CN116997341A - 合生素治疗方案 - Google Patents

Abstract

本文提供了尤其可用于治疗或预防可能与炎症、感染、过敏、免疫功能障碍或肠道微生物组的生态失调相关的疾病、病症或病状，如移植物抗宿主病(GVHD)的组合物、方法、策略、试剂盒和制品。在一些方面，本发明提供了合成或源自人乳的益生元与益生菌菌株，如能够内化和消耗益生元的菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longumsubsp.infantis)的协同组合。

Description

合生素治疗方案

相关申请交叉引用

本申请要求于2021年1月12日提交的标题为“合生素治疗方案(SYNBIOTICTREATMENT REGIMENS)”的美国临时申请第63/136,469号和于2021年3月24日提交的标题为“合生素治疗方案(SYNBIOTIC TREATMENT REGIMENS)”的美国临时申请第63/165,549号的优先权；所述两个申请的内容都通过引用以其整体并入本文。

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技术领域

本文提供了尤其可用于治疗或预防可能与炎症、感染、过敏、免疫功能障碍或肠道微生物组的生态失调相关的疾病、病症或病状，如移植物抗宿主病(GVHD)的组合物、方法、策略、试剂盒和制品。在一些方面，本发明提供了合成或源自人乳的益生元与益生菌菌株，如能够内化和消耗益生元的菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longumsubsp.infantis)的协同组合。

背景技术

微生物组被认为是人类健康的关键调节剂，如在某种程度上，其已被认为是人体的‘必要器官’。对于大多数个体，在身体上或体内，如在肠中发现的微生物菌落通常是良性的或有益的。这些有益且适当大小的微生物菌落实施一系列有用且必要的功能，如帮助消化或预防致病性微生物的生长。如由于致病性微生物的存在或扩增或微生物菌落的多样性丧失而对微生物组组成产生的改变可能导致处于生态失调状态。虽然已在各种疾病中描述了微生物组生态失调，但安全地促进‘健康’微生物组一直很困难，尤其是在可能易受伤害或免疫受损的受试者中。此外，微生物组在健康个体中可能不同，从而增加了对可以如何定义“健康”微生物组的困惑，更不用说促进或发展。

本领域中需要的是用于安全地治疗或改善微生物组的生态失调，以及用于治疗或预防涉及可能与生态失调相关的炎症、感染、过敏或免疫功能障碍的病症或疾病的组合物和方法。

发明内容

本文提供了含有益生元，例如，如人乳寡糖等非消化性碳水化合物，以及一种或多种能够消耗益生元的益生菌菌株的组合物、试剂盒、制品及其使用方法。在一些方面，所述益生元可以包含含有人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物以及一种或多种合成人乳寡糖中的一者或两者。可以施用所述益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成人乳寡糖，以促进、增强或维持益生菌的定植、植入或扩增。所提供的组合物、试剂盒和制品尤其可用于治疗或预防疾病或病状，如涉及炎症、免疫系统紊乱、过敏或肠道微生物组的生态失调的疾病或病状。在一些方面，所提供的组合物、试剂盒和制品可用于治疗、预防和/或降低移植物抗宿主病(GVHD)的风险或可能性。

本文提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的与肠道微生物组的生态失调、炎症、感染、过敏或免疫功能障碍中的一种或多种相关的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(i)包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物；(ii)至少一种能够消耗人乳寡糖的益生菌菌株；以及(iii)一种或多种合成人乳寡糖；其中所述一种或多种合成人乳寡糖在其中施用所述浓缩人乳渗透物组合物或所述益生菌菌株中的一者或两者一天后一天施用至少一次。

本文还提供了一种用于维持有需要的受试者体内的至少一种益生菌菌株的植入，以治疗或预防所述受试者的与肠道微生物组的生态失调、炎症、感染、过敏或免疫功能障碍中的一种或多种相关的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种合成人乳寡糖，其中所述受试者先前已被施用所述益生菌菌株和包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物，并且其中所述益生菌菌株能够消耗人乳寡糖。

在一些实施例中，所述益生菌菌株能够内化人乳寡糖。在一些实施例中，所述益生菌菌株包括双歧杆菌属菌株。在一些实施例中，所述益生菌菌株包括长双歧杆菌婴儿亚种(B.longumsubsp.infantis)、长双歧杆菌长亚种(B.longumsubsp.longum)、短双歧杆菌(B.breve)或两歧双歧杆菌(B.bifidum)的菌株。在一些实施例中，所述益生菌菌株包括长双歧杆菌婴儿亚种。

在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物包括至少10种、至少25种、至少50种或至少100种人乳寡糖。在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物包括至少10种人乳寡糖。在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物包括2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-二岩藻六糖I、乳二岩藻四糖、乳-N-岩藻五糖I、唾液酸乳-N-四糖c、唾液酸乳-N-四糖b和二唾液酸乳-N-四糖。在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物从通过人脱脂乳的超滤产生的人乳渗透物获得，其中所述人脱脂乳通过从汇集的人乳中去除乳脂而获得，并且其中所述汇集的人乳从多个人乳供体的乳汁中汇集。在一些实施例中，所述汇集的人乳由至少25个、50个或100个人乳供体的乳汇集。

在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖、乳-N-岩藻五糖I、乳-N-岩藻五糖II、乳-N-岩藻五糖III、唾液酸乳-N-四糖a、唾液酸乳-N-四糖b、唾液酸乳-N-四糖c、乳-N-二岩藻六糖I、乳-N-二岩藻六糖II、乳-N-六糖、对乳-N-六糖、二唾液酸乳-N-四糖、岩藻基乳-N-六糖、二岩藻基乳-N-六糖a、二岩藻基乳-N-六糖b、乳二岩藻四糖、6'半乳糖基乳糖、3'半乳糖基乳糖、3-唾液酸基-3-岩藻糖基乳糖、唾液酸基岩藻基乳-N-四糖、唾液酸乳-N-岩藻五糖V、二唾液酸乳-N-岩藻五糖II、二唾液酸乳-N-岩藻五糖V、乳-N-新二岩藻六糖II、3-岩藻基唾液酸乳-N-四糖c、对乳-N-新六糖、乳-N-八糖、乳-N-新八糖、乳-N-新六糖、乳-N-岩藻五糖V、异乳-N-八糖、对乳-N-八糖、乳-十糖或唾液酸乳-N-岩藻五糖I。在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-二岩藻六糖I、乳二岩藻四糖、乳-N-岩藻五糖I、唾液酸乳-N-四糖c、唾液酸乳-N-四糖b或二唾液酸乳-N-四糖。

在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。在具体实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的两种或更多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的至少三种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。在某些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖包括2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖和乳-N-新四糖。

在一些实施例中，所述疾病、病症或病状包括以下中的一种或多种：肥胖症、II型糖尿病、慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、感染、主导传染病、肠切除或与慢性腹泻相关的病状。在一些实施例中，所述疾病、病症或病状包括以下中的一种或多种：肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、短肠综合征(SBS)、乳糜泻、小肠细菌过度生长(SIBO)、胃肠炎、漏肠综合征、结肠袋炎或胃淋巴瘤。

在一些实施例中，所述疾病、病状或病症是移植物抗宿主病。在一些实施例中，所述受试者已接受或将接受同种异体造血干细胞移植。

在一些实施例中，所述疾病、病状或病症与感染相关。在一些实施例中，所述感染包括细菌感染或肠主导。在一些实施例中，所述细菌感染或肠主导包括通过以下中的一种或多种物种、亚种或菌株的感染或肠主导：气单胞菌属(Aeromonas)、芽孢杆菌属(Bacillus)、博德氏菌属(Bordetella)、伯氏疏螺旋体属(Borrelia)、布鲁氏菌属(Brucella)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣体属(Chlamydophila)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、梭菌属(Clostridium)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、柯克斯体属(Coxiella)、埃立克体属(Ehrlichia)、肠杆菌属(Enterobacter)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、肠球菌属(Enterococcus)、埃希氏菌属(Escherichia)、弗朗西斯氏菌属(Francisella)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、螺旋杆菌属(Helicobacter)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、军团杆菌属(Legionella)、钩端螺旋体属(Leptospira)、李斯特菌属(Listeria)、摩根氏菌属(Morganella)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、支原体属(Mycoplasma)、奈瑟菌属(Neisseria)、东方体属(Orientia)、邻单胞菌属(Plesiomonas)、变形杆菌属(Proteus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、立克次氏体属(Rickettsia)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏杆菌属(Shigella)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、密螺旋体菌属(Treponema)、弧菌属(Vibrio)或耶尔森菌属(Yersinia)，任选地以下中的一种或多种：嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、肠凝性大肠杆菌(enteroaggregative Escherichiacoli)、肠出血性大肠杆菌(enterohemorrhagic Escherichia coli)、肠侵袭性大肠杆菌(enteroinvasive Escherichia coli)、肠致病性大肠杆菌(enteropathogenic E.coli)、肠毒素性大肠杆菌(enterotoxigenic Escherichia coli)、大肠杆菌0157:H7(Escherichia coli 0157:H7)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellia pneumonia)、单核细胞增生性李斯特菌(Lysteriamonocytogenes)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibriovulnificus)或小肠结肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterocolitica)。

在一些实施例中，所述细菌感染或肠主导包括通过以下中的一种或多种的感染或肠主导：弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、克氏柠檬酸杆菌(Citrobacterkoseri)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、大肠杆菌(Escherichia coli)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、摩氏摩根氏菌属(Morganella morganii)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、咽峡炎链球菌(Streptococcus anginosus)、澳洲链球菌(Streptococcus australis)、星座链球菌(Streptococcus constellatus)、冠链球菌(Streptococcus cristatus)、格氏链球菌(Streptococcus gordonii)、婴儿链球菌(Streptococcus infantis)、中间链球菌(Streptococcus intermedius)、缓症链球菌(Streptococcus mitis)、变形链球菌(Streptococcus mutans)、寡发酵链球菌(Streptococcusoligofermentans)、口腔链球菌(Streptococcus oralis)、副血链球菌(Streptococcus parasanguinis)、腓骨链球菌(Streptococcus peroris)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、假肺炎链球菌(Streptococcuspseudopneumoniae)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)、血链球菌(Streptococcus sanguinis)、远缘链球菌(Streptococcus sobrinus)、苏黎世链球菌(Streptococcus tigurinus)或前庭链球菌(Streptococcus vestibularis)。

在一些实施例中，所述细菌感染或肠主导包括通过耐药性细菌的感染或肠主导。在一些实施例中，所述耐药性细菌包括以下中的一种或多种：抗生素抗性细菌(antibiotic-resistant bacterium，ARB)、抗生素抗性变形杆菌(Antibiotic-resistantProteobacteria)、抗碳青霉烯类肠杆菌科(Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE)、产生广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科(Extended Spectrum Beta-Lactamase producingEnterobacteriaceae，ESBL-E)、抗氟喹诺酮类肠杆菌科(fluoroquinolone-resistantEnterobacteriaceae)、抗广谱β-内酰胺酶类肠球菌(extended spectrum beta-lactamresistant Enterococci，ESBL)、抗万古霉素类肠球菌(vancomycin-resistantEnterococci，VRE)、多重耐药性大肠杆菌(multi-drug resistant E.coli)或多重耐药性克雷伯氏菌(multi-drug resistant Klebsiella)。在一些实施例中，所述受试者已经受或将经受回肠袋肛门吻合术(IPAA)手术，并且其中所述疾病、病状或病症包括结肠袋炎。

在一些实施例中，所述方法包括两个或更多个治疗期，其中所述两个或更多个治疗期包括第一益生菌治疗期和一个或多个后续治疗期；其中所述第一益生菌治疗期包括向所述受试者施用所述至少一种益生菌菌株和所述浓缩人乳渗透物组合物；并且其中所述一个或多个后续治疗期包括至少一种合成益生元治疗期，所述合成益生元治疗期包括向所述受试者施用所述一种或多种合成人乳寡糖。

在一些实施例中，所述第一益生菌治疗期包括在所述治疗期的持续时间内，每隔一天向所述受试者施用至少一次所述至少一种益生菌菌株和所述浓缩人乳渗透物组合物。在一些实施例中，所述第一益生菌治疗期包括在所述治疗期的持续时间内，每天向所述受试者施用至少一次所述至少一种益生菌菌株和所述浓缩人乳渗透物组合物。在一些实施例中，所述第一益生菌治疗期的持续时间为至少1天，任选地约1天至约14天、约3天至约10天或约7天。在一些实施例中，所述合成益生元治疗期包括在所述治疗期的持续时间内，每天向所述受试者施用至少一次所述一种或多种合成人乳寡糖。在一些实施例中，所述合成益生元治疗的持续时间为至少1天、至少7天、至少14天或至少30天。

在一些实施例中，所述一个或多个后续治疗期包括渗透物治疗期，其中所述渗透物治疗期在所述第一益生菌治疗期之后并且在所述合成益生元治疗期之前，其中所述渗透物治疗期包括在所述治疗期的持续时间内，每隔一天向所述受试者施用至少一次所述浓缩人乳渗透物组合物。在一些实施例中，所述渗透物治疗期的持续时间为至少1天，任选地约1天至约14天、约3天至约10天或约7天。

在一些实施例中，所述方法包括第一、第二和第三治疗期：其中所述第一治疗期包括在所述第一治疗期的持续时间内，每隔一天向所述受试者施用至少一次所述至少一种益生菌菌株和所述浓缩人乳渗透物组合物；其中所述第二治疗期包括在所述第二治疗期的持续时间内，每隔一天向所述受试者施用至少一次所述浓缩人乳渗透物组合物；并且其中所述第三治疗期包括在所述第三治疗期的持续时间内，每天向所述受试者施用至少一次所述一种或多种合成人乳寡糖；其中所述第一、第二和第三治疗期中的每一个的持续时间为至少1天，任选地约1天至约14天、约3天至约10天或约7天。

在一些实施例中，所述至少一个后续治疗期在所述第一益生菌治疗期后立即开始。在一些实施例中，在至少一个后续治疗期期间不向受试者施用所述至少一种益生菌菌株。在一些实施例中，在至少一个后续治疗期期间，未向所述受试者施用所述浓缩人乳渗透物组合物。

在一些实施例中，所述方法包括第一治疗期、第二治疗期和第三治疗期；其中所述第一治疗期包括每天向所述受试者施用至少一次所述至少一种益生菌菌株和所述浓缩人乳渗透物组合物；其中所述第二期包括每天向所述受试者施用至少一次所述浓缩人乳渗透物组合物；并且其中所述第三治疗期包括每天向所述受试者施用至少一次一种或多种合成人乳寡糖。

在一些实施例中，所述至少一种益生菌菌株以每天至少5x 10⁶个菌落形成单位(CFU)的量施用。在一些实施例中，所述益生菌菌株以每天至少8x 10⁷个菌落形成单位(CFU)的量施用。在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物以每天至少500mg的总人乳寡糖的量施用。在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物以每天介于0.5g与25g之间、1g与5g之间、2g与3g之间、3g与6g之间、4g与5g之间、5g与10g之间、8g与10g之间、10g与20g之间、15g与25g之间、15g与20g之间或17g与19g之间的总人乳寡糖的量施用。在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖以每天至少500mg的总人乳寡糖的量施用。在一些实施例中，益生元混合物以每天介于0.5g与25g之间、1g与5g之间、2g与3g之间、3g与6g之间、4g与5g之间、5g与10g之间、8g与10g之间、10g与20g之间、15g与25g之间、15g与20g之间或17g与19g之间的总人乳寡糖的量施用。

本文还提供了一种治疗或预防有需要的受试者的与肠道微生物组的生态失调、炎症、感染、过敏或免疫功能障碍中的一种或多种相关的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(i)至少一种能够消耗人乳寡糖的益生菌菌株；以及(ii)以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。在一些实施例中，所述受试者将接受或已接受同种异体造血干细胞移植，并且所述疾病、病症或病状是移植物抗宿主病。

另外提供了一种用于维持有需要的受试者体内的至少一种益生菌菌株的植入，以治疗或预防有需要的受试者的与肠道微生物组的生态失调、炎症、感染、过敏或免疫功能障碍中的一种或多种相关的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种合成人乳寡糖，所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的至少一种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖；其中所述受试者先前已被施用所述益生菌菌株和包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物，并且其中所述益生菌菌株能够消耗人乳寡糖，任选地其中所述益生菌菌株是长双歧杆菌婴儿亚种。

还提供了一种用于维持有需要的受试者体内的至少一种益生菌菌株的植入，以治疗或预防有需要的受试者的与肠道微生物组的生态失调、炎症、感染、过敏或免疫功能障碍中的一种或多种相关的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种合成人乳寡糖，其中所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖，其中所述受试者先前已被施用所述至少一种益生菌菌株和包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物，并且其中所述益生菌菌株能够消耗人乳寡糖，任选地其中所述益生菌菌株是长双歧杆菌婴儿亚种。

在一些实施例中，所述病状、疾病或病症是炎性疾病。在某些实施例中，所述炎性疾病是炎性肠病、多发性硬化、类风湿性关节炎、哮喘或食物过敏中的一种或多种。在具体实施例中，所述受试者处于重症监护病房中和/或是老年患者。在一些实施例中，所述方法降低所述受试者的感染风险。在某些实施例中，所述感染是细菌感染或肠主导，任选地与耐药性或抗生素抗性细菌相关。

本文还提供了一种治疗或预防高血氨症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖和长双歧杆菌婴儿亚种。

本文提供了一种用于维持有需要的受试者体内的长双歧杆菌婴儿亚种的益生菌菌株的植入，以治疗或预防所述受试者的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种合成人乳寡糖，其中所述受试者先前已被施用所述长双歧杆菌婴儿亚种和包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物。

在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物从通过人脱脂乳的超滤产生的人乳渗透物获得，其中所述人脱脂乳通过从汇集的人乳中去除乳脂而获得，并且其中所述汇集的人乳从至少50个、100个或150个人乳供体的乳汁中汇集；并且其中所述浓缩人乳渗透物组合物包括至少10种、至少25种、至少50种或至少100种人乳寡糖。

在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖或二岩藻糖基乳糖。在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的两种或更多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖，任选地2'-岩藻糖基乳糖和乳-N-四糖。

在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖每隔一天施用至少一次持续至少3、5、7、10、14、21或28天。在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖每天施用至少一次持续至少3、5、7、10、14、21或28天。在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖以每天至少2g、5g、10g、15g、20g、22g或25g的总人乳寡糖的量施用。在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖以每天10g至25g的总人乳寡糖的量施用。

在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种先前以每天至少5x 10⁶个菌落形成单位(CFU)的量向所述受试者施用持续至少3天。在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种先前以每天至少1x 10⁸个菌落形成单位(CFU)的量向所述受试者施用持续至少7天、9天或14天。在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物包括至少10种、至少25种、至少50种或至少100种人乳寡糖，并且所述人乳寡糖包括2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-二岩藻六糖I、乳二岩藻四糖、乳-N-岩藻五糖I、唾液酸乳-N-四糖c、唾液酸乳-N-四糖b和二唾液酸乳-N-四糖。

在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物先前以每天至少1g、2g、3g、4g、4.5g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、12g、15g、18g、20g、22g或25g的总人乳寡糖的量施用持续至少3天。在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物先前以10g至25g的总人乳寡糖的量施用持续至少7、9或14天。在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种和所述浓缩人乳渗透物组合物先前在同一天向所述受试者施用持续至少3天、5天、7天、9天或14天。

具体实施例提供了一种用于维持有需要的受试者体内的长双歧杆菌婴儿亚种的益生菌菌株的植入，以治疗或预防所述受试者的与肠道微生物组的生态失调、炎症、感染、过敏或免疫功能障碍中的一种或多种相关的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括以每天10g至25g的总人乳寡糖的量向所述受试者施用一种或多种合成人乳寡糖持续至少7天，其中所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖或二岩藻糖基乳糖；其中所述受试者先前已被施用所述长双歧杆菌婴儿亚种和包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物；其中所述受试者先前已被施用每天至少1x10⁸个菌落形成单位(CFU)的长双歧杆菌婴儿亚种至少7天；其中所述受试者先前已被施用以每天至少10g的总人乳寡糖的量的所述浓缩人乳渗透物组合物至少7天；并且其中所述长双歧杆菌婴儿亚种和所述浓缩人乳渗透物组合物先前在同一天向所述受试者施用持续至少3天、5天或7天。某些实施例进一步包括在已施用至少一个剂量的所述一种或多种合成人乳寡糖之后，施用至少一个剂量的浓缩人乳渗透物。在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物的所述至少一个剂量在所述一种或多种合成人乳寡糖的剂量之间施用至少一次。

本文还提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(i)包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物；(ii)长双歧杆菌婴儿亚种的至少一种益生菌菌株；以及(iii)一种或多种合成人乳寡糖；其中所述一种或多种合成人乳寡糖在其中施用长双歧杆菌婴儿亚种一天后一天施用至少一次；并且其中所述一种或多种合成人乳寡糖在未施用所述浓缩人乳渗透物组合物的一天施用至少一次。

在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物从通过人脱脂乳的超滤产生的人乳渗透物获得，其中所述人脱脂乳通过从汇集的人乳中去除乳脂而获得，并且其中所述汇集的人乳从至少50个、100个或150个人乳供体的乳汁中汇集；并且其中所述浓缩人乳渗透物组合物包括至少10种、至少25种、至少50种或至少100种人乳寡糖。

在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物以每天至少1g、2g、3g、4g、4.5g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、12g、15g、18g、20g、22g或25g的总人乳寡糖的量施用持续至少3天。在具体实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物以每天10g至25g的总人乳寡糖的量施用持续至少7、9或14天。在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种以每天至少5x 10⁶个菌落形成单位(CFU)的量向所述受试者施用持续至少3天。在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种以每天至少1x 10⁸个菌落形成单位(CFU)的量向所述受试者施用持续至少7天、9天或14天。在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种和所述浓缩人乳渗透物组合物在同一天向所述受试者施用持续至少3天、5天、7天、9天或14天。

在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖或二岩藻糖基乳糖；任选地以下中的一种或两种或更多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖每隔一天至少一次或每天至少一次施用持续至少3、5、7、10、14、21或28天。在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖以每天至少2g、5g、10g、15g、20g、22g或25g的总人乳寡糖的量，任选地以每天10g至25g的总人乳寡糖的量进行施用。

另外，本文提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的与肠道微生物组的生态失调、炎症、感染、过敏或免疫功能障碍中的一种或多种相关的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括施用长双歧杆菌婴儿亚种的益生菌菌株，其中所述方法包括两个或更多个治疗期，所述两个或更多个治疗期包括至少一个定植期和至少一个后续维持期；其中所述定植期包括向所述受试者施用：(i)所述长双歧杆菌婴儿亚种；以及(ii)包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物；并且其中所述至少一个维持期包括向所述受试者施用一种或多种合成人乳寡糖，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种可在所述至少一个维持期的整个持续时间内在所述受试者的肠道微生物组内检测到。

还提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的移植物抗宿主病的方法，所述方法包括施用长双歧杆菌婴儿亚种的益生菌菌株，其中所述方法包括两个或更多个治疗期，所述两个或更多个治疗期包括至少一个定植期和至少一个后续维持期；其中所述定植期包括向所述受试者施用：(i)长双歧杆菌婴儿亚种；以及(ii)包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物；并且其中所述至少一个维持期包括向所述受试者施用一种或多种合成人乳寡糖，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种可在所述至少一个维持期的整个持续时间内在所述受试者的肠道微生物组内检测到。

在一些实施例中，所述受试者接受同种异体造血干细胞移植，并且其中所述定植期在所述同种异体造血干细胞移植之前至少7、14或21天开始进行，并且至少持续到所述同种异体造血干细胞移植之后7、14、21、28、35天。在一些实施例中，所述受试者接受用抗生素进行治疗，所述治疗在所述同种异体造血干细胞移植之前至少5天开始，持续到所述同种异体造血干细胞移植之后至少5天，任选地其中所述抗生素包括以下中的一种或多种：第四代头孢菌素(fourth-generation cephalosporins)、糖肽(glycopeptide)、哌拉西林-他唑巴坦(piperacillin-tazobactam)、碳青霉烯(carbapenem)、氨基糖苷(aminoglycoside)或喹诺酮(quinolone)；并且其中所述定植期持续到用抗生素治疗结束后至少10天。在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物从通过人脱脂乳的超滤产生的人乳渗透物获得，其中所述人脱脂乳通过从汇集的人乳中去除乳脂而获得，并且其中所述汇集的人乳从多个人乳供体的乳汁中汇集，其中所述汇集的人乳从至少50个、100个或150个人乳供体的乳汁中汇集；并且其中所述浓缩人乳渗透物组合物包括至少10种、至少25种、至少50种或至少100种人乳寡糖。

在一些实施例中，所述定植期包括至少3天、5天、7天、9天或14天的持续时间。在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种在所述定植期期间每隔一天至少一次或每天至少一次向所述受试者进行施用。在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种在所述定植期期间以每天至少5x 10⁶个菌落形成单位(CFU)的量施用。在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种在所述定植期期间以每天至少1x 10⁸个菌落形成单位(CFU)的量向所述受试者施用。在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物在所述定植期期间向所述受试者施用至少三次、五次、七次、九次、十次或十四次。在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物在所述定植期期间每两天至少一次或每天至少一次进行施用。在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种和所述浓缩人乳渗透物组合物在所述定植期期间在同一天施用至少一次、三次、五次、七次、九次或十四次。

在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物以每天至少1g、2g、3g、4g、4.5g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、12g、15g、18g、20g、22g或25g的总人乳寡糖的量向所述受试者施用。在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种(i)可在所述定植期结束时在所述受试者的肠道微生物组内检测到；和/或(ii)可在所述定植期结束时以比可在所述定植期的第一天之前和/或第一天时检测到的量更大的量和/或作为所述受试者的肠道微生物组的总微生物群的较大部分检测到。在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖在所述定植期期间施用至少一次。

在一些实施例中，所述维持期包括至少3天、5天、7天、9天、14天、21天或28天或3个月的持续时间。在一些实施例中，所述维持期包括每两天至少一次或每天至少一次向所述受试者施用所述一种或多种合成人乳寡糖。在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖以每天至少1g、2g、3g、4g、4.5g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、12g、15g、18g、20g、22g或25g的总人乳寡糖的量施用。在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖以10g至25g的总人乳寡糖的量施用。在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖或二岩藻糖基乳糖；任选地以下中的一种或两种或更多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物在所述维持期期间施用至少一次、三次、五次、七次、九次、十次或十四次。在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种在所述维持期期间施用至少一次、三次、五次、七次、九次、十次或十四次。

在一些实施例中，所述定植期和所述维持期以两个或更多个周期重复，任选地其中在包括至少一天、三天、七天或十四天的休息时段之后重复所述周期。

在一些实施例中，在一些实施例中，所述细菌感染或肠主导包括通过以下中的一种或多种物种、亚种或菌株的感染或肠主导：气单胞菌属、芽孢杆菌属、博德氏菌属、伯氏疏螺旋体属、布鲁氏菌属、伯克霍尔德菌属、弯曲杆菌属、衣原体属、嗜衣体属、柠檬酸杆菌属、梭菌属、棒状杆菌属、柯克斯体属、埃立克体属、肠杆菌属、肠杆菌科、肠球菌属、埃希氏菌属、弗朗西斯氏菌属、嗜血杆菌属、螺旋杆菌属、克雷伯氏菌属、军团杆菌属、钩端螺旋体属、李斯特菌属、摩根氏菌属、分枝杆菌属、支原体属、奈瑟菌属、东方体属、邻单胞菌属、变形杆菌属、假单胞菌属、立克次氏体属、沙门氏菌属、志贺氏杆菌属、葡萄球菌属、链球菌属、密螺旋体菌属、弧菌属或耶尔森菌属，任选地以下中的一种或多种：嗜水气单胞菌、蜡样芽孢杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、肉毒梭菌、艰难梭菌、产气荚膜梭菌、肠凝性大肠杆菌、肠出血性大肠杆菌、肠侵袭性大肠杆菌、肠致病性大肠杆菌、肠毒素性大肠杆菌、大肠杆菌0157:H7、幽门螺旋杆菌、肺炎克雷伯氏菌、单核细胞增生性李斯特菌、副伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、创伤弧菌或小肠结肠炎耶尔森菌。

本文提供了一种用于维持有需要的受试者体内的长双歧杆菌婴儿亚种的益生菌菌株的植入，以治疗或预防所述受试者的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种合成人乳寡糖，其中所述受试者先前已被施用所述长双歧杆菌婴儿亚种和包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物。

在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物从通过人脱脂乳的超滤产生的人乳渗透物获得，其中所述人脱脂乳通过从汇集的人乳中去除乳脂而获得，并且其中所述汇集的人乳从至少50个、100个或150个人乳供体的乳汁中汇集；并且其中所述浓缩人乳渗透物组合物包括至少10种、至少25种、至少50种或至少100种人乳寡糖。

在某些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖或二岩藻糖基乳糖。在具体实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的两种或更多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖，任选地2'-岩藻糖基乳糖和乳-N-四糖。

在某些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖每隔一天施用至少一次持续至少3、5、7、10、14、21或28天。在具体实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖每天施用至少一次持续至少3、5、7、10、14、21或28天。在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖以每天至少2g、5g、10g、15g、20g、22g或25g的总人乳寡糖的量施用。在某些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖以每天10g至25g的总人乳寡糖的量施用。

