば、ＨＭＯ）の内在化が可能なＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の少なくとも１種の株とを投与することであるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ株は、窒素含有量が低い低窒素プレバイオティクス混合物と共に投与される。したがって、ある特定の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの成長または拡大により、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ自身またはマイクロバイオームの他の細菌のいずれかによるアンモニアの利用または消費が増加する。特定の実施形態において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）及び低窒素プレバイオティクス混合物を投与することで、対象のアンモニアのレベルまたは量が低減する。

いくつかの実施形態において、低窒素プレバイオティクス混合物または低窒素含有量を有するＨＭＯを対象に投与して、プロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の成長、拡大、もしくは確立を促進し、及び／または対象のアンモニアのレベルまたは量を低減する。ある特定の実施形態において、窒素含有量が低い原因は、少なくとも部分的には、（ｉ）窒素、官能基、もしくは窒素原子を含有する単糖残基を含有するＨＭＯの部分が少なく、例えば、重量または数が２５％未満、１０％未満、もしくは１％未満である、（ｉｉ）ＨＭＯのサイズが比較的小さく、例えば、混合物が５個以下の単糖残基を有するＨＭＯのみを含有する、（ｉｉｉ）ＨＭＯの総数に対して混合物のＨＭＯ内の窒素原子のモル比が低く、例えば、総オリゴ糖のモル当たり１モル未満、０．１モル未満、もしくは０．０１モル未満の窒素である、または（ｉｖ）前述のいずれかまたは全ての組合せによるものであり得る。

いくつかの実施形態において、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株と、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースであるか、またはそれらを含むＨＭＯの混合物とを対象に投与して、対象のアンモニアの量またはレベルを低減する。特定の実施形態において、対象は高アンモニア血症を有する。ある特定の実施形態において、対象はＵＣＤを有する。ある特定の実施形態において、対象は肝性脳症を有する。

特定の実施形態において、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株と、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びジフコシルラクトースであるか、またはそれらを含むＨＭＯの混合物とを対象に投与して、アンモニアの量またはレベルの低減をそれを必要とする対象において行う。特定の実施形態において、対象は高アンモニア血症を有する。ある特定の実施形態において、対象はＵＣＤを有する。ある特定の実施形態において、対象は肝性脳症を有する。

ＩＶ．製剤
ある特定の実施形態において、提供される少なくとも１種のプロバイオティクス細菌（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）、及び提供されるプレバイオティクス混合物（例えば、ＨＭＯ）は、一緒にまたは別々に（例えば、ヒト対象に投与するために）製剤化される。いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス細菌（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）、及びプレバイオティクス混合物（例えば、ヒトミルクオリゴ糖のプレバイオティクス混合物または低窒素プレバイオティクス混合物）は、同じまたは別々の組成物（例えば、医薬組成物または栄養組成物）に製剤化される。ある特定の実施形態において、提供される少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株及びオリゴ糖は、同じ医薬組成物に製剤化される。

本明細書に記載の組成物（例えば、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株の一方または両方）は、賦形剤及び助剤（活性成分を、医薬的に使用する組成物に加工するのを容易にする）を含む１つ以上の生理的に許容される担体を用いて、従来的な方法で製剤化することができる。医薬組成物を製剤化する方法は、当技術分野で知られている（例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，”ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．を参照）。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物を、打錠、凍結乾燥、直接圧縮、従来的な混合、溶解、造粒、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、または噴霧乾燥に供して、錠剤、粒剤、ナノ粒子、ナノカプセル、マイクロカプセル、マイクロタブレット、ペレット、または粉末を形成する。これらは腸溶コーティングされる場合もされない場合もある。適切な製剤は投与経路に依存する。

本明細書に記載のプロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物は、任意の好適な剤形（例えば、液体、カプセル、サシェ、ハードカプセル、ソフトカプセル、錠剤、腸溶コーティング錠、懸濁粉末、顆粒、または経口投与用マトリックス持続放出形態）で、任意の好適な投与タイプ（例えば、経口、局所、注射、即放性、パルス状放出、遅延放出、または持続放出）のための医薬組成物に製剤化することができる。提供される少なくとも１つのプロバイオティクス細菌株の好適な用量は、約１０^５～１０^１２細菌の範囲とすることができ、例えば、１０^５細菌、１０^６細菌、１０^７細菌、１０^８細菌、１０^９細菌、１０^１０細菌、１０^１１細菌、もしくは１０^１２細菌、およそその用量、または少なくともその用量である。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物、例えば、ヒトミルクオリゴ糖のプレバイオティクス混合物または低窒素プレバイオティクス混合物は、対象に、概して１回用量当たり約２０ｍｇ～約２０ｇの範囲の、例えばプレバイオティクス総重量（例えば、ＨＭＯ総重量）で投与される。ある特定の実施形態では、１回用量当たり５０ｍｇ～１０ｇ、１００ｍｇ～７．５ｇ、または５００ｍｇ～５ｇ、１ｇ～２．５ｇ、５０ｍｇ～２０ｇ、１００ｍｇ～１５ｇ、５００ｍｇ～１０ｇ、もしくは１ｇ～７．５ｇ、またはおよその範囲のプレバイオティクス重量である。いくつかの実施形態において、初期治療フェーズ中は用量を多くすることができ、例えば、１回用量当たり１００ｍｇ～２０ｇ、１００ｍｇ～３０ｇ、５００ｍｇ～１５ｇ、１ｇ～１０ｇ、または２．５ｇ～７．５ｇとすることができる。二次治療フェーズ中は用量を低減することができ、例えば、ある特定の実施形態では、１回用量当たり２０ｍｇ～１０ｇ、１回用量当たり１００ｍｇ～７．５ｇ、１回用量当たり５００ｍｇ～２．５ｇ、１回用量当たり７５０ｍｇ～１．５ｇ、１回用量当たり２０ｍｇ～２０ｇ、１回用量当たり１００ｍｇ～１０ｇ、１回用量当たり５００ｍｇ～７．５ｇ、または１回用量当たり７５０ｍｇ～５ｇとすることができる。ある特定の実施形態において、プレバイオティクス混合物は、１日当たり５ｇの量またはおよそその量で対象に投与される。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物の用量は、少なくとも月１回、週１回、または１日１回投与される。いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物の用量は、１日に少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、８回、１０回、または１２回投与される。

いくつかの実施形態において、医薬組成物（例えば、少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株及びプレバイオティクス混合物の一方または両方を含有する医薬組成物）は、１日に、１週間に、または１か月に１回以上投与され得る。少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株及びプレバイオティクス混合物は、一緒にまたは別々に、１つ以上の医薬的に許容される担体、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、緩衝化剤、表面活性剤、中性またはカチオン性脂質、脂質複合体、リポソーム、浸透促進剤、担体化合物、及び他の医薬的に許容される担体または薬剤を含む医薬組成物に製剤化することができる。例えば、医薬組成物には、限定されるものではないが、重炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、様々な糖及びデンプンタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、ならびに界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０を含む）の添加が含まれ得る。いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株は、（例えば、胃などの酸性の細胞環境を緩衝するために）重炭酸ナトリウムの溶液（例えば、重炭酸ナトリウムの１モル溶液）に製剤化することができる。プロバイオティクス株は、中性または塩形態で投与及び製剤化することができる。医薬的に許容される塩としては、アニオンで形成される塩（例えば、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来する塩）、及びカチオンで形成される塩（例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２－エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来する塩）が挙げられる。

いくつかの実施形態において、提供される少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株とプレバイオティクス混合物とを含有する医薬組成物は、例えば、一緒にまたは別々の組成物として、経口投与することができ、錠剤、丸薬、ドラジェ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することができる。経口使用のための薬理学的組成物は、固体の賦形剤を用いて作製することができ、任意選択で得られた混合物を粉砕し、所望に応じて好適な助剤を加えた後に、顆粒の混合物を処理して、錠剤またはドラジェコアが得られる。好適な賦形剤としては、限定されるものではないが、充填剤、例えば、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む）、セルロース組成物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボメチルセルロースナトリウム、及び／または生理的に許容されるポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。また、崩壊剤（例えば、架橋寒天、アルギン酸、またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））も加えることができる。

錠剤またはカプセルは、従来的な手段により、医薬的に許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、スクロース、グルコース、ソルビトール、デンプン、ガム、及びトラガカント）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、もしくはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプン、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ）、崩壊剤（例えば、デンプン、ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、糖類、セルロース誘導体、シリカパウダー）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて、調製することができる。錠剤は、当技術分野で周知されている方法でコーティングすることができる。コーティングシェルは、例えば、限定されるものではないが、ポリラクチド、ポリグリコール酸、ポリ無水物、他の生分解性ポリマー、ヒドロメチルアクリレート－メチルメタクリレート（ＨＥＭＡ－ＭＭＡ）、多層ＨＥＭＡ－ＭＭＡ－ＭＡＡ、ポリエチレングリコール／ポリペンタメチルシクロペンタシロキサン／ポリジメチルシロキサン（ＰＥＧ／ＰＤ５／ＰＤＭＳ）、ケイ酸カプセル、酢酸フタル酸セルロース、アルギン酸カルシウム、ｋ－カラギーナン－ローカストビーンガムゲルビーズ、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）、カラギーナン、デンプンポリ酸無水物、デンプンポリメタクリレート、及び腸溶性コーティングポリマーから選択される膜を用いて存在し得る。

いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物の一方または両方は、例えば、胃を通過する間に生存能力を保つため、小腸での胆汁酸との接触を低減するため、または腸内もしくは腸の特定の領域（例えば、大腸）に放出するために、腸溶コーティングされる。胃から結腸までの典型的なｐＨプロファイルは、約１～４（胃）、５．５～６（十二指腸）、７．３～８．０（回腸）、及び５．５～６．５（結腸）である。いくつかの疾患では、ｐＨプロファイルを変更することができる。いくつかの実施形態において、放出部位を特定するために、特定のｐＨ環境でコーティングが分解される。いくつかの実施形態において、少なくとも２つのコーティングが使用される。いくつかの実施形態において、外側のコーティング及び内側のコーティングは、異なるｐＨレベルで分解される。