在具体实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种先前以每天至少5x 10⁶个菌落形成单位(CFU)的量向所述受试者施用持续至少3天。在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种先前以每天至少1x 10⁸个菌落形成单位(CFU)的量向所述受试者施用持续至少7天、9天或14天。在某些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物包括至少10种、至少25种、至少50种或至少100种人乳寡糖，并且所述人乳寡糖包括2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-二岩藻六糖I、乳二岩藻四糖、乳-N-岩藻五糖I、唾液酸乳-N-四糖c、唾液酸乳-N-四糖b和二唾液酸乳-N-四糖。

在具体实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物先前以每天至少1g、2g、3g、4g、4.5g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、12g、15g、18g、20g、22g或25g的总人乳寡糖的量施用持续至少3天。在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物先前以10g至25g的总人乳寡糖的量施用持续至少7、9或14天。在某些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种和所述浓缩人乳渗透物组合物先前在同一天向所述受试者施用持续至少3天、5天、7天、9天或14天。

具体实施例提供了一种用于维持有需要的受试者体内的长双歧杆菌婴儿亚种的益生菌菌株的植入，以治疗或预防所述受试者的与肠道微生物组的生态失调、炎症、感染、过敏或免疫功能障碍中的一种或多种相关的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括以每天10g至25g的总人乳寡糖的量向所述受试者施用一种或多种合成人乳寡糖持续至少7天，其中所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖或二岩藻糖基乳糖；其中所述受试者先前已被施用所述长双歧杆菌婴儿亚种和包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物；其中所述受试者先前已被施用每天至少1x10⁸个菌落形成单位(CFU)的长双歧杆菌婴儿亚种至少7天；其中所述受试者先前已被施用以每天至少10g的总人乳寡糖的量的所述浓缩人乳渗透物组合物至少7天；并且其中所述长双歧杆菌婴儿亚种和所述浓缩人乳渗透物组合物先前在同一天向所述受试者施用持续至少3天、5天或7天。某些实施例进一步包括在已施用至少一个剂量的所述一种或多种合成人乳寡糖之后，施用至少一个剂量的浓缩人乳渗透物。在具体实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物的所述至少一个剂量在所述一种或多种合成人乳寡糖的剂量之间施用至少一次。

本文还提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(i)包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物；(ii)长双歧杆菌婴儿亚种的至少一种益生菌菌株；以及(iii)一种或多种合成人乳寡糖；其中所述一种或多种合成人乳寡糖在其中施用长双歧杆菌婴儿亚种一天后一天施用至少一次；并且其中所述一种或多种合成人乳寡糖在未施用所述浓缩人乳渗透物组合物的一天施用至少一次。

在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物从通过人脱脂乳的超滤产生的人乳渗透物获得，其中所述人脱脂乳通过从汇集的人乳中去除乳脂而获得，并且其中所述汇集的人乳从至少50个、100个或150个人乳供体的乳汁中汇集；并且其中所述浓缩人乳渗透物组合物包括至少10种、至少25种、至少50种或至少100种人乳寡糖。

在某些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物以每天至少1g、2g、3g、4g、4.5g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、12g、15g、18g、20g、22g或25g的总人乳寡糖的量施用持续至少3天。在具体实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物以每天10g至25g的总人乳寡糖的量施用持续至少7、9或14天。在具体实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种以每天至少5x 10⁶个菌落形成单位(CFU)的量向所述受试者施用持续至少3天。在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种以每天至少1x 10⁸个菌落形成单位(CFU)的量向所述受试者施用持续至少7天、9天或14天。在某些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种和所述浓缩人乳渗透物组合物在同一天向所述受试者施用持续至少3天、5天、7天、9天或14天。

在具体实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖或二岩藻糖基乳糖；任选地以下中的一种或两种或更多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖每隔一天至少一次或每天至少一次施用持续至少3、5、7、10、14、21或28天。在某些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖以每天至少2g、5g、10g、15g、20g、22g或25g的总人乳寡糖的量，任选地以每天10g至25g的总人乳寡糖的量施用。

另外，本文提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的与肠道微生物组的生态失调、炎症、感染、过敏或免疫功能障碍中的一种或多种相关的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括施用长双歧杆菌婴儿亚种的益生菌菌株，其中所述方法包括两个或更多个治疗期，所述两个或更多个治疗期包括至少一个定植期和至少一个后续维持期；其中所述定植期包括向所述受试者施用：(i)所述长双歧杆菌婴儿亚种；以及(ii)包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物；并且其中所述至少一个维持期包括向所述受试者施用一种或多种合成人乳寡糖，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种可在所述至少一个维持期的整个持续时间内在所述受试者的肠道微生物组内检测到。

还提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的移植物抗宿主病的方法，所述方法包括施用长双歧杆菌婴儿亚种的益生菌菌株，其中所述方法包括两个或更多个治疗期，所述两个或更多个治疗期包括至少一个定植期和至少一个后续维持期；其中所述定植期包括向所述受试者施用：(i)长双歧杆菌婴儿亚种；以及(ii)包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物；并且其中所述至少一个维持期包括向所述受试者施用一种或多种合成人乳寡糖，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种可在所述至少一个维持期的整个持续时间内在所述受试者的肠道微生物组内检测到。

在具体实施例中，所述受试者接受同种异体造血干细胞移植，并且其中所述定植期在所述同种异体造血干细胞移植之前至少7、14或21天开始进行，并且至少持续到所述同种异体造血干细胞移植之后7、14、21、28、35天。在一些实施例中，所述受试者接受用抗生素进行治疗，所述治疗在所述同种异体造血干细胞移植之前至少5天开始，持续到所述同种异体造血干细胞移植之后至少5天，任选地其中所述抗生素包括以下中的一种或多种：第四代头孢菌素、糖肽、哌拉西林-他唑巴坦、碳青霉烯、氨基糖苷或喹诺酮；并且其中所述定植期持续到用抗生素治疗结束后至少10天。在某些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物从通过人脱脂乳的超滤产生的人乳渗透物获得，其中所述人脱脂乳通过从汇集的人乳中去除乳脂而获得，并且其中所述汇集的人乳从多个人乳供体的乳汁中汇集，其中所述汇集的人乳从至少50个、100个或150个人乳供体的乳汁中汇集；并且其中所述浓缩人乳渗透物组合物包括至少10种、至少25种、至少50种或至少100种人乳寡糖。

在具体实施例中，所述定植期包括至少3天、5天、7天、9天或14天的持续时间。在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种在所述定植期期间每隔一天至少一次或每天至少一次向所述受试者进行施用。在某些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种在所述定植期期间以每天至少5x 10⁶个菌落形成单位(CFU)的量施用。在具体实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种在所述定植期期间以每天至少1x 10⁸个菌落形成单位(CFU)的量向所述受试者施用。在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物在所述定植期期间向所述受试者施用至少三次、五次、七次、九次、十次或十四次。在某些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物在所述定植期期间每两天至少一次或每天至少一次进行施用。在具体实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种和所述浓缩人乳渗透物组合物在所述定植期期间在同一天施用至少一次、三次、五次、七次、九次或十四次。

在一些实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物以每天至少1g、2g、3g、4g、4.5g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、12g、15g、18g、20g、22g或25g的总人乳寡糖的量向所述受试者施用。在某些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种(i)可在所述定植期结束时在所述受试者的肠道微生物组内检测到；和/或(ii)可在所述定植期结束时以比可在所述定植期的第一天之前和/或第一天时检测到的量更大的量和/或作为所述受试者的肠道微生物组的总微生物群的较大部分检测到。在具体实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖在所述定植期期间施用至少一次。

在一些实施例中，所述维持期包括至少3天、5天、7天、9天、14天、21天或28天或3个月的持续时间。在某些实施例中，所述维持期包括每两天至少一次或每天至少一次向所述受试者施用所述一种或多种合成人乳寡糖。在具体实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖以每天至少1g、2g、3g、4g、4.5g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、12g、15g、18g、20g、22g或25g的总人乳寡糖的量施用。在一些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖以10g至25g的总人乳寡糖的量施用。在某些实施例中，所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖或二岩藻糖基乳糖；任选地以下中的一种或两种或更多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。在具体实施例中，所述浓缩人乳渗透物组合物在所述维持期期间施用至少一次、三次、五次、七次、九次、十次或十四次。在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种在所述维持期期间施用至少一次、三次、五次、七次、九次、十次或十四次。

在某些实施例中，所述定植期和所述维持期以两个或更多个周期重复，任选地其中在包括至少一天、三天、七天或十四天的休息时段之后重复所述周期。

附图说明

图1提供了显示出以与在2'-岩藻糖基乳糖和乳-N-新四糖的存在下温育的长双歧杆菌婴儿亚种的三个示例性菌株的培养物间隔30分钟的规则间隔处收集的600nm处的光密度测量值(OD600)的图。

具体实施方式

本文提供了含有一种或多种益生元，例如，合成人乳寡糖和含有人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物，以及至少一种能够消耗人乳寡糖的益生菌菌株，例如，双歧杆菌，如长双歧杆菌婴儿亚种的组合物、试剂盒和制品及其使用方法。在某些方面，所提供的组合物、试剂盒和制品尤其可用于治疗或预防与炎症、过敏或免疫系统紊乱相关的疾病或病状。在一些方面，所提供的组合物、试剂盒和制品可用于治疗或预防生态失调，例如，肠道微生物组的生态失调，以及可能起源于、引起或另外与生态失调相关的疾病或病症。在一些实施例中，所提供的组合物、试剂盒和制品可用于治疗或预防移植物抗宿主病(GVHD)。

在某些方面，健康人新陈代谢的维持取决于整体人胃肠道中的细菌、古菌、病毒、真菌和宿主真核细胞之间的共生聚生体。例如，微生物群落可以提供有助于食物消化、异生物质代谢以及产生多种生物活性分子的酶促机制和代谢途径。微生物组的失调可能导致微生物失衡(生态失调)，其特征在于微生物群组合物的门级别变化，包含专性厌氧细菌的代表性的显著降低和兼性厌氧细菌的相对丰度增加。虽然生态失调与许多疾病和病状相关联，但成功治疗生态失调是困难的，特别是在易受伤害或免疫受损的患者中。

所提供的组合物、方法、试剂盒和制品解决了这些需求。具体地，本发明包含以下的特定组合：益生元，例如，合成人乳寡糖和/或含有人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物，以及一种或多种益生菌菌株，如内化和消耗人乳寡糖的菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种(亚种)(在本文中也被称为长双歧杆菌婴儿亚种或婴儿双歧杆菌(B.infantis))。益生元和益生菌的合生素组合对于治疗、改善或减少肠微生物组中的生态失调尤其安全且有效，并且对于治疗、改善或预防可能伴有生态失调的疾病或病症，如包含但不限于与免疫系统紊乱、炎症性病症或感染相关的疾病尤其有效。

在具体实施例中，将至少一种益生菌菌株(例如，长双歧杆菌婴儿亚种)与益生元，例如，含有人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物组合向有需要的受试者施用。在一些实施例中，益生元选择性促进受试者的肠和/或肠道微生物组内的益生菌菌株的植入和扩增。在某些实施例中，在已施用益生菌菌株以维持受试者的肠和/或肠道微生物组内的益生菌的存在、植入、生长和/或活力之后，施用益生元，例如，合成人乳寡糖，例如每天。

在某些方面，施用所提供的益生元和益生菌促进了能够促进或允许受试者的微生物组内的其它有益微生物群的生长或扩增和/或预防了潜在致病细菌的生长或扩增的环境。例如，在一些方面，在有限的时间段内施用所提供的益生元和益生菌，例如，益生菌菌株和浓缩人乳渗透物组合物和/或合成人乳寡糖，在此期间，益生菌可以，如通过影响pH和/或产生短链脂肪酸来生成或促进环境，这削弱病原性微生物群的生长，同时促进有益的微生物群。然后可以施用或继续施用益生元，例如，合成人乳寡糖，以维持受试者的肠和/或肠道微生物组内的益生菌菌株的存在、定植或植入。在某些方面，在这样的时间段之后，可以停止益生元的施用，由此减少受试者的微生物组中所提供的益生菌的存在。在一些此类方面，即使所提供的益生菌不再可检测到，但有益的微生物群的扩增存在可以继续维持这种健康环境，从而在治疗完成后维持健康的微生物组和/或预防生态失调。

在各个方面，所提供的益生元和益生菌的组合具有优于靶向微生物组的替代治疗的若干优点。例如，在一些方面，所提供的益生元，例如，合成人乳寡糖和浓缩人乳渗透物组合物，为有益的益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种提供了选择性碳和/或能量来源，而这通常不存在于健康成人微生物组中。因此，与如粪菌移植(fecal microbiotatransplant，FMT)等治疗相比，受试者的微生物组中的益生菌菌株的植入、扩增和存在可以通过同时或随后施用所提供的益生元来控制。例如，在一些方面，可以通过增加或延长所提供的益生元的施用来增加益生菌菌株的扩增。在一些方面，益生菌菌株存在于受试者的微生物组内的持续时间可以通过停止或终止益生元的施用来控制，而不需要抗生素。

在一些方面，益生菌菌株是或包含长双歧杆菌婴儿亚种。在婴儿中，母乳喂养可导致长双歧杆菌婴儿亚种的扩增以及随后其它潜在有害物种，例如，肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的物种或菌株的减少。然而，长双歧杆菌婴儿亚种通常不存在于健康的成人微生物组中，并且人乳寡糖通常也不存在于成人饮食中。在某些方面，在本发明之前，不清楚长双歧杆菌婴儿亚种植入对于成人健康可能有什么益处，如果有的话。本发明至少部分地涉及关于长双歧杆菌婴儿亚种当与人乳寡糖一起施用时，的确可以被植入到成人肠道微生物组中的令人惊讶的发现。长双歧杆菌婴儿亚种通过这种方式的植入至少部分通过有害细菌物种的减少、短链脂肪酸的增加产生以及炎症或促炎性因子的减少中的一种或多种对成人疾病和病状产生令人惊讶的有益效应。

在一些实施例中，本文提供了益生元，例如，合成人乳寡糖和含有人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物与益生菌，例如，双歧杆菌菌株，如长双歧杆菌婴儿亚种的组合。在一些实施例中，这种合生素益生元和益生菌组合协同地(i)促进益生菌的植入和扩增；(ii)改善、减少、治疗或改善生态失调；(iii)促进肠微生物组的多样性(例如，α和/或β多样性)；(iv)促进短链脂肪酸的产生；和/或(v)减少、改善、治疗或改善与自身免疫或超免疫相关的炎症或病状。在某些方面，这种效应尤其可以通过乳酸盐或乙酸盐的产生来实现；肠道pH降低；和/或由益生元选择性促进的由益生菌菌株的丁酸盐产生物的交叉进料。

在一些实施例中，益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种能够内化人乳寡糖，如用于全部或一些益生元的内代谢和/或水解。在一些方面，能够内化人乳寡糖的益生菌菌株可以具有内源转运或输入分子以及糖基水解酶，以解构人乳寡糖中发现的具有某些特定糖苷键或键的寡糖。在一些方面，内化和代谢人乳寡糖的能力可以允许这些益生菌菌株在定植施用人乳寡糖的受试者的肠中唯一地成功，例如，因为人乳寡糖被这些细菌独特地消耗，而与受试者的微生物组内存在的其它细菌相反。因为人乳寡糖在细胞内进行内化，所以分解产物，例如单糖，不扩散和/或不被其它细菌消耗。因此，在一些实施例中，益生元，例如，人乳寡糖的益生元选择性地促进益生菌菌株而非其它细菌，例如，在肠和/或微生物组中存在的其它细菌的生长和扩增。

在一些方面，所提供的组合物的优点是人乳寡糖选择性促进益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种的生长和扩增，在体内在人肠或肠道微生物组中。具体实施例设想，在一些情况下，益生菌菌株可以在一些环境中消耗或内化某些寡糖，如在体外测定或在体内在非人动物的肠或微生物组中，但不在人肠或微生物组中。因此，在一些实施例中，虽然许多种类的寡糖可以在体外促进益生菌菌株的生长，但所提供的人乳寡糖促进所提供的益生菌菌株在体内在人肠或肠道微生物组中的植入、生长和扩增。

在某些方面，所提供的组合物和方法通过一种或多种益生菌菌株和由益生菌菌株选择性消耗的益生元的组合，成功地治疗患有生态失调或与生态失调有关或相关的病症或疾病的受试者，从而促进或促进受试者，例如成人受试者的肠道微生物组中的植入。令人惊讶的是，本文提供的益生元组合物，例如浓缩人乳渗透物组合物和/或合成人乳寡糖的施用导致益生菌菌株的植入、定植和/或扩增，所述益生菌菌株可以在已施用益生菌菌株后数天或数周检测到，并且进一步，所述益生菌菌株可以维持延长的时间段，只要持续施用益生元。因此，在某些实施例中，所提供的益生元组合物在支持受试者的肠或肠道微生物组中的益生菌菌株的植入、生长、定植、扩增和/或持久方面令人惊讶地有效。

在某些实施例中，本文提供了一种用于治疗疾病或病状，例如，那些与炎症、免疫功能障碍、肠道微生物组的生态失调相关的疾病或病状的改进策略，所述改进策略通过将益生菌与益生元，例如碳源的施用进行配对，所述益生元被益生菌相对于通常存在于健康或生态失调的人肠道微生物组中的微生物菌落进行选择性地利用。具体方面设想，此策略可以用由益生菌菌株和由益生菌选择性消耗的益生元的任何组合来实现，条件是所述益生菌具有本文讨论的一个或多个特征，例如，SCFA产生、pH调节等，以治疗、减少或改善肠道微生物组的生态失调或病状或疾病，例如，与生态失调、炎症或免疫功能障碍相关的病状或疾病，并且益生元被益生菌选择性消耗。某些实施例设想，本文未明确公开的另外的益生元/益生菌组合可以通过常规方法和技术连同本文所提供的指导进行鉴定。

本申请中提及的所有出版物，包含专利文件、科学论文和数据库，均出于所有目的通过引用整体并入，其程度与每个单独的出版物个别通过引用并入相同。如果本文所阐述的定义与通过引用并入本文的专利、申请、公开的申请和其它出版物中所阐述的定义相反或以其它方式不一致，则本文所阐述的定义优先于通过引用并入本文的定义。

本文所使用的小节标题仅是为了组织目的并且不应该被解释为对所描述的主题进行限制。

I.治疗与生态失调相关的疾病的方法

在具体实施例中，本文提供了用于治疗、预防或改善有需要的受试者的一种或多种疾病、病症或病状，例如，由肠道微生物组的生态失调引起和/或与之相关的疾病的方法。在某些实施例中，所述方法是或包含合生素治疗方案，其中至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种以及被至少一种益生菌菌株选择性消耗的一种或多种益生元被施用。在具体实施例中，至少一种益生菌菌株是本文所述的任何益生菌菌株，例如，第II-C节中所述的或表I中所列出的益生菌菌株。在一些实施例中，益生元是或包含人乳寡糖。在某些实施例中，人乳寡糖是或包含包括从人乳中纯化或分离的那些人乳寡糖，例如，如含有人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物，如本文所述的任何浓缩人乳渗透物组合物，例如，第II-A节中所述的浓缩人乳渗透物组合物。在具体实施例中，人乳寡糖是合成的，如本文所述的任何合成人乳寡糖，例如，第II-B节中所述的合成人乳寡糖。

在一些实施例中，所述方法是或包含向受试者施用以下的步骤：浓缩人乳渗透物组合物，如本文所述的任何浓缩人乳渗透物组合物，例如，第II-A节中所述的浓缩人乳渗透物组合物；一种或多种合成寡糖，如本文所述的一种或多种合成人乳寡糖，例如，第II-B节所述中的一种或多种合成人乳寡糖；以及至少一种益生菌菌株，如本文所述的益生菌菌株，例如，第II-C节中所述或表1中所列出的益生菌菌株。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株以及浓缩人乳渗透物组合物和合成人乳寡糖中的一者或两者被施用。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物和合成人乳寡糖被一起施用。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物和合成人乳寡糖分开施用，例如，以分开的剂量和/或在单独天进行施用，或在不同给药或治疗期期间，如在治疗方案期间进行施用。

在具体实施例中，含有人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物和/或一种或多种合成人乳寡糖与至少一种益生菌菌株，例如，能够消耗人乳寡糖的益生菌菌株一起向有需要的受试者施用，以治疗或预防疾病、病状或病症。在多个实施例中，疾病、病症或病状是本文所述的那些疾病、病症或病状中的任何一种或多种，例如，第III节中所述的疾病、病症或病状。在某些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖和能够消耗人乳寡糖的益生菌向受试者施用，以治疗或预防疾病、病症或病状。

在某些实施例中，本文提供了用于治疗、预防或改善有需要的受试者的一种或多种与生态失调，例如肠道微生物组的生态失调相关或可能与之相关的疾病、病症或病状的方法。在某些实施例中，所述方法提供向有需要的受试者施用所提供的益生元和益生菌组合物。

在一些方面，肠道微生物组参与或与许多生理功能，包含消化、代谢、营养物的提取、维生素的合成、病原体定植的预防和免疫调节相关联。在一些此类方面，肠道微生物组的组成和生物多样性的改变或变化可能与各种代谢状态、胃肠道病症和其它病理生理病状相关联或加剧。在一些方面，具有与感染、过敏或免疫功能障碍相关的炎性组分或组分的病状、疾病或病症可能由于生态失调而加剧，或者可能潜在导致病理的生态失调。因此，在某些方面，用所提供的益生元和益生菌组合物靶向微生物组可以成功地治疗、减轻或预防广范围的病状、疾病和病症。

在一些实施例中，本文提供了用于治疗、减少、改善或预防生态失调的方法。在具体实施例中，所述方法是或包含向受试者施用以下的步骤：浓缩人乳渗透物组合物，如本文所述的任何人乳渗透物组合物，例如，第II-A节中所述的人乳渗透物组合物；一种或多种合成寡糖，例如，第II-B节中所述的任何寡糖；以及至少一种益生菌菌株，如本文所述的益生菌菌株，例如，第II-C节中所述的或表1中所列出的益生菌菌株。

在一些实施例中，一种或多种疾病或病状是、包含或与生态失调，例如肠道微生物组的生态失调相关。在某些实施例中，微生物组是人的肠道微生物组。在某些实施例中，微生物组是成人的肠或肠道微生物组。在某些实施例中，一种或多种疾病或病状是、包含或与炎症相关。在具体实施例中，一种或多种疾病或病状是、包含或与自身免疫性疾病相关。在具体实施例中，一种或多种疾病是或与过敏相关。在某些实施例中，益生元，例如浓缩人乳渗透物组合物和/或一种或多种合成人乳寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种被施用，以预防疾病、病症或病状。在一些实施例中，益生元和至少一种益生菌菌株预防本文所述的病状，例如，第III节中所述的病状。在具体实施例中，益生元和至少一种益生菌菌株降低疾病、病症或病状和/或经历与疾病、病症或病状相关的一种或多种症状的风险、可能性或概率。在一些实施例中，与替代治疗或无治疗相比，或与至少一种益生菌菌株或益生元的单独施用相比，风险、可能性或概率降低了至少10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、99％或99.9％。

如本文所使用的，“受试者”和“有需要的受试者”可互换使用。在具体实施例中，受试者是人。在一些实施例中，受试者是婴儿、儿童、青少年或成年人。在某些实施例中，受试者的年龄为至少为1个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月。在某些实施例中，受试者的年龄为至少1岁、2岁、5岁、10岁、12岁、16岁或至少18岁。在一些实施例中，受试者为至少12岁。在某些实施例中，受试者为至少18岁。在一些实施例中，受试者是成人。在某些实施例中，受试者是老年人，例如，至少65、70或75岁。在某些实施例中，受试者患有、被怀疑患有或处于患有本文所述的病状、疾病或病症，例如，第III节中所述的病状、疾病或病症的风险中。

在一些实施例中，益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖的施用允许至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种的植入和扩增。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株对于受试者的肠或肠道微生物组是外源性的。在具体实施例中，至少一种益生菌菌株在其施用之前不存在于受试者的肠或肠道微生物组内。在某些实施例中，益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或一种或多种合成寡糖与至少一种益生菌菌株的施用同时和/或随后施用。在一些实施例中，在施用益生元的时间段内，至少一种益生菌菌株存在于受试者的微生物组中和/或在受试者的微生物组中扩增。在某些实施例中，当益生元的施用结束、停止或终止时，至少一种益生菌菌株在受试者的肠或肠道微生物组中的存在或量减少。在具体实施例中，在益生元施用终止或结束后，例如，在终止或结束后数天或数周内，益生菌菌株不存在和/或检测不到。在某些实施例中，益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种的存在是瞬态的，并且通过益生元的施用进行调节。

在一些实施例中，益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，选择性地或唯一地向益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种提供能量和/或碳源，使得其促进益生菌菌株的生长或扩增，例如，在体内在肠中或在微生物组内。在某些实施例中，益生元和至少一种益生菌菌株以足以使益生菌菌株在受试者的微生物组内植入、生长、扩增或建立自身的方式施用。在具体实施例中，益生元和至少一种益生菌菌株的施用导致肠中的具有协同作用的乳酸、乙酸盐和/或短链脂肪酸(SCFA)的水平和/或产生增加，例如，大于基于益生元或益生菌菌株的单独施用的预期。

在某些实施例中，至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种的扩增、水平或量可以通过益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或一种或多种合成寡糖的施用来调节。因此，在一些方面，将至少一种益生菌菌株向受试者施用，并且可以调节浓缩人乳渗透物组合物和/或合成人乳寡糖的同时或随后施用，以提供治疗反应，例如，以促进有益的微生物群的生长或扩增和/或减少和与生态失调相关的疾病、病症或病状相关的症状。在一些实施例中，用浓缩人乳渗透物组合物和/或合成人乳寡糖治疗的剂量和/或持续时间可以取决于若干因素，包含疾病的严重程度和反应性、施用途径、治疗时程(数天至数个月至数年)和至疾病改善的时间。在某些实施例中，将至少一种益生菌菌株与浓缩人乳渗透物组合物一起向受试者施用，这支持或促进益生菌菌株的植入，然后在一个或多个剂量之后，施用一种或多种合成寡糖以维持益生菌的植入。

在具体实施例中，所提供的方法是或包含治疗方案。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物和至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种一起向受试者施用。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物和至少一种益生菌菌株一起向受试者施用一次。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物和至少一种益生菌一起向受试者施用多次。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物和至少一种益生菌菌株每月施用一次、两次、三次、四次、五次或多于五次；每周一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次或多于七次；或每天一次、两次或超过两次。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物和至少一种益生菌菌株在持续、持续约或持续至少一周、两周、三周、四周、五周、十周、一个月、两个月、三个月、六个月或十二个月的方案期间多次施用。

在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物和至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种，在受试者已经受同种异体移植，例如，同种异体骨髓移植(BMT)或造血干细胞移植(HSCT)之后，向有需要的受试者施用。在一些实施例中，受试者接受用抗生素进行的治疗，并且益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或一种或多种合成寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种，在用抗生素进行的治疗完成后立即向受试者施用。在某些实施例中，受试者接受用抗生素进行的治疗，并且在抗生素治疗期间，开始用益生元和至少一种益生菌菌株进行的治疗。

在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物和至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种单独向受试者施用。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株和浓缩人乳渗透物组合物在同一治疗方案期间一起并且分开进行施用。例如，在一些实施例中，至少一种益生菌菌株和益生元最初在一天或多天，例如，治疗日内一起施用，并且然后至少一种益生菌菌株和益生元中的一者或两者在一或多个后续天，例如，治疗日内单独施用。在一些情况下，首先在治疗方案期间(如在初始或第一治疗期)，将至少一种益生菌菌株与浓缩人乳渗透物组合物施用，并且稍后在方案中，在不存在至少一种益生菌菌株的情况下(如在第二或后续治疗期期间)，施用浓缩渗透物组合物。

在某些实施例中，在已施用至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种之后，施用一种或多种合成寡糖，例如，以延长或维持益生菌菌株的植入。在一些实施例中，在已施用浓缩人乳渗透物组合物之后，施用一种或多种合成寡糖，例如，以延长或维持益生菌菌株的植入。例如，在一些实施例中，最初在一或多个处理日(如在第一治疗期期间)内一起施用至少一种益生菌菌株和浓缩人乳渗透物组合物，并且然后在一个或多个后续处理日(如在后续治疗期期间)内施用一种或多种合成寡糖。

A.)维持定植或植入

在某些实施例中，疾病、病症或病状通过延长或维持施用的益生菌的定植或植入来治疗或预防。具体方面设想，延长至少一种益生菌菌株的定植或植入可以促进有益的肠微生物群的生长或扩增，削弱致病细菌的生长或扩增和/或减少炎症。在某些实施例中，施用的益生菌，例如，长双歧杆菌婴儿亚种的植入或定植治疗、改善、预防或降低本文所述的那些疾病、病症或病状中的任何疾病、病症或病状和/或其任何一种或多种症状，例如，第III节中所述的疾病、病症或病状的可能性或严重程度。

在一些实施例中，将至少一种益生菌菌株和浓缩人乳渗透物组合物向受试者施用，以促进益生菌菌株，例如，在受试者的肠或肠道微生物组内的植入。在一些实施例中，在已施用至少一种益生菌菌株之后，浓缩人乳渗透物组合物的施用可以继续一段时间，以促进或建立益生菌菌株的植入。在一些实施例中，一旦建立益生菌菌株的植入，就施用一种或多种合成人乳寡糖，任选地在不存在浓缩人乳渗透物组合物的情况下，以维持益生菌菌株，例如，在受试者的肠或肠道微生物组内的植入。在某些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖在至少1天、3天、7天、14天、28天、1个月、3个月、6个月或更长的治疗期期间施用，以维持植入。

具体实施例设想可以通过常规方法检测或确定植入；非限制性实例包含检测受试者的粪便中具有益生菌菌株的基因组DNA的一部分的序列的核酸(例如，通过定量PCR)。在一些方面，长双歧杆菌婴儿亚种被认为对于成人微生物组是外源性的。在一些方面，可以通过检测从受试者收集的粪便样品中的益生菌菌株(例如，通过定量PCR)高于基于向受试者施用的剂量所预期的水平的水平，和/或在不施用益生菌菌株的当天收集的粪便中益生菌菌株的检测或存在来确定定植和/或植入。常规方法可以包含但不限于本文所述的那些方法中的任何方法，例如，实例中所述的方法。

在一些实施例中，一种或多种合成寡糖，例如合成人乳寡糖，向先前已施用至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种的受试者施用。在某些实施例中，受试者先前施用至少一种益生菌菌株和浓缩人乳渗透物组合物。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株和/或浓缩人乳渗透物组合物在一天或更多天内向受试者施用。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株先前例如，每隔一天或每天至少一次向受试者施用持续至少1、3、5、7、10、14或21天或至少2、3、4、6或8周。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株先前以每剂量或每天至少1x 10³、1x 10⁴、1x 10⁵、1x 10⁶、5x10⁶、1x 10⁷、1x 10⁷、5x 10⁷、1x 10⁸或5x 10⁸、1x 10⁹、5x10⁹、8x 10⁹、1x 10¹⁰、5x 10¹⁰或1x 10¹¹个菌落形成单位(CFU)的量施用。在具体实施例中，至少一种益生菌菌株以每剂量或每天至少5x 10⁶个CFU的量施用。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物先前例如，每隔一天或每天至少一次向受试者施用持续至少1、3、5、7、9或14天或至少1、2、3、4、6或8周。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物以每天约或至少2g、4g、4.5g、5g、9g、10g、15g、18g、20g、22g、25g或50g，例如，按组合物的人乳寡糖的总重量计的量进行施用。

在某些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖向先前已施用长双歧杆菌婴儿亚种以每剂量或每天至少1x 10⁸个CFU的量持续至少3、5、7、10或14天的受试者进行施用。在具体实施例中，将一种或多种合成人乳寡糖向先前已施用长双歧杆菌婴儿亚种和浓缩人乳渗透物组合物以每天10g至25g总人乳寡糖的量持续至少3、5、7、10或14天的受试者进行施用。

在某些实施例中，将一种或多种合成寡糖，例如，人乳寡糖和浓缩人乳渗透物组合物向先前已施用至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种的受试者进行施用，例如，以维持或延长定植或植入。在某些实施例中，一种或多种合成寡糖和浓缩人乳渗透物组合物以交替剂量或在交替日施用。在具体实施例中，当施用浓缩人乳渗透物组合物时，合成寡糖每天进行施用，除了每两天、三天、四天、五天、七天或十四天或更久。在一些实施例中，一种或多种合成寡糖，例如，人乳寡糖以每天至少2g、4g、4.5g、5g、9g、10g、15g、18g、20g、22g、25g或50g，例如，按人乳寡糖的总重量计的量每天进行施用，除了每两天、三天、四天、五天、七天或十四天或更久。在具体实施例中，一种或多种合成寡糖，例如，人乳寡糖以每天10g至25g总人乳寡糖的量施用。在一些实施例中，在交替日或每两天、三天、四天、五天、七天或十四天或更多天，浓缩人乳渗透物组合物以每天至少2g、4g、4.5g、5g、9g、10g、15g、18g、20g、22g、25g或50g，例如，按人乳寡糖的总重量计的量进行施用。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物以每天10g至25g总人乳寡糖的量施用。

在一些实施例中，在益生菌菌株的施用已结束或停下、停止、中止或终止之后，继续向受试者施用浓缩人乳渗透物组合物，例如，继续至少1天、3天、7天或14天。在具体实施例中，在浓缩人乳渗透物组合物的施用已结束或停下、停止、中止或终止之后，继续向受试者施用至少一种益生菌菌株，例如，继续至少1天、3天、7天或14天。

在某些实施例中，在至少一种益生菌菌株的施用已结束或停下、停止、中止或终止之后，开始施用合成寡糖，例如，合成人乳寡糖。在具体实施例中，在浓缩人乳渗透物组合物的施用已结束或停下、停止、中止或终止之后，开始施用合成寡糖。在具体实施例中，在至少一种益生菌菌株和浓缩人乳渗透物组合物的施用已结束或停下、停止、中止或终止之后，开始施用合成寡糖，例如，合成人乳寡糖。在多个实施例中，在浓缩人乳渗透物组合物已结束或停下、停止、中止或终止之后，但在至少一种益生菌菌株的施用已结束或停下、停止、中止或终止之前，开始施用合成寡糖。

在一些实施例中，将合成寡糖，例如，合成人乳寡糖，如本文所述，例如，第II-B节中所述的那些合成人乳寡糖向受试者施用，以延长或维持先前施用的益生菌，例如，长双歧杆菌婴儿亚种的植入或定植。在一些实施例中，受试者患有或被怀疑患有与肠道微生物组的生态失调、炎症、感染、过敏或免疫功能障碍相关的疾病、病状或病症。在具体实施例中，益生菌被施用以治疗、预防和/或降低疾病、病状或病症和/或疾病、病状或病症的一种或多种症状的严重程度、风险和/或可能性。在某些实施例中，疾病、病症或病状是本文所述的那些疾病、病症或病状中的任何一种或多种，例如，第III节中所述的那些疾病、病症或病状。在一些方面，合成寡糖，例如，合成人乳寡糖被施用，以延长或维持治疗治疗的功效和/或持续时间。在某些方面，合成寡糖，例如，合成人乳寡糖被施用，以延长或维持益生菌的功效，如以促进有益细菌的生长和/或抑制致病细菌的生长。

在一些实施例中，一种或多种合成寡糖是合成人乳寡糖，如本文所述，例如，第II-B节中所述那些合成人乳寡糖。在一些实施例中，将一种或多种合成人乳寡糖向受试者施用，以延长或维持先前施用的益生菌，例如，长双歧杆菌婴儿亚种的植入或定植。在某些实施例中，受试者先前被施用益生菌，例如，如本文所述，如第I-B节中所述的益生菌。在具体实施例中，受试者先前被施用益生菌和人乳寡糖。在某些实施例中，受试者先前被施用益生菌连同浓缩人乳渗透物组合物，例如，如本文所述，如第I-B节中所述的浓缩人乳渗透物组合物。

在具体实施例中，合成寡糖，例如，合成人乳寡糖被施用持续至少1、2、3、4、5、6、7、10、14、21或28天，或至少3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周或至少2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更久，例如，以延长或维持益生菌(例如，长双歧杆菌婴儿亚种)的植入或定植。在一些实施例中，合成寡糖被施用一周至少一次、一周至少两次、一周至少三次、每隔一天至少或每天至少，例如，以延长或维持益生菌的植入或定植。

在一些实施例中，通过在不再向受试者施用至少一种益生菌菌株的时间段内，测量或检测到与从不施用所述至少一种益生菌菌株的不同受试者中将测量的相比，和/或与先前任何施用所述至少一种益生菌菌株的受试者中所测量或本该测量的相比更高水平和/或更大量的益生菌菌株，可以确认至少一种益生菌菌株与受试者的肠或肠道微生物组的植入或定植的延长或维持。具体实施例设想了对于受试者的肠或肠道微生物组是外源性的益生菌菌株，如长双歧杆菌婴儿亚种而言，在不再向受试者施用至少一种益生菌菌株的时间段，例如，数天或数周期间，可检测和/或可鉴定的益生菌的存在足以证实益生菌菌株的植入或定植的维持或延长。在一些此类方面，受试者的肠或肠道微生物组内的益生菌菌株的存在以及其存在的量或水平可以通过常规方法，包含本文所述的那些方法中的任何方法，例如，实例中所述的基于PCR的技术直接或间接地被测量、检测或鉴定。

在一些实施例中，每天至少1g、2g、3g、4g、4.5g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、12g、15g、18g、20g、22g或25g的一种或多种合成寡糖，例如，人乳寡糖被施用，例如，以延长或维持至少一种益生菌菌株(例如，长双歧杆菌婴儿亚种)的植入或定植。在具体实施例中，每天0.5g至50g、1g至25g、2.5g至10g、5g至10g、10g至30g、10g至15g、15g至20g、20g至25g或17.5g至22.5g的一种或多种合成寡糖被施用，例如，以维持益生菌的植入或定植。在某些实施例中，每天至少或约2g、4.5g、9g、18g或22g的一种或多种合成寡糖被施用，例如，以延长或维持益生菌的植入或定植。在一些实施例中，每天10g至25g的合成人乳寡糖被施用，以延长或维持益生菌的植入或定植。

在具体实施例中，合成寡糖，例如，人乳寡糖包含本文所述的那些人乳寡糖中的任何人乳寡糖，例如，第II-B节中所述的人乳寡糖。在某些实施例中，合成寡糖是或包含以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。在一些实施例中，2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖中的一种或多种每天施用至少一次持续至少7、10、14、21、28或35天，例如，以维持或延长益生菌的植入或定植。在某些实施例中，至少或约5g、10g、15g、18g、20g或22g的2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖中的一种或多种的混合物每天施用至少一次持续至少7、10或14天。在具体实施例中，一种或多种人乳寡糖是2'-岩藻糖基乳糖和乳-N-新四糖。

在一些实施例中，合成寡糖，例如，合成人乳寡糖是或包含以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖和二岩藻糖基乳糖。在某些实施例中，2'-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖和二岩藻糖基乳糖中的一种或多种每天施用至少一次持续至少7、10或14天，例如，以维持或延长益生菌的植入或定植。在某些实施例中，至少或约5g、10g、15g、18g、20g或22g的2'-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖和二岩藻糖基乳糖中的一种或多种的混合物每天施用至少一次持续至少7、10、14、21、28或35天。

B.)治疗方案

在某些实施例中，本文提供了用于治疗、预防或降低疾病、病症或病状，如本文所述的任何疾病、病症或病状，例如，第III节中所述的疾病、病症或病状的严重程度、风险或可能性的方法。在具体实施例中，所提供的方法是或包含治疗方案。在某些实施例中，治疗方案是或包含一个或多个治疗期，其中益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种中的一种或多种的不同组合、浓缩人乳渗透物组合物以及一种或多种合成寡糖，例如，人乳寡糖被施用。在某些方面，延长或延伸所施用的益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种的植入的步骤、方法或治疗期增强、改善和/或增加了治疗的功效或预防了病状、疾病或病症。

在一些实施例中，受试者接受用于疾病、病症或病状，例如，本文所述的那些疾病、病症或病状中的任何疾病、病症或病状，如第III节中所述的疾病、病症或病状，和/或减少疾病、病症或病状的或由疾病、病症或病状引起的一种或多种另外的症状或并发症的可能性或严重程度的药物。在一些实施例中，药物可以是或包含抗生素。在某些实施例中，治疗方案在施用药物，例如，抗生素的最终剂量之后开始。在某些实施例中，治疗方案在施用药物，例如，抗生素时开始。

在具体实施例中，治疗方案具有多于一个治疗期。在一些方面，治疗期可以因施用至少一种益生菌菌株、浓缩人乳渗透物组合物和一种或多种合成寡糖中的一种或多种的存在、不存在、剂量和/或时间而不同和/或有所区别。在某些实施例中，治疗方案含有一个或多个治疗期，所述一个或多个治疗期是或包含定植期，其中至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种被施用。在一些实施例中，在定植期期间，除了至少一种益生菌菌株之外，还施用益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或一种或多种合成寡糖。在一些实施例中，在治疗方案内发生的第一或初始治疗期是定植期。

在一些实施例中，至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种和益生元在定植期期间被施用，以促进或建立受试者的肠和/或肠道微生物组内的至少一种益生菌菌株的植入或定植。在具体方面，定植期可以充当治疗方案和/或治疗方法的一部分，所述治疗方案和/或治疗方法导致受试者的肠和/或肠道微生物组内的至少一种益生菌菌株的水平或量增加。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株对于受试者的肠或肠道微生物组是外源性的，并且定植期可以充当治疗方案和/或治疗方法的一部分，所述治疗方案和/或治疗方法导致检测、鉴定或测量受试者的肠或肠道微生物组内的至少一种益生菌菌株。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株在定植期开始时，在受试者的肠或肠道微生物组内无法检测到，但在定植期期间和/或结束时，例如，在尚未施用至少一种益生菌菌株的当天，在受试者的肠或肠道微生物组内可以检测到。

在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物和至少一种益生菌菌株向受试者施用至少一次，例如，在定植期期间和/或在治疗方案的第一或初始治疗期期间。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株在治疗期，例如，定植期期间多次向受试者施用。在某些实施例中，施用至少一种益生菌菌株每月一次、两次、三次、四次、五次或多于五次；每周一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次或多于七次；或在治疗期，例如，定植期期间每天一次、两次或多于两次。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株在定植期期间每天施用至少一次。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物在定植期期间每天施用至少一次。在一些实施例中，定植期是益生菌治疗期。

在具体实施例中，至少一种益生菌菌株在治疗期，例如，第一或初始治疗期和/或定植期期间，每两天或每天施用至少一次持续至少2、3、4、5、7、10、14、21或28天，例如，连续天。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株在治疗期，例如，第一或初始治疗期和/或定植期期间，以每剂量或每天至少1x 10³、1x 10⁴、1x 10⁵，1x10⁶、5x 10⁶、1x 10⁷、1x 10⁷、5x 10⁷、1x10⁸或5x 10⁸、1x 10⁹、5x 10⁹、8x 10⁹、1x 10¹⁰、5x 10¹⁰或1x 10¹¹个菌落形成单位(CFU)的量施用。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株在治疗期，例如，第一或初始治疗期和/或定植期期间，以每剂量或每天约或至少5x 10⁶个菌落形成单位(CFU)的量施用。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株在第一或初始治疗期和/或定植期期间，以每剂量或每天约或至少1x10⁸个菌落形成单位(CFU)的量施用。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株在第一或初始治疗期和/或定植期期间，以每剂量或每天1x 10⁸至1x 10¹⁰个菌落形成单位(CFU)的量施用。

在具体实施例中，在治疗期，例如，第一或初始治疗期和/或定植期期间，除了至少一种益生菌菌株之外，还施用益生元。在具体实施例中，益生元是浓缩人乳渗透物组合物。在某些实施例中，在治疗期，例如，第一或初始治疗期和/或定植期期间，除了至少一种益生菌菌株之外，浓缩人乳渗透物组合物每两天或每天施用至少一次持续至少2、3、4、5、7、10、14、21或28天，例如，连续天。在某些实施例中，在治疗期，例如，第一或初始治疗期和/或定植期期间，除了至少一种益生菌菌株之外，浓缩人乳渗透物组合物以每天约或至少0.001g、0.01g、0.1g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7.5g、8g、9g、10g、12g、16g、18g、20g、25g或50g，例如，按组合物的人乳寡糖的总重量计的量进行施用。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物以每天0.1g至50g；0.5g至25g、1g至20g、2g至18g、1g至5g、2g至3g、3g至6g、4g至5g、5g至10g、8g至10g、10g至20g、15g至20g、17g至19g或20g至25g总人乳寡糖的量在治疗期，例如，第一或初始治疗期和/或定植期期间，除了至少一种益生菌菌株之外进行施用。在一些实施例中，在治疗期，例如，第一或初始治疗期和/或定植期期间，除了至少一种益生菌菌株之外，浓缩人乳渗透物组合物以每天为、约或至少9g、10g、12g g、15g、18g、20g、22g或25g总人乳寡糖的量进行施用。

在一些实施例中，在定植期的一部分期间，除了至少一种益生菌菌株之外，还施用了浓缩人乳渗透物组合物。在某些实施例中，在定植期的第一或初始2、3、4、5、7、10或14天中，除了至少一种益生菌菌株之外，浓缩人乳渗透物组合物每两天或每天施用至少一次。在具体实施例中，在用浓缩人乳渗透物进行治疗已完成、中止或结束之后，不施用另外的益生元。在一些实施例中，在用浓缩人乳渗透物进行治疗已完成、中止或结束之后，施用一种或多种合成寡糖，例如，合成人乳寡糖。在具体实施例中，对于定植期的剩余时间，一种或多种合成寡糖每两天至少一次或每天至少一次进行施用。在某些实施例中，对于定植期的剩余时间，除了至少一种益生菌菌株之外，一种或多种合成寡糖，例如，合成人乳寡糖以每天0.1g至50g；0.5g至25g、1g至20g、2g至18g、1g至5g、2g至3g、3g至6g、4g至5g、5g至10g、8g至10g、10g至20g、15g至20g、17g至19g或20g至25g总人乳寡糖的量进行施用。在某些实施例中，在定植期的剩余时间期间，除了至少一种益生菌菌株之外，一种或多种合成寡糖，例如，合成人乳寡糖以每天为、约或至少9g、10g、12g、15g、18g、20g、22g或25g的量进行施用。

在某些实施例中，在定植期期间，例如，除了至少一种益生菌菌株之外，还施用了一种或多种合成寡糖，例如，人乳寡糖以及浓缩人乳渗透物组合物。在某些实施例中，一种或多种合成寡糖和浓缩人乳渗透物组合物以交替剂量或在交替日施用。在具体实施例中，在定植期期间，每天施用合成寡糖，除了每两天、三天、四天、五天、七天或十四天或更久，此时施用浓缩人乳渗透物组合物。在一些实施例中，在定植期期间，一种或多种合成寡糖，例如，人乳寡糖以每天至少2g、4g、4.5g、5g、9g、10g、15g、18g、20g、22g、25g或50g，例如，按人乳寡糖的总重量计的量每天进行施用，除了每两天、三天、四天、五天、七天或十四天或更久。在具体实施例中，一种或多种合成寡糖，例如，人乳寡糖以每天10g至25g总人乳寡糖的量施用。在一些实施例中，在定植期期间，在交替日或每两天、三天、四天、五天、七天或十四天或更久，浓缩人乳渗透物组合物以每天至少2g、4g、4.5g、5g、9g、10g、15g、18g、20g、22g、25g或50g，例如，按人乳寡糖的总重量计的量施用。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物以每天10g至25g总人乳寡糖的量施用。

在一些实施例中，治疗方案包含其中未施用至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种的治疗期。在某些实施例中，治疗方案包含其中施用益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或一种或多种合成寡糖，但不施用至少一种益生菌菌株的一个或多个治疗期。在某些方面，在不存在和/或没有向受试者施用至少一种益生菌菌株的情况下，益生元的此类施用可以用于维持、延长或延伸当先前向受试者施用益生菌菌株时，益生菌菌株的植入或定植。因此，在一些方面，在定植期随后和/或之后进行施用益生元，但不施用至少一种益生菌菌株的治疗期。包含施用益生元但不施用至少一种益生菌的治疗期在本文中可以被称为“益生元治疗期”。

在具体实施例中，所提供的治疗方法和/或治疗方案是或包含包括至少一个维持期的多个治疗期。在具体实施例中，维持期是在是或包含施用至少一种益生菌菌株的治疗期之后和/或在定植期之后进行的治疗期。在一些实施例中，维持期是或包含其中施用一种或多种益生元，例如，以维持或延长至少一种益生菌菌株的植入和/或定植的治疗期。在某些实施例中，贯穿维持期的持续时间，例如，如包含尚未施用至少一种益生菌菌株的天数，至少一种益生菌菌株在受试者的肠和/或肠道微生物组内可检测到。在具体实施例中，在维持期的开始，例如，第一天内，至少一种益生菌菌株在受试者的肠和/或肠道微生物组内可检测到。在某些实施例中，在维持期的结束，例如，最后一天内，至少一种益生菌菌株可检测到。

在具体实施例中，在维持期期间不施用至少一种益生菌菌株。在一些实施例中，当未施用至少一种益生菌菌株时，如在治疗期，例如，在定植期和/或维持期之后进行的后续治疗期期间，益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或一种或多种合成人乳寡糖每两天或每天施用至少一次持续至少2、3、4、5、7、10、14、21或28天，例如，连续天。在一些实施例中，维持期是益生元阶段。

在某些实施例中，至少一种益生菌菌株以比定植期的频率、剂量和/或量更少的频率和/或更低的剂量或量施用。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株可以在维持期期间施用，例如，至少一次、两次、三次、五次或更多次。在某些实施例中，在维持期开始时，至少一种益生菌菌株可以施用若干连续天，例如，至少1、2、3、4或5天。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株每4周至少一次、每2周一次、每周一次，或在维持期期间每三天或每两天至少一次进行施用。

在某些实施例中，一种或多种合成寡糖，例如，合成人乳寡糖在治疗期，例如，维持期和/或定植期随后的治疗期期间以每天约或至少0.001g、0.01g、0.1g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7.5g、8g、9g、10g、12g、16g、18g、20g、25g或50g的量施用。在一些实施例中，一种或多种合成寡糖，例如，合成人乳寡糖在治疗期，例如，维持期和/或定植期随后的治疗期期间，以每天约或至少0.001g、0.01g、0.1g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7.5g、8g、9g、10g、12g、16g、18g、20g、22g、25g或50g的量施用。在一些实施例中，一种或多种合成寡糖，例如，合成人乳寡糖以每天0.1g至50g；0.5g至25g、1g至20g、2g至18g、1g至5g、2g至3g、3g至6g、4g至5g、5g至10g、8g至10g、10g至20g、15g至20g、17g至19g或20g至25g的量在治疗期，例如，维持期和/或定植期随后的治疗期期间进行施用。在具体实施例中，一种或多种合成寡糖，例如，合成人乳寡糖以每天为、约或至少至少9g、10g、12g、15g、18g、20g、22g或25g的量在治疗期，例如，维持期和/或定植期随后的治疗期期间进行施用。

在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物在维持期期间施用。在一些方面，其中施用浓缩人乳渗透物的维持期发生在(i)其中施用至少一种益生菌菌株和浓缩人乳渗透物组合物的定植期与(ii)其中施用一种或多种合成寡糖，例如，合成人乳寡糖的维持期之间。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物在维持期期间以与在定植期期间相同的剂量或量和/或相同的频率施用。

在某些实施例中，在治疗期，例如，维持期和/或定植期随后的治疗期期间，浓缩人乳渗透物组合物每两天或每天施用至少一次持续至少2、3、4、5、7、10、14、21或28天，例如，连续天。在一些实施例中，在治疗期，例如，维持期和/或定植期随后的治疗期期间，浓缩人乳渗透物组合物以每天约或至少0.001g、0.01g、0.1g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7.5g、8g、9g、10g、12g、16g、18g、20g、25g或50g，例如，按组合物的人乳寡糖的总重量计的量进行施用。在一些实施例中，在治疗期，例如，维持期和/或定植期随后的治疗期期间，浓缩人乳渗透物组合物以每天约或至少0.001g、0.01g、0.1g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7.5g、8g、9g、10g、12g、16g、18g、20g、22g、25g或50g总人乳寡糖的量施用。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物以每天0.1g至50g；0.5g至25g、1g至20g、2g至18g、1g至5g、2g至3g、3g至6g、4g至5g、5g至10g、8g至10g、10g至20g、15g至20g、17g至19g或20g至25g总人乳寡糖的量在治疗期，例如，维持期和/或定植期随后的治疗期期间进行施用。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物以每天为、约或至少9g、10g、12g、15g、18g、20g、22g或25g总人乳寡糖的量在治疗期，例如，维持期和/或定植期随后的治疗期期间进行施用。

在一些实施例中，一种或多种合成寡糖，例如，人乳寡糖和浓缩人乳渗透物组合物在维持期期间进行施用。在具体实施例中，一种或多种合成寡糖和浓缩人乳渗透物组合物以交替剂量或在交替日施用。在某些实施例中，在定植期期间每天施用合成寡糖，除了每两天、三天、四天、五天、七天或十四天或更多天，此时施用浓缩人乳渗透物组合物。在一些实施例中，在维持期期间，一种或多种合成寡糖，例如，人乳寡糖以每天至少2g、4g、4.5g、5g、9g、10g、15g、18g、20g、22g、25g或50g，例如，按人乳寡糖的总重量计的量每天进行施用，除了每两天、三天、四天、五天、七天或十四天或更久。在某些实施例中，一种或多种合成寡糖，例如，人乳寡糖以每天10g至25g总人乳寡糖的量施用。在具体实施例中，在维持期期间，在交替日或每两天、三天、四天、五天、七天或十四天或更久，浓缩人乳渗透物组合物以每天至少2g、4g、4.5g、5g、9g、10g、15g、18g、20g、22g、25g或50g，例如，按人乳寡糖的总重量计的量施用。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物以每天10g至25g总人乳寡糖的量施用。

在一些实施例中，治疗期可以持续长度为至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、1周、2周、3周、4周、6周、8周、1个月、2个月或3个月的持续时间。在一些实施例中，在治疗期期间，至少一种益生菌菌株和/或益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或一种或多种合成寡糖至少施用一次、两次或至少三次、四次、五次、七次、十次、十四次或二十一次。在某些实施例中，在治疗期期间，至少一种益生菌菌株和/或益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或一种或多种合成寡糖每周至少一次或两次、每隔一天一次或一天至少一次或两次进行施用。在一些实施例中，后续治疗期在较早治疗期完成后立即开始。在具体实施例中，后续治疗期在较早治疗方案完成后的延迟之后开始。在一些实施例中，延迟的长度为至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、1周、2周、3周、4周、6周、8周、1个月、2个月或3个月。

在一些实施例中，在治疗方案期间，可以完全或截短形式循环或重复治疗期，例如，定植期和后续维持期。在一些实施例中，所提供的方法可以在多个周期中重复治疗方案，例如，受试者可以完成治疗方案，并且在治疗暂停之后，可以再次执行所述方案。在一些实施例中，后续治疗方案在较早治疗方案完成后立即开始。在一些实施例中，后续治疗方案在较早治疗方案完成后的延迟之后开始。在某些实施例中，延迟的长度为至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、1周、2周、3周、4周、6周、8周、1个月、2个月或3个月。

C.)示例性治疗方案

在一些实施例中，本文提供了施用益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或一种或多种合成寡糖，以及至少一种益生菌，例如，双歧杆菌，如长双歧杆菌婴儿亚种的菌株，以治疗或预防有需要的受试者的与炎症、感染、过敏、免疫功能障碍或肠道微生物组的生态失调中的一种或多种相关的疾病、病症或病状的方法。在某些实施例中，益生菌菌株能够消耗(例如，水解)益生元。在具体实施例中，益生菌菌株能够内化和消耗(例如，水解)益生元。在不同实施例中，益生菌菌株能够内化和消耗(例如，水解)人乳寡糖，例如，浓缩人乳渗透物组合物和一种或多种合成人乳寡糖的人乳寡糖。在具体实施例中，能够消耗、内化和/或水解益生元的益生菌菌株能够在体内，如在人肠内消耗、内化和/或水解益生元。

在一些实施例中，治疗方案是或包含多个治疗期，所述多个治疗期是或包含至少一个定植期和一个或多个后续维持期。在某些实施例中，治疗方案包含：定植期，其中至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种被施用；以及定植期之后进行的维持期。在一些实施例中，治疗方案包含(i)其中施用至少一种益生菌菌株和浓缩人乳渗透物组合物的定植期；以及(ii)在定植期随后或之后发生的一个或多个维持期。在具体实施例中，在一个或多个维持期期间施用一种或多种合成寡糖，例如，合成人乳寡糖。在具体实施例中，治疗方案包含(i)其中施用至少一种益生菌菌株和浓缩人乳渗透物组合物的定植期；以及(ii)施用一种或多种合成寡糖，例如，合成人乳寡糖的维持期。在具体实施例中，治疗方案包含(i)其中施用至少一种益生菌菌株和浓缩人乳渗透物组合物的定植期；(ii)施用浓缩人乳渗透物组合物的维持期；以及(iii)施用一种或多种合成寡糖，例如，合成人乳寡糖的维持期。

在某些实施例中，治疗方案是或包含包括作为定植期的第一或初始治疗期的一个或多个治疗期，以及是或包含一个或多个维持期的一个或多个后续治疗期。在某些实施例中，定植期的持续时间是和/或持续了至少3天、5天、7天、10天、1周、2周、3周或4周。在具体实施例中，至少一种益生菌菌株是长双歧杆菌婴儿亚种。在某些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种在定植期期间以至少1x 10⁸个CFU的剂量每两天至少一次或每天至少一次进行施用。在一些实施例中，在定植期期间，以按总人乳寡糖的重量计10g至25g的剂量的浓缩人乳渗透物组合物每两天至少一次或每天至少一次进行施用。在一些实施例中，治疗方案具有在定植期之后的一个或多个维持期。在具体实施例中，维持期持续至少3天、5天、7天、10天、1周、2周、3周或4周。在某些实施例中，至少一个维持期是或包含包括施用一种或多种合成人乳寡糖的维持期在具体实施例中，在维持期期间，10g至25g的剂量的合成人乳寡糖每隔一天至少一次或每天至少一次进行施用。在某些实施例中，合成人乳寡糖包含以下中的一种或多种中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。在某些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖是或包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖和二岩藻糖基乳糖。定植和维持期可以在治疗方案期间执行一次，或者在一些实施例中，可以在治疗方案期间重复或循环多次。在某些实施例中，治疗期当在治疗方案中重复时，例如，相对于其在治疗方案期间首次执行时，可以进行截断。