いくつかの実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株及びプレバイオティクス混合物の一方または両方が、酸抑制剤（例えば、ＰＰＩまたはＨ_２受容体アンタゴニスト）の投与と同時に経口投与される。ある特定の実施形態において、約１０ｍｇ～約３０００ｍｇのＰＰＩ、例えば、約または少なくとも５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、または３２０ｍｇである薬剤の用量が、プロバイオティクス株及び混合物の一方または両方の経口投与と同時に投与される。ある特定の実施形態において、少なくとも１種のプロバイオティクス株の経口投与と同時にＰＰＩが投与される。特定の実施形態において、Ｈ_２受容体アンタゴニストが、少なくとも１種のプロバイオティクス株の経口投与と同時に投与される。

ある特定の実施形態において、医薬組成物は液体調製物として製剤化される。経口投与用の液体調製物は、溶液、シロップ、懸濁液、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品の形態をとることができる。このような液体調製物は、従来的な手段により、医薬的に許容される薬剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、もしくは水素化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチンもしくはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、もしくは分留植物油）、及び保存料（例えば、メチルもしくはプロピル－ｐ－ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いて、調製することができる。また、調製物は、緩衝塩、香味料、着色料、及び甘味剤も適宜含有することができる。経口投与用の製剤は、本明細書に記載の細菌の徐放、制御放出、または持続放出のために好適に製剤化され得る。

いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株とプレバイオティクス混合物の一方または両方は、小児対象への投与に適した組成物に製剤化することができる。当技術分野で周知されているように、小児は、胃排出速度、ｐＨ、胃腸の透過性などが異なることを含めて、多くの局面で成人とは異なる。さらに、小児用製剤の受容性及び嗜好性（例えば、投与経路及び食味の属性）は、許容される小児用コンプライアンスを達成するために不可欠である。したがって、１つの実施形態において、小児対象への投与に適した組成物には、飲み込みやすいもしくは溶解性の剤形、またはより味の良い組成物（例えば、香味料、甘味料、味覚ブロッカーを加えた組成物）、または食品に混ぜるのに適したもの（例えば、アップルソース）が含まれ得る。１つの実施形態において、小児対象への投与に好適な組成物は、成人への投与にも好適であり得る。

ある特定の実施形態において、（例えば、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物の一方または両方を含有する）小児対象への投与に適した医薬組成物には、溶液、シロップ、懸濁液、エリキシル、懸濁液もしくは溶液として再構成するための粉末、分散性／発泡性錠剤、チュアブル錠、グミキャンディ、ロリポップ、フリーザーポップ、トローチ、チューイングガム、口腔用細片、口腔内崩壊錠、サシェ、ソフトゼラチンカプセル、経口用散布粉末、または顆粒が含まれ得る。１つの実施形態において、組成物はグミキャンディであり、ゼラチンベースから作製されることで、キャンディに弾力性、望ましい噛み応えがもたらされ、その保存期間が長くなる。いくつかの実施形態において、グミキャンディは、甘味料または香味料も含み得る。

いくつかの実施形態において、医薬組成物（例えば、小児対象への投与に適した組成物）は、香味料も含み得る。本明細書で使用する場合、「香味料」とは、製剤に独特の味及び香りをもたらす物質（液体または固体）である。香味料は製剤の嗜好性を向上させるのにも役立つ。香味料としては、限定されるものではないが、ストロベリー、バニラ、レモン、グレープ、バブルガム、チェリー、及びチョコレートが挙げられる。

特定の実施形態において、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物は、一緒にまたは別々に、（例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体と共に）経口投与することができる。いくつかの態様において、プロバイオティクス株及びプレバイオティクスの混合物は、ハードシェルもしくはソフトシェルのゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルに封入したり、圧縮して錠剤にしたり、または対象の食事に直接的に組み込んだりすることもできる。経口治療投与用に、プロバイオティクス株とプレバイオティクスの混合物は、一緒に、または別々に、賦形剤と共に組み込んで、摂取可能な錠剤、頬側用錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハースなどの形態で使用することができる。いくつかの態様において、プロバイオティクス株及び／またはプレバイオティクス混合物の不活性化を防ぐための材料を用いて、医薬組成物をコーティングまたは同時投与することが必要な場合がある。

いくつかの実施形態において、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物の一方または両方を含有する組成物は、栄養製品または嗜好品、例えば、食品または栄養組成物であってもよい。いくつかの実施形態において、組成物は、食品などの栄養組成物である。ある特定の実施形態において、食品または栄養組成物は、ミルク、濃縮ミルク、発酵ミルク（ヨーグルト、サワーミルク、フローズンヨーグルト、乳酸菌発酵飲料）、粉ミルク、アイスクリーム、クリームチーズ、ドライチーズ、豆乳、発酵豆乳、野菜・果物ジュース、果物ジュース、スポーツドリンク、菓子、キャンディ、乳児用食品（例えば、乳児用ケーキ）、栄養食品、動物用飼料、もしくは栄養補助食品であるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態において、栄養組成物または食品は、発酵乳製品などの発酵食品である。特定の実施形態において、発酵乳製品はヨーグルトである。ある特定の実施形態において、発酵乳製品は、チーズ、ミルク、クリーム、アイスクリーム、ミルクシェイク、またはケフィアである。いくつかの実施形態において、本発明のプロバイオティクス株（例えば、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ株）は、プロバイオティクスとして機能するように意図された他の生細菌細胞を含有する調製物に組み込まれる。いくつかの実施形態において、食品は飲料である。１つの実施形態において、飲料は、フルーツジュースベースの飲料、または植物もしくはハーブの抽出物を含む飲料である。ある特定の実施形態において、食品または栄養組成物は、ゼリーまたはプディングである。本明細書で提供するプロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物の投与に適した他の食品は、例えば、米国出願第２０１５／０３５９８９４号及び第２０１５／０２３８５４５号に記載のものが知られている。また別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、パン、ヨーグルト、チーズなどの食品に注入、噴霧、または散布される。

いくつかの実施形態において、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株の一方または両方を含む組成物（例えば、医薬組成物）は、腸溶コーティングされたまたはコーティングされていないナノ粒子、ナノカプセル、マイクロカプセル、またはマイクロタブレットを介した、腸内投与、空腸内投与、十二指腸内投与、回腸内投与、胃シャント投与、または結腸内投与のために製剤化される。また、組成物は、例えば、従来の坐剤基剤（例えば、カカオバターまたは他のグリセリド）を用いて直腸用組成物（例えば、坐剤または停留浣腸）中で製剤化することもできる。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションであってもよく、懸濁剤、安定剤、及び／または分散剤を含んでもよい。

いくつかの実施形態において、本明細書では、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物の一方または両方を単一の剤形で継続する、医薬的に許容される組成物を開示する。単一剤形は、液体形態または固体形態をとる場合もある。単一剤形は、改変なしで対象に直接的に投与する場合もあれば、または投与前に希釈もしくは再構成する場合もある。ある特定の実施形態において、単一剤形は、ボーラス形態、例えば、単一の注射、単一の経口投与（複数の錠剤、カプセル、丸薬などを含む経口投与を含む）で投与することができる。代替的な実施形態において、単一剤形は、一定期間にわたり、例えば、点滴によって投与されてもよい。

プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物の一方または両方を含有する医薬組成物の単一剤形は、医薬組成物をより小さいアリコート、単回用量容器、単回用量液体形態、または単回用量固体形態（例えば、錠剤、粒剤、ナノ粒子、ナノカプセル、マイクロカプセル、マイクロタブレット、ペレット、または粉末）に分割することによって調製することができ、これらは腸溶コーティングされる場合もされない場合もある。固形形態の単回用量は、対象に投与する前に、液体（典型的には滅菌水または生理食塩水）を加えることにより、再構成することができる。

ある特定の実施形態において、組成物は、制御放出または持続放出システムで送達することができる。１つの実施形態において、制御放出または持続放出を達成するためにポンプを使用することができる。別の実施形態において、本開示の療法の制御放出または持続放出を達成するために、ポリマー材料を使用することができる（例えば、米国特許第５，９８９，４６３号を参照）。徐放放出製剤に用いられるポリマーの例としては、限定されるものではないが、ポリ（（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン－ｃｏ－ビニルアセテート）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ酸無水物、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、及びポリオルトエステルが挙げられる。持続放出製剤に使用されるポリマーは、不活性で、浸出性の不純物を含まず、保存時に安定しており、無菌で、生分解性であり得る。いくつかの実施形態において、制御型または持続型放出システムは、予防または治療標的の近くに配置することができ、よって必要とされる用量は全身用量の一部に過ぎない。当業者に知られている任意の好適な技法を使用することができる。

プレバイオティクス混合物またはプロバイオティクス株の一方または両方の投与レジメンは、治療応答をもたらすように（例えば、ＳＣＦＡまたは乳酸の産生を改善または維持するように）調整することができる。投与は、疾患の重症度及び応答性、投与経路、治療の時間経過（数日～数か月～数年）、ならびに疾患が緩和するまでの時間を含めたいくつかの因子に依存し得る。例えば、混合物及びプロバイオティクス株の一方または両方を一度にボーラス投与する場合もあれば、数回に分けた用量を所定の期間にわたって投与する場合もあれば、または治療状況が示すように用量を低減もしくは増加する場合もある。用量の仕様は、活性化合物の独自の特性及び達成すべき特定の治療効果によって規定される。用量は、軽減すべき状態のタイプ及び重症度によって異なる場合がある。任意の特定の対象のために、個別の必要性及び治療を行う臨床医の専門的な判断に応じて経時的に特定の用量レジメンを調整することができる。本明細書に示される化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養または動物モデルにおける標準的な薬学的手順によって決定することができる。例えば、ＬＤ５０、ＥＤ５０、ＥＣ５０、及びＩＣ５０を決定し、毒性と治療効果との間の用量比（ＬＤ５０／ＥＤ５０）を治療指標として算出することができる。毒性の副作用を示す組成物は、潜在的なダメージを最小限に抑えて副作用を低減するように慎重な改変を行えば、使用することができる。投与は、最初は細胞培養アッセイ及び動物モデルから推定することができる。ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏアッセイならびに動物試験から取得したデータは、ヒトで使用するための用量の範囲を策定する際に使用することができる。

いくつかの実施形態において、成分（例えば、プロバイオティクス株、プレバイオティクス混合物、及び医薬的に許容される賦形剤）は、単位剤形で別々に、または一緒に混合して、例えば、密閉容器（例えば、活性薬剤の量を示すアンプルまたはサシェ）に入った乾燥した凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として供給される。

医薬組成物（例えば、プレバイオティクス混合物及びプロバイオティクス株の一方または両方を含有するもの）は、薬剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密閉容器にパッケージングすることができる。１つの実施形態において、１つ以上の医薬組成物は、密閉容器に入った乾燥した滅菌済み凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として供給され、対象への投与用に（例えば、水または生理食塩水で）再構成して適切な濃度にすることができる。１つの実施形態において、予防剤もしくは治療剤または医薬組成物のうちの１つ以上は、２℃～８℃で保存する密閉容器に入った乾燥した滅菌済み凍結乾燥粉末として供給され、再構成してから１時間以内、３時間以内、５時間以内、６時間以内、１２時間以内、２４時間以内、４８時間以内、７２時間以内、または１週間以内に投与される。凍結保護剤は、凍結乾燥剤形用に含まれることがあり、主に０～１０％のスクロース（最適には０．５～１．０％）である。他の好適な凍結保護剤としては、トレハロースとラクトースが挙げられる。他の好適な増量剤としては、ポリデキストロース、デキストリン（例えば、マルトデキストリン（例えば、ネイティブなマルトデキストリンまたは難消化性マルトデキストリン））、イヌリン、β－グルカン、難消化性デンプン（例えば、難消化性マルトデキストリン）、親水コロイド（例えば、アラビアガム、ペクチン、グアーガム、アルギン酸、カラギーナン、キサンタンガム、及びセルロースガムのうちの１つ以上）、コーンシロップ固形物など、ならびにポリソルベート８０が挙げられる。さらなる界面活性剤としては、限定されるものではないが、ポリソルベート２０及びＢＲＩＪ界面活性剤が挙げられる。医薬組成物は、注射液として調製してもよく、アジュバントとして有用な薬剤（例えば、吸収または分散を高めるために使用されるもの、例えば、ヒアルロニダーゼ）をさらに含むことができる。

いくつかの実施形態において、（例えば、プロバイオティクス株及びプレバイオティクス混合物の一方または両方を含有する）医薬組成物は、食品と共に投与される。代替的な実施形態において、医薬組成物は、食物を食べる前または後に投与される。医薬組成物は、１つ以上の食事変更、例えば、低タンパク食及びアミノ酸サプリメントと組み合わせて投与することができる。医薬組成物の用量及び投与頻度は、症状の重症度及び障害の進行に応じて選択することができる。適切な治療有効量及び／または投与頻度は、治療を行う臨床医が選択することができる。

ＩＶ．定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術用語、表記、ならびにその他の技術的及び科学的用語、または専門用語は、特許請求される主題が属する技術分野の当業者が一般的に理解する意味と同じ意味を有することが意図されている。場合によっては、一般的に理解されている意味を有する用語が、明快性のため、及び／またはすぐに参照できるように本明細書で定義されているが、このような定義を本明細書に含めることが、必ずしも、当技術分野で概して理解されているものとの実質的な相違を表すものと解釈されるべきではない。

本明細書で使用する場合、文脈による明確な別段の定めがない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には複数の指示対象が含まれる。例えば、「ａ」または「ａｎ」は、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を意味する。本明細書に記載の態様及び変形形態が、態様及び変形形態「からなる」及び／またはそれら「から本質的になる」ことを含むことを理解されたい。

本開示全体において、特許請求される主題の様々な態様が範囲形式で提示される。範囲形式での記述は、単に便宜及び簡潔性のためのものであり、特許請求される主題の範囲を変更できないように限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲の記述は、考えられ得る全てのサブ範囲に加えて、その範囲内の個々の数値を具体的に開示したものとみなされるべきである。例えば、値の範囲が示されている場合、その範囲の上限と下限との間に存在する各値、及びその記載範囲内の任意の他の記載値または間に存在する値は、特許請求される主題に含まれることを理解されたい。これらのより狭い範囲の上限及び下限は、その狭い範囲に独立的に含めることができ、これらは特許請求される主題にも包含され、記載された範囲内で任意の具体的に除外された制限を受ける。記載範囲が上限及び下限の一方または両方を含む場合、この含まれた上限及び下限の一方または両方を除外する範囲も記載または特許請求された主題に含まれる。これは、範囲の広さにかかわらず適用される。

本開示全体において、両端値の「間」、例えば「Ａ～Ｂ」として提示または表現される範囲は、別段の指示がない限り、両端値、例えば「Ａ」及び「Ｂ」を含むものと理解される。

本明細書で使用する場合、「約」という用語は、当業者にとって容易に知られているそれぞれの値に対する通常の誤差範囲を指す。本明細書で「約」の値またはパラメーターに言及することは、その値またはパラメーターをそれ自体で対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。例えば、「約Ｘ」について言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。いくつかの実施形態において、「約」を伴う値は、その値の±２５％、±１０％、±５％、±１％、±０．１％、または±０．０１％の範囲内を意味する。

本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、例えば、哺乳類（例えば、ヒト）に投与される特定の量（例えば、治療有効量）の有効成分（例えば、ヒトミルク画分）を、医薬的に許容される担体内に含有する、混合物または製剤を意味する。

本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される」という用語は、安全な医学的判断の範囲内で、哺乳類（特にヒト）の組織との接触に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、及び他の問題もしくは合併症を伴うことなく合理的な利益／リスク比に見合っている化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。このような合理的なベネフィット／リスク比は、当業者が通例的な事柄として決定することができる。

「ヒトミルクオリゴ糖（複数可）」（本明細書では「ＨＭＯ」とも称される）とは、ヒトの母乳に見出される構造的に多様な非結合型グリカンのファミリーを意味する。本明細書で使用する場合、ヒトミルクオリゴ糖には、還元末端にラクトースを含有し、典型的には非還元末端にフコース、シアル酸、またはＮ－アセチルグルコサミンを含有する、ヒトミルクに見出されるオリゴ糖が含まれる（Ｍｏｒｒｏｗｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎｕｔｒｉ．２００５１３５：１３０４－１３０７）。別段の指示がない限り、ヒトミルクオリゴ糖は、ヒトミルクに見出される３’－シアリルラクトース（３’－ＳＬ）及び６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）オリゴ糖も包含する。

別段の記載がない限り、ヒトミルクオリゴ糖の数、例えば、「少なくとも５種のヒトミルクオリゴ糖」とは、ヒトミルクオリゴ糖の特有の種の数、例えば、異なる化学構造または化学式を有するヒトミルクオリゴ糖の数を指す。

ミルク中のグリカンはオリゴ糖として、またはミルクタンパク質と結合体化して糖タンパク質として、または脂質と結合体化して糖脂質として見出される。ＨＭＯは遊離グリカンであり、ラクトース、脂質に次いでヒトミルクに３番目に多く含まれる構成成分を構成する（Ｍｏｒｒｏｗ，２００５）。しかし、ＨＭＯの大部分を乳児は代謝せず、乳児の糞便に大部分がインタクトな状態で見出され得る。

本明細書で使用する場合、「～から本質的になる」とは、他の主要な生物活性因子を除外して特定の記載された構成要素を含有する組成物を指す。

本明細書で使用する場合、「プロバイオティクス」とは、適切な量の微生物を含有する宿主生物（例えば、ヒトなどの哺乳類）に健康上の利点を付与することができる任意の生きた非病原性微生物（例えば、細菌）を指す。いくつかの態様において、当業者であれば、プロバイオティクス細菌として認識される非病原性細菌の種、株、及び／またはサブタイプを容易に同定することができる。プロバイオティクス細菌の例としては、限定されるものではないが、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、及びＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｉｆｉｄｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ株Ｎｉｓｓｌｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｐａｒａｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｐｌａｎｔａｒｕｍ、及びＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｂｏｕｌａｒｄｉｉ（Ｄｉｎｌｅｙｉｃｉｅｔａｌ．，２０１４；米国特許第５，５８９，１６８号；第６，２０３，７９７号；第６，８３５，３７６号）が挙げられる。プロバイオティクスは、細菌のバリアントまたは変異株であり得る（Ａｒｔｈｕｒｅｔａｌ．，２０１２；Ｃｕｅｖａｓ－Ｒａｍｏｓｅｔａｌ．，２０１０；Ｏｌｉｅｒｅｔａｌ．，２０１２；Ｎｏｕｇａｙｒｅｄｅｅｔａｌ．，２００６）。

本明細書で使用する場合、「Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ」または「Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ」とは、グラム陽性で非運動性で嫌気性の細菌の属を指す。いくつかの態様において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、ヒトを含む哺乳類の胃腸管、膣、及び口内に偏在する棲息生物である。ある特定の態様において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａは、哺乳類の胃腸管のマイクロバイオータを構成する主要な細菌属の１つである。ある特定の態様において、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの一部または全ての種、亜種、または株がプロバイオティクスである。

本明細書で使用する場合、「ディスバイオシス」という用語は、対象の腸または他の身体領域における、微生物集団の正常な多様性及び／または機能が破壊されているマイクロバイオータの状態を指す。このような不健康な状態は、多様性の減少、１つ以上の病原体もしくは病原性共生生物（ある特定の遺伝子及び／または環境の条件が対象に存在する場合にのみ疾患を引き起こすことができる共生生物）の異常増殖、または宿主対象に必須の機能を提供しなくなったことにより健康を促進しない生態学的微生物ネットワークへの移行に起因するものであり得る。非限定的な例によれば、必須機能には、腸粘膜バリアの強化、侵入する病原体の直接的または間接的な低減及び除去、特定の物質の吸収の強化、及びＧＩ炎症の抑制が含まれ得る。

本明細書で使用する場合、別段の記載がない限り、「腸内マイクロバイオーム（ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ）」及び「腸内マイクロバイオーム（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ）」という用語は互換的に使用される。

本明細書で使用する場合、「難消化性炭水化物」という用語で使用されている「難消化性」とは、炭水化物が宿主またはヒト対象によって消化されないという事実を指す。

「本質的に」という用語は、例えば、所与の物質の「本質的に全て」という表現で使用される場合、その物質（例えばオリゴ糖）が不可避の不純物（例えば、製造、製剤化、輸送、及び保存のための標準的な技法では不可避であり得る不純物以下の不純物）を含むことを推測するために使用され得る。同様に、所与の物質を「本質的に含まない（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｆｒｅｅｏｆ）」（または所与の物質が「本質的にない（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｎｏ）」または「本質的にない（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｎｏｎｅｏｆ）」）という表現が使用される場合、（例えば、不純物として）不可避である以上の所与の物質を含まないことを意味し得る。