在一些实施例中，治疗方案是或包含包括作为定植期的至少第一或初始治疗期的多个治疗期，以及作为维持期的至少两个后续治疗期。在某些实施例中，定植期持续至少3天、5天、7天、10天、1周、2周、3周或4周。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株是长双歧杆菌婴儿亚种并且在定植期期间以至少1x 10⁸个CFU的剂量每两天至少一次或每天至少一次进行施用。在一些实施例中，在定植期期间，以按总人乳寡糖的重量计4.5g至25g或15g至25g的剂量的浓缩人乳渗透物组合物每两天至少一次或每天至少一次进行施用。在一些实施例中，治疗方案具有第二治疗期，所述第二治疗期是维持期，所述维持期持续至少3天、5天、7天、10天、1周、2周、3周或4周，其中浓缩人乳渗透物以按总人乳寡糖的重量计4.5g至25g或10g至25g的剂量每两天至少一次或每天至少一次进行施用。在一些实施例中，治疗方案具有第三治疗期，所述第三治疗期是维持期，所述维持期持续至少3天、5天、7天、10天、1周、2周、3周或4周，其中一种或多种合成人乳寡糖在治疗期期间以每天4.5g至25g或15g至25g的量每两天或每天进行施用。在一些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖是或包含2'-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖和二岩藻糖基乳糖。在某些实施例中，合成人乳寡糖包含以下中的一种或多种中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。治疗期，例如，定植或维持期可以在治疗方案期间执行一次，或者在一些实施例中，其可以在治疗方案期间重复或循环多次。在某些实施例中，治疗期当在治疗方案中重复时，例如，相对于其在治疗方案期间首次执行时，可以进行截断。

在具体实施例中，受试者已接受或将接受移植，例如，实体器官移植或同种异体造血干细胞移植。在某些实施例中，治疗方案在移植前至少3天、5天、7天或14天开始。在某些实施例中，定植期在移植前至少3天、5天、7天或14天开始。在具体实施例中，治疗定植期在移植之后，如在14天、10天、7天、5天、3天、1天或移植之后立即开始。在某些实施例中，定植期在移植之前开始，并且持续或持续到移植后至少3天、5天、7天、10天或14天。在具体实施例中，受试者在移植之前、移植期间和/或移植后接受用抗生素治疗。在一些实施例中，受试者在移植前至少3、5、7或14天开始接受用抗生素治疗。在某些实施例中，用抗生素治疗持续或持续到移植后至少3天、5天、7天、10天或14天。在具体实施例中，治疗方案在抗生素治疗的后7天、5天、3天或1天内开始。在一些实施例中，在抗生素治疗中止、结束或完成后，立即开始治疗方案。在某些实施例中，定植期在用抗生素治疗期间开始，并且持续到抗生素治疗中止、结束或完成后至少3天、5天、7天、10天或14天。

在一些实施例中，抗生素治疗是或包含头孢菌素，例如，第四代头孢菌素，如头孢匹罗(cefpirome)或头孢吡肟(cefepime)的施用。在某些实施例中，抗生素治疗是或包含糖肽抗生素，如，万古霉素(vancomycin)、替考拉宁(teicoplanin)、替拉万星(telavancin)、雷莫拉宁(ramoplanin)和癸烷素(decaplanin)、卡博霉素(corbomycin)、补全他汀(complestatin)或博莱霉素(bleomycin)中的一种或多种的施用。在某些实施例中，抗生素治疗是或包含β-内酰胺酶抑制剂，例如，哌拉西林-他唑巴坦的施用。在具体实施例中，抗生素治疗是或包含用碳青霉烯，例如，多利培南(doripenem)、厄他培南(ertapenem)、亚胺培南(imipenem)或美罗培南(meropenem)中的一种或多种进行治疗。在一些实施例中，抗生素治疗是或包含氨基糖苷，如巴龙霉素(paromomycin)、阿米卡星(amikacin)、普拉唑霉素(plazomicin)、妥布霉素(tobramycin)、新霉素(neomycin)、卡那霉素(kanamycin)、庆大霉素(gentamicin)或阿米卡星脂质体(amikacin lipsome)中的一种或多种的施用。在某些实施例中，抗生素治疗是或包含喹诺酮抗生素，如环丙沙星(ciprofloxacin)、德拉沙星(delafloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)或氧氟沙星(ofloxacin)中的一种或多种的施用。在具体实施例中，抗生素治疗是或包含万古霉素、多粘菌素B(polymyxin B)、甲硝唑(metronidazole)、环丙沙星中的一种或多种的施用。在某些实施例中，抗生素治疗是或包含利福昔明(rifaximin)的施用。

在具体实施例中，治疗方案包含作为定植期的第一治疗期和作为维持期的至少一个后续治疗期。在某些实施例中，定植期具有至少9天、10天或14天的持续时间。在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种以每天至少至少1x 10⁸个CFU的剂量施用，并且浓缩人乳渗透物组合物在整个定植期期间以每天10g至25g总人乳寡糖的剂量施用。在一些实施例中，维持期具有至少14天的持续时间。在某些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖在维持期期间以每天10g至25g总人乳寡糖的剂量每天施用。在一些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖是或包含以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖或二岩藻糖基乳糖。在具体实施例中，一种或多种合成人乳寡糖是或包含以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。在一些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖是2'-岩藻糖基乳糖和乳-N-新四糖。

具体实施例设想了所提供方法的有效性至少部分地与不同组合物之间的相互作用，例如，协同相互作用有关。例如，在一些方面，所提供的方法成功地治疗、纠正或改善生态失调以及相关病症到比替代治疗，例如，替代药物、替代益生菌或替代益生元，或单独的益生元或益生菌菌株进行的治疗所预期的程度要大得多的程度。在某些实施例中，长双歧杆菌婴儿亚种的益生菌菌株和益生元的施用成功地治疗、纠正或改善生态失调以及相关病症到比用替代治疗，例如，替代药物、替代益生菌或替代益生元进行的治疗，或单独用长双歧杆菌婴儿亚种或益生元进行治疗所预期的程度要大得多的程度。

II.组合物、试剂盒和制品

本文提供了是或包含至少一种益生菌菌株(在本文中也被称为益生菌菌株(probiotic strain of bacteria)、益生菌菌株(probiotic strain)或益生菌)以及一种或多种益生元组合物的组合物、试剂盒和制品。在某些实施例中，益生元是或包含含有人乳寡糖，例如，多个至少10种、25种、50种或更多种人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物。在具体实施例中，益生元是或包含一种或多种合成寡糖，例如，由非人乳源合成或产生的一种或多种人乳寡糖。在一些实施例中，所提供的组合物、试剂盒和制品是或包含至少一种益生菌菌株和一种或多种益生元两者。

在某些实施例中，至少一种益生菌菌株和益生元被包含在单个组合物中，例如，单独向受试者施用。因此，在某些实施例中，本文提供了包含以下中的两者的试剂盒和制品：(i)是或包含至少一种益生菌菌株的组合物；以及(ii)是或包含益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或一种或多种合成寡糖的组合物。还提供了是或包含每个含有至少一种益生菌菌株和益生元两者的一种或多种组合物的试剂盒和制品。

在某些实施例中，所提供的组合物、试剂盒和制品含有或包含本文所述的任何浓缩人乳渗透物组合物，如第II-A节中所述的浓缩人乳渗透物组合物。在一些实施例中，所提供的组合物、试剂盒和制品含有或包含本文所述的一种或多种合成寡糖，例如，合成人乳寡糖，如第II-B节中所述的合成人乳寡糖。在具体实施例中，所提供的组合物、试剂盒和制品含有或包含本文所述的任何益生菌菌株，例如，双歧杆菌的益生菌菌株，如第II-C节中所描述的那些益生菌菌株。在一些方面，所提供的试剂盒和制品还可以包含标签或使用说明。在一些实施例中，此类标签或使用说明可以描述本文提供的任何用途或方法，如第I节中所述的那些用途或方法。

在一些实施例中，至少一种益生菌菌株能够内化益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖。在一些实施例中，益生元被调配以促进至少一种益生菌菌株在体内，例如，在人的肠中的生长或扩增。在某些实施例中，益生元选择性地或唯一地充当至少一种益生菌菌株的碳源。在一些实施例中，人乳寡糖选择性地或唯一地充当益生菌菌株的能量来源。

各种实施例设想了益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，以及一种或多种益生菌菌株的施用协同地预防或降低受试者的疾病、病症或病状，例如，炎症性或自身免疫性相关疾病、病症或病状(如本文所述的那些疾病、病症或病状中的任何疾病、病症或病状，例如，第III节中所述的疾病、病症或病状)的可能性、概率或风险到比单独施用一种或多种益生菌菌株或益生元所预期的程度更大的程度。

在某些实施例中，益生元和一种或多种益生菌菌株的施用协同地预防或降低生态失调，例如，人肠道微生物组的生态失调的可能性、概率或风险到比基于单独施用一种或多种益生菌菌株或益生元所预期的程度更大的程度。在一些实施例中，益生元和一种或多种益生菌菌株的施用协同地治疗、降低或改善生态失调，和/或可能与生态失调有关的疾病、病症或病状的一种或多种症状到比基于单独施用一种或多种益生菌菌株或益生元所预期的程度更大的程度。具体实施例设想了生态失调，以及生态失调的减少或降低的程度可以通过常规方法，包含但不限于常规遗传技术(例如，16S测序)由本领域技术人员进行测定，以测定不同微生物群属、物种和/或菌株的存在、部分或量。

具体实施例设想了，益生元和至少一种益生菌菌株的施用协同地预防或降低了接受移植，例如，骨髓移植或同种异体干细胞移植(allo-HSCT)的受试者的移植物抗宿主病的可能性、概率或风险到比基于单独施用一种或多种益生菌菌株或益生元所预期的程度更大的程度。在具体实施例中，设想了益生菌菌株和益生元的施用协同地减少、改善、治疗、减轻或预防与GVHD相关的一种或多种症状的严重程度到，例如，比基于单独施用益生菌菌株或益生元所预期的程度更大的程度。

在一些实施例中，将含有人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物、一种或多种合成寡糖以及至少一种能够消耗人乳寡糖的益生菌菌株向有需要的受试者施用。在某些实施例中，将人乳渗透物组合物和至少一种益生菌菌株向受试者施用，例如，以建立或促进至少一种益生菌菌株在受试者的肠或肠道微生物组内的植入，并且然后施用一种或多种合成寡糖，例如，以维持益生菌菌株在受试者的肠或肠道微生物组内的存在或植入。

A.)浓缩人乳渗透物组合物

在一些实施例中，益生元是或包含浓缩人乳渗透物组合物，例如，含有人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物，其促进至少一种益生菌菌株，例如，在体内，如在人肠内和/或在人肠道微生物组内的生长或扩增。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物促进，例如，选择性地或唯一地促进至少一种益生菌菌株在微生物组内的定植、扩增、延伸、植入或增加的存在。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物促进双歧杆菌益生菌菌株，如长双歧杆菌婴儿亚种，例如，在体内，如在人肠中的生长或扩增。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物含有多个寡糖，例如，HMO，所述多个寡糖促进例如选择性地或唯一地促进，双歧杆菌的一种或多种菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种在微生物组内的定植、扩增、延伸或增加的存在。

在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物含有多个人乳寡糖。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物通过本文所述的方法，如第II-A-(i)节中的方法获得、衍生或获得。

在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含人乳寡糖。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含能够被双歧杆菌的一种或多种菌株，如，长双歧杆菌婴儿亚种的菌株内化的人乳寡糖。

在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物的寡糖中的全部或一部分是人乳寡糖，例如，通过i)组合物中存在的寡糖种类的百分比或ii)按组合物中的寡糖的总重量计，至少25％、50％、75％、90％、95％或99％的寡糖。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物的所有或基本上所有寡糖是人乳寡糖。

在一些方面，人乳寡糖是存在于或可见于人乳中的寡糖。在某些方面，所有HMO由五种单糖，即葡萄糖(Glc)、半乳糖(Gal)、N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)、岩藻糖(Fuc)和唾液酸(Sia)构成，其中N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac)占主导地位，如果不仅仅是以唾液酸的形式。在某些方面，HMO生物合成似乎遵循基本蓝图：所有HMO在其还原端处含有乳糖(Galβ1-4Glc)，其可通过添加β1-3-或β1-6-连接的乳-N-二糖(Galβ1-3GlcNAc-，1型链)或N-乙酰氨基乳糖(Galβ1-4GlcNAc-，2型链)而延长。用乳糖-N-二糖进行延长似乎终止了链，而N-乙酰氨基乳糖可以通过添加两种二糖中的一种进一步延长。两个二糖单元之间的β1-6连接引入链支链。分支结构被指定为异HMO；无分支的线性结构为对HMO。乳糖或细长寡糖链可以在α1-2、α1-3或α1-4连接中岩藻糖基化和/或在α2-3或α2-6连接中唾液酸化。具体实施例设想了HMO结构是已知的并且可鉴定的，并且描述于例如，Bode，《糖生物学(Glycobiology)》(2012)22(9):1147-1162；Prudden等人《美国国家科学院院刊(PNAS)》(2017)114(27):6954-6959；Kobata，《国家科学院学报(Pro.Jpn.Acad.)》，Ser B(2010)86:731-747；以及Smilowitz等人《营养学年度评论(Annu Rev Nutr.)》(2014)34:143-169中。

在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物不是人乳(例如，母乳或全人乳)。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物可以源自人乳或从人乳获得，如用一个或多个步骤以分离或去除主要营养素，例如，脂肪、蛋白质和/或碳水化合物，同时保留人乳寡糖。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物不是人乳增强剂。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物具有小于2g/100mL的蛋白质和/或具有小于3g/100mL的脂肪。在多个实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含小于2％、1.5％、1％、0.5％或0.1％的蛋白质(按重量/体积或w/v计)。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含小于3％、2.5％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.1％的脂肪(w/v)。

在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或含有多个人乳寡糖。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含多个、多个约或多个至少2种、3种、5种、10种、25种、50种、75种、100种、125种、150种不同单个人乳寡糖，例如，具有不同单个化学式或化学结构的人乳寡糖。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含多个、多个约或多个至少10种、25种、50种、75种、100种、125种、150种不同单个人乳寡糖。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含多个、多个约或多个至少25种不同单个HMO。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含多个、多个约或多个至少80种不同单个HMO。具体实施例设想了技术人员可以确定寡糖是否是HMO，如寡糖的化学式和结构是否与人乳中可见的寡糖相同。在具体实施例中，测定寡糖是否是人乳寡糖可以作为常规事项进行。

在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是人脱脂乳的超滤的渗透物或从人脱脂乳的超滤的渗透物获得。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或获得自本文所述的方法，例如，第II-A-(i)节中所述的方法。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物与如美国专利第8,927,027号中或PCT申请第WO 2018053535号中所述的那些浓缩人乳渗透物组合物类似或相同，所述文献通过引用并入本文。

在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物含有多个、多个约或多个至少1种、2种、3种、5种、10种、25种、50种、75种、100种、125种或150种不同单个人乳寡糖，例如，具有不同单个化学式或化学结构的人乳寡糖。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含多个、多个约或多个至少25种不同单个HMO。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含多个、多个约或多个至少80种不同单个HMO。

在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物包含以下中的一些或全部：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-二岩藻六糖I、乳二岩藻四糖、乳-N-岩藻五糖I、唾液酸乳-N-四糖c、唾液酸乳-N-四糖b和二唾液酸乳-N-四糖。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物包含以下中的全部：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-二岩藻六糖I、乳二岩藻四糖、乳-N-岩藻五糖I、唾液酸乳-N-四糖c、唾液酸乳-N-四糖b和二唾液酸乳-N-四糖。

在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物包含以下中的一些或全部：2'-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖、3-唾液酸乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-岩藻五糖I、乳-N-岩藻五糖II和6'唾液酸乳糖。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物包含以下中的一些或全部：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖、乳-N-岩藻五糖I、乳-N-岩藻五糖II、乳-N-岩藻五糖III、唾液酸乳-N-四糖b、唾液酸乳-N-四糖c、乳-N-二岩藻-六糖I、乳-N-二岩藻-六糖II、乳-N-六糖、对乳-N-六糖、二唾液酸乳-N-四糖、岩藻基-乳-N-六糖、二岩藻基-乳-N-六糖a和二岩藻基-乳-N-六糖b。

在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物包含以下中的一些或全部：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖、乳-N-岩藻五糖I、乳-N-岩藻五糖II、乳-N-岩藻五糖III、唾液酸乳-N-四糖a、唾液酸乳-N-四糖b、唾液酸乳-N-四糖c、乳-N-二岩藻-六糖I、乳-N-二岩藻-六糖II、乳-N-六糖、对乳-N-六糖、二唾液酸乳-N-四糖、岩藻基-乳-N-六糖、二岩藻基-乳-N-六糖a、二岩藻基-乳-N-六糖b、乳二岩藻四糖、6'半乳糖基乳糖、3'半乳糖基乳糖、3-唾液酸基-3-岩藻糖基乳糖、唾液酸基岩藻基乳-N-四糖、唾液酸乳-N-岩藻五糖V、二唾液酸乳-N-岩藻五糖II、二唾液酸乳-n-岩藻五糖V、乳-N-新-二岩藻六糖II、3-岩藻基-唾液酸乳-N-四糖c、对乳-N-新六糖、乳-N-八糖、乳-N-新八糖、乳-N-新六糖、乳-N-岩藻五糖V、异乳-N-八糖、对乳-N-八糖、乳-十糖和唾液酸乳-N-岩藻五糖I。

在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物含有至少10种、25种、50种、100种、125种或150种HMO，所述HMO包含以下中的全部：2'-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖、3-唾液酸乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-岩藻五糖I、乳-N-岩藻五糖II和6'唾液酸乳糖。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物含有至少25种、50种、100种、125种或150种HMO，所述HMO包含以下中的全部：2'-岩藻糖基-乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖、乳-N-岩藻五糖I、乳-N-岩藻五糖II、乳-N-岩藻五糖III、唾液酸乳-N-四糖b、唾液酸乳-N-四糖c、乳-N-二岩藻-六糖I、乳-N-二岩藻-六糖II、乳-N-六糖、对乳-N-六糖、二唾液酸乳-N-四糖、岩藻基-乳-N-六糖、二岩藻基-乳-N-六糖a和二岩藻基-乳-N-六糖b。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物含有至少25种、50种、100种、125种或150种HMO，所述HMO包含以下中的全部：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖、乳-N-岩藻五糖I、乳-N-岩藻五糖II、乳-N-岩藻五糖III、唾液酸乳-N-四糖a、唾液酸乳-N-四糖b、唾液酸乳-N-四糖c、乳-N-二岩藻-六糖I、乳-N-二岩藻-六糖II、乳-N-六糖、对乳-N-六糖、二唾液酸乳-N-四糖、岩藻基-乳-N-六糖、二岩藻基-乳-N-六糖a、二岩藻基-乳-N-六糖b、乳二岩藻四糖(LD)、6'半乳糖基乳糖、3'半乳糖基乳糖、3-唾液酸基-3-岩藻糖基乳糖、唾液酸基岩藻基乳-N-四糖、唾液酸乳-N-岩藻五糖V、二唾液酸乳-n-岩藻五糖II、二唾液酸乳-n-岩藻五糖V、乳-N-新-二岩藻六糖II、3-岩藻基-唾液酸乳-N-四糖c、对乳-N-新六糖、乳-N-八糖、乳-N-新八糖、乳-N-新六糖、乳-N-岩藻五糖V、异乳-N-八糖、对乳-N-八糖、乳-十糖和唾液酸乳-N-岩藻五糖I。

在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物具有与人乳中通常可见的情况相比，增加的量、水平或浓度的一种或多种HMO。在具体实施例中，与在未经治疗的人乳渗透物中通常可见的情况相比，浓缩人乳渗透物组合物具有增加的量、水平或浓度的一种或多种HMO，例如，由汇集的人脱脂乳的超滤所得，如本文所述的，或通过本文所述的方法，例如，II-A-(i)节中所述的方法产生的渗透物。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含在汇集的人乳(例如，从至少10个、25个、50个或100个单独供体的乳中汇集)中或由汇集的人乳获得的渗透物(例如，由超滤的人脱脂乳所得的渗透物)中可见、存在或检测的至少25种、50种、75种、100种、125种、150种不同HMO。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含在汇集的人乳中或由汇集的人乳获得的渗透物中可见、存在或检测的至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或99.9％的不同HMO。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含可以在人乳的样品中发现、存在或检测的至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或99.9％的单个HMO。在一些实施例中，HMO的浓缩人乳渗透物组合物是或包含在汇集的人乳中或由汇集的人乳获得的渗透物中可见、存在或检测的相同或基本上相同HMO。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含由从至少10个、25个、50个或100个单个人乳供体收集的乳汇集的人全乳或脱脂乳的超滤所得的人乳渗透物，所述人乳渗透物被进一步浓缩，例如，通过纳米过滤或反渗透，以增加总HMO的浓度(例如，按w/w计)。在一些实施例中，总HMO的浓度增加到至少0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。在某些实施例中，总HMO的浓度增加到至少5％(w/w)。在某些实施例中，总HMO的浓度增加到8％与12％之间(w/w)。

在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物不含或几乎不含不是HMO的寡糖。

在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物含有多个HMO，所述多个HMO是或源自浓缩的超滤人乳渗透物，例如，本文所述的或通过本文所述的方法，如第II-(A)-(i)节中所述的方法产生的任何超滤人乳渗透物。

在一些实施例中，所提供的浓缩人乳渗透物组合物具有或包含在结构上和功能上都基本上类似于在全人乳群体中观察到的HMO配置的HMO配置。也就是说，在一些方面，由于益生元可以从源自供体池而不是单个供体的人乳源中获得，因此HMO的配置将比任何一个典型的个体更加多样化，并且将代表或更接近地代表在人乳中可见的HMO谱，而不是在由任何具体个体产生的人乳中可见或通常可见的HMO谱。

在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含比在来自单个供体的人乳中可见的不同单个HMO的数量更大量的不同单个HMO。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物包含比在来自单个供体的人乳中可见的不同单个HMO的数量多至少1个、2个、3个、4个、5个、10个、15个、20个、25个、30个、35个、40个、45个或50个单个HMO。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含比在来自单个供体的多个人乳样品中可见的不同单个HMO的平均值或中位数更大量的不同单个HMO。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物包含比在来自单个供体的人乳中可见的不同单个HMO的数量多至少1个、2个、3个、4个、5个、10个、15个、20个、25个、30个、35个、40个、45个或50个单个HMO。

在一些方面，HMO多样性的最大变量之一源自母亲的Lewis血型，以及具体地其是否具有活性岩藻糖基转移酶2(FUT2)和/或岩藻糖基转移酶3(FUT3)基因。当存在活性FUT2基因时，产生α1-2连接的岩藻糖，然而当FUT3基因呈活性时，岩藻糖残基是α1-4连接的。这种“分泌器状态”的结果通常是“分泌器”(即具有活性FUT2基因的那些分泌器)产生由α1-2连接的寡糖主导的多得多的多样化HMO配置，然而“非分泌器”(即没有活性FUT2基因的那些分泌器)可能包括更多不同的配置，例如α1,-4连接寡糖的配置(与分泌器相比)，但包括多样性的总体降低，因为其不能合成分泌器的HMO库的主要组分。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物包含包括α1-2连接的岩藻糖的人乳寡糖和包括α1-4连接的岩藻糖的人乳寡糖。

在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含至少5％的总HMO(w/w)。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、15％、20％、25％或50％的总HMO(w/w)。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含5％与15％之间、7.5％与12.5％之间、8％与12％之间、8.5％与11％之间或8.4％与10.6％之间的总HMO(w/w)。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含8.5％与11％之间的总HMO(w/w)。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含8.4％与10.6％之间的总HMO(w/w)。

在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物的pH在4.0至5.5之间。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物具有小于10％、5％、1％或0.1％的乳糖(w/w)。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物具有小于10％、5％、1％或0.1％的葡萄糖(w/w)。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物具有小于10％、5％、1％或0.1％的半乳糖(w/w)。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物具有小于10％的半乳糖、小于10％的葡萄糖和小于0.1％的乳糖。

在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是液体调配物。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物呈粉末形式，例如，冻干或喷雾干燥组合物。

i).生成浓缩人乳渗透物组合物的方法

在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含从来自捐赠人乳的超滤的渗透物获得或纯化的人乳寡糖(HMO)。在一些实施例中，将渗透物浓缩以增加HMO的浓度。在某些实施例中，捐赠人乳被汇集以提供人乳池。在一些实施例中，人乳池包括来自两个或更多个(例如，十个或更多个)供体的乳。在某些实施例中，汇集的人乳含有来自至少50个、75个、100个、150个或200个单个供体的乳。在某些实施例中，汇集的人乳含有来自至少100个单个供体或介于100个与300个之间单个供体的人乳。在一些实施例中，汇集的人乳含有来自至少十个、至少二十五个、至少五十个、至少七十五个、至少一百个或至少一百五十个单个人乳供体的乳。

在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含来自汇集的人乳的浓缩的超滤的渗透物。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物含有至少10种、25种、30种、50种、75种、100种、125种、150种不同单个HMO物种(例如，具有不同单个化学式或化学结构的HMO)。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物含有至少50种HMO，所述HMO包含以下中的全部：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖、乳-N-岩藻五糖I、乳-N-岩藻五糖II、乳-N-岩藻五糖III、唾液酸乳-N-四糖b、唾液酸乳-N-四糖c、乳-N-二岩藻-六糖I、乳-N-二岩藻-六糖II、乳-N-六糖、对乳-N-六糖、二唾液酸乳-N-四糖、岩藻基-乳-N-六糖、二岩藻基-乳-N-六糖a和二岩藻基-乳-N-六糖b。

在一些方面，由浓缩人乳渗透物组合物含有的HMO的配置在结构上和功能上基本上类似于在全人乳的群体中观察到的HMO的配置或配置。在某些实施例中，由于浓缩人乳渗透物组合物源自从供体池而不是单个供体获得的人乳，因此HMO的配置或配置将比在任何一个典型个体中更多样化。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物包含由分泌器和非分泌器母亲产生的HMO。在一些实施例中，渗透物含有或包含α1-2连接的HMO和α1,4连接的HMO。

在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物包含约或至少0.1％、0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、4.0％、5.0％、7.5％或10％或更多(w/w)的人乳寡糖。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物被冻干或冷冻干燥或以其它方式粉末化。在一些实施例中，渗透物组合物是水性混合物。

在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物由人乳渗透物，例如，来自汇集的人乳的浓缩的超滤的渗透物产生。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物含有人乳渗透物或用人乳渗透物进行调配，例如，来自汇集的人乳的浓缩的超滤的渗透物。在一些实施例中，浓缩超滤的渗透物可以根据本领域已知的任何合适的方法或技术制备。在一些方面，合适的方法和技术包含美国专利第8,927,027号和PCT公开第WO2018053535号中所描述的那些方法和技术，所述文献通过引用以其整体特此并入。本文简要总结了用于生产人乳组合物的示例性方法和技术。

在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含人乳渗透物，例如，通过超过滤人脱脂乳获得的渗透物。在具体实施例中，渗透物是浓缩的超滤人乳渗透物，例如，如本文所述，例如，第II-A-(i)-(a)节中所述进行超滤并浓缩。在某些实施例中，浓缩的超滤人乳渗透物由超滤人乳渗透物衍生或产生，所述超滤人乳渗透物包含84g/L至106g/L之间或约84g/L至106g/L之间的HMO(w/v)的至少10种HMO，所述HMO包含以下中的全部：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-二岩藻六糖I、乳二岩藻四糖、乳-N-岩藻五糖I、唾液酸乳-N-四糖c、唾液酸乳-N-四糖b和二唾液酸乳-N-四糖。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含不超过1％的乳糖(按重量/重量或w/w)、不超过15％的葡萄糖(w/w)、不超过15％的半乳糖(w/w)、不超过250mg/100g的钙、不超过250mg/100g的钾、不超过100mg/100g的镁、不超过100mg/100g的钠和/或不超过250mg/100mg的磷。

a).处理来自人乳的超滤的渗透物

在一些实施例中，供体乳接受冷冻，并且当需要时，解冻并汇集。在一些实施例中，然后通过本文所讨论的一种或多种方法筛选供体乳，例如，以鉴定污染物。

在一些实施例中，过滤汇集的乳，例如，通过约200微米的过滤器。在一些实施例中，将汇集的乳，例如，在约63℃或更高下加热约30分钟或更长时间。在一些实施例中，将乳转移到分离器，例如，离心机，以从脱脂乳中分离乳脂。在一些实施例中，乳脂可以再一次经受分离以产生更多的脱脂乳。在一些实施例中，在超滤之前，将所需量的乳脂添加到脱脂乳中。在某些实施例中，将没有通过过滤器的材料作为保留部分进行收集，并且将通过过滤器的材料作为渗透物级分进行收集。

在一些实施例中，使脱脂乳级分经受超滤。在一些实施例中，用介于1kDa与1000kDa之间的过滤器进行超滤，以获得富含蛋白质的保留物和含HMO的渗透物。此过程的细节可见于例如US 8,545,920；US 7,914,822；7,943,315；8,278,046；第8,628,921号；和9,149,052中，所述文献中的每一个特此通过引用整体并入。在一些实施例中，用介于1kDa与100kDa之间、5kDa与50kDa之间或10kDa与25kDa之间的过滤器进行超滤。在某些实施例中，过滤器是约或至少5kDa、10kDa、20kDa、25kDa、50kDa或100kDa。在一些实施例中，脱脂乳级分用约10kDa的过滤经受超滤。在某些实施例中，脱脂乳级分用约25kDa的过滤经受超滤。在具体实施例中，脱脂乳级分用约50kDa的过滤经受超滤。

在一些实施例中，超滤的渗透物经受降低乳糖的过程。在某些实施例中，提供了生产乳糖水平显著降低的纯化HMO组合物的过程。在某些实施例中，显著降低包含或需要从富含乳糖的人乳渗透物级分中生物化学和/或酶促去除乳糖，而不损失产率或改变人乳渗透物中的HMO含量的分子配置。并且，在具体实施例中，如果使用酶促消化来减少乳糖，则不会留下残余失活外源蛋白。在某些实施例中，在渗透物中存在的约或至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、99.9％或99.99％的乳糖在超滤后被去除，例如，酶促消化。在某些实施例中，在酶促消化后，渗透物不含或基本上不含乳糖。

在某些实施例中，由人乳渗透物降低乳糖的过程包含以下步骤中的一个或多个：a)调节渗透物混合物的pH；b)加热pH调节过的混合物；c)向加热过的渗透物混合物中添加乳糖酶，以产生渗透物/乳糖酶混合物，并温育一段时间；d)从混合物中去除乳糖酶，并过滤混合物以去除乳糖酶；以及e)浓缩人乳寡糖。在一些实施例中，何时执行步骤(a)-(c)的顺序可以变化。因此，在一些方面，所述步骤可以按照以下的顺序来执行：(a)-(b)-(c)；(a)-(c)-(b)；(c)-(b)-(a)；(c)-(a)-(b)；(b)-(a)-(c)；或(b)-(c)-(a)，使得例如乳糖酶可以在加热混合物之前，或者可替代地在加热过程期间的任何时间点添加。类似地，并且也仅举例说明，混合物可以在调节pH之前被加热。此外，若干步骤可以集合成单个步骤，例如“酶促消化乳糖”或“乳糖的乳糖酶消化”涉及如所描述的步骤(a)-(c)。这些步骤可以同时执行或以任何顺序连续执行。因此，如本文所使用的，“乳糖消化”是指以任何顺序连续或同时执行至少这三个步骤。

在某些实施例中，渗透物的pH被调节到约3至约7.5的pH。在一些实施例中，pH被调节到约3.5至约7.0的pH。在具体实施例中，pH被调节到约3.0至约6.0的pH。在某些实施例中，pH被调节到约4至约6.5的pH。在一些实施例中，pH被调节到约4.5至约6.0的pH。在具体实施例中，pH被调节到约5.0至约5.5的pH。在某些实施例中，pH被调节到约4.3至约4.7、优选地4.5的pH。pH可以通过添加酸或碱来调节。在一些实施例中，pH通过添加酸(例如HCl)来调节。在具体实施例中，pH通过添加1N HCl并混合一段时间(例如，约15分钟)来调节。

在一些实施例中，将pH调节过的渗透物加热到约25℃至约60℃的温度。在某些实施例中，将渗透物加热到约30℃至约55℃的温度。在一些实施例中，将渗透物加热到约40℃至约50℃的温度。在一些实施例中，将渗透物加热到约40℃至约60℃、45℃至约55℃、47℃至约53℃或49℃至约51℃的温度。在某些实施例中，将渗透物加热到约48℃至约50℃的温度。在一些实施例中，将渗透物加热到约50℃的温度。在一些实施例中，将渗透物加热到小于或等于约40℃的温度。

在具体实施例中，将乳糖酶添加到pH调节过的加热的渗透物中，以产生渗透物/乳糖酶混合物。在某些实施例中，渗透物/乳糖酶混合物内的乳糖被分解成单糖。在某些实施例中，以约0.1％w/w至约0.5％w/w的浓度添加乳糖酶。在某些实施例中，以约0.1％w/w、或0.2％或0.3％或0.4％或0.5％w/w添加乳糖酶。存在许多可以使用的可商购获得的乳糖酶。因此，乳糖酶可以来源于任何来源(例如，来源于真菌或细菌)。

在一些实施例中，将pH调节过的加热的渗透物与乳糖酶一起温育约5分钟至约225分钟。在某些实施例中，温育时间为约15分钟至约90分钟。在一些实施例中，温育时间为约30分钟至约90分钟。在具体实施例中，温育时间为约60分钟。一些方面设想了温育时间取决于种种因素，包含但不限于所使用的酶的来源、混合物的温度和pH以及所使用的酶的浓度。因此，在一些实施例中，可以调节用乳糖酶进行的温育时间，以作为常规事项考虑此类变量。虽然此处提供的pH、温度和酶温育条件是对于本文所描述的过程最佳的条件，但是本领域技术人员将会理解，可对这些变量中的一个或多个进行修改以获得类似的结果。例如，如果使用比本文所述的约0.1％w/w至约0.5％w/w更少的酶，则可能需要延长温育时间以达到相同的乳糖消化水平。也可对温度和pH变量两者进行类似的调节。

在某些实施例中，在温育之后，将渗透物/乳糖酶混合物冷却到约20℃到约30℃的温度。在具体实施例中，将渗透物/乳糖酶混合物冷却到约25℃的温度。

在一些实施例中，渗透物/乳糖酶混合物被澄清以去除不溶性成分。在某些实施例中，在pH和温度变化的整个过程中可能形成不溶性材料。因此，在一些实施例中，澄清混合物可能是必要的或有益的，例如通过深度过滤器，以去除这些不溶性成分。所述过滤器可以是0.1至10微米的过滤器。在一些实施例中，所述过滤器是约1至约5微米的过滤器。可替代地，不溶性成分的去除可以通过离心过程或离心和膜过滤的组合来实现。如本文所述的，澄清步骤对于多种HMO组合物的制备不是必需的，相反，此任选的步骤有助于获得更纯的渗透物组合物。此外，澄清步骤对过滤膜的可重复使用性很重要，并且因此对所述过程的可扩展性也很重要。一些方面设想了在没有充分澄清的情况下，需要显著更多的过滤材料，从而增加了以临床规模生产渗透物组合物的难度和费用。然而，人们将理解，取决于调配物和应用，在此阶段可以形成或多或少严格的澄清，以便生产或多或少纯化的渗透物组合物。例如，沉淀的矿物质对于预定用于冻干的调配物来说可能问题不大。

在某些实施例中，从澄清的渗透物/乳糖酶混合物中去除使用过的和过量的乳糖酶。然而，在一些情况下，灭活的外源蛋白不会带来生物学风险，并且因此可能不需要乳糖酶去除或甚至灭活的另外的步骤。在一些实施例中，将使用过的和过量的乳糖酶灭活，例如通过高温、高压或两者。在一些实施例中，不从组合物中去除灭活的乳糖酶。

然而，在某些实施例中，进行进一步纯化以去除外源蛋白。在此类实施例中，乳糖酶的去除可以通过超滤来完成。在一些实施例中，使用超滤膜，例如使用分子量截止值≤50,000道尔顿，例如，BIOMAX-50K；≤25,000道尔顿，例如，BIOMAX-25K；或≤10,000道尔顿，例如，BIOMAX-10K的膜完成超滤。在一些实施例中，分子量截止值小于或等于约10kDa。在某些实施例中，分子量截止值小于或等于约25kDa。在具体实施例中，分子量截止值小于或等于约50kDa。

在某些实施例中，通过比初始膜更小的膜，例如，分子量截止值≤50,000、≤25,000或≤10,000道尔顿的膜进行另外的超滤。在一些实施例中，用分子量截止值介于10kDa与50kDa之间、1kDa与10kDa之间、1kDa与5kDa之间或2kDa与3kDa之间的膜进行另外的超滤。在某些实施例中，用分子量截止值介于2kDa与3kDa之间的膜进行另外的超滤。在某些实施例中，不进行另外的超滤。在一些实施例中，进行另外的过滤步骤，如，如通过帮助去除较小的潜在生物活性和/或免疫原性因子，来帮助渗透物产物的总体纯度。

在一些实施例中，将已经受至少一轮，并且在一些情况下两轮或更多轮超滤(或替代的乳糖酶去除手段)的澄清混合物进一步过滤，以纯化和浓缩人乳寡糖并且降低矿物质和单糖含量。

在一些实施例中，过滤可以使用纳米过滤膜来完成。在一些实施例中，膜的分子量截止值≤1,000道尔顿。在某些实施例中，膜的分子量截止值介于1kDa与1,000kDa之间。在某些实施例中，膜的分子量截止值小于600Da。在某些实施例中，膜的分子量截止值介于400Da和500Da之间。在一些方面，另外的纳米过滤去除单糖、矿物质(尤其是钙)和较小的分子，以生产最终纯化的HMO组合物，例如，浓缩的超滤人乳渗透物。

在一些实施例中，可以采取另外的或替代的步骤来去除矿物质。这种另外的步骤可以包含例如加热的(≥40℃)或冷藏/冷冻并且解冻的浓缩的超滤的渗透物，例如，HMO浓缩物的离心、膜澄清(≤0.6微米)或离心和膜过滤的组合。在一些实施例中，使用纳米过滤膜进一步浓缩这些另外或替代步骤的收集上清液或滤液。在一些实施例中，纳米过滤包括通过用分子量截止值≤600道尔顿的膜过滤。在一些实施例中，这些另外的步骤可以在过程的任何阶段，包含但不限于巴氏杀菌之前或之后进行。

在一些实施例中，纳米过滤膜的物理性质可以被修改，如化学改性，以选择性地浓缩唾液酸化的HMO，例如，在优选浓缩的唾液酸化的HMO的情况下，允许从HMO浓缩物中更高效地去除中性HMO。

在一些实施例中，对渗透物进行处理以减少生物负荷，如通过本领域已知的任何手段。在一些实施例中，对纯化的HMO组合物进行巴氏杀菌。在一些方面，巴氏杀菌是在≥63℃下持续至少30分钟完成的。巴氏杀菌后，将组合物冷却到约25℃至约30℃，并且通过0.2微米过滤器澄清，以去除任何残余的沉淀材料。

在某些实施例中，渗透物可以被进一步处理，例如，浓缩或稀释。在一些实施例中，渗透物可以通过合适的过程(如纳米过滤、反渗透或干燥，例如，冻干)进行浓缩。在一些实施例中，通过本文的方法制备的纯化的HMO组合物可以被冻干或冷冻干燥或以其它方式粉末化。

b.)获得汇集的人乳

在一些实施例中，渗透物由从多个合格的人乳供体汇集的人乳获得。本文简要描述了用于获得、测试以及认证汇集的人乳的方法。

在一些实施例中，人乳由供体提供，并且在加工任何乳之前对供体进行预筛选和批准。在一些方面，使用各种技术来鉴定并认证合适的供体。在一些实施例中，作为批准过程的一部分，潜在供体必须获得其医生和孩子的儿科医生的批准。这尤其有助于确保供体没有长期患病，并且其孩子不会因为捐赠而受折磨。用于认证和监测乳采集和分配的方法和系统描述于例如，美国专利8,545,920；7,943,315；9,149,052；7,914,822和8,278,046中，所述文献通过引用整体并入本文。供体可能获得或不获得捐赠报酬。

在某些实施例中，供体筛选包含全面的生活方式和病史问卷，所述问卷包含对处方和非处方药物的评价、滥用药物的测试以及某些病原体的测试。在一些实施例中，生物样品，例如，血液样品和/或牛奶样品可以通过任何合适的常规技术，例如，qPCR或ELISA进行筛选，用于传染因子，如细菌或病毒的存在。此类传染因子可以包含但不限于人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)、HIV-2、人T淋巴细胞病毒1型(HTLV-I)、HTLV-II、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和梅毒。

在一些实施例中，供体可以在一段时间内，例如，约或至少一个月、三个月、六个月、一年或一年以上连续地提供样品。在一些实施例中，在所述时间段内，供体可以被重新认证。在一些方面，未重新认证或不合格的供体被推迟直至其被重新认证或合格的时间，或如果再认证筛选的结果允许的话，则永久推迟。如果出现后一种情况，则所述供体提供的所有剩余乳将从库存中去除，并仅出于研究目的被销毁或使用。

在一些实施例中，一旦供体已被批准，就可以对捐赠的人乳执行供体同一性匹配，以便确保捐赠的乳由合格供体而不是另一供体表达，例如，当牛奶由远离乳库设施的供体表达时。在具体实施例中，供体的乳可以被采样用于遗传标记，例如，DNA标记，以确保牛奶真正来自被批准的供体。此类受试者鉴定技术是本领域已知的(参见例如，美国专利号：U.S.7,943,315，所述文献通过引用以其整体并入本文)。在一些实施例中，乳可以被储存(例如，在-20℃或更冷)并隔离，直至接收测试结果。

还测试乳用于病原体。在一些实施例中，乳被基因筛选，例如，通过聚合酶链反应(PCR)，以鉴定，例如，病毒，如HIV-1、HBV和HCV。在一些实施例中，经由培养物筛选各种细菌物种、真菌和霉的微生物组也可用于检测污染物。在一些实施例中，微生物组可以测试有氧计数、蜡样芽孢杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、假单胞菌、大肠菌群(coliforms)、金黄色葡萄球菌、酵母和霉。在一些实施例中，病原体筛选可以在巴氏杀菌之前和之后进行。

除了筛选病原体之外，还可以测试供体乳用于滥用药物(例如，包含但不限于可卡因(cocaine)、阿片类(opiates)、合成类阿片(例如，羟考酮(oxycodone)/氧吗啡酮(oxymorphone))、甲基苯丙胺(methamphetamines)、苯二氮(benzodiazepine)、安非他命(amphetamines)和THC)和/或掺杂物，如非人蛋白。在某些实施例中，ELISA可以用于测试乳用于非人蛋白质，如牛蛋白，以确保例如，奶牛乳或奶牛乳婴儿配方未添加到人乳中，例如当供体因捐赠而获得补偿时增加捐赠量时。

在某些实施例中，掺杂物可以包含添加到人乳捐赠中的任何非人乳流体或填充剂，由此导致捐赠不再是完全的纯人乳。要筛选的具体掺杂物包含非人乳和婴儿配方。在具体实施例中，筛选的掺杂物包含奶牛乳、奶牛乳配方、山羊乳、豆乳和豆配方。在一些实施例中，本领域技术人员所已知且常规的方法可以适于检测人乳样品中的非人乳蛋白，例如，奶牛乳和大豆蛋白。具体地，利用对于在人乳中未发现的在掺杂物中发现的蛋白质具有特异性的抗体的免疫测定可以用于检测人乳样品中的蛋白质的存在，例如，酶联免疫吸附分析法(ELISA)、蛋白质印迹或免疫印迹。

B.)合成寡糖

在具体实施例中，将一种或多种合成寡糖向受试者施用，例如，以促进或维持至少一种益生菌菌株在受试者的肠或肠道微生物组内的植入。在一些实施例中，一种或多种合成寡糖是促进至少一种益生菌菌株，例如，在体内，如在人肠或肠道微生物组中的生长或扩增的非消化性碳水化合物。在某些实施例中，一种或多种合成寡糖，例如，非消化性碳水化合物，如人乳寡糖，促进，例如，选择性地或唯一地促进至少一种益生菌菌株在微生物组内的定植、扩增、延伸或增加的存在。在具体实施例中，一种或多种合成寡糖促进双歧杆菌益生菌菌株，如长双歧杆菌婴儿亚种，例如，在体内，如在人肠或肠道微生物组中的生长或扩增。

在一些实施例中，一种或多种合成寡糖是或包含合成非消化性碳水化合物。在各种实施例中，一种或多种合成寡糖是或包含与哺乳动物乳中可见或天然存在的那些一种或多种合成寡糖相同的一种或多种合成寡糖。在某些实施例中，一种或多种合成寡糖是或包含一种或多种合成人乳寡糖。

在某些实施例中，合成寡糖可以包含以下中的一种或多种：果糖寡糖(FOS)、半乳糖寡糖(GOS)、转半乳糖寡糖(TOS)、葡萄糖寡糖、木糖寡糖(XOS)、壳聚糖寡糖(COS)、大豆寡糖(SOS)、异麦芽糖寡糖(IMOS)或其衍生物。在某些实施例中，此类衍生物包含那些具有修饰的衍生物，所述修饰可以增加通过益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种消耗、代谢和/或内化(如通过运输或输入)寡糖的可能性或概率。此类修饰可以包含但不限于岩藻糖基化或唾液酸化。在一些实施例中，合成寡糖可以包含以下中的一种或多种：FOS、GOS、TOS、葡萄糖寡糖、XOS、COS、SOS、IMOS或衍生物或前述中的任一种或全部，其能够被双歧杆菌的一种或多种菌株、物种或亚种，例如，长双歧杆菌婴儿亚种代谢、消耗和/或内化。在某些实施例中，合成寡糖包含一种或多种寡糖，所述一种或多种寡糖获得自或衍生自抗性淀粉、果胶、车前草、阿拉伯半乳聚糖、葡甘露聚糖、半乳甘露聚糖、木聚糖、乳果寡糖、乳果糖、乳糖醇以及各种其它类型的胶，如塔拉胶、阿拉伯树胶、角豆胶、燕麦、竹子、柑橘纤维，如通过用水解纤维或多糖的酶进行处理。在一些实施例中，通过这些手段获得的一种或多种合成寡糖能够被双歧杆菌的至少一种菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种消耗、代谢和/或内化。

在某些实施例中，一种或多种合成寡糖，例如，通过化学结构或式，与哺乳动物乳中发现的寡糖相同。在一些实施例中，合成寡糖可以被双歧杆菌的某种菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种内化和代谢。在某些实施例中，一种或多种合成寡糖与一种或多种哺乳动物乳寡糖相同。在某些实施例中，一种或多种合成寡糖是合成哺乳动物乳寡糖。在具体实施例中，一种或多种合成寡糖与在包含但不限于来自以下的乳的乳中可见的一种或多种寡糖相同：狗、猫、骆驼、山羊、奶牛、牦牛、水牛、马、驴、瘤牛、绵羊、驯鹿、长颈鹿、大象、非人灵长类动物或人。

在某些实施例中，一种或多种合成寡糖是合成人乳寡糖。在某些实施例中，合成人乳寡糖是由非人乳源合成、产生、衍生、获得或制备的寡糖。在一些方面，合成人乳寡糖以及用于合成寡糖和人乳寡糖的方法是已知的，并且包含但不限于以下文献中所述的那些：PCT公开第WO2017101958号、第WO2015197082号、第WO2015032413号、第WO2014167538号、第WO2014167537号、第WO2014135167号、第WO2013190531号、第WO2013190530号、第WO2013139344号、第WO2013182206号、第WO2013044928号、第WO2019043029号、第WO2019008133号、第WO2018077892号、第WO2017042382号、第WO2015150328号、第WO2015106943号、第WO2015049331号、第WO2015036138号以及第WO2012097950号，所述文献中的每一个通过引用并入本文。

在一些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖是或包含以下中的一些或全部的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-二岩藻六糖I、乳二岩藻四糖、乳-N-岩藻五糖I、唾液酸乳-N-四糖c、唾液酸乳-N-四糖b和二唾液酸乳-N-四糖。在某些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖是或包含以下中的一种或多种：2-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖、3-唾液酸乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-岩藻五糖I、乳-N-岩藻五糖II和6'唾液酸乳糖。在某些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖包含以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖、乳-N-岩藻五糖I、乳-N-岩藻五糖II、乳-N-岩藻五糖III、唾液酸乳-N-四糖a、唾液酸乳-N-四糖b、唾液酸乳-N-四糖c、乳-N-二岩藻-六糖I、乳-N-二岩藻-六糖II、乳-N-六糖、对乳-N-六糖、二唾液酸乳-N-四糖、岩藻基-乳-N-六糖、二岩藻基-乳-N-六糖a、二岩藻基-乳-N-六糖b、乳二岩藻四糖(LD)、6'半乳糖基乳糖、3'半乳糖基乳糖、3-唾液酸基-3-岩藻糖基乳糖、唾液酸基岩藻基乳-N-四糖、唾液酸乳-N-岩藻五糖V、二唾液酸乳-n-岩藻五糖II、二唾液酸乳-n-岩藻五糖V、乳-N-新-二岩藻六糖II、3-岩藻基-唾液酸乳-N-四糖c、对乳-N-新六糖、乳-N-八糖、乳-N-新八糖、乳-N-新六糖、乳-N-岩藻五糖V、异乳-N-八糖、对乳-N-八糖、乳-十糖和唾液酸乳-N-岩藻五糖I。

在某些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖是或包含以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。在具体实施例中，一种或多种合成人乳寡糖是或包含以下中的两种或更多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。在一些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖是或包含2'-岩藻糖基乳糖。在某些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖是或包含3-岩藻糖基乳糖。在具体实施例中，一种或多种合成人乳寡糖是或包含乳-N-四糖。在一些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖是或包含乳-N-新四糖。在某些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖是或包含：(i)2'-岩藻糖基乳糖和3-岩藻糖基乳糖；(ii)2'-岩藻糖基乳糖和乳-N-四糖；(iii)2'-岩藻糖基乳糖和乳-N-新四糖；(iv)3-岩藻糖基乳糖和乳-N-四糖；(v)3-岩藻糖基乳糖和乳-N-新四糖；或(vi)乳-N-四糖和乳-N-新四糖。在具体实施例中，一种或多种合成人乳寡糖是或包含：(i)3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖和乳-N-新四糖；(ii)2'-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖和乳-N-新四糖；(iii)2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖和乳-N-新四糖；或(iv)2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖和乳-N-四糖。在一些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖是或包含2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖和乳-N-新四糖。

在某些实施例中，一种或多种合成人乳寡糖是或包含2'-岩藻糖基乳糖。在具体实施例中，一种或多种合成人乳寡糖是或包含二唾液酸乳-N-四糖。

C.)益生菌

在具体实施例中，本文提供了组合物，所述组合物是或包含至少一种益生菌菌株，例如，双歧杆菌的菌株，如长双歧杆菌婴儿亚种。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种被容纳或包含在与益生元相同的组合物中。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种被容纳或包含在与益生元分离的组合物中。

在具体实施例中，至少一种益生菌菌株能够消耗或代谢寡糖，如HMO。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株能够利用HMO作为碳源。在具体实施例中，例如，与存在于肠或微生物组中的其它微生物或细菌相比，HMO优选地被至少一种益生菌菌株消耗或代谢。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株能够消耗或代谢一种或多种益生元，包含本文所述的那些益生元，例如，第II-A节或第II-B节所述的益生元。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株能够消耗或代谢浓缩人乳渗透物组合物的所有或基本上所有寡糖。

在某些实施例中，至少一种益生菌菌株能够消耗或代谢HMO。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株能够在消耗或代谢HMO之前内化HMO。具体实施例设想了消耗或代谢HMO的益生菌菌株是已知的，并且可以通过常规技术来鉴定，如Gotoh等人《科学报告(SciRep.)》2018年9月18日；8(1):13958中所描述的那些技术，所述文献通过引用整体并入本文。

在一些实施例中，至少一种益生菌菌株含有能够水解益生元的一种或多种酶。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株含有能够水解人乳寡糖的一种或多种酶。在具体实施例中，一种或多种酶水解外部寡糖，例如，在益生菌细胞外部的寡糖，如HMO。在一些实施例中，一种或多种酶水解在益生菌细胞内部或在益生菌细胞内的寡糖，如人乳寡糖。在某些实施例中，一种或多种酶水解内化的人乳寡糖。

在具体实施例中，至少一种益生菌菌株含有能够水解一种或多种HMO的一种或多种酶。在具体实施例中，一种或多种酶水解外部HMO。在一些实施例中，一种或多种酶水解益生菌细胞外部的HMO。在一些实施例中，所述一种或多种酶内部水解HMO。在具体实施例中，所述一种或多种酶水解益生菌细胞内的HMO。在某些实施例中，所述一种或多种酶水解内化的HMO。

在一些实施例中，至少一种益生菌菌株能够内化人乳寡糖。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株在水解人乳寡糖之前内化人乳寡糖。在各种实施例中，至少一种益生菌选择性地或唯一地利用人乳寡糖作为碳源。因此，在某些实施例中，如果将所述至少一种益生菌向受试者施用和/或已植入，例如，在受试者的微生物组(如肠道微生物组)内，则当将人乳寡糖向受试者施用和/或由受试者摄入时，所述至少一种益生菌在受试者的微生物组内存在、扩增或量增加，并且在某些实施例中，当不再摄入或施用人乳寡糖时，所述至少一种益生菌在受试者的微生物组内不再存在和/或量减少。

在一些实施例中，至少一种益生菌菌株能够内化寡糖，如消耗或代谢寡糖。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株能够内化一种或多种寡糖，包含本文所述的任何寡糖中的那些寡糖，例如，第II-A节或第II-B节中所述的寡糖。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株能够内化HMO。

在某些实施例中，至少一种益生菌菌株是以下菌株中的一种或多种：双歧杆菌、乳杆菌(Lactobacillus)、梭菌(Clostridium)、真杆菌(Eubacterium)或链球菌(Streptococcus)，例如，能够消耗或代谢HMO的菌株。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株是或包含双歧杆菌的至少一种菌株，如但不限于，青春型双歧杆菌(B.adolescentis)、动物双歧杆菌(B.animalis)(例如，动物双歧杆菌动物亚种(B.animalissubsp.Animalis)或动物双歧杆菌乳亚种(B.animalissubsp.lactis))、两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、链状双歧杆菌(B.catenulatum)、长双歧杆菌(例如，长双歧杆菌婴儿亚种或长双歧杆菌长亚种)、假小链双歧杆菌(B.pseudocatanulatum)、假长双歧杆菌(B.pseudolongum)；和/或乳杆菌属的至少一种菌株，如嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)、胃窦乳杆菌(L.antri)、短乳杆菌(L.brevis)、干酪乳杆菌(L.casei)、人阴道乳杆菌(L.coleohominis)、卷曲乳杆菌(L.crispatus)、弯曲乳杆菌(L.curvatus)、德氏乳杆菌(L.delbrueckii)、发酵乳杆菌(L.fermentum)、格氏乳杆菌(L.gasseri)、约氏乳杆菌(L.johnsonii)、粘膜乳杆菌(L.mucosae)、戊糖乳杆菌(L.pentosus)、植物乳杆菌(L.plantarum)、罗伊氏乳杆菌(L.reuteri)、鼠李糖乳杆菌(L rhamnosus)、清酒乳杆菌(L.sakei)、唾液乳杆菌(L.salivarius)、副干酪乳杆菌(L.paracasei)、奇氏乳杆菌(L.kisonensis)、副消化乳杆菌(L.paralimentarius)、佩氏乳杆菌(L.perolens)、蜜蜂乳杆菌(L.apis)、加纳乳杆菌(L.ghanensis)、糊精乳杆菌(L.dextrinicus)、哈尔滨乳杆菌(L.harbinensis)；和/或拟杆菌属(Bacteroides)的至少一种菌株，如普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)或无毒性脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)；和/或梭菌属的至少一种菌株，如艰难梭菌(C.difficile)或产气荚膜梭菌(C.perfringens)；和/或真杆菌属的至少一种菌株，如直肠真杆菌(E.rectale)；和/或链球菌属的至少一种菌株，如嗜热链球菌(S.thermophilus)；和/或粪杆菌属(Faecalibacterium)的至少一种菌株，如普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)；和/或片球菌(Pediococcus)的至少一种菌株，如小片球菌(P.parvulus)、黑麦草片球菌(P.lolii)、乳酸片球菌(P.acidilactici)、阿根廷片球菌(P.argentinicus)、克氏片球菌(P.claussenii)、戊糖片球菌(P.pentosaceus)或斯氏片球菌(P.stilesii)；和/或乳酸乳球菌属(Lactococcus lactis)的至少一种菌株。在一些实施例中，一种或多种益生菌可以含有多于一种菌株，如两种或更多种本文列出的任何物种。如本文所使用的，除非另有说明，否则术语“长双歧杆菌婴儿亚种”和“婴儿双歧杆菌”可互换使用。除非另有说明，否则术语“长双歧杆菌婴儿亚种”和“长双歧杆菌”在本文中也可互换使用。

在具体实施例中，至少一种益生菌菌株是以下菌株中的一种或多种：长双歧杆菌婴儿亚种、两歧双歧杆菌、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、普拉梭菌、直肠真杆菌、嗜酸乳杆菌、德氏乳杆菌、乳酸乳球菌或嗜热链球菌，例如，能够消耗或代谢HMO的菌株。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株是以下菌株中的一种或多种：长双歧杆菌婴儿亚种、两歧双歧杆菌、脆弱拟杆菌或普通拟杆菌，例如，能够消耗或代谢HMO的菌株。

在具体实施例中，给定益生菌菌株的物种或亚种可通过常规技术来鉴定。例如，在一些实施例中，通过评估一个或多个基因与细菌物种或亚种的已知成员的对应序列的序列相似性来鉴定物种或亚种。在某些实施例中，如果益生菌菌株的全部或部分16S基因与属于物种的已知菌株的全部或部分已知16S序列具有至少97％的序列同一性，则所述益生菌菌株属于所述物种或亚种。在具体实施例中，如果益生菌菌株的全部或部分16S基因与属于物种的已知菌株的全部或部分已知16S序列具有至少97％的序列同一性，则所述益生菌菌株属于所述物种或亚种。表1中总结了示例性的完整或部分16S序列。