「内在化」（例えば、細菌細胞によるオリゴ糖の内在化に関する）という用語は、オリゴ糖が細菌細胞の外側から細菌細胞の内側に移行することを指す。別段の指示がない限り、「オリゴ糖の内在化」とはインタクトなオリゴ糖の内在化を指す。

Ｖ．実施例
以下の実施例は、単に例示目的で示されるものであり、本発明の範囲の限定を意図するものではない。

実施例１：濃縮されたＨＭＯ混合物の製造
事前にスクリーニング及び承認を受けたドナーからのヒトミルクを、ドナーの身元確認のために検査し、次いで一緒に混合してドナーミルクのプールされたバルクを作成した。クリーンルーム環境下で、ドナーミルクのプールを、特定の病原体及びウシタンパク質を含めてさらに検査した。検査後、プールされたドナーミルクを２００μｍのフィルターで濾過し、少なくとも６３℃の温度で３０分間加熱した後、２２℃～２６℃に冷却した。次いで、プールされたヒトミルクを遠心機に移してスキムからクリームを分離した。得られたスキムミルクを１０ｋＤａの膜を備えた限外濾過システムにより処理し、フィルターを通過した物質を透過画分として採取した。透過液を凍結し、およそ－２０℃で保存した。各透過液のロットを検査して、およそ０．２～０．４ｇ／Ｌの総ＨＭＯの最小ＨＭＯ濃度を含めた品質パラメーターを確認してからさらなる処理用に放出した。

適格性が確認された複数の透過液のロットを解凍し、プールした。プールされた透過液のｐＨを目標ｐＨの４．５±０．２に調整した。次いで、透過液をおよそ５０℃まで加熱した。ラクターゼ酵素を０．１％ｗ／ｗの濃度で透過液に加え、およそ５０℃で６０分間インキュベートした。次いで、透過液及びラクターゼ酵素の混合物を２０℃～３０℃に冷却し、深層濾過（ＦｉｌｔｒｏｘＣＨ１１３Ｐ）により清澄化した。得られた深層フィルターの濾液を限外濾過スキッド（Ｂｉｏｍａｘ－１０Ｋ膜）により処理して、ラクターゼを除去した。次いで、限外濾過透過液を、分子量カットオフが推定４００～５００ダルトンの膜（ＧＥＧ－５ＵＦ）を用いたナノ濾過によって濃縮した。次いで、濃縮したＨＭＯ組成物を低温殺菌し、０．２μｍの無菌フィルターにより清澄化した。次いで、この最終ＨＭＯ組成物を容器に充填し、－２０℃以下で保存した。ＨＭＯの最終濃度は８４．５～１０５．４ｇ／Ｌを目標とし、パルスドアンペロメトリー検出を用いた高性能アニオン交換クロマトグラフィー（ＨＰＡＥＣ－ＰＡＤ）を市販の標準物質と共に用いて定量化した。

実施例２：健康な成人対象へのＢ．Ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．Ｉｎｆａｎｔｉｓ及び濃縮されたＨＭＯ混合物の投与
１８歳～７５歳の健康な成人男女を対象として試験に登録して、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓプロバイオティクス及び実施例１に記載のように調製した濃縮ＨＭＯ混合物の投与を評価する。Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓプロバイオティクスを受ける対象は、臨床試験の最初の７日間（１～７日目）、毎日少なくとも８Ｘ１０^７ＣＦＵのＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓプロバイオティクスの用量を摂取する。対象の一部は、プロバイオティクスを摂取する１～２時間前に、オメプラゾール及び炭酸水素ナトリウムを含有するＯＴＣプロトンポンプ阻害剤（ＺＥＧＥＲＩＤ（商標））２０ｍｇ単回用量を服用するように割り付ける。濃縮されたＨＭＯ混合物を服用するように割り付けられた対象は、試験開始から１４日間（１～１４日目）は、１日の総用量が４．５ｇ／日、９ｇ／日、または１８ｇ／日のＨＭＯとなるよう１日に２回用量を摂取する。追加コホートの対象は、１～７日目にＰＰＩ及びＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓプロバイオティクスを１～７日目に摂取し、１～１４日目にＨＭＯを１８ｇ／日で摂取し、次いでこの治療レジメンを試験の２９日目から繰り返す。実験コホートを表Ｅ１に要約する。

試験全体において、様々な時点で対象から生物学的試料（例えば、血液、尿、及び便の試料）を採取する。詳細には、スクリーニング時（０日目）及び試験全体における様々な時点で、便試料及び血液試料を採取する。

マイクロバイオーム解析用の便試料は、ＤＮＡ抽出用に準備する。ＤＮＡ抽出後、試料を種特異的及び株特異的な定量ＰＣＲ解析を用いて解析し、ＨＭＯ摂取中及び摂取後両方のＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのコロニー形成を評価する。また、選択された試料は、次世代ＤＮＡシークエンシングによって解析して、試験中における各対象のマイクロバイオームの分類学的組成、アルファ及びベータ多様性ならびに変化を決定することができる。方法には、１６Ｓ及び／または全メタゲノムショットガンシークエンシングならびに培養特異的な方法が含まれ得る。

便のアリコートは採取後すぐに冷蔵し、次いで２４時間以内に約－７０℃以下で凍結させる。一部の試料はメタボローム解析が可能な施設に送り、例えば、短鎖脂肪酸の産生量、ＨＭＯのレベル、及び／または他の微生物の代謝産物を測定する。

スクリーニング時（０日目）に採取した血液試料を使用して、対象の適格性及びベースライン結果を決定する。試験全体における様々な時点で安全性モニタリングのために血液試料を採取し、検査する。以下の検査を実施してもよい：ＣＢＣ（分画及び血小板を用いる）；肝機能向けにアルカリホスファターゼ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＬＤＨ、総ビリルビン及び抱合型ビリルビン、アルブミン、ならびに総タンパク；電解質（Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、ＨＣＯ３、及びグルコース）；総カルシウム、マグネシウム、及びリン酸塩；腎機能向けにクレアチニン及びＢＵＮ。また、血液は、免疫活性のマーカー（限定されるものではないが、ＴＧＦベータを含む）についても検査される。

ベースライン時及び後続の試験時点における腸内マイクロバイオーム内のＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのレベルを、種及び株のプライマーを用いた定量的ＰＣＲによって評価する。定量限界は、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの最小対数倍数変化を確立するために、検出下限を示す品質認定アッセイによって示される。ベースライン試料から、成人が検出できるレベルのＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを保有していないという結果が示され得る。Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを投与した後の試験時点において、濃縮されたＨＭＯ混合物の投与なしでＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを投与した対象からの試料では、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓが検出されないという結果が示され得る。また、ＰＰＩなしでＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを投与した対象の試料では、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓが検出されないという結果も示され得る。代替的に、ＰＰＩを投与することで、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのレベルが低減するという結果が示される場合もある。同様に、濃縮されたＨＭＯ混合物を投与したが、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓプロバイオティクスを投与しなかった対象の試料では、Ｂ．ｉｎｆａｎｔｓが検出されないという結果も示され得る。

Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓが、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓプロバイオティクス及び濃縮されたＨＭＯ混合物を投与した対象の試料の少なくとも一部に存在するという結果が示され、マイクロバイオームのＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの存在量に関してプロバイオティクスと混合物との間の相乗効果が示され得る（例えば、１つ以上の時点でのＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの存在量が、プロバイオティクスまたは混合物の単独投与に基づいて予想されたものよりも大きくなる）。また、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの存在量がＨＭＯの投与レジメン中に増加し、次いでＨＭＯが投与されなくなると１４日目以降に減少するという結果も示され得る。

便中のマイクロバイオータの変化を測定すると共に、腸内コミュニティー構造の動的な変化も測定する。これらの変化は、次世代シークエンシングにより、主要な細菌の操作的分類単位（ＯＴＵ）の割合、様々な分類群の相対的存在量、コミュニティーの多様性（アルファ及びベータ）及び安定性、ならびに機能的メタボロームの変化を用いて評価される。濃縮されたＨＭＯ混合物、または濃縮されたＨＭＯ混合物及びＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓプロバイオティクスの両方を投与することで、腸内のコミュニティー構造が測定可能な程度に変化するという結果が示され得る。投与レジメンが完了した後も変化が持続するという結果が示され得る。濃縮されたＨＭＯ混合物を投与することで、マイクロバイオームの多様性が増加するという結果も示され得、この多様性は、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓプロバイオティクスを投与することでさらに増加し得る。マイクロバイオームの多様性が増加したという観察は、投与レジメンが完了した後の時点でも持続する可能性がある。

Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓの生存率の変化は、選択培地での平板培養によって決定する。これらの測定値は、今後の臨床試験での病原性細菌近縁種の繁殖の抑制の成功を予測するものである。濃縮されたＨＭＯ混合物及びＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓプロバイオティクスの両方を投与した対象の試料では、どちらか一方のみを投与した対象の試料及び／またはベースラインで採取した試料と比較して、Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓがより抑制されているという結果が示され得る。

ＰＰＩを投与した対象の便に、ＰＰＩを投与していない対象の便よりも高いレベルのＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓが観察された場合、このような結果は、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ．ｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを腸内マイクロバイオームに生着させるには、当該生物を胃酸から保護する必要があることを示す場合がある。Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの生着には、生理的ｐＨの胃酸（例えば、ｐＨ１．５～３．５の胃酸）への曝露から保護することが必要であるという結果が示され得る。代替的に、ＰＰＩを投与しても、便試料中で検出されるＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのレベルは影響を受けないという結果が示される場合もある。ＰＰＩを投与することで、便試料中に検出されるＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのレベルが低減するという結果がさらに示され得、これはＰＰＩの投与に関連するＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの生着の阻害、低減、または防止と整合すると考えられる。

あらゆる有害事象が報告される。Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ、ＨＭＯ、及びＰＰＩは概して安全と考えられているため、主要な有害事象が報告されないという結果が示され得る。

実施例３：健康な成人対象へのＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．Ｉｎｆａｎｔｉｓ及び濃縮されたＨＭＯ混合物の投与
実施例２と同様の臨床試験を実施した。試験は、合計１２名の対象で、表Ｅ１に示すコホート１～６にそれぞれ２名の対象を割り付けて実施した。対象に、１～８日目にＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ、及び／または１～１５日目に濃縮されたＨＭＯ混合物及びＰＰＩの一方または両方を投与した。１日目のＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ及び／または濃縮されたＨＭＯ混合物を投与する前、ならびに５日目、８日目、１５日目、２２日目、及び２９日目に、実施例２に記載のように対象から便試料を採取した。