表1：示例性16S序列

在某些实施例中，至少一种益生菌菌株具有或包含与SEQ ID NO:1-55中任一者所示的核酸序列具有至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的核酸序列。在具体实施例中，至少一种益生菌菌株具有或包含与SEQ ID NO:1-16或43-46中任一者所示的核酸序列具有至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的核酸序列。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株具有或包含与SEQ ID NO:1-7、11、12、17、24或43-47中任一者所示的核酸序列具有至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的核酸序列。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株具有或包含与SEQ ID NO:1-7、11、44或45中任一者所示的核酸序列具有至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的核酸序列。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株具有或包含与SEQ ID NO:1-16中任一者所示的核酸序列具有至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的核酸序列。在具体实施例中，至少一种益生菌菌株具有或包含与SEQ ID NO:1-7中任一者所示的核酸序列具有至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的核酸序列。

在具体实施例中，至少一种益生菌菌株是或包含长双歧杆菌婴儿亚种的菌株。在具体实施例中，长双歧杆菌婴儿亚种的菌株具有或包含与SEQ ID NO:1-7中任一者所示的核酸序列具有至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的核酸序列。在具体实施例中，长双歧杆菌婴儿亚种的菌株具有或包含与SEQ ID NO:59-78中所示的核酸序列具有至少60％、70％、80％、90％、95％、99％或99.9％序列同一性的长度为至少200个、300个、400个、500个、600个、700个、800个、900个、1,000个、1,200个或1,500个核苷酸的核酸序列。在一些实施例中，长双歧杆菌婴儿亚种的菌株具有或包含与SEQ ID NO:59-78中所示的核酸序列具有至少60％、70％、80％、90％、95％、99％或99.9％序列同一性的核酸序列。在某些实施例中，长双歧杆菌婴儿亚种的菌株具有或包含与SEQ ID NO:59-69中所示的核酸序列具有至少70％、80％或90％序列同一性的核酸序列。在一些实施例中，长双歧杆菌婴儿亚种的菌株具有或包含与SEQ ID NO:70-74中所示的核酸序列具有至少80％、85％或90％序列同一性的核酸序列。在具体实施例中，长双歧杆菌婴儿亚种的菌株具有或包含与SEQ IDNO:75-78中所示的核酸序列具有至少90％、95％或99％序列同一性的核酸序列。在一些实施例中，长双歧杆菌婴儿亚种的菌株具有或包含与SEQ ID NO:59-78中所示的一个或多个核酸序列具有至少90％、95％或99％序列同一性的核酸序列。在一些实施例中，长双歧杆菌婴儿亚种的菌株具有或包含SEQ ID NO:59-78中的一个或多个中所示的核酸序列。在具体实施例中，长双歧杆菌婴儿亚种的菌株具有或包含与SEQ ID NO:59-78中所示的所有核酸序列具有至少90％、95％或99％序列同一性的核酸序列。在各个实施例中，长双歧杆菌婴儿亚种的菌株具有或包含SEQ ID NO:59-78中所示的核酸序列。

在一些实施例中，至少一种益生菌菌株是或包含能够消耗、代谢和/或内化HMO的双歧杆菌或拟杆菌的菌株。在一些方面，HMO不能被宿主，例如，哺乳动物，如人，或大多数细菌(包含致病细菌的许多物种和通常在成人微生物组中可见的大多数细菌)所代谢。在具体方面，双歧杆菌的一些菌株、物种或亚种，如长双歧杆菌婴儿亚种或拟杆菌具有能够降解HMO的特定α键和β键的酶活性。在不同的HMO结构中可发现五种单糖，即葡萄糖、半乳糖、N-乙酰葡糖胺、岩藻糖和唾液酸(在本文中也称为N-乙酰神经氨酸)。双歧杆菌的一些菌株、物种或亚种能够在细胞内完全降解HMO。此类双歧杆菌具有编码特定转运蛋白的基因(例如，ABC转运蛋白，如Sela等人《美国国家科学院院刊》(2008)105(48)18964-18969；Schell等人《美国国家科学院院刊》(2002)99(22):14422–14427和LoCascio等人《应用与环境微生物学(Appl Environ Microbiol.)》(2010)76(22):7373-81中所描述的那些转运蛋白)，所述文献通过引用并入本文，所述基因选择性运输或输入HMO降解所必需的HMO和酶(α岩藻糖苷酶、α唾液酸酶、β半乳糖苷酶和β-N-氨基己糖苷酶)。其它双歧杆菌菌株(如两歧双歧杆菌)在外部或细胞外降解HMO，如通过从HMO上裂解乳-N-二糖I(LNB)的乳-N-二糖苷酶。然后LNB被转运蛋白内化并被LNB磷酸化酶降解。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株是至少一种细菌菌株，所述至少一种细菌菌株具有编码能够内化寡糖(如HMO)的转运蛋白(例如，ABC转运蛋白)的全部或部分的一种或多种基因。在具体实施例中，至少一种益生菌菌株是细菌，所述细菌具有编码能够降解寡糖(如HMO)的一种或多种酶，例如，α-岩藻糖苷酶、α-唾液酸酶、β-半乳糖苷酶和β-N-氨基己糖苷酶的一种或多种基因。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株是双歧杆菌或拟杆菌的至少一种菌株，所述至少一种菌株具有编码能够内化寡糖(例如，HMO)的转运蛋白(例如，ABC转运蛋白)的全部或部分的一种或多种基因。

在一些实施例中，至少一种益生菌菌株是长双歧杆菌婴儿亚种。具体实施例设想了B长双歧杆菌婴儿亚种是已知的，并且可由本领域技术人员使用常规技术容易地鉴定。在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种(包含其基因组和生物学)是已知的，并且例如已在以下文献中描述，所述文献包含Sela等人PNAS(2008)105(48)18964-18969；Underwood等人，《儿科研究(Pediatr Res.)》(2015)77(0):229-235，所述文献通过引用并入本文。在某些实施例中，双歧杆菌，例如，长双歧杆菌婴儿亚种可使用已知的选择性微生物培养基，例如，De Man、Rogosa和Sharpe琼脂(MRS)，任选地与莫匹罗星(mupirocin)组合，或在O’Sullivan等人，《应用生物学杂志(J Appl Microbiol.)》2011年8月；111(2):467-73中所描述的那些进行分离，所述文献通过引用并入本文。在一些实施例中，用于分离双歧杆菌(例如，婴儿双歧杆菌)的合适来源是已知的，并且包含从母乳喂养的婴儿获得的粪便样品。在某些实施例中，细菌菌落可以通过常规生物化学技术，如PCR来鉴定或表征。在一些实施例中，所述长双歧杆菌婴儿亚种通过探针qPCR进行鉴定，如Lawley等人，《PeerJ杂志(PeerJ)》2017年5月25日；5:e3375中所述的。例如，如用正向引物序列ATACAGCAGAACCTTGGCCT(SEQID NO:56)、反向引物序列GCGATCACATGGACGAGAAC(SEQ ID NO:57)和探针序列[FAM染料]-TTTCACGGA-[ZEN淬灭剂]-TCACCGGACCATACG-[3IABkFQ淬灭剂](SEQ ID NO:58)进行的。在一些方面，菌株可以被证实为长双歧杆菌婴儿亚种，通过观察当HMO被提供作为唯一碳源时的生长，如用Gotoh等人《科学报告》2018年9月18日；8(1):13958中所描述的测定，所述文献通过引用并入本文。

D.)示例性组合物、试剂盒和制品

在一些实施例中，本文提供了组合物、试剂盒或制品，所述组合物、试剂盒或制品是或包含以下的组合：益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖；以及至少一种益生菌，例如，双歧杆菌的菌株，如长双歧杆菌婴儿亚种。在某些方面，益生元和/或益生菌菌株可以调配成药物组合物或营养组合物。在具体实施例中，至少一种益生菌菌株可以调配成药物组合物或营养组合物。在某些实施例中，益生元和至少一种益生菌菌株被包含在单独的组合物中。在一些实施例中，本文提供了是或包含单独的益生元和益生菌组合物的试剂盒或制品。

在一些实施例中，本文提供了试剂盒或制品，所述试剂盒或制品是或包含含有一种或多种人乳寡糖的益生元的组合物，以及是或包含至少一种益生菌菌株的组合物。在某些实施例中，益生菌菌株能够消耗(例如，水解)浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖的益生元。在具体实施例中，益生菌菌株能够内化和消耗(例如，水解)益生元。在各个实施例中，益生菌菌株能够内化和消耗(例如，水解)人乳寡糖。在具体实施例中，益生菌菌株能够在体内，如在人肠内消耗、内化和/或水解益生元。

在具体实施例中，根据本发明使用的调配物是或包含用于向受试者施用的益生元和益生菌菌株。益生元和益生菌菌株可以相对于彼此同时、单独和/或依序施用。在某些实施例中，益生元是或包含人乳寡糖，并且至少一种益生菌菌株是或包含表1中所列出的任何益生菌菌株。

在一些实施例中，试剂盒或制品是或包含：(i)包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物；(ii)一种或多种合成寡糖；以及(iii)至少一种能够消耗人乳寡糖的益生菌菌株。在各个实施例中，至少一种益生菌是或包含双歧杆菌的菌株。在具体实施例中，双歧杆菌的菌株是或包含长双歧杆菌婴儿亚种。在一些实施例中，一种浓缩人乳渗透物组合物是或包含至少至少5种、10种、25种、50种或100种人乳寡糖。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物通过本文所述的方法，例如，第II-A-(i)节中的方法产生。在某些实施例中，一种或多种合成寡糖是或包含一种或多种人乳寡糖。

在一些实施例中，试剂盒或制品是或包含以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖，以及长双歧杆菌婴儿亚种的至少一种益生菌菌株。在具体实施例中，试剂盒或制品是或包含以下中的至少两种、至少三种或全部四种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。在某些实施例中，试剂盒或制品包含2'-岩藻糖基乳糖和乳-N-新四糖。

在某些实施例中，试剂盒或制品是或包含以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖或二岩藻糖基乳糖，以及长双歧杆菌婴儿亚种的至少一种益生菌菌株。在具体实施例中，试剂盒或制品是或包含以下中的至少两种、三种、四种、五种或全部：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖或二岩藻糖基乳糖，以及长双歧杆菌婴儿亚种的至少一种益生菌菌株。

在一些实施例中，试剂盒或制品是或包含(i)含有至少10种、25种、50种或100种人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物；(ii)一种或多种合成人乳寡糖；以及(ii)长双歧杆菌婴儿亚种的至少一种益生菌菌株。

III.病状、疾病和病症

在某些实施例中，本文提供了用于治疗、预防或改善有需要的受试者的一种或多种与生态失调，例如肠道微生物组的生态失调相关或可能与之相关的疾病、病症或病状的方法。在某些实施例中，益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，以及益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种的施用可用于治疗、改善、补救或预防疾病、病症或病状，如肥胖症、炎性肠病(IBD)、乳糜泻、肠易激综合征(IBS)、结肠癌、糖尿病、肝病、囊性纤维化和过敏。

在某些实施例中，将益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种向受试者施用，以治疗、改善、补救或预防与生态失调，例如，肠道微生物组的生态失调有关、相关或由其引起的胃肠道病状、疾病或病症。在某些实施例中，胃肠道病状、疾病或病症是或包含以下中的一种或多种：慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、感染、肠切除和/或与慢性腹泻相关的病状。在某些实施例中，胃肠道病状、疾病或病症是或包含以下中的一种或多种：肠易激综合征(IBS)、包含克罗恩病和结肠炎的炎性肠病(IBD)、短肠综合征(SBS)、乳糜泻、小肠细菌过度生长(SIBO)、胃肠炎、漏肠综合征和胃淋巴瘤。在某些实施例中，胃肠道病状、疾病或病症与细菌、病毒或寄生虫感染或过度生长相关。在具体实施例中，疾病或病症与通过耐药性细菌(例如，抗万古霉素类肠球菌(VRE))的感染相关。在具体实施例中，益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种的施用预防、减少或改善胃肠道病状的一种或多种症状。

在一些实施例中，将益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种向患有免疫功能障碍的受试者施用。在一些实施例中，受试者是免疫受损的。在某些实施例中，所述施用预防、减少、治疗或改善免疫受损的受试者的感染。在一些实施例中，所述施用预防、减少、治疗或改善致病细菌的过度生长或主导。在一些实施例中，免疫受损的受试者已经受一种或多种癌症治疗。在一些实施例中，所述治疗是或包含化疗。在某些实施例中，所述治疗是或包含同种异体移植，例如，造血干细胞移植或骨髓移植。在某些实施例中，免疫受损的受试者在ICU中，已接受器官移植，是老年人(例如，至少65岁或75岁)和/或已接受延长的抗生素治疗(例如，至少2周、3周、4周、6周、8周、10周或12周或至少1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月)。在某些实施例中，例如，与施用替代治疗和/或未施用至少一种益生菌菌株和/或益生元的受试者相比，所述施用将全身性感染的概率或可能性预防或降低了、预防或降低约或预防或降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或95％。

在具体实施例中，施用益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，以及益生菌菌株，以治疗或预防致病细菌的过度生长或主导(在本文中也被称为肠主导)。在一些方面，致病细菌的主导是指相对于受试者肠或肠道微生物组中存在的细菌，细菌物种(例如，致病物种)的存在为至少1％、5％、10％、20％或30％。具体实施例设想了过度生长或主导可以通过本领域的常规技术，如包含但不限于PCR或高通量测序来确定。

在某些实施例中，将益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种施用于患有、怀疑患有或处于患有生态失调，例如，肠道微生物组的生态失调的风险的受试者。在某些实施例中，益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种的短暂存在、植入或扩增，减少、降低或改善生态失调。具体实施例设想了益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种的存在、植入或扩增创造、促进或产生以下环境和/或一个或多个条件，即(i)促进有益的微生物群的存在、生长或扩增；(ii)减少病原性微生物群的存在、生长或扩增；(iii)促进在微生物组内存在的微生物群的多样性；或(iv)：(i)至(iii)中的任一者或全部。

在某些实施例中，益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种的施用减少受试者的肠中的致病细菌的存在或丰度。在某些实施例中，益生元和至少一种益生菌菌株的施用减少通过致病性分类群(例如，肠杆菌科、肠球菌、葡萄球菌)的肠主导。在具体实施例中，至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种在肠或微生物组内的生长减少致病性分类群的丰度、水平、活性或存在。在某些实施例中，益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，以及益生菌菌株，例如，与施用之前或与未施用至少一种益生菌菌株和/或益生元的受试者的肠或微生物组相比，长双歧杆菌婴儿亚种的施用将致病细菌和/或分类群的丰度、水平、活性或存在减少了、减少约或减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、95％或100％。在具体实施例中，至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种在肠或微生物组内的生长增加肠内至少一种短链脂肪酸，例如，乙酸盐或丁酸盐的量、水平、存在或浓度。

在某些实施例中，将益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，以及益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种向处于感染或肠主导，例如，通过致病细菌的感染或肠主导的风险的受试者施用。在一些实施例中，例如，与一般群体相比，受试者具有增加的感染或肠主导的风险。在某些实施例中，受试者是免疫受损的，接受延长的抗生素治疗方案(例如，持续至少2周、3周、4周、5周、6周、8周、10周或12周或2个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月)，是老人，住院，例如，在重症监护室(ICU)中，已接受器官移植，和/或被免疫抑制。在某些方面，受试者将经受或已接受医疗手术，如可能增加感染的风险、可能性或概率的外科手术或化疗。

在某些实施例中，与替代治疗或未治疗相比，或与单独施用益生菌菌株或益生元相比，益生元菌株和益生菌的施用降低感染，例如，通过致病细菌的感染的风险、可能性或概率降低至少10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、99％或99.9％。在一些实施例中，益生元和益生菌菌株在医疗手术，例如，外科手术或化疗之前至少1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、18小时、24小时、1天、2天、3天、4天、5天、7天、10天、1周、2周、4周、6周、一个月或两个月施用至少一次。在具体实施例中，益生元和益生菌菌株在医疗手术，例如，外科手术或化疗期间施用至少一次。在某些实施例中，益生元和益生菌菌株在医疗手术，例如，外科手术或化疗之后至少1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、18小时、24小时、1天、2天、3天、4天、5天、7天、10天、1周、2周、4周、6周、一个月或两个月施用至少一次。

致病细菌可以包含对于胃肠道具有致病性的已知微生物，例如，从食道向下到直肠。在一些实施例中，致病细菌是或包含变形杆菌的一种或多种物种、亚种或菌株。在某些实施例中，致病细菌可以包含但不限于以下中的一种或多种的菌株、物种、亚种或菌株：厚壁菌属(Firmicutes)、梭菌属、肠杆菌科、肠球菌属、葡萄球菌属、棒状杆菌属(Corynebacteria)、沙门氏菌属、志贺氏杆菌属、葡萄球菌属、弯曲杆菌属(例如，空肠弯曲杆菌)、梭菌属(Clostridia)、大肠杆菌、耶尔森菌属、霍乱弧菌属、鸟分枝杆菌副结核亚种(Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis)、猪痢疾短螺旋体(Brachyspirahyodysenteriae)或胞内劳森菌(Lawsonia intracellularis)。在一些实施例中，致病细菌可以包含但不限于以下的物种、亚种或菌株：气单胞菌属、芽孢杆菌属、博德氏菌属、伯氏疏螺旋体属、布鲁氏菌属、伯克霍尔德菌属、弯曲杆菌属、衣原体属、嗜衣体属、柠檬酸杆菌属、梭菌属、棒状杆菌属、柯克斯体属、埃立克体属、肠杆菌属、肠杆菌科、肠球菌属、埃希氏菌属、弗朗西斯氏菌属、嗜血杆菌属、螺旋杆菌属、克雷伯氏菌属、军团杆菌属、钩端螺旋体属、李斯特菌属、摩根氏菌属、分枝杆菌属、支原体属、奈瑟菌属、东方体属、邻单胞菌属、变形杆菌属、假单胞菌属、立克次氏体属、沙门氏菌属、志贺氏杆菌属、葡萄球菌属、链球菌属、密螺旋体菌属、弧菌属或耶尔森菌属。在具体实施例中，益生元和至少一种益生菌菌株的施用减少或降低肠内致病细菌的存在、生长或丰度。

在一些实施例中，益生元和至少一种益生菌菌株的施用削弱一种或多种病原体的生长。通过所提供的方法治疗的此类病原体包含但不限于：嗜水气单胞菌属；芽孢杆菌属，例如，蜡状芽孢杆菌；双歧杆菌；博德氏菌属；伯氏疏螺旋体属；布鲁氏菌属；伯克氏菌属；艰难梭菌属；弯曲杆菌属，例如，胎儿弯曲杆菌和空肠弯曲杆菌；衣原体属；嗜衣体属；梭菌属，例如，肉毒梭菌、艰难梭菌和产气荚膜梭菌；棒状杆菌属；柯克斯体属；埃立克体属；肠杆菌科，例如抗碳青霉烯类肠杆菌科(CRE)和产生广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科(ESBL-E)、抗氟喹诺酮类肠杆菌科；肠球菌属，例如，抗万古霉素类肠球菌、抗广谱β-内酰胺酶类肠球菌(ESBL)以及抗万古霉素类肠球菌(VRE)；埃希氏菌属，例如，肠凝性大肠杆菌、肠出血性大肠杆菌、肠侵袭性大肠杆菌、肠致病性大肠杆菌、肠毒素性大肠杆菌(如但不限于LT和/或ST)、大肠杆菌0157:H7以及多重抗药性大肠杆菌；弗朗西斯氏菌属；嗜血杆菌属；螺旋杆菌属，例如幽门螺杆菌；克雷伯氏菌属，例如肺炎克雷伯氏菌和多重抗药性克雷伯氏菌；军团杆菌属；钩端螺旋体属；李斯特菌属，例如，单核细胞增生性李斯特菌；摩根氏菌属；分枝杆菌属；支原体属；奈瑟菌属；东方体属；类志贺邻单胞菌(Plesiomonas shigelloides)；抗生素抗性变形杆菌；变形杆菌属；假单胞菌属；立克次氏体属；沙门氏菌属，例如，副伤寒沙门氏菌、沙门氏菌属和伤寒沙门菌；志贺氏杆菌属，例如，志贺氏杆菌物种；葡萄球菌属，例如，金黄色葡萄球菌和葡萄球菌物种；链球菌属；密螺旋体菌属；弧菌属，例如，霍乱弧菌；副溶血性弧菌、弧菌物种和创伤弧菌，以及耶尔森菌属，例如，小肠结肠炎耶尔森菌。一种或多种病原体中的至少一种可以是抗生素抗性细菌(ARB)，例如，抗生素抗性变形杆菌、抗万古霉素类肠球菌(VRE)、抗碳青霉烯类肠杆菌科(CRE)、抗氟喹诺酮类肠杆菌科或产生广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科(ESBL-E)。

在一些实施例中，病状、疾病或病症是作为自身免疫性病症的免疫功能障碍。在一些实施例中，自身免疫性病症包含但不限于急性播散性脑脊髓炎(acute disseminatedencephalomyelitis，ADEM)、急性坏死出血性白质脑炎(acute necrotizing hemorrhagicleukoencephalitis)、艾迪森氏病(Addison's disease)、丙种球蛋白缺乏血症(agammaglobulinemia)、斑秃(alopecia areata)、淀粉样变性(amyloidosis)、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis)、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome，APS)、自身免疫性血管性水肿(autoimmune angioedema)、自身免疫性再生障碍性贫血(autoimmune aplastic anemia)、自身免疫性自主神经机能异常(autoimmunedysautonomia)、自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia)、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis)、自身免疫性高脂血症(autoimmune hyperlipidemia)、自身免疫性免疫缺陷(autoimmune immunodeficiency)、自身免疫性内耳病(autoimmune innerear disease，AIED)、自身免疫性心肌炎(autoimmune myocarditis)、自身免疫性卵巢炎(autoimmune oophoritis)、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis)、自身免疫性视网膜病变(autoimmune retinopathy)、自身免疫性血小板减少性紫癜(autoimmunethrombocytopenic purpura，ATP)、自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroiddisease)、自身免疫性荨麻疹性、轴突性和神经元性神经病(autoimmune urticarial,axonal&neuronal neuropathies)、巴洛病(Balo disease)、白塞氏病(Behcet'sdisease)、大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)、心肌病(cardiomyopathy)、卡斯特雷曼氏症(Castleman disease)、乳糜泻、美洲锥虫病(Chagas disease)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal ostomyelitis，CRMO)、查格-施特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome)、瘢痕性类天疱疮/良性粘膜类天疱疮(cicatricialpemphigoid/benign mucosal pemphigoid)、克罗恩病(Crohn's disease)、柯根氏综合征(Cogan's syndrome)、冷凝集素病(cold agglutinin disease)、先天性心脏传导阻滞(congenital heart block)、柯萨奇病毒性心肌炎(Coxsackie myocarditis)、CREST病、特发性混合性冷球蛋白血症(essential mixed cryoglobulinemia)、脱髓鞘性神经病(demyelinating neuropathies)、疱疹样皮炎(dermatitis herpetiformis)、皮肌炎(dermatomyositis)、德维克病(Devic's disease)(视神经脊髓炎(neuromyelitisoptica)、盘状狼疮(discoid lupus)、德雷斯勒综合征(Dressler's syndrome)、子宫内膜异位症(endometriosis)、嗜酸细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis)、嗜酸细胞性筋膜炎(eosinophilic fasciitis)、结节性红斑(erythema nodosum)、实验性变态反应性脑脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis)、伊文氏综合征(Evans syndrome)、纤维化肺泡炎(fibrosing alveolitis)、巨细胞动脉炎(giant cell arteritis)(颞动脉炎(temporal arteritis))、巨细胞心肌炎(giant cell myocarditis)、肾小球肾炎(glomerulonephritis)、古德帕斯丘综合征(Goodpasture's syndrome)、肉芽肿病伴多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)、格雷夫斯病(Graves'disease)、吉兰-巴尔综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏脑炎(Hashimoto's encephalitis)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、溶血性贫血(hemolytic anemia)、过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠疱疹(herpes gestationis)、低丙种球蛋白血症(hypogammaglobulinemia)、特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenicpurpura，ITP)、IgA肾病、IgG4相关致硬化性疾病、免疫调节性脂蛋白(immunoregulatorylipoprotein)、包涵体肌炎(inclusion body myositis)、间质性膀胱炎(间质性膀胱炎)、幼年型关节炎(juvenile arthritis)、幼年型特发性关节炎(juvenile idiopathicarthritis)、幼年型肌炎(juvenile myositis)、川崎综合征(Kawasaki syndrome)、兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome)、白细胞碎裂性血管炎(leukocytoclasticvasculitis)、扁平苔藓(lichen planus)、硬化性苔癣(lichen sclerosis)、木样结膜炎(ligneous conjunctivitis)、线性IgA病(LAD)、狼疮(lupus)(系统性红斑狼疮(systemiclupus erythematosus))、慢性莱姆病(chronic Lyme disease)、梅尼埃病(Meniere'sdisease)、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis)、混合性结缔组织病(mixedconnective tissue disease，MCTD)、蚕蚀性角膜溃疡(Mooren's ulcer)、苔癣样糠疹(Mucha-Habermann disease)、多发性硬化、重症肌无力(myasthenia gravis)、肌炎、发作性睡病(narcolepsy)、视神经脊髓炎(德维克病)、中性粒细胞减少症(neutropenia)、眼部瘢痕性类天疱疮、视神经炎(optic neuritis)、复发性风湿病(palindromic rheumatism)、PANDAS(与链球菌相关的小儿自身免疫性神经精神障碍(Pediatric AutoimmuneNeuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus))、副肿瘤性小脑变性(paraneoplastic cerebellar degeneration)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmalnocturnal hemoglobinuria，PNH)、柏罗氏综合症(Parry Romberg syndrome)、神经痛性肌萎缩(Parsonnage-Turner syndrome)、睫状体扁平部炎(pars planitis)(周边葡萄膜炎(peripheral uveitis))、天疱疮(pemphigus)、周围神经病(peripheral neuropathy)、静脉周脑脊髓炎(perivenous encephalomyelitis)、恶性贫血(pernicious anemia)、POEMS综合征、结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)、I型、II型和Ill型自身免疫性多腺综合征(type I,II,&Ill autoimmune polyglandular syndrome)、多肌痛风湿症(polymyalgiarheumatic)、多肌炎(polymyositis)、心肌梗死后综合征(postmyocardial infarctionsyndrome)、心包切开术后综合征(postpericardiotomy syndrome)、妊娠素皮肤炎(progesterone dermatitis)、原发性胆汁性肝硬变(primary biliary cirrhosis)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis)、银屑病(psoriasis)、银屑病关节炎(psoriatic arthritis)、特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)、坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum)、纯红细胞再生障碍(pure red cell aplasia)、雷诺现象(Raynaud's phenomenon)、反应性关节炎(reactive arthritis)、反射性交感神经营养障碍(reflex sympathetic dystrophy)、赖特综合征(Reiter's syndrome)、复发性多软骨炎(relapsing polychondritis)、不宁腿综合征(restless legs syndrome)、腹膜后纤维化(retroperitoneal fibrosis)、风湿热(rheumatic fever)、类风湿性关节炎、结节病(sarcoidosis)、施密特综合征(Schmidt syndrome)、巩膜炎(scleritis)、硬皮病(scleroderma)、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、精子和睾丸自身免疫病(sperm andtesticular autoimmunity)、僵人综合征(stiff person syndrome)、亚急性细菌性心内膜炎(subacute bacterial endocarditis，SBE)、苏萨克综合征(Susac's syndrome)、交感性眼炎(sympathetic ophthalmia)、高安动脉炎(Takayasu'sarteritis)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎(temporal arteritis/giant cell arteritis)、血小板减少性紫癜(TTP)、托-亨综合征(Tolosa-Hunt syndrome)、横贯性脊髓炎(transverse myelitis)、1型糖尿病、哮喘(asthma)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、未分化结缔组织病(undifferentiatedconnective tissue disease，UCTD)、葡萄膜炎(uveitis)、血管炎(vasculitis)、水疱大疱性皮肤疾病(vesiculobullous dermatosis)、白癜风(vitiligo)和Wegener氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)。

在一些实施例中，所述病状、疾病或病症是腹泻病，所述腹泻病包含但不限于急性血性腹泻(例如，痢疾)、急性水性腹泻(例如，霍乱)、检查点抑制剂相关结肠炎、由于食物中毒引起的腹泻、持续性腹泻和旅行性腹泻。

在一些实施例中，施用至少一种益生菌菌株和益生元治疗或预防已知由肠道微生物组的生态失调引起或与之相关或伴随的各种GI病症。在某些实施例中，施用至少一种益生菌菌株和益生元导致GI免疫激活和/或炎症。在一些实施例中，GI免疫激活和炎症可以通过本领域中常规的已知方法进行评估。在一些实施例中，所述病状、疾病或病症是炎性肠病(IBD)或相关疾病，所述相关疾病包含但不限于白塞氏病、胶原性结肠炎(collagenouscolitis)、克罗恩病、改道性结肠炎(diversion colitis)、暴发性结肠炎(fulminantcolitis)、中间性结肠炎(intermediate colitis)、左侧结肠炎(left-sided colitis)、淋巴球性肠炎(ymphocytic colitis)、全结肠炎(pancolitis)、结肠袋炎、直肠乙状结肠炎(proctosigmoiditis)、短肠综合征、溃疡性结肠炎和溃疡性直肠炎(ulcerativeproctitis)。

在各个实施例中，至少一种益生菌菌株和益生元的施用治疗或预防各种血行性感染(BSI)。在某些实施例中，益生菌菌株和益生元的施用治疗或预防导管或血管内行性感染(例如，中心静脉感染)。在一些实施例中，益生菌菌株和益生元的施用治疗或预防慢性炎性疾病。

在具体实施例中，至少一种益生菌菌株和益生元的施用治疗或预防脑膜炎；肺炎，例如，呼吸机相关性肺炎；皮肤和软组织感染；手术部位感染；尿路感染(例如，抗生素抗性尿路感染和导管相关性尿路感染)；伤口感染；和/或抗生素抗性感染和抗生素敏感性感染。

在某些实施例中，至少一种益生菌菌株和益生元的施用治疗或预防与“肠脑轴”有关的疾病或病症，包含神经退行性、神经发育和神经认知障碍，如厌食症(anorexia)、焦虑症(anxiety)、自闭症障碍(autism-spectrum disorder)、抑郁症(depression)、帕金森氏病(Parkinson's)和精神分裂症(Schizophrenia)。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株和益生元的施用减少与厌食症、焦虑症、自闭症障碍、抑郁症、帕金森氏病和/或精神分裂症相关的一种或多种症状。

在一些实施例中，至少一种益生菌菌株和益生元的施用治疗或预防抗癌疗法的副作用和/或增加抗癌治疗剂和/或抗癌疗法的功效。在一些实施例中，抗癌疗法是手术、放射治疗、化疗(包含激素治疗)和/或靶向治疗(包含免疫治疗)。本文别处提供了说明性化疗剂。在具体实施例中，免疫疗法结合和/或识别肿瘤细胞抗原和/或癌细胞抗原，例如，CTLA-4、PD-1、PD-L1或PD-L2。在一些实施例中，免疫疗法包括可瑞达(Keytruda)(派姆单抗(Pembrolizumab))、欧狄沃(Opdivo)(纳武单抗(Nivolumab))、伊尔沃埃(Yervoy)(伊匹单抗(Ipilimumab))、泰圣奇(Tecentriq)(阿替利珠单抗(atezolizumab))、巴维塞沃(Bavencio)阿维鲁单抗(avelumab))和英飞凡(Imfinzi)(度伐利尤单抗(durvalumab))的施用。

在一些实施例中，受试者对抗癌疗法是难愈和/或无反应的。在某些实施例中，益生菌菌株和益生元治疗在接受抗癌疗法12周左右之后对所述抗癌疗法呈现非治愈性反应、有限反应或无反应或者甚至进展的受试者。因此，在一些方面，本发明的所提供的益生菌菌株和益生元可以挽救对于抗癌疗法是难愈和/或无反应的受试者。在某些实施例中，受试者对针对检查点分子(例如，CTLA-4、PD-1、PD-L1和/或PD-L2)的治疗是难愈和/或无反应的。在具体实施例中，针对检查点分子的治疗包括施用可瑞达(派姆单抗)、欧狄沃(纳武单抗)、伊尔沃埃(伊匹单抗)、泰圣奇(阿替利珠单抗)、巴维塞(沃阿维鲁单抗)或英飞凡(度伐利尤单抗)。

在一些实施例中，将益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种向免疫受损的受试者施用。在某些实施例中，所述施用预防、减少、治疗或改善免疫受损的受试者的感染。在一些实施例中，所述施用预防、减少、治疗或改善致病细菌的过度生长或主导。在一些实施例中，免疫受损的受试者已经受一种或多种癌症治疗。在一些实施例中，所述治疗是或包含化疗。在某些实施例中，所述治疗是或包含同种异体移植，例如，造血干细胞移植或骨髓移植。在某些实施例中，例如，与替代治疗和/或单独用益生菌菌株或益生元进行治疗相比，所述施用将全身性感染的概率或可能性预防或降低了、预防或降低约或预防或降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或95％。

在某些实施例中，将益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种向患有或处于败血症风险的受试者施用。在一些实施例中，例如，与未施用益生元或至少一种益生菌的受试者(例如，患有或处于败血症风险的受试者)相比，败血症的概率或可能性减少或降低了至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％。在某些实施例中，与未施用益生元和至少一种益生菌菌株的受试者(例如，患有或处于败血症风险的受试者)相比，益生元和至少一种益生菌菌株的施用将受试者在6个月、12个月、18个月、1年、2年、5年、10年和/或20年或更长时间内的存活率改善或增加了、改善或增加约或改善或增加至少5％、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、100％或1倍、2倍、3倍、4倍或5倍以上。

在具体实施例中，益生元和至少一种益生菌菌株的施用预防、减少、降低、补救或改善与胃肠道病状、疾病或病症相关的一种或多种症状。在某些实施例中，与胃肠道病状、疾病或病症相关的一种或多种症状可以包含但不限于腹泻、发热、疲劳、腹痛和绞痛、便血、口腔溃疡、体重减轻、瘘管、炎症(皮肤、眼睛或关节的炎症)、肝脏或胆管发炎、生长延迟(儿童)。在具体实施例中，例如，与未施用至少一种益生菌菌株和/或益生元的受试者相比，益生元和至少一种益生菌菌株的施用将受试者经历与胃肠道病状、疾病或病症相关的一种或多种症状的风险或概率降低了、降低约或降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或95％。在某些实施例中，例如，与未施用至少一种益生菌菌株和/或益生元的受试者相比，益生元和至少一种益生菌菌株的施用将缓解的概率或可能性增加了、增加约或增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％或1倍、2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍。在一些实施例中，益生元和至少一种益生菌菌株的施用增加在12周、10周、8周、6周、4周或少于4周内缓解的概率或可能性，例如，由施用开始或终止。

在各个实施例中，将益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种向受试者施用，以治疗、改善、补救或预防慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、感染、肠切除和/或与慢性腹泻相关的病状。根据具体实施例，病理选自由以下组成的组：肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、短肠综合征(SBS)、乳糜泻、小肠细菌过度生长(SIBO)、胃肠炎、漏肠综合征、结肠袋炎和胃淋巴瘤。在另一个实施例中，疾病或病症与细菌、病毒或寄生虫感染或过度生长，例如，通过耐药性细菌的感染或过度生长相关。在一些实施例中，例如，与未施用至少一种益生菌菌株和/或益生元的受试者相比，益生元和至少一种益生菌菌株的施用将慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、感染、肠切除和/或慢性腹泻的治愈或缓解的概率或可能性增加了、增加约或增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％或1倍、2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍。在一些实施例中，益生元和至少一种益生菌菌株的施用增加在12周、10周、8周、6周、4周或少于4周内治愈或缓解的概率或可能性，例如，由施用开始或终止。

在某些实施例中，将益生菌菌株和益生元向受试者施用，以治疗、预防或改善过敏。在一些实施例中，过敏是食物过敏。在某些实施例中，食物过敏是或包含响应于摄取的材料或食物抗原(在本领域中也称为“食物过敏原”)而在哺乳动物中引发的慢性或急性免疫超敏反应(例如，I型超敏反应)。食物过敏的鉴定和诊断对于本领域普通技术人员是常规的。食物过敏可以包含但不限于对坚果、花生、贝类、鱼、乳、鸡蛋、小麦或大豆过敏。

在一些实施例中，施用益生菌菌株和益生元以治疗或改善过敏，例如，食物过敏。在某些实施例中，例如，与用益生菌菌株和益生元进行任何治疗之前的过敏反应相比，益生菌菌株和益生元减少或降低对过敏原的过敏反应的严重程度。在某些实施例中，例如，与在用益生菌菌株和益生元进行治疗之前观察到的症状或临床表现相比，益生菌菌株和益生元减弱或减少随后暴露于过敏原的过敏，例如，食物过敏的一种或多种症状或临床表现的严重程度或强度。在一些实施例中，过敏的症状或临床表现可以包含但不限于皮疹、湿疹、特应性皮炎、荨麻疹、风疹、血管性水肿、哮喘、鼻炎、喘息、打喷嚏、呼吸困难、气道肿胀、呼吸急促、其它呼吸症状、腹痛、痉挛、恶心、呕吐、腹泻、黑便、心动过速、低血压、晕厥、癫痫和过敏性休克。

在具体实施例中，将益生菌菌株和益生元向受试者，例如，处于具有或发生过敏的风险的受试者施用，以防止或减少经历过敏反应的概率或可能性。在某些实施例中，益生菌菌株和益生元的施用降低了在下个月、3个月、6个月、12个月、18个月、年、2年、3年、5年、10年或20年内发生过敏反应的可能性或概率。在一些实施例中，与未施用益生菌菌株和益生元的具有相似风险特征的受试者相比，发生过敏的概率或可能性降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或99％。在一些实施例中，例如，与未施用益生菌菌株和益生元的具有相同或类似过敏的受试者暴露于过敏原相比，益生菌菌株和益生元的施用降低了在下个月、3个月、6个月、12个月、18个月、年、2年、3年、5年、10年或20年内暴露于过敏原后的过敏反应的一种或多种症状或临床表现的严重程度的可能性或概率。

在一些实施例中，将益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种向受试者施用，以治疗、改善、补救或预防结肠袋炎。在某些方面，结肠袋炎是在治疗溃疡性结肠炎或某些其它疾病的手术期间产生的囊内层中发生的炎症。在一些实施例中，手术是或包含去除患病结肠或其一部分。在某些实施例中，手术是J囊手术(回肠肛门吻合术—IPAA)。

在一些实施例中，将益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种向受试者施用，以治疗、改善、补救或预防有需要的受试者，例如，已经受IPAA手术的受试者的结肠袋炎。在具体实施例中，益生元和至少一种益生菌菌株的施用预防、减少、降低、补救或改善与结肠袋炎相关的一种或多种症状。在某些实施例中，与结肠袋炎相关的一种或多种症状可以包含但不限于大便频率增加、里急后重、排便时使劲、便血、失禁、睡眠时废物渗出、腹部绞痛、骨盆或腹部不适或尾骨疼痛。在某些实施例中，与更严重的结肠袋炎相关的症状包含但不限于发热、脱水、营养不良、疲劳、缺铁性贫血或关节痛。在具体实施例中，例如，与未施用至少一种益生菌菌株和/或益生元的受试者相比，益生元和至少一种益生菌菌株的施用将受试者经历结肠袋炎的风险或概率降低了、降低约或降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或95％。

在各个实施例中，将益生元，例如，人乳寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种向受试者施用，以治疗、改善、补救或预防慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、感染、肠切除和/或与慢性腹泻相关的病状。这种病理包含但不限于：肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、短肠综合征(SBS)、乳糜泻、小肠细菌过度生长(SIBO)、胃肠炎、漏肠综合征、结肠袋炎和胃淋巴瘤。在一些实施例中，疾病或病症与细菌、病毒或寄生虫感染或过度生长，例如，通过耐药性细菌的感染或过度生长相关。在一些实施例中，例如，与未施用益生菌菌株和/或益生元的受试者和/或施用替代疗法的受试者相比，益生元和益生菌菌株的施用将慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、感染、肠切除和/或慢性腹泻的治愈或缓解的概率或可能性增加了、增加约或增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％或1倍、2倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍。在一些实施例中，例如，与未施用益生菌菌株和/或益生元的受试者和/或施用替代疗法的受试者相比，益生元和益生菌菌株的施用增加在12周、10周、8周、6周、4周或少于4周内治愈或缓解的概率或可能性，例如，由施用开始或终止。

在一些实施例中，受试者是重症监护单元(ICU)中的患者。在一些实施例中，受试者是器官移植接受者。在一些实施例中，受试者是老年患者(例如，至少65、70、75、80或85岁)。在一些实施例中，受试者已接受了延长的抗生素治疗(例如，至少2周、3周、4周、5周、6周、8周、10周或12周，或至少1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月或24个月)。在一些实施例中，受试者是广谱抗生素治疗的接受者。在一些实施例中，受试者是肠胃外营养(例如，总肠胃外营养或部分肠胃外营养)的接受者或近期接受者(例如，在至少1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天内，或在至少1周、2周、3周或4周内)。在一些实施例中，受试者是肠内营养的接受者。

A.)GVHD

在具体实施例中，本文提供了预防或降低有需要的受试者的移植物抗宿主病(GVHD)的风险、发生率和/或严重程度的方法。在某些实施例中，所提供的方法预防或减少已接受或将接受同种异体干细胞移植的受试者的GVHD的发生率或严重程度。在一些实施例中，所提供的益生元被调配以向已经、正在或将要经受同种异体移植，例如，BMT或HSCT的受试者施用。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株被调配以向已经受、正在经受或将经受同种异体移植的受试者施用。在某些实施例中，所述方法是或包含向受试者施用以下的步骤：益生元，如本文所述的任何益生元，例如，第II-A节或第II-B节中所述的益生元；以及至少一种益生菌菌株，如本文所述的益生菌菌株，例如，第II-C节中所述或表1中所列出的益生菌菌株。在具体实施例中，至少一种益生菌菌株和益生元通过如本文所述的任何方法和/或治疗方案，例如，第I节所述的方法和/或治疗方案进行施用。

在某些实施例中，所述方法是或包含施用益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种。在一些实施例中，所述方法包含施用浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，如本文所述的那些中的任一者，例如第II-A节或第II-B节中所述的，以及施用至少一种益生菌菌株，例如，双歧杆菌，如本文所述的那些中的任何一种或多种，例如，第II-C节中所述的。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物、一种或多种合成寡糖和至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种分开施用，如在不同的时间或以单独的组合物、调配物或剂量施用。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物、一种或多种合成寡糖和至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种一起施用，如同时或以相同的组合物、调配物或剂量施用。

在某些实施例中，益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或一种或多种合成寡糖被施用，以治疗、预防、改善、减少或降低有需要的受试者的GVHD。在一些实施例中，益生菌菌株和益生元被施用，以治疗、预防、改善、减少或降低有需要的受试者的GVHD。在某些实施例中，受试者是哺乳动物。在具体实施例中，受试者是人。在某些实施例中，受试者是人类婴儿、儿童、青少年或成人。在具体实施例中，受试者处于或怀疑处于发生GVHD的风险中。在一些实施例中，GHVD与同种异体移植，如同种异体骨髓移植(BMT)或同种异体造血干细胞移植(allo-HSCT)相关联或伴随。

在一些实施例中，将益生元和至少一种益生菌菌株向已经受或将经受同种异体干细胞移植的受试者施用。在某些实施例中，同种异体移植是骨髓移植(BMT)。在具体实施例中，同种异体移植是造血干细胞移植(HSCT)。在具体实施例中，受试者在施用第一剂量的益生元或至少一种益生菌菌株之前12周、8周、6周、4周、3周、2周、14天、12天、10天、7天、5天、4天、3天、2天或1天内已经受同种异体干细胞移植。在某些实施例中，第一剂量的益生元或至少一种益生菌菌株在接受同种异体干细胞移植之前12周、8周、6周、4周、3周、2周、14天、12天、10天、7天、5天、4天、3天、2天或1天内进行施用。

在一些实施例中，本文提供了用于治疗、预防或改善有需要的受试者的GVHD的方法。在某些实施例中，本文提供了用于治疗、预防或改善有需要的受试者的与GVHD相关或伴随的病状或疾病的方法。在某些实施例中，本文提供了用于治疗、预防、减少、降低或改善有需要的受试者的与GVHD相关的一种或多种症状或与GVHD相关或伴随的疾病或病状的严重程度或存在的方法。

在具体实施例中，益生元和至少一种益生菌菌株的施用减少或降低经历GVHD的概率或可能性。在某些实施例中，例如，与未施用益生元或至少一种益生菌的受试者相比，概率或可能性减少或降低了至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％。在某些实施例中，例如，与未施用益生元或至少一种益生菌的受试者相比，在20年、10年、7年、5年、2年或1年内或在受试者的寿命内经历GVHD的概率或可能性减少或降低。

在某些实施例中，将益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或一种或多种合成寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种进行施用，以降低或减少与同种异体移植，例如，BMT或HSCT相关，或与GVHD相关的死亡率。在一些实施例中，施用益生元和益生菌菌株以增加经受同种异体移植，例如，BMT或HSCT的受试者的存活率。在具体实施例中，与未施用益生元和至少一种益生菌菌株的受试者(例如，接受同种异体移植，例如，BMT或HSCT的受试者)相比，益生元和益生菌菌株的施用将受试者在6个月、12个月、18个月、1年、2年、5年、10年和/或20年或更长时间内的存活率改善或增加了、改善或增加约或改善或增加至少5％、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、100％或1倍、2倍、3倍、4倍或5倍以上。

在一些实施例中，将益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或一种或多种合成寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种进行施用，以治疗、预防、改善、减少或降低经历一种或多种症状，例如，与GHVD相关或伴随的症状的严重程度、发生或可能性。在具体实施例中，GVHD是急性GVHD。在一些实施例中，GVHD是慢性GVHD。在具体实施例中，GVHD的症状是或包含但不限于：皮疹，如具有烧灼感或瘙痒感；水疱，例如，皮肤的水疱；皮肤脱落；恶心；呕吐；腹部痉挛；食欲丧失；腹泻；和黄疸。在一些实施例中，GVHD的症状是或包含但不限于：口干、口腔溃疡、饮食困难、牙龈疾病、牙腐、皮疹、瘙痒感、皮肤增厚和变紧、黄疸、皮肤颜色的变化、脱发、过早的灰色毛发、体毛脱落、食欲下降、原因不明的体重减轻、恶心、呕吐性腹泻、胃痛、呼吸急促、呼吸困难、持续或慢性咳嗽、气喘、肝功能受损、腹部肿胀、肌肉无力、肌肉痉挛和关节僵直。在具体实施例中，益生元和至少一种益生菌菌株，例如，与未施用益生元和/或益生菌菌株的受试者(例如，已经或将经受同种异体移植的受试者)中观察到的相比，长双歧杆婴儿亚种的施用治疗、预防、改善、减少或降低一种或多种症状的严重程度、发生或可能性。在一些方面，症状的存在、发生和严重程度可以由技术人员(例如，医疗保健从业者)作为常规事项进行识别、鉴定或评分。

在某些实施例中，所提供的方法是或包含向将经受或已经受同种异体移植，例如，BMT或HSCT的受试者施用浓缩人乳渗透物组合物、一种或多种合成寡糖以及至少一种益生菌菌株。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物从由来自汇集的人乳的脱脂乳的超滤产生的渗透物获得(如本文所述的或通过本文所述的方法生产，例如，第II-A-(i)节中)。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物是或包含至少10种、25种、50种或80种不同的人乳寡糖。在某些实施例中，一种或多种合成寡糖是一种或多种合成人乳寡糖。在某些方面，至少一种益生菌菌株是双歧杆菌。在具体实施例中，至少一种益生菌菌株是长双歧杆菌婴儿亚种。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物、一种或多种合成人乳寡糖以及长双歧杆菌婴儿亚种的益生菌菌株的施用减少或降低经历GVHD的概率或可能性。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物、一种或多种合成人乳寡糖以及长双歧杆菌婴儿亚种的益生菌菌株的施用降低与GVHD相关的一种或多种症状的发生率或严重程度。

B.)实体器官移植

在某些实施例中，本文提供了预防或降低已接受或将接受实体器官移植的受试者的排斥，例如，急性免疫排斥的风险、发生率和/或可能性的方法。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种被调配以向已经受、正在经受或将经受同种异体移植的受试者施用。在某些实施例中，所述方法是或包含向受试者施用以下的步骤：益生元，如本文所述的任何益生元，例如，第II-A节或第II-B节中所述的益生元；以及至少一种益生菌菌株，如本文所述的益生菌菌株，例如，第II-C节中所述或表1中所列出的益生菌菌株。在某些实施例中，所述方法是或包含向已接受或将接受实体器官移植的受试者施用益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种。在具体实施例中，至少一种益生菌和益生元如本文所述，例如，在第I节中所述进行施用。

在一些实施例中，所述方法包含施用浓缩人乳渗透物组合物和/或合成寡糖，如本文所述的那些中的任一者，例如第II-A节或第II-B节中所述的，以及施用至少一种益生菌菌株，例如，双歧杆菌，如本文所述的那些中的任何一种或多种，例如，第II-C节中所述的。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物、一种或多种合成寡糖和至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种分开施用，如在不同的时间或以单独的组合物、调配物或剂量施用。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物、一种或多种合成寡糖和至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种一起施用，如同时或以相同的组合物、调配物或剂量施用。

在一些方面，实体器官移植是患有肾、肝、心脏、肺、胰腺或肠的末期功能障碍的患者的有效治疗。然而，在移植后第一年内，高达25％的接受者遭受急性免疫排斥的发作。在某些方面，许多移植接受者还接受免疫抑制剂作为移植手术的一部分，以防止新器官的立即排斥(80％的患者是肾、心脏、肺、胰腺、肠；30％的患者是肝)，并且大约90％的移植接受者带着昂贵的免疫抑制剂处方出院。鉴于使用免疫抑制剂的维持疗法导致感染风险增加，实体器官移植患者还在移植前接受预防性抗生素疗法，并且可以在移植后接受抗生素。尽管免疫抑制剂和抗生素旨在广泛预防排斥和感染，但新出现的证据表明，这些药物对患者微生物组的破坏性影响实际上可能通过诱导微生物组生态失调而长期导致排斥或感染。因此，开发临床干预措施以恢复和保护实体器官移植接受者，包含接受免疫抑制剂或抗生素的接受者中的微生物组，对于改善此患者群体中的结果和生活质量至关重要。所提供的方法和组合物的具体实施例解决了这些需要。

在一些实施例中，将益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或一种或多种合成寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种进行施用，以减少或降低已经或将要接受实体器官移植的受试者的排斥，例如，急性免疫排斥的风险或可能性。在某些实施例中，受试者已经或将要接受肾、心脏、肺、胰腺、肠道或肝移植。在具体实施例中，受试者在施用第一剂量的益生元或至少一种益生菌菌株之前12周、8周、6周、4周、3周、2周、14天、12天、10天、7天、5天、4天、3天、2天或1天内已经受实体器官移植。在某些实施例中，第一剂量的益生元或至少一种益生菌菌株在接受实体器官移植之前12周、8周、6周、4周、3周、2周、14天、12天、10天、7天、5天、4天、3天、2天或1天内进行施用。

在具体实施例中，例如，与未施用至少一种益生菌菌株和/或益生元的受试者相比，益生元和至少一种益生菌菌株的施用，例如，如本文所述，如第I节所述，减少或降低经历排斥的概率或可能性。在某些实施例中，例如，与未施用益生元和/或至少一种益生菌的受试者相比，概率或可能性减少或降低了至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％。在某些实施例中，例如，与未施用益生元或至少一种益生菌的受试者相比，在1年、2年、5年、10年、20年内或在受试者的寿命内经历排斥的概率或可能性减少或降低。

在某些实施例中，将益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或一种或多种合成寡糖，以及至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种进行施用，以降低或减少与实体器官移植相关的死亡率。在一些实施例中，施用益生元和益生菌菌株以增加经受实体器官移植的受试者的存活率。在具体实施例中，与未施用益生元和/或至少一种益生菌菌株的受试者(例如，接受实体器官移植的受试者)相比，益生元和益生菌菌株的施用将受试者在6个月、12个月、18个月、1年、2年、5年、10年和/或20年或更长时间内的存活率改善或增加了、改善或增加约或改善或增加至少5％、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、95％、100％或1倍、2倍、3倍、4倍或5倍以上。

C.)高血氨症

本文还提供了尤其可用于治疗或预防有需要的受试者的高血氨症或相关病状和病症的组合物、方法、试剂盒和制品。在一些方面，本文提供了具有低氮含量的人乳寡糖的混合物。在一些实施例中，益生元混合物的一些、大多数或所有人乳寡糖缺乏或不包含一个或多个含氮残基，例如，N-乙酰葡糖胺残基或化学基团，例如，N-乙酰基。在某些方面，含低氮的人乳寡糖与本文所述的能够消耗或代谢人乳寡糖的益生菌菌株，例如，双歧杆菌，如长双歧杆菌婴儿亚种一起施用。在某些实施例中，将至少一种益生菌菌株和人乳寡糖中的一者或两者向受试者施用，以治疗、弥补、补救、改善或预防高血氨症或与高血氨症相关的一种或多种症状。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株能够在消耗或代谢之前内化人乳寡糖。

氨是剧毒的，并且在代谢期间产生。在哺乳动物中，健康肝通过将其转化为无毒分子，例如，尿素或谷氨酰胺，并且防止过量的氨进入全身循环来保护身体不累积过量的氨。高血氨症的特征在于减少的解毒和/或增加的氨的产生。在健康个体中，尿素周期通过将氨酶促转化为随后在尿液中去除的尿素来对氨进行解毒。氨解毒作用的减少可能由尿素循环障碍(UCD)引起，其中尿素循环酶是有缺陷的，如精氨基琥珀酸尿症(argininosuccinicaciduria)、精氨酸酶缺乏症(arginase deficiency)、氨基甲酰基磷酸合成酶缺乏症(carbamoylphosphate synthetase deficiency)、瓜氨酸血症(citrullinemia)、N-乙酯谷氨酸合成酶缺乏症(N-acetylglutamate synthetase deficiency)和鸟氨酸转羧甲酰基酶缺乏症(ornithine transcarbamylase deficiency)。此外，若干非UCD病症，如肝性脑病(hepatic encephalopathy)、门脉分流(portosystemic shunting)和有机酸病症(organicacid disorder)也可能引起高血氨症。高血氨症可能产生神经学表现，例如，癫痫、共济失调、中风样病变、昏迷、精神错乱、视力丧失、急性脑病、脑水肿，以及呕吐、呼吸碱中毒、低温症或死亡。可以检测到升高的血液或血清水平的氨的其它病状包含自闭症障碍。

高血氨症以及相关病状或疾病，如肝性脑病和UCD的当前疗法旨在减少过量氨，但广泛认为是次优的。例如，肝性脑病与由于意识模糊和记忆丧失的正常认知功能受损有关，这会使患有肝性脑病的个体极其难以执行重复复杂的任务，如准备和及时服用其治疗剂方案。因此，患有高血氨症的个体可能极其难以执行合规所需的各种任务，包含制备治疗剂(即混合溶液)和记住服用治疗剂。此外，目前可用的治疗，如乳果糖和利福昔明可能具有患者可能发现不可承受的副作用，如包含但不限于腹泻、恶心、呕吐、气体、胃痛和腹部不适。此外，传统治疗剂乳果糖对于大多数个体来说是难以接受的。因此，患有高血氨症的患者，例如，肝性脑病患者对治疗方案的依从性相对较差。因此，对于与高血氨症相关的病症，包含肝性脑病，显著未满足对有效、可靠和/或长期治疗的需求。

在一些实施例中，提供了满足这些需求的组合物、方法、技术、试剂盒和制品。在一些方面，缺乏或含有低量的氮的人乳寡糖与益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种的结合施用有效地降低氨的水平，并且在具体方面证实了与已知的现有处理相比的氨减少的改善。在某些方面，缺乏或含有低氮的人乳寡糖减少了受试者中的氨的量或水平，并且很少或几乎没有可能伴随已知替代治疗的不希望的副作用。因此，本发明的组合物、方法、技术、试剂盒和制品提供了针对高血氨症和相关的病状，如肝性脑病或UCD的改进治疗。

在一些实施例中，益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种的植入、生长或扩增减少了产生氨的细菌的数量、水平或存在，如肠杆菌科和其它具有脲酶活性的物种、亚种或菌株。在某些实施例中，益生菌菌株是本文所述的任何一种或多种益生菌菌株，如第II-C节中所述的益生菌菌株。在某些实施例中，益生菌菌株是或包含长双歧杆菌婴儿亚种。

在一些实施例中，可用于治疗或预防高血氨症的组合物和方法在PCT申请第PCT/US2020/052501号中描述，所述文献特此通过引用并入。

在某些实施例中，本文提供了组合物或试剂盒，所述组合物或试剂盒包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖，以及长双歧杆菌婴儿亚种的菌株。在具体实施例中，本文提供了试剂盒或组合物，所述试剂盒或组合物含有2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖和乳-N-新四糖，以及长双歧杆菌婴儿亚种的至少一种菌株。

在一些实施例中，试剂盒内的一种或多种组合物用于制备用于治疗或预防有需要的受试者的高血氨症或减少氨的药物。

在某些实施例中，本文提供了一种治疗高血氨症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖中的一种或多种中的一种或多种，以及长双歧杆菌婴儿亚种。在具体实施例中，不是2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖的人乳寡糖不作为治疗的一部分施用。

在某些实施例中，施用一种或多种人乳寡糖，例如，合成人乳寡糖，以治疗或预防高血氨症。在一些实施例中，人乳寡糖是或包含以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。在具体实施例中，人乳寡糖是或包含以下中的两种或更多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。在一些实施例中，人乳寡糖是或包含2'-岩藻糖基乳糖。在某些实施例中，人乳寡糖是或包含3-岩藻糖基乳糖。在具体实施例中，人乳寡糖是或包含乳-N-四糖。在某些实施例中，人乳寡糖是或包含乳-N-新四糖。在某些实施例中，人乳寡糖是(i)2'-岩藻糖基乳糖和3-岩藻糖基乳糖；(ii)2'-岩藻糖基乳糖和乳-N-四糖；(iii)2'-岩藻糖基乳糖和乳-N-新四糖；(iv)3-岩藻糖基乳糖和乳-N-四糖；(v)3-岩藻糖基乳糖和乳-N-新四糖；或(vi)乳-N-四糖和乳-N-新四糖。在具体实施例中，人乳寡糖是(i)3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖和乳-N-新四糖；(ii)2'-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖和乳-N-新四糖；(iii)2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖和乳-N-新四糖；或(iv)2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖和乳-N-四糖。在一些实施例中，人乳寡糖是2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖和乳-N-新四糖。

在一些实施例中，所施用的包括氮的人乳寡糖的按重量计百分比小于50％。在某些实施例中，包括氮的人乳寡糖的按重量计百分比是所施用的人乳寡糖的小于40％、30％、25％、20％、10％、5％或1％。