試験時点に存在する腸内マイクロバイオーム内のＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのレベルを、実施例２に記載のものと同様のＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプライマーを用いた便試料の定量的ＰＣＲによって評価した。結果を表Ｅ２に要約する。

表Ｅ２に示すように、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、１日目に採取したいずれのベースライン試料でもｑＰＣＲによって検出されず、これは、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓが成人の腸内マイクロバイオームの大部分に存在しないことと整合するものであった。Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを投与した対象には、１日目から８日目まで毎日プロバイオティクスを投与し、これらの対象全員において、５日目及び８日目に採取した便試料の一方または両方からＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓが検出された。Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、プロバイオティクスを投与していない対象から採取したいずれの試料からも検出されなかった。

１５日目はＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの最後の投与から７日後、濃縮されたＨＭＯ混合物を投与した最後の日であり、２２日目はＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの最後の投与から１４日後、濃縮されたＨＭＯ混合物の最後の用量投与から７日後であった。４名の対象から１５日目に採取した便試料でＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓが検出され、１８ｇ／日のＨＭＯ及びＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓをＰＰＩなしで投与した２名の対象で最も高いレベルが観察された。１８ｇ／日のＨＭＯ及びＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓをＰＰＩなしで投与した対象から２２日目に採取した便試料でもＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓが検出された。これらの結果は、濃縮されたＨＭＯ混合物の投与により、対象の腸内マイクロバイオームに残存するＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの生着及び拡大がプロバイオティクスの毎日の投与以外で支持されることと整合する。また、これらの結果は、ＰＰＩの投与に関連するＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの生着の障害とも整合する。

およそ４８例の対象を本試験に追加登録する。対象は、以下の変更を伴って上記の同じコホートに割り当てる。Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ及び濃縮されたＨＭＯの混合物を４．５ｇ／日及び９ｇ／日のＨＭＯの用量で投与するように割り当てた対象にはＰＰＩを投与しないものとする。コホート５に割り当てた対象には、実施例２に記載されたものと同様のＨＭＯ及びＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの２つの投与レジメン（１～１４日目及び２９～４３日目の投与レジメン）を行い、このとき、１～７日目の第１の投与レジメン中にＺＥＧＲＩＤを投与し、次いで２９～３５日目の第２の投与レジメン中に酸産生を低減する薬物を投与しないか、またはＨ２受容体アンタゴニストファモチジンを投与する。１８ｇ以下のＨＭＯの用量の濃縮されたＨＭＯ混合物と共にＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを投与すると、試験の８日目以降に発生する時点（例えば、１５日目以降）を含む様々な時点で採取した便試料でＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓが検出されるという結果が示され得る。また、ファモチジンを投与することでＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの生着もしくは拡大が障害されない、またはファモチジンを投与することでＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの生着、拡大、もしくは存在量が、例えば、ＰＰＩを投与していない対象と比較して高められるという結果も示され得る。

実施例４：ＧＶＨＤの防止のための治療
同種異系造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受ける対象に、難消化性炭水化物のプレバイオティクス混合物及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａのプロバイオティクスの投与を含む治療を施す。難消化性炭水化物の混合物は、プールされたミルクから取得されたヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）の混合物である。混合物は、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、少なくとも１００種、少なくとも１５０種、または少なくとも２００種の異なる種のＨＭＯを含有し得る。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍプロバイオティクスは、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株であり得る。

難消化性炭水化物（ＨＭＯ）の混合物及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍのプロバイオティクスは、好中球の生着時（抗生物質レジメンの完了直後）に投与する。対象には、３．０ｇ／日～１８．０ｇ／日、例えば１２．５ｇ／日の難消化性炭水化物及び１×１０^９単位のＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍプロバイオティクスを投与する。この治療を１日２回経口的に行う。

移植後およそ１８０日目において、治療を受けた対象は（例えば、同種異系ＨＳＣＴ後に治療を受けなかった対象と比較して）下記を経験する：
●抗生物質を要する細菌性血流感染症の低減
●急性グレード３またはグレード４のＧＩＧＶＨＤの割合の低減
●ＣＭＶ＋及びＥＢＶ＋患者におけるウイルス再活性化の低減
●病原性分類群（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）による腸管支配の低減
●腸内マイクロバイオータ多様性の維持及び回復
●腸管バリア機能の強化（循環ＬＰＳ、可溶性ＣＤ１４などによって測定）
●短鎖脂肪酸の産生の増加（例えば、血清中の酢酸、便中の酪酸）

抗生物質を要する細菌性血流感染症は、約３５％だけ低減すると観察または判定され得る。急性グレード３または４のＧＶＨＤの割合は、約３５％だけ低減すると観察または判定され得る。感染症及びＧＩＧＶＨＤによる死亡率は、約２０％だけ低減すると観察または判定され得る。

全般的に、治療の忍容性が良好であることが観察される。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａに起因する感染症または菌血症は観察されていない（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａはヒトにおける既知の安全性プロファイルを有する）。一部の対象が治療中または治療後に腹部不快感を報告する場合があるが、これは重度ではなく一過性のものである。場合によっては、治療中の腹部不快感は、難消化性炭水化物（ＨＭＯ）の用量を低減することによって管理する場合がある。抗生物質治療期間中の治療の使用は禁忌とされている。

治療は、同種異系ＨＳＣＴの抗がん有効性を変化させない。

実施例５：回腸嚢炎の防止のための治療
潰瘍性大腸炎を有する対象がＩＰＡＡ手術を受ける。手術直後に、対象に実施例３で記載のものと同様の難消化性炭水化物のプレバイオティクス混合物及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａを投与する。

治療後、治療を受けた対象は（例えば、ＩＰＡＡ手術後に治療を受けなかった対象と比較して）下記を経験する：
●６か月時の回腸嚢炎発生の低減（この低減はおよそ５０％の低減であり得る）
●便の回数及び流動性の低減
●顕微鏡的炎症の寛解
●切迫感、失禁、腹痛、及び出血の軽減

実施例６：健康な成人の便から得られたマイクロバイオータの存在下でＨＭＯはｉｎｖｉｔｒｏのＢ．Ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの成長を刺激する
Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ及び健康な成人の便から取得したマイクロバイオータを、炭素を枯渇させた変法強化クロストリジウム培地（ＲＣＭ）基礎培地で、別々にまたは一緒に培養した。細胞を、濃度が２．５ｍｇ／ｍＬ（１ｍＬ当たりの全ＨＭＯの重量）のＨＭＯ混合物の存在下または非存在下でインキュベートした。ＨＭＯ混合物は、実施例１に記載されたものと同様に、ただし単糖を除去するための追加のステップを加えて、ヒトミルク限外濾過透過液から調製した。

様々な時点で各培養物からの試料の成長を評価した。６００ｎｍの光学密度（ＯＤ６００）を測定して、培養物中の総バイオマスを評価した。Ｌａｗｌｅｙｅｔａｌ．，ＰｅｅｒＪ．２０１７Ｍａｙ２５；５：ｅ３３７５に記載のものと同様にＴａｑｍａｎｑＰＣＲアッセイで、配列番号５６～５８によって開示されているプライマー及びプローブ配列を用いて、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの成長を評価した。

例示的な実験の結果を図１及び図２に示す。図１に示されているように、ＨＭＯと共にインキュベートした培養物では、ＯＤ６００値が対照よりも高い程度に経時的に増加しており、これは、炭素源としてのＨＭＯの利用からの成長と整合している。Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ及び便マイクロバイオータの両方を含有する共培養物は、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓまたは便マイクロバイオータ単独の培養物と比較してバイオマスの増加が最も大きく、これは、ＨＭＯの存在下でのＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ及び便マイクロバイオータの相加的な成長、またはＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓと便マイクロバイオータの構成要素との間の協力的な相互作用と整合している。

図２に示されているように、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ培養物中、及びＨＭＯと共にインキュベートした便マイクロバイオータとの共培養物中で、ｑＰＣＲによって検出することができた。Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓは単独で培養した場合と、便マイクロバイオータと共に培養した場合とで成長が観察された。これは、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓがＨＭＯを炭素源として利用するために腸内マイクロバイオータと競合する能力があることと整合している。Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓは、非接種対照の培養物または便マイクロバイオータのみを含有する培養物では検出されなかった。

実施例７：酸抑制化合物がＢ．Ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．Ｉｎｆａｎｔｉｓの生存率に及ぼす効果
様々な酸抑制化合物に曝露した後のＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの生存率を調べた。ベンズイミダゾール誘導体化合物のオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、及びラベプラゾール、ならびにＨ_２受容体アンタゴニストのファモチジンを１μｇ／ｍｌ及び０．５μｇ／ｍｌの濃度になるようにクエン酸緩衝液（ｐＨ５）に懸濁した。２．４×１０^８コロニー形成単位（ＣＦＵ）のＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓをペレット化し、クエン酸緩衝液及び薬物溶液の各々に再懸濁した。対照には、クエン酸緩衝液のみに加えた２．４×１０^８ＣＦＵのＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓが含まれた。細胞を３７℃で３時間インキュベートした後、嫌気条件下で平板培養した。嫌気性ＣＦＵを定量化して生存率を評価した。

例示的な結果を図３Ａ及び図３Ｂに示す。概して、嫌気性ＣＦＵ数は、オメプラゾール及び他の置換ベンズイミダゾール化合物とのインキュベート後、緩衝液のみの対照にと比較して低減したが、ランソプラゾールとのインキュベート後のＣＦＵ数は概して高かった。ファモチジンとのインキュベートでは、緩衝液のみの対照と同様のＣＦＵ数が得られた。まとめると、これらの結果は、オメプラゾール及び他のベンズイミダゾール化合物に曝露された後に、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの生存率が低下することと整合する。

実施例８：酸抑制化合物がＢ．Ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．Ｉｎｆａｎｔｉｓの成長に及ぼす効果
プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）化合物及びＨ_２受容体アンタゴニストを含めた様々な酸抑制化合物の存在下で、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの成長を評価した。ＤＭＳＯに１０ｍｇ／ｍＬのオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びファモチジンを加えてストック溶液を調製した。ストック溶液をＰＢＳで１：４に希釈し、次いで２倍段階希釈で強化クロストリジウム培地（ＲＣＭ）に加えた。次いで、培地に５×１０^５コロニー形成単位（ＣＦＵ）のＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを接種し、３７℃の嫌気条件下でインキュベートした。ビヒクルのみの対照群は、各用量におけるＰＰＩ条件と同じ量のＰＢＳ及びＤＭＳＯと共にＲＣＭでインキュベートした５×１０^５ＣＦＵのＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓからなった。様々な時点で細胞培養物から試料を採取し、実施例２に記載のものと同様に、ｑＰＣＲによって６００ｎｍの光学密度（ＯＤ６００）及びＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓレベルを評価した。

例示的な結果を図４Ａ～４Ｈに示す。インキュベートの２４時間時に、ファモチジンとインキュベートした細胞培養物のＯＤ６００値は、試験した全ての用量でビヒクル対照と同様であった（図４Ａ～４Ｄ）。これに対し、５００μｇ／ｍＬもしくは２５０μｇ／ｍＬのオメプラゾールまたは他の置換ベンズイミダゾール化合物とインキュベートした細胞培養物のＯＤ６００値は、ビヒクル対照と比較して低減した（図４Ａ及び４Ｂ）。１２５μｇ／ｍＬのＰＰＩ化合物を用いた細胞培養物から採取した試料では、ランソプラゾールのみがビヒクル対照と比較してＯＤ６００値が低減していることが観察された（図４Ｃ）。６２．５μｇ／ｍＬのＰＰＩとインキュベートした試料では、いずれの試料においてもビヒクル対照と比較してＯＤ６００値の差が観察されなかった（図４Ｄ）。

同様の結果は、インキュベートの２４時間後に採取した試料中のＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのレベルでも、ｑＰＣＲによる測定で観察された（図４Ｅ～４Ｈ）。ファモチジンとインキュベートした細胞培養物のＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのＤＮＡに対応するコピー数は、試験した全ての用量においてビヒクル対照と比較して同様であり、これらの条件下での同様の成長と整合するものであった。５００μｇ／ｍＬ、２５０μｇ／ｍＬ、もしくは１２５μｇ／ｍＬのオメプラゾールまたは他の置換ベンズイミダゾール化合物とインキュベートした細胞培養物の試料は、ビヒクル対照と比較して、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのコピー数が低減する傾向を示し（図４Ｅ～４Ｇ）、これらの条件下での成長障害と整合するものであった。６２．５μｇ／ｍＬの置換ベンズイミダゾールとのインキュベートでは、ビヒクル対照から観察されたものと同様のＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのコピー数が得られた（図４Ｈ）。

総合すると、これらのデータは、高レベルのオメプラゾール及び他のベンズイミダゾール誘導体への曝露によりＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの成長が損なわれることと整合している。

実施例９：Ｂ．Ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．Ｉｎｆａｎｔｉｓはヒト化腸内マイクロバイオームを接種したマウスでコロニー形成する
異なる条件下でのＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの生着を評価するため、ヒト化された腸内マイクロバイオームのマウスモデルを作成した。各無菌マウスに、健康なヒト成人または乳児のドナーからの便マイクロバイオータ移植物（ＦＭＴ）を１回投与した（－３日目）。ＦＭＴはヒトの便試料から調製した。これは、安定性のためにグルコースを加えた生理食塩水緩衝液で１０％スラリーに加工し、－８０℃で保存したものである。接種の前に、便試料を嫌気条件下で解凍し、遠心分離して緩衝液及びグリセロールを除去し、生理食塩水緩衝液のみで再懸濁した。無菌マウスに１００μｌの体積のＦＭＴを強制経口投与した。

ＦＭＴの３日後（０日目）から、マウスに１×１０^８コロニー形成単位（ＣＦＵ）のＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓと、ＨＭＯ混合物（実施例１に記載のように調製）からの２０ｍｇの全ＨＭＯとを１日２回、３日間（０日目から２日目まで）投与した。ＦＭＴを投与していない無菌マウス群にもＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ及びＨＭＯの処置を行った。陰性対照群は、健康なヒト成人ドナーからのＦＭＴを投与し、ただしＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ及びＨＭＯの代わりにＰＢＳビヒクルを投与したマウスからなった。全実験群のマウスから、ＦＭＴを投与した日（－３日目）及びその後の０日目から５日目まで毎日糞便ペレットを採取した。糞便ペレットからＤＮＡを分離し、実施例６に記載のものと同様に実施したｑＰＣＲにより、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのレベルを評価した。

図５に示されているように、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを接種したマウスの糞便ペレットからはＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓが検出されたが、陰性対照群のマウスから採取した便からは検出されなかった。Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのコロニー形成と整合して、この検出はＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ及びＨＭＯの最終処置から３日後の５日目まで持続した。モノコロニー化マウス（Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを投与したが、ＦＭＴを投与していない無菌マウス）及び健康な乳児ドナーからのＦＭＴを投与したマウスの便からは、健康な成人ドナーからのＦＭＴを投与したマウスよりも高いレベルのＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓが検出された。この傾向は、典型的に微生物の多様性が高い健康な成人のマイクロバイオームよりも、微生物の多様性が低いマイクロバイオーム（例えば、乳児またはディスバイオシス状態のマイクロバイオーム）内で、より大きくプロバイオティクス株が典型的により大きく拡大するという一般的な観察結果と整合している。

実施例１０：ＶＲＥ株を接種したマウスへのＢ．Ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．Ｉｎｆａｎｔｉｓ及びＨＭＯの投与
図６Ａに示すように実験を実施した。Ｃ５７Ｂｌ６マウスを－７日目から８日間アンピシリンで処置した。０日目に、マウスに、３．７×１０^７ＣＦＵのＥ．Ｆａｅｃｉｕｍ（バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（ＶＲＥ）株）の接種材料を強制経口投与した。加えて、マウスには、０～７日目に１日２回、１×１０^８コロニー形成単位（ＣＦＵ）のＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓまたはＰＢＳビヒクルのいずれかの用量を強制経口投与した。また、マウスには、０～１３日目に１日２回、実施例１に記載のように調製したＨＭＯまたはＰＢＳビヒクルの２０ｍｇ用量を強制経口投与した。１４日目まで毎日ケージから糞便ペレットを取り出し、ＤＮＡ単離処理を行った。ＤＮＡは、Ｕｂｅｄａｅｔａｌ，ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ．２０１０；１２０（１２）：４３３２－４３４１に記載の内容と同様のｑＰＣＲにより、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍの存在について評価した。対照群に含めたのは、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍを接種し、抗生物質もＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓもＨＭＯ用量も投与しなかったマウス、及びＥ．ｆａｅｃｉｕｍを接種せず、抗生物質、ＨＭＯ、またはビヒクルの異なる組合せを投与した群である。

図６Ｂに示されているように、０日目の接種後の糞便ペレット中でＥ．ｆａｅｃｉｕｍを検出することができた。これは腸内マイクロバイオーム内でのＥ．ｆａｅｃｉｕｍのコロニー形成と整合している。Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍを接種していなかった対照では、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍはｑＰＣＲによって検出されなかった。抗生物質処置及びＥ．ｆａｅｃｉｕｍの接種後、ビヒクルのみの処置、またはＨＭＯなしでＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ処置を受けたマウスの糞便ペレットからは、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍが１４日目まで検出され、ビヒクルのみの投与群から採取した糞便ペレットでは最も多いＥ．ｆａｅｃｉｕｍのコピー数が観察された。Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ及びＨＭＯで処置したマウスのペレットではＥ．Ｆａｅｃｉｕｍのコピー数の低下が観察され、印象的なことには５日目以降はＥ．ｆａｅｃｉｕｍが検出することができなかった。これらの結果は、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ及びＨＭＯを用いた処置によるＥ．ｆａｅｃｉｕｍのコロニー形成の排除と整合している。

Claims

腸内マイクロバイオームのディスバイオシス、炎症、感染症、アレルギー、または免疫機能障害のうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、（ｉ）１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）前記１種以上のヒトミルクオリゴ糖の消費が可能な少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株とを投与することを含む、前記方法。
前記プロバイオティクス株が、前記１種以上のヒトミルクオリゴ糖の内在化が可能である、請求項１に記載の方法。
前記プロバイオティクス細菌株がＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の細菌株を含む、請求項１または２に記載の方法。
前記プロバイオティクス細菌株が、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、またはＢ．ｂｉｆｉｄｕｍの株を含む、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
前記プロバイオティクス細菌株がＢ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓを含む、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
腸内マイクロバイオームのディスバイオシス、炎症、感染症、アレルギー、または免疫機能障害のうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、（ｉ）１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを投与することを含む、前記方法。
前記プレバイオティクス混合物が、少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種のヒトミルクオリゴ糖を含む、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
腸内マイクロバイオームのディスバイオシス、炎症、感染症、アレルギー、または免疫機能障害のうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、（ｉ）少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属のプロバイオティクス株とを投与することを含む、前記方法。
前記疾患、前記障害、または前記状態が、肥満、ＩＩ型糖尿病、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、感染症、感染疾患支配、腸切除、または慢性下痢症に関連する状態のうちの１つ以上を含む、請求項１～８のいずれかに記載の方法。
前記疾患、前記障害、または前記状態が、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、短腸症候群（ＳＢＳ）、セリアック病、小腸内細菌異常増殖（ＳＩＢＯ）、胃腸炎、リーキーガット症候群、回腸嚢炎、または胃リンパ腫のうちの１つ以上を含む、請求項１～８のいずれかに記載の方法。
前記疾患、前記状態、または前記障害が移植片対宿主病である、請求項１～８のいずれかに記載の方法。
前記対象が同種異系造血幹細胞移植を受けたか、または受ける予定である、請求項１１に記載の方法。
移植片対宿主病の防止、または前記移植片対宿主病の発生率もしくは重症度の低減をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象が、同種異系造血幹細胞移植を受けたか、または受ける予定であり、前記方法が、前記対象に、（ｉ）少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを投与することを含む、前記方法。
前記疾患、前記状態、または前記障害が感染症に関連する、請求項１～８のいずれかに記載の方法。
前記感染症が、細菌性の感染症または腸管支配を含む、請求項１４に記載の方法。
感染症の治療または防止をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、（ｉ）少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを投与することを含み、前記感染症が、細菌性の感染症または腸管支配を含む、前記方法。
前記細菌性の感染症または腸管支配が、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂｌａｕｔｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃｏｘｉｅｌｌａ、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｆａｅｃａｌｉｃａｔｅｎａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｏｒｉｅｎｔｉａ、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ、Ｖｉｂｒｉｏ、またはＹｅｒｓｉｎｉａのうちの１つ以上の種、亜種、または株、任意選択で、Ａｅｒｏｍｏｎａｓｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓｃｅｒｅｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｊｅｊｕｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、腸管凝集性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、腸管出血性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、腸管侵入性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、腸管病原性Ｅ．ｃｏｌｉ、腸内毒素原性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉＯ１５７：Ｈ７、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｌｙｓｔｅｒｉａｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ、またはＹｅｒｓｉｎｉａｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａのうちの１つ以上による感染症または腸管支配を含む、請求項１５または１６に記載の方法。
前記細菌性の感染症または腸管支配が、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓｃａｃｃａｅ、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｌｏｎｇｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａｓｐｐ．、Ｂｕｔｙｒｉｃｉｃｏｃｃｕｓｐｕｌｌｉｃａｅｃｏｒｕｍ、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏｃｒｏｓｓｏｔｕｓ、Ｃａｐｒｏｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｋｏｓｅｒｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍａｌｄｅｎｅｎｓｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍａｓｐａｒａｇｉｆｏｒｍｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｂｏｌｔｅａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｃｉｔｒｏｎｉａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｃｌｏｓｔｒｉｄｉｏｆｏｒｍｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｌａｖａｌｅｎｓｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｎｅｘｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｐｏｐｕｌｅｔｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｓｙｍｂｉｏｓｕｍ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓｃｏｍｅｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓｅｕｔａｃｔｕｓ、Ｄｏｒｅａｆｏｒｍｉｃｉｇｅｎｅｒａｎｓ、Ｄｏｒｅａｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ、Ｅｔｈａｎｏｌｉｇｅｎｅｎｓ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍｈａｌｌｉｉ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍｒｅｃｔａｌｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍｖｅｎｔｒｉｏｓｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍｓｉｒａｅｕｍ、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｆａｅｃａｌｉｃａｔｅｎａ、Ｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒｐｌａｕｔｉｉ、Ｈｕｎｇａｔｅｌｌａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ、Ｐａｐｉｌｌｉｂａｃｔｅｒｃｉｎｎａｍｉｖｏｒａｎｓ、Ｐａｐｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ、Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａｈｏｍｉｎｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａｉｎｕｌｉｎｉｖｏｒａｎｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃｉｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓｌａｃｔａｒｉｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓｔｏｒｑｕｅｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓｂｒｏｍｉｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｐｏｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｎｇｉｎｏｓｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓａｕｓｔｒａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｃｒｉｓｔａｔｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｇｏｒｄｏｎｉｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｍｉｔｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｍｕｔａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｏｌｉｇｏｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｏｒａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐａｒａｓａｎｇｕｉｎｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｅｒｏｒｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｓｅｕｄｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓａｎｇｕｉｎｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓｏｂｒｉｎｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｔｉｇｕｒｉｎｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｖｅｓｔｉｂｕｌａｒｉｓ、Ｓｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍｖａｒｉａｂｉｌｅ、Ｓｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍ、またはＳｙｎｔｒｏｐｈｏｃｏｃｃｕｓｓｐ．のうちの１つ以上による感染症または腸管支配を含む、請求項１５～１７のいずれかに記載の方法。
前記細菌性の感染症または腸管支配が、薬剤耐性細菌による感染症または腸管支配を含む、請求項１５～１８のいずれかに記載の方法。
前記薬剤耐性細菌が、抗生物質耐性細菌（ＡＲＢ）、抗生物質耐性Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、カルバペネム耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（ＣＲＥ）、広域スペクトルベータラクタマーゼ産生Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ（ＥＳＢＬ－Ｅ）、フルオロキノロン耐性Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、広域スペクトルベータラクタム耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（ＥＳＢＬ）、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（ＶＲＥ）、多剤耐性Ｅ．ｃｏｌｉ、または多剤耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａのうちの１つ以上を含む、請求項１５～１９のいずれかに記載の方法。
前記対象が、回腸嚢肛門吻合（ＩＰＡＡ）手術を受けたか、または受ける予定であり、前記疾患、前記状態、または前記障害が回腸嚢炎を含む、請求項１～８のいずれかに記載の方法。
回腸嚢炎の防止、または前記回腸嚢炎の発生率または重症度の低減をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象が、回腸嚢肛門吻合（ＩＰＡＡ）手術を受けたか、または受ける予定であり、前記方法が、前記対象に、（ｉ）少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを投与することを含み、前記感染症が細菌感染症を含む、前記方法。
前記プレバイオティクス混合物が、少なくとも１０種のヒトミルクオリゴ糖を含む、請求項１～２２のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物が、少なくとも２５種のヒトミルクオリゴ糖を含む、請求項１～２３のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物が、少なくとも５０種のヒトミルクオリゴ糖を含む、請求項１～２４のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物が、少なくとも５０種のヒトミルクオリゴ糖を含む、請求項１～２５のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物が、２’－フコシル－ラクトース、３’－フコシル－ラクトース、３’－シアリル－ラクトース、６’－シアリル－ラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオース、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩ、ラクトジフコテトラオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、シアリルラクト－Ｎ－テトラオースｃ、シアリルラクト－Ｎ－テトラオースｂ、またはジシアリルラクト－Ｎ－テトラオースのうちの１つ以上を含む、請求項１～２６のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物が、２’－フコシル－ラクトース、３’－フコシル－ラクトース、３’－シアリル－ラクトース、６’－シアリル－ラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオース、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩ、ラクトジフコテトラオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、シアリルラクト－Ｎ－テトラオースｃ、シアリルラクト－Ｎ－テトラオースｂ、及びジシアリルラクト－Ｎ－テトラオースを含む、請求項１～２７のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物が、２’－フコシル－ラクトース、３’－フコシル－ラクトース、３’－シアリル－ラクトース、６’－シアリル－ラクトース、ラクト－Ｎ－テトラオース、ラクト－Ｎ－ネオ－テトラオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩＩ、シアリル－ラクト－Ｎ－テトラオースｂ、シアリル－ラクト－Ｎ－テトラオースｃ、ラクト－Ｎ－ジフコ－ヘキサオースＩ、ラクト－Ｎ－ジフコ－ヘキサオースＩＩ、ラクト－Ｎ－ヘキサオース、パラ－ラクト－Ｎ－ヘキサオース、ジシアリルラクト－Ｎ－テトラオース、フコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオース、ジフコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオースａ、及びジフコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオースｂを含む、請求項１～２８のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物が、プールされたヒトミルクからの濃縮された透過液であるか、それに由来するか、またはそれを含み、前記透過液が、ヒトスキムミルクの限外濾過から取得され、前記ヒトスキムミルクが、プールされたヒトミルクからクリームを除去することによって取得され、前記プールされたヒトミルクが、複数のヒトミルクドナーのミルクからプールされる、請求項１～２９のいずれかに記載の方法。
腸内マイクロバイオームのディスバイオシス、炎症、感染症、アレルギー、または免疫機能障害のうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、
（ｉ）少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、または少なくとも１００種のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物であって、前記プレバイオティクス混合物が、濃縮されたヒトミルク透過液であるか、それに由来するか、またはそれを含み、前記ヒトミルク透過液が、プールされたヒトミルクから取得されたヒトスキムミルクの限外濾過から取得され、前記プールされたヒトミルクが、複数のヒトミルクドナーのミルクからプールされたものである、前記プレバイオティクス混合物と、
（ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを投与することを含む、前記方法。
前記プールされたヒトミルクが、少なくとも２５、５０、または１００名のヒトミルクドナーのミルクからプールされる、請求項３０または３１に記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物が、少なくとも１種の合成ヒトミルクオリゴ糖を含む、請求項１～３２のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物及び前記プロバイオティクス株が経口投与される、請求項１～３３のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物及び前記プロバイオティクス株が、同じ日に少なくとも１日間投与される、請求項１～３４のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物及び前記プロバイオティクス株が、同じ日に少なくとも３日間連続して投与される、請求項１～３５のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物及び前記プロバイオティクス株が、同じ日に少なくとも７日間連続して投与される、請求項１～３６のいずれかに記載の方法。
前記方法が、少なくとも第１の治療フェーズ及び第２の治療フェーズを含み、前記第１の治療フェーズが、前記対象に前記プレバイオティクス混合物及び前記プロバイオティクス株を同じ日に少なくとも１日間投与することを含み、前記第２の治療フェーズが、前記第１の治療フェーズの終了後に、任意選択で終了直後に開始し、前記プレバイオティクス混合物を少なくとも１日間投与することを含み、前記プロバイオティクス株が、前記第２の治療フェーズ中に投与されない、請求項１～３７のいずれかに記載の方法。
前記第２の治療フェーズが、前記対象に、少なくとも３日間連続して毎日前記プレバイオティクス混合物を投与することを含む、請求項３８に記載の方法。
前記第２の治療フェーズが、前記対象に、少なくとも７日間連続して毎日前記プレバイオティクス混合物を投与することを含む、請求項３８または３９に記載の方法。
前記第１の治療フェーズの長さが３日～１４日であり、前記第２の治療フェーズの長さが３日～１４日である、請求項３８～４０のいずれかに記載の方法。
前記第１の治療フェーズの長さが約７日であり、前記第２の治療フェーズの長さが約７日である、請求項３８～４１のいずれかに記載の方法。
前記プロバイオティクス株が、１日当たり少なくとも５×１０^６コロニー形成単位（ＣＦＵ）の量で投与される、請求項１～４２のいずれかに記載の方法。
前記プロバイオティクス株が、１日当たり少なくとも８×１０^７コロニー形成単位（ＣＦＵ）の量で投与される、請求項１～４３のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物が、１日当たり少なくとも５００ｍｇの総ヒトミルクオリゴ糖の量で投与される、請求項１～４４のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物が、１日当たり０．５ｇ～２５ｇ、１ｇ～５ｇ、２ｇ～３ｇ、３ｇ～６ｇ、４ｇ～５ｇ、５ｇ～１０ｇ、８ｇ～１０ｇ、１０ｇ～２０ｇ、１５ｇ～２５ｇ、１５ｇ～２０ｇ、または１７ｇ～１９ｇの総ヒトミルクオリゴ糖の量で投与される、請求項１～４５のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物及び／または前記プロバイオティクス株が腸溶性コーティングで投与される、請求項１～４６のいずれかに記載の方法。
ヒスタミン－２受容体アンタゴニストを投与することをさらに含み、前記ヒスタミン－２受容体アンタゴニストが前記プロバイオティクス株の投与の少なくとも１時間前に投与され、任意選択で、前記ヒスタミン－２受容体アンタゴニストがファモチジンである、請求項１～４７のいずれかに記載の方法。
前記対象が、前記プロバイオティクス株の投与の少なくとも約６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、２日、３日、４日、５日、７日、１０日、２週間、３週間、または４週間前に、プロトンポンプ阻害剤を投与されていない、請求項１～４７のいずれかに記載の方法。
前記対象が、前記プロバイオティクス株の投与前の少なくとも約６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、２日、３日、４日、５日、７日、１０日、２週間、３週間、または４週間の間、ベンズイミダゾール誘導体を投与されていない、請求項１～４７のいずれかに記載の方法。
前記対象が、前記プロバイオティクス株の投与前の少なくとも約６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、２日、３日、４日、５日、７日、１０日、２週間、３週間、または４週間の間、オメプラゾールを投与されていない、請求項１～４８のいずれかに記載の方法。
前記プロバイオティクス株及び前記プレバイオティクス混合物の両方が、ベンズイミダゾール誘導体を含まないか、または本質的に含まない、請求項１～５１のいずれかに記載の方法。
前記対象が、少なくとも６か月、１２か月、２歳、５歳、１２歳、または１８歳のヒト対象である、請求項１～５２のいずれかに記載の方法。
前記対象が、小児、青年、または成人のヒト対象である、請求項１～５３のいずれかに記載の方法。
前記対象がヒトの成人である、請求項１～５４のいずれかに記載の方法。
腸内マイクロバイオームのディスバイオシス、炎症、感染症、アレルギー、または免疫機能障害のうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止のためのプレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株のそれを必要とする対象における使用であって、前記プレバイオティクス混合物が１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含み、前記プロバイオティクス株が前記１種以上のヒトミルクオリゴ糖の消費が可能である、前記使用。
腸内マイクロバイオームのディスバイオシス、炎症、感染症、アレルギー、または免疫機能障害のうちの１つ以上に関連する疾患、障害、または状態の治療または防止のための医薬品の製造に使用するためのプレバイオティクス混合物及び少なくとも１種のプロバイオティクス株であって、前記プレバイオティクス混合物が１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含み、前記プロバイオティクス株が前記１種以上のヒトミルクオリゴ糖の消費が可能である、前記プレバイオティクス混合物及び前記少なくとも１種のプロバイオティクス株。
少なくとも１種のプロバイオティクス細菌株と、１種以上のヒトミルクオリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物とを含む、キットであって、前記プロバイオティクス株が、前記１種以上のヒトミルクオリゴ糖の内在化及び消費が可能である、前記キット。
前記プロバイオティクス株がＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの株を含む、請求項５８に記載のキット。
前記プロバイオティクス株が、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、またはＢ．ｂｉｆｉｄｕｍの株を含む、請求項５８または請求項５９に記載のキット。
前記プレバイオティクス混合物が、少なくとも２種、少なくとも５種、少なくとも１０種、少なくとも２５種、少なくとも５０種、少なくとも１００種、少なくとも１２５種、または少なくとも１５０種のヒトミルクオリゴ糖を含む、請求項５８～６０のいずれかに記載のキット。
前記プレバイオティクス混合物が、少なくとも２５種のヒトミルクオリゴ糖を含む、請求項５８～６１のいずれかに記載のキット。
前記プレバイオティクス混合物が、ヒトミルクオリゴ糖ではないオリゴ糖を含まないか、または本質的に含まない、請求項５８～６２のいずれかに記載のキット。
前記プレバイオティクス混合物が、プールされたヒトミルクからの濃縮された限外濾過透過液であるか、それから取得されるか、またはそれを含む、請求項５８～６３のいずれかに記載のキット。
前記プロバイオティクス株が、１つ以上の個別のプロバイオティクス用量に組み込まれ、前記プレバイオティクス混合物が、１つ以上の個別のプレバイオティクス用量に組み込まれている、請求項５８～６４のいずれかに記載のキット。
前記１つ以上の個別のプロバイオティクス用量が各々、少なくとも１×１０^３コロニー形成単位（ＣＦＵ）を含む、請求項６５に記載のキット。
前記１つ以上の個別のプロバイオティクス用量が各々、少なくとも８×１０^７コロニー形成単位（ＣＦＵ）を含む、請求項６５または６６に記載のキット。
前記１つ以上のプレバイオティクス用量が、５００ｍｇ～２５ｇの総ヒトミルクオリゴ糖を含む、請求項６５～６７のいずれかに記載のキット。
前記１つ以上の個別のプレバイオティクス用量が、１日当たり０．５ｇ～２５ｇ、１ｇ～５ｇ、２ｇ～３ｇ、３ｇ～６ｇ、４ｇ～５ｇ、５ｇ～１０ｇ、８ｇ～１０ｇ、１０ｇ～２０ｇ、１５ｇ～２５ｇ、１５ｇ～２０ｇ、または１７ｇ～１９ｇの総ヒトミルクオリゴ糖を含む、請求項６５～６８のいずれかに記載のキット。
前記１つ以上の個別のプレバイオティクス用量が０．１％未満のラクトースを含む、請求項６５～６９のいずれかに記載のキット。
請求項５８～７０のいずれかに記載のキットと、使用説明書とを含む製造品であって、前記使用説明書に請求項１～５５のいずれかに記載の方法が記載されている、前記製造品。
高アンモニア血症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、オリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物を投与することを含み、（ｉ）前記混合物が、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を組み込むオリゴ糖を含まないか、もしくは本質的に含まない、または（ｉｉ）前記混合物中の窒素を含むオリゴ糖の重量パーセンテージが５０％未満である、前記方法。
アンモニアのレベルまたは量の減少をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、オリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物を投与することを含み、（ｉ）前記混合物が、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を組み込むオリゴ糖を含まないか、もしくは本質的に含まない、または（ｉｉ）前記混合物中の窒素を含むオリゴ糖の重量パーセンテージが５０％未満である、前記方法。
前記混合物の各オリゴ糖の消費が可能なプロバイオティクス細菌株を投与することをさらに含む、請求項７２または７３に記載の方法。
前記対象が、高アンモニア血症、肝性脳症、または尿素サイクル異常症を有するか、そのリスクがあるか、またはその疑いがある、請求項７２～７４のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物が、１種以上のヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）を含む、請求項７２～７５のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物の全てまたは本質的に全ての前記オリゴ糖がヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）である、請求項７２～７６のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物が、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を組み込むオリゴ糖を含まないか、または本質的に含まない、請求項７２～７７のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物が、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、または少なくとも７種のオリゴ糖を含む、請求項７２～７８のいずれかに記載の方法。
窒素を含む前記プレバイオティクス混合物中のオリゴ糖の重量パーセンテージが、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満である、請求項７２～７９のいずれかに記載の方法。
前記混合物が、窒素を含むオリゴ糖を含まないか、または本質的に含まない、請求項７２～８０のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物中のオリゴ糖の５０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２５重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、または１重量％未満が、５つ以上の単糖残基を含むオリゴ糖である、請求項７２～８１のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物が、５個以上の単糖残基を含むオリゴ糖を含まないか、または本質的に含まない、請求項７２～８２のいずれかに記載の方法。
前記プロバイオティクス株がＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの株であり、任意選択で、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｌｏｎｇｕｍ、Ｂ．ｂｒｅｖｅ、またはＢ．ｂｉｆｉｄｕｍの株である、請求項７２～８３のいずれかに記載の方法。
前記プロバイオティクス株が、前記混合物のオリゴ糖の内在化が可能である、請求項７２～８４のいずれかに記載の方法。
高アンモニア血症を治療または防止する方法であって、それを必要とする対象に、（ｉ）オリゴ糖を含むプレバイオティクス混合物であって、前記プレバイオティクス混合物の全てまたは本質的に全ての前記オリゴ糖が、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を取り込まないヒトミルクオリゴ糖である、前記プレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）プロバイオティクス細菌株であって、前記プロバイオティクス株が、ＨＭＯの内在化が可能なＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍである、前記プロバイオティクス細菌株とを投与することを含む、前記方法。
アンモニアの低減をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、（ｉ）オリゴ糖のプレバイオティクス混合物であって、前記プレバイオティクス混合物の全てまたは本質的に全ての前記オリゴ糖が、Ｎ－アセチルグルコサミン残基を取り込まないヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）である、前記プレバイオティクス混合物と、（ｉｉ）プロバイオティクス細菌株であって、前記プロバイオティクス株がＨＭＯの内在化が可能なＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ株である、前記プロバイオティクス細菌株とを投与することを含む、前記方法。
前記プロバイオティクス株が、Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓの株である、請求項７４～８７のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物が、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、または６’－シアリルラクトースのうちの１つ以上を含む、請求項７２～８８のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物が、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースを含む、請求項７２～８８のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物の前記オリゴ糖が、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースからなるか、またはそれらから本質的になる、請求項７２～８８のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物が、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、またはジフコシルラクトースのうちの１つ以上を含む、請求項７２～８８のいずれかに記載の方法。
前記プレバイオティクス混合物が、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びジフコシルラクトースを含む、請求項７２～８８のいずれかに記載の方法。
前記混合物のオリゴ糖が、２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びジフコシルラクトースからなるか、またはそれらから本質的になる、請求項７２～８８のいずれかに記載の方法。
高アンモニア血症を治療または防止する方法であって、それを必要とする対象に、ｉ）２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、ジフコシルラクトース、３’－シアリルラクトース、及び６’－シアリルラクトースを含むプレバイオティクス混合物と、ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを投与することを含む、前記方法。
高アンモニア血症を治療または防止する方法であって、それを必要とする対象に、ｉ）２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、及びジフコシルラクトースを含むプレバイオティクス混合物と、ｉｉ）Ｂ．ｌｏｎｇｕｍｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔｉｓのプロバイオティクス株とを投与することを含む、前記方法。
前記対象が、肝性脳症を有するか、その疑いがあるか、またはそのリスクがある、請求項７２～９６のいずれかに記載の方法。
前記対象が、尿素サイクル異常症を有するか、その疑いがあるか、またはそのリスクがある、請求項７２～９６のいずれかに記載の方法。