在一些实施例中，有需要的受试者患有、处于患有或怀疑患有高血氨症的风险。在某些实施例中，有需要的受试者患有、被怀疑患有或处于患有肝性脑病的风险中。在具体实施例中，有需要的受试者患有、被怀疑患有或处于患有尿素循环障碍的风险中。在一些实施例中，有需要的受试者患有或被怀疑患有自闭症障碍。

IV.调配物

在某些实施例中，所提供的至少一种益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种，以及所提供的益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和/或一种或多种合成寡糖一起或单独调配，例如，用于向人受试者施用。在某些实施例中，将所提供的益生菌菌株和益生元调配成相同的药物或营养组合物。在具体实施例中，将所提供的益生菌菌株和益生元调配成不同的药物或营养组合物。

本文所述的组合物，例如，益生元和益生菌菌株中的一者或两者可以使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式调配，所述一种或多种生理学上可接受的载体包括赋形剂和助剂，这促进活性成分加工成用于药物用途的组合物。调配药物组合物的方法是本领域已知的(参见例如，“雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)”，宾西法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.))。在一些实施例中，本文所述的组合物经受片剂化、冻干、直接压缩、常规混合、溶解、制粒、离析、乳化、囊封、包封或喷雾干燥，以形成片剂、颗粒、纳米颗粒、纳米胶囊、微胶囊、微片剂、丸剂或粉末，所述片剂可以是肠溶衣的或非肠溶衣的。适当的调配物取决于施用途径。

本文所述的益生菌菌株和益生元可以调配成呈任何合适的剂型(例如，液体、胶囊、小袋、硬胶囊、软胶囊、片剂、肠溶衣片、悬浮粉末、颗粒或用于口服施用的基质持续释放形式)的药物组合物，并且用于任何合适的施用类型(例如，口服、局部、可注射、立即释放、脉冲释放、延迟释放、持续释放)。所提供的至少一种益生菌菌株的合适剂量可以在约10⁵至10¹²个细菌之间变化，例如，以、以约或以至少10⁵个细菌、10⁶个细菌、10⁷个细菌、10⁸个细菌、10⁹个细菌、10¹⁰个细菌、10¹¹个细菌或10¹²个细菌。

在一些实施例中，所提供的益生元，例如，浓缩人乳渗透物组合物和一种或多种合成寡糖一般在约20mg至约20g的范围内，例如，每剂量的总益生元重量(如总HMO的重量)向受试者施用。在某些实施例中，益生元，例如，寡糖的剂量是50mg和50g、1g至20g、500mg至5g、2g至5g、5g至10g、8g至10g或是或是约2g、4.5g、8g或18g。在一些实施例中，益生元的剂量每月至少一次、每周一次、每隔一天一次或每天一次或每天两次进行施用。在一些实施例中，益生元的剂量每天至少一次、两次、三次、四次、五次、六次、八次、十次或十二次进行施用。

在一些实施例中，药物组合物，例如，含有至少一种益生菌菌株或益生元中的一者或两者的药物组合物可以每天、每周或每月施用一次或多次。至少一种益生菌菌株和益生元可以一起或单独地调配成药物组合物，所述药物组合物包括一种或多种药学上可接受的载体、增稠剂、稀释剂、缓冲液、缓冲剂、表面活性剂、中性或阳离子脂质、脂质复合物、脂质体、渗透增强剂、载体化合物以及其它药学上可接受的载体或药剂。例如，药物组合物可以包含但不限于添加碳酸氢钙、碳酸氢钠、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇和表面活性剂，包含例如聚山梨醇酯20。在一些实施例中，益生菌菌株可以在碳酸氢钠的溶液，例如，碳酸氢钠的1摩尔溶液中进行调配(以缓冲酸性细胞环境，如胃)。

在一些实施例中，含有所提供的益生元和益生菌菌株的药物组合物，例如，一起或作为单独组合物，可以口服施用，并且调配成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。用于口服的药理学组合物可以使用固体赋形剂制备，任选地研磨所得混合物，并且在如果需要则添加合适的助剂之后，加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂包含但不限于填充剂，如糖，包含乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素组合物，如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、土豆淀粉、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或生理学上可接受的聚合物，如聚乙二醇(PEG)。还可以添加崩解剂，如交联琼脂、海藻酸或其盐，如海藻酸钠。

在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物每天施用持续至少2、3、4、5、7、10、14、21或28天，例如，连续天。在某些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物以每天至少0.001g、0.01g、0.1g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7.5g、8g、9g、10g、12g、16g、18g、20g、25g或50g，例如，按组合物的人乳寡糖的总重量计的量进行施用。在具体实施例中，浓缩人乳渗透物组合物以每天至少0.001g、0.01g、0.1g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7.5g、8g、9g、10g、12g、16g、18g、20g、25g或50g总人乳寡糖的量进行施用。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物以每天0.1g与50g之间；0.5g与25g之间、1g与20g之间、2g与18g之间、1g与5g之间、2g与3g之间、3g与6g之间、4g与5g之间、5g与10g之间、8g与10g之间、10g与20g之间、15g与20g之间或17g与19g之间的总人乳寡糖的量施用。在一些实施例中，浓缩人乳渗透物组合物以每天为、为约或至少2g、4.5g、6g、9g、12g、16g或18g总人乳寡糖的量进行施用。

在某些实施例中，一种或多种合成寡糖，例如，合成人乳寡糖每天施用持续至少2、3、4、5、7、10、14、21或28天，例如，连续天。在某些实施例中，一种或多种合成寡糖以每天至少0.001g、0.01g、0.1g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7.5g、8g、9g、10g、12g、16g、18g、20g、25g或50g的量进行施用。在具体实施例中，所述一种或多种合成寡糖以每天至少0.001g、0.01g、0.1g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7.5g、8g、9g、10g、12g、16g、18g、20g、25g或50g的量施用。在一些实施例中，一种或多种合成寡糖以每天0.1g与50g之间；0.5g与25g之间、1g与20g之间、2g与18g之间、1g与5g之间、2g与3g之间、3g与6g之间、4g与5g之间、5g与10g之间、8g与10g之间、10g与20g之间、15g与20g之间或17g与19g之间的量施用。在一些实施例中，一种或多种合成寡糖以每天为、为约或至少2g、4.5g、6g、9g、12g、16g或18g的量进行施用。

在具体实施例中，益生菌菌株每天施用持续至少2、3、4、5、7、10、14、21或28天，例如，连续天。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株以每天至少1x 10¹、1x 10²、1x 10³、1x10⁴、1x 10⁵、1x 10⁶、5x 10⁶、1x 10⁷、1x 10⁷、5x 10⁷、1x 10⁸或5x 10⁸个菌落形成单位(CFU)的量施用。在各个实施例中，至少一种益生菌菌株以每剂量或每天至少1x 10¹、1x 10²、1x10³、1x 10⁴、1x 10⁵、1x 10⁶、5x 10⁶、1x10⁷、1x 10⁷、5x 10⁷、1x 10⁸或5x 10⁸个菌落形成单位(CFU)的量施用。在某些实施例中，至少一种益生菌菌株以每剂量或每天介于1x 10⁶与1x10¹²之间、5x 10⁶与1x 10¹⁰之间、1x 10⁷与1x 10⁹之间或1x 10⁷与1x 10⁸个CFU之间的量施用。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株以每剂量或每天为、为约或至少5x 10⁶个菌落形成单位(CFU)的量施用。在一些实施例中，至少一种益生菌菌株以每剂量或每天为、为约或至少8x 10⁷个菌落形成单位(CFU)的量施用。

片剂或胶囊可以通过常规手段用药学上可接受的赋形剂，如结合剂(例如，预胶化玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、淀粉、胶和黄蓍胶)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，钙、铝、锌、硬脂酸、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、淀粉、苯甲酸钠、硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，淀粉、土豆淀粉、羧甲基淀粉钠、糖、纤维素衍生物、二氧化硅粉末)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)进行制备。片剂可以通过本领域众所周知的方法进行涂覆。可以存在涂层壳，如具有选自但不限于以下的膜：聚丙交酯、聚乙醇酸、聚酸酐、其它生物可降解聚合物、丙烯酸氢甲酯-甲基丙烯酸甲酯(HEMA-MMA)、多层HEMA-MMA-MAA、聚乙二醇/聚五甲基环戊硅氧烷/聚二甲基硅氧烷(PEG/PD5/PDMS)、硅质囊封物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、藻酸钙、k-卡拉胶-角豆胶珠、聚(丙交酯-聚乙交酯)、卡拉胶、淀粉聚酸酐、淀粉聚甲基丙烯酸酯和肠溶衣聚合物。

在一些实施例中，益生元和益生菌菌株中的一者或两者是肠溶衣的，如以便在运输通过胃期间保持活力，减少与小肠中的胆汁酸的接触，或用于释放到肠或肠的特定区域，例如大肠。从胃到结肠的典型pH配置为约1-4(胃)、5.5-6(十二指肠)、7.3-8.0(回肠)和5.5-6.5(结肠)。在一些疾病中，pH配置可能被修改。在一些实施例中，涂层在特定pH环境中降解以指定释放位点。在一些实施例中，使用至少两个涂层。在一些实施例中，外部涂层和内部涂层在不同pH水平下降解。

在某些实施例中，药物组合物被调配成液体制剂。用于口服施用的液体制剂可以在使用前呈现用水或其它合适媒剂构成的溶液、糖浆、悬浮液或干产品的形式。此类液体制剂可以通过常规手段用药学上可接受的药剂，如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒剂(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油)；以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)进行制备。所述制剂还可以适当含有缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。用于口服施用的制剂可以适当地调配用于本文所述的细菌的缓慢释放、受控释放或持续释放。

在一些实施例中，益生菌菌株和益生元中的一者或两者可以在适合于向儿童受试者施用的组合物中调配。如本领域众所周知的，儿童在许多方面不同于成人，包含不同的胃排空率、pH、胃肠道渗透性等。此外，小儿调配物可接受性和偏好，如施用途径和味道属性，对于实现可接受的儿童依从性至关重要。因此，在一个实施例中，适合于向儿童受试者施用的组合物可以包含易于吞咽或溶解的剂型，或更可口的组合物，如具有添加的调味剂、甜味剂、味道阻断剂的组合物。或适合在食品，例如，苹果酱中混合。在一个实施例中，适合于向儿童受试者施用的组合物也可以适用于向成人施用。

在某些实施例中，适合于向儿童受试者施用，例如，含有益生菌菌株和益生元中的一者或两者的药物组合物可以包含溶液、糖浆、悬浮液、酏剂、用于复溶为悬浮液或溶液的粉末、分散/泡腾片、咀嚼片、橡皮糖、棒棒糖、冰棍、糖锭、口香糖、口腔薄贴片、口服崩解片、小袋、软胶胶囊、口腔喷粉或颗粒。在一个实施例中，组合物是由明胶碱制成的橡皮糖，从而赋予糖果弹性、所需咀嚼稠度和更长的保质期。在一些实施例中，橡皮糖还可以包括甜味剂或调味剂。

在一些实施例中，药物组合物，例如，适合于向儿童受试者施用的组合物，可以包含调味剂。如本文所使用的，“调味剂”是为调配物提供不同味道和芳香的物质(液体或固体)。调味剂还有助于改善调配物的可口性。调味剂包含但不限于草莓、香草、柠檬、葡萄、气泡胶、樱桃和巧克力。

在具体实施例中，益生元和益生菌菌株可以一起或单独口服施用，如与惰性稀释剂或可同化可食用载体一起。在一些方面，益生元和益生菌菌株也可以封闭在硬或软壳明胶胶囊、羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊中，压缩成片剂，或直接掺入受试者的饮食中。对于口服治疗施用，益生菌菌株和益生元可以一起或单独与赋形剂一起掺入，并且以可摄取片剂、颊片、小管、糖锭、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、晶片等的形式使用。在一些方面，可能需要用材料涂覆或共同施用药物组合物以防止益生菌菌株和/或益生元灭活。

在一些实施例中，含有益生菌菌株和益生元中的一者或两者的组合物可以是营养或可食用产品，例如，食品或营养组合物。在一些实施例中，所述组合物是营养组合物，如食品。在某些实施例中，食品或营养组合物是或包含乳、浓缩乳、发酵乳(酸奶、酸乳、冷冻酸奶、乳酸细菌发酵饮料)、奶粉、冰淇淋、奶油奶酪、干奶酪、豆乳、发酵豆乳、蔬菜果汁、果汁、运动饮料、甜点、糖果、婴儿食物(如婴儿蛋糕)、营养食品、动物饲料或膳食补充剂。在一些实施例中，营养组合物或食品是发酵食品，如发酵乳制品。在具体实施例中，发酵乳制品是酸奶。在某些实施例中，发酵乳制品是奶酪、乳、奶油、冰淇淋、奶昔或开菲尔(kefir)。在一些实施例中，将本发明的益生菌菌株，例如，长双歧杆菌婴儿亚种菌株合并在含有预期用作益生菌的其它活细菌细胞的制剂中。在一些实施例中，食品是饮料。在一个实施例中，饮料是基于果汁的饮料或含有植物或草本提取物的饮料。在某些实施例中，食品或营养组合物是果冻或布丁。适合于施用本文提供的益生菌菌株和益生元的其它食品是已知的，如美国申请第2015/0359894号和第2015/0238545中描述的那些。在又一个实施例中，将本发明的药物组合物注射到、喷射到或洒到食品，如面包、酸奶或奶酪上。

在一些实施例中，将包含益生元和益生菌菌株中的一者或两者的组合物，例如，药物组合物调配用于经由肠溶衣的或非肠溶衣的纳米颗粒、纳米胶囊、微胶囊或微片剂进行肠道内施用、空肠内施用、十二指肠内施用、回肠内施用、胃分流施用或结肠内施用。所述组合物还可以使用例如，常规栓剂碱，如可可脂或其它甘油酯，在直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂中进行调配。组合物可以是在油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以含有悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

在一些实施例中，本文公开了继续呈单一剂型的益生菌菌株和益生元中的一者或两者的药学上可接受的组合物。单一剂型可以呈液体或固体形式。单一剂型可以直接向受试者施用而不作修饰，或者可以在施用之前被稀释或重构。在某些实施例中，单一剂型可以团注形式施用，例如，单次注射、单个口服剂量，所述单个口服剂量包含包括多个片剂、胶囊、丸剂等的口服剂量。在替代实施例中，单一剂型可以在一段时间内，例如，通过输注施用。

含有益生菌菌株和益生元中的一者或两者的药物组合物的单一剂型可以通过将药物组合物分成较小的等分试样、单剂量容器、单剂量液体形式或单剂量固体形式，如片剂、颗粒、纳米颗粒、纳米胶囊、微胶囊、微片剂、丸剂或粉末来制备，其可以是肠溶衣的或非肠溶衣的。呈固体形式的单个剂量在向受试者施用之前，可以通过添加液体，通常是无菌水或盐水溶液来重构。

在某些实施例中，所述组合物可以在受控释放或持续释放系统中递送。在一个实施例中，可以使用泵来实现受控或持续释放。在另一个实施例中，聚合材料可以用于实现本公开的疗法的受控或持续释放(参见例如，美国专利第5,989,463号)。用于持续释放调配物中的聚合物的实例包含但不限于聚(2-羟基甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙交酯(PLG)、聚氢化物、聚(N-乙烯吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、聚(乙二醇)、聚乳酸(PLA)、聚(丙交酯-聚乙交酯)(PLGA)和聚原酸酯。持续释放调配物中使用的聚合物可以是惰性的，不含可沥滤杂质，在储存上稳定，无菌且可生物降解。在一些实施例中，可以将受控或持续释放系统置于预防性或治疗性靶标附近，因此仅需要一部分全身剂量。可以使用本领域技术人员已知的任何合适的技术。

可以调整益生元或益生菌菌株中的一者或两者的给药方案以提供治疗反应，例如，以改善或维持SCFA或乳酸盐产生。给药可以取决于若干因素，包含疾病的严重程度和反应性、施用途径、治疗时程(数天至数个月至数年)和至疾病改善的时间。例如，益生元和益生菌菌株中的一者或两者的单次团注可以一次施用，若干分次剂量可以在预定时间段内施用，或者剂量可以减少或增加，如治疗情况所示。剂量的规格由活性化合物的独特特征和要实现的具体治疗效果决定。剂量值可随待缓解病状的类型和严重程度而变化。对于任何具体受试者，特定剂量方案可以根据个体需求和治疗临床医生的专业判断而随时间进行调整。本文提供的化合物的毒性和治疗功效可以通过细胞培养物或动物模型中的标准药物程序确定。例如，可以确定LD50、ED50、EC50和IC50，并且可以将毒性和治疗效果之间的剂量比(LD50/ED50)计算为治疗指数。可以使用显示出毒性副作用的组合物，并且进行仔细修改以使潜在损害最小化以减少副作用。给药可以最初根据细胞培养测定和动物模型估计。从体外和体内测定和动物研究获得的数据可以用于调配用于人的剂量范围。

在一些实施例中，成分(例如，益生菌菌株、浓缩人乳渗透物组合物或一种或多种合成寡糖连同药学上可接受的赋形剂中的一种或多种)以单位剂型，例如，作为密封容器，如指示活性剂的量的安瓿或小袋中的干冻干粉末或无水浓缩物，单独提供或混合在一起。

药物组合物，例如，含有益生元和益生菌菌株中的一者或两者的药物组合物可以在包装密封容器，如指示药剂的量的安瓿或小袋中。在一个实施例中，药物组合物中的一种或多种被提供作为密闭容器中的干燥的无菌冻干粉末或无水浓缩物，并且可以被重构(例如，用水或盐水)到适当的浓度以向受试者施用。在实施例中，一种或多种预防或治疗剂或药物组合物被提供作为在2℃与8℃之间储存的密闭容器中的干燥的无菌冻干粉末，并且在重构后1小时内、3小时内、5小时内、6小时内、12小时内、24小时内、48小时内、72小时内或一周内施用。对于冻干剂型，可以包含冷冻保护剂，主要是0-10％蔗糖(最佳地0.5-1.0％)。其它合适的冷冻保护剂包含海藻糖和乳糖。其它合适的增容剂包含聚葡糖醇、糊精(例如，麦芽糊精(例如，天然麦芽糊精或抗性麦芽糊精))、菊粉、β-葡聚糖、抗性淀粉(例如，抗性麦芽糊精)、亲水胶体(例如，阿拉伯树胶、果胶、瓜尔豆胶、海藻酸盐、卡拉胶、黄原胶和纤维素胶中的一种或多种)、玉米糖浆固体等和聚山梨醇酯80。另外的表面活性剂包含但不限于聚山梨醇酯20和BRIJ表面活性剂。药物组合物可以制备为可注射溶液，并且可以进一步包括可用作佐剂的药剂，如用于增加吸收或分散的那些，例如，透明质酸酶。

在一些实施例中，药物组合物，例如，含有益生菌菌株和益生元中的一者或两者的药物组合物与食物一起施用。在替代实施例中，药物组合物在进食之前或之后施用。药物组合物可以与一种或多种饮食修饰，例如，低蛋白饮食和氨基酸补充组合施用。药物组合物的剂量和施用频率可以基于症状的严重程度和病症的进展进行选择。适当的治疗有效剂量和/或施用频率可由治疗临床医生选择。

V.定义

除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语、符号以及其它技术和科学术语具有与所要求保护的主题所属领域的普通技术人员通常所理解含义的相同的含义。在一些情况下，为了清楚和/或便于参考起见，本文对具有通常理解的含义的术语进行了定义，并且本文中包含这些定义不应被必然解释为代表与本领域通常理解的含义有实质性差异。

如本文所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包含复数指示物。例如，“一个”或“一种”意指“至少一个”或“一个或多个”。应当理解，本文所述的方面和变体包含“由方面和变体组成”和/或“基本上由方面和变体组成”。

贯穿本公开，所要求保护的主题的各个方面以范围的形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应当被解释为对所要求保护的主题的范围的顽固限制。因此，应当将范围的描述视为已明确公开了所有可能的子范围以及所述范围内的单独数值。例如，在提供值的范围的情况下，应当理解，在所述范围的上限和下限之间的每个中间值以及在所述规定范围内的任何其它规定值或中间值都涵盖在所要求保护的主题内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包含在较小的范围内，并且也涵盖在所要求保护的主题内，在所陈述范围内受到任何特别排除的界限。在所陈述的范围包含所述限制中的一个或两个的情况下，在所描述或所要求保护的主题中也包含排除所述包含的限制中的一个或两个的范围。无论范围的广度如何，这都适用。

在整个本公开中，除非另有说明，否则呈现或表示为“在”两个端点，例如，“A与B之间”的范围应理解为包含端点，例如，“A”和“B”。

如本文所用的术语“约”是指本领域技术人员容易知道的各个值的通常误差范围。本文提到“约”某个值或参数包含(和描述)针对所述值或参数本身的实施例。例如，提及“约X”的描述包含对“X”的描述。在一些实施例中，“约”某个值意指在所述值的±25％、±10％、±5％、±1％、±0.1％或±0.01％的范围内。

如本文所使用的，术语“药物组合物”意指，例如，在将被施用于哺乳动物(例如人)的药学上可接受的载体中含有特定量(例如，治疗有效量)的活性成分(如人乳级分)的混合物或调配物。

如本文所使用的，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合与哺乳动物(尤其是人)的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应以及其它与合理的效益/风险比相称的问题并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。此类合理的效益/风险比可由技术人员按照常规来确定。

通过“人乳寡糖”(本文中也被称为“HMO”)意指在人母乳中可见的结构多样的非缀合聚糖科。如本文所使用的，人乳寡糖包含在人乳中可见的寡糖，所述寡糖在还原端含有乳糖，并且通常在非还原端含有岩藻糖、唾液酸或N-乙酰葡糖胺(Morrow等人，《营养学杂志(J.Nutri.)》2005 135:1304-1307)。除非另有说明，否则人乳寡糖还涵盖在人乳中可见的3'-唾液酸乳糖(3'-SL)和6'-唾液酸乳糖(6'-SL)寡糖。

除非另有说明，否则许多人乳寡糖，例如，“至少5种人乳寡糖”是指人乳寡糖，例如，具有不同化学结构或式的人乳寡糖的唯一物种的数量。

乳中的聚糖被发现是寡糖或与作为糖蛋白的乳蛋白，或作为糖脂的脂质等缀合。HMO是游离聚糖，其构成人乳中仅次于乳糖和脂质的第三种最丰富的组分(Morrow，2005)。然而，大多数HMO没有被婴儿代谢，并且可在婴儿粪便中找到，基本上是完整的。

如本文所使用的，“基本上由…组成”是指含有具体列举的组分而不包括其他主要生物活性因子的组合物。

如本文所使用的，“益生菌”是指可以赋予含有适当量的微生物的宿主生物体(例如，哺乳动物，如人)健康益处的任何活的非致病性微生物，例如，细菌。在一些方面，本领域技术人员可容易地鉴定被认为是益生菌的非致病细菌的物种、菌株和/或亚型。益生菌的实例可以包含但不限于双歧杆菌、大肠杆菌、乳杆菌和酵母菌，例如，两歧双歧杆菌屎肠球菌、菌株大肠杆菌尼斯勒(Escherichia coli strain Nissle)、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)、副干酪乳杆菌、植物乳杆菌和布拉酵母菌(Saccharomycesboulardii)(Dinleyici等人，2014；美国专利第5,589,168号；第6,203,797号；第6,835,376号)。益生菌可以是细菌的变体或突变菌株(Arthur等人，2012；Cuevas-Ramos等人，2010；Olier等人，2012；Nougayrede等人，2006)。

如本文所用的“双歧杆菌(Bifidobacterium)”或“双歧杆菌(Bifidobacterium)”是指革兰氏阳性、不运动的厌氧菌属。在一些方面，双歧杆菌是哺乳动物(包含人)的胃肠道、阴道和口腔中无处不在的居住者。在某些方面，双歧杆菌是构成哺乳动物中的胃肠道微生物群的主要菌属之一。在某些方面，双歧杆菌的一些或全部物种、亚种或菌株是益生菌。

如本文所使用的，术语“生态失调”是指受试者中的肠或其它身体区域的微生物群的状态，其中微生物群体的正常多样性和/或功能被破坏。这种不健康的状态可能是由于多样性的减少、一种或多种病原体或致病共生菌的过度生长、仅当受试者中存在某些遗传和/或环境条件时才能够导致疾病的共生生物体、或者转变为不再向宿主受试者提供基本功能并因此不再促进健康的生态微生物网络。根据非限制性实例，基本功能可以包含增强肠粘膜屏障、直接或间接减少和消除入侵病原体、增强特定物质的吸收以及抑制GI炎症。

如本文所使用的，除非另有说明，否则术语“肠微生物组”和“肠道微生物组”可互换使用。

术语“基本上”如当用于给定物质的短语“基本上全部”时可以用于推断所述物质，例如，寡糖包含不可避免的杂质，例如，不多于在用标准制造、调配、运输和储存技术中不可避免的杂质的杂质。同样，当用于短语“基本上不含”给定物质(或“基本上无”或“基本上没有”给定物质)时可能意指给定物质不多于不可避免的，例如，作为杂质。

术语“内化”(如关于细菌细胞对寡糖的内化)是指寡糖从细菌细胞的外部转移到细菌细胞的内部。除非另有说明，否则“寡糖的内化”是指完整寡糖的内化。

除非另有说明，否则术语“合成人乳寡糖”或“合成寡糖”是指不是从人乳中收集、纯化、提取、分离或以其它方式获得的寡糖。合成人乳寡糖可以包含化学合成和/或通过包含将碳水化合物用经基因修饰的微生物进行发酵的方法合成的人乳寡糖。

VI.实例

仅出于说明性目的包含以下实例，并且所述实例并不旨在限制本发明的范围。

实例1：浓缩人乳渗透物组合物的制备

对来自先前筛选和批准的供体的人乳进行测试以验证供体身份，并且然后将其混合在一起以产生汇集的供体乳主体。在洁净室内环境中，进一步测试供体乳池，包含确认特定病原体和牛蛋白的不存在。测试后，将汇集的供体乳通过200μm过滤器过滤，加热到至少63℃的温度持续30分钟，并且然后冷却到22℃与26℃之间。然后将汇集的人乳转移到离心机以从脱脂乳中分离乳脂。将所得的脱脂乳通过具有10kDa膜的超滤系统进行处理，并且收集通过过滤器的材料作为渗透物级分。将渗透物冷冻并储存在大约-20℃下。测试每个渗透物批次以确认质量参数，所述质量参数包含在其释放以进行进一步处理之前，大约0.2至0.4g/L总HMO的最小HMO浓度。

解冻并汇集多个合格批次的渗透物。将汇集的渗透物的pH调节到目标pH 4.5±0.2。然后将渗透物加热到大约50℃。将乳糖酶以0.1％w/w的浓度添加到渗透物中，并在大约50℃下温育60分钟。然后将渗透物和乳糖酶混合物冷却到20℃与30℃之间，并通过深度过滤(Filtrox CH113P)进行澄清。将所得深度过滤器滤液通过超滤垫(Biomax-10K膜)进行处理，以去除乳糖酶。然后使用具有估计的400至500道尔顿分子量截止值的膜(GE G-5UF)通过纳米过滤对超滤的渗透物进行浓缩。然后对浓缩的HMO组合物进行巴氏杀菌，并通过0.2μm无菌过滤器进行澄清。然后将此最终HMO组合物填充到容器中并储存在≤-20℃下。HMO的最终浓度目标在84.5至105.4g/L之间，并且使用具有脉冲安培检测的高效阴离子交换色谱法(HPAEC-PAD)通过可商购获得的标准品进行定量。

实例2：向健康成人受试者施用长双歧杆菌婴儿亚种和浓缩人乳渗透物组合物

纳入年龄介于18岁与44岁之间的健康成年男性和女性作为研究中的受试者，以评价如实例1中所述进行制备的长双歧杆菌婴儿亚种益生菌和浓缩人乳渗透物组合物的施用。

将受试者分成被指定接受长双歧杆菌婴儿亚种益生菌、浓缩人乳渗透物组合物和非处方酸还原药物中的一些或全部的群组。接受长双歧杆菌婴儿亚种益生菌的受试者在临床研究的前七天(第1-7天)每天消耗至少8x 10⁹个菌落形成单位(CFU)的剂量。被指定接受浓缩人乳渗透物组合物的受试者在研究的前十四天(第1-14天)每天消耗两个剂量，每日总剂量为4.5克/天、9克/天或18克/天的HMO。另外的群组中的受试者被指定在第1-7天接受酸还原药物和长双歧杆菌婴儿亚种益生菌，并且在第1-14天接受18克/天的HMO，并且然后从研究第29天开始进行相同的第二治疗周期。表E1中示出了初始研究设计的概述。

表E1：实验群组

*群组5经受两次HMO、婴儿双歧杆菌和PPI的相同给药方案。第1-14天的第一给药方案和第29-43天的第二给药方案。

被指定接受酸还原药物的群组最初被指定在消耗益生菌之前1-2小时，接受质子泵抑制剂奥美拉唑(omeprazole)和碳酸氢钠(ZEGERID^TM)。在前12名受试者参与之后，继续进行研究，进行以下改变：被指定接受长双歧杆菌婴儿亚种和在4.5和9克/天的HMO的剂量下的浓缩人乳渗透物组合物的受试者不施用酸还原药物，并且被指定到群组5的受试者被进一步分成两个子群组：群组5A，其在第29-36天接受H2受体拮抗剂法莫替丁(famotidine)；以及群组5B，其在第29-36天不接受酸还原药物。来自群组5的在第29-36天接受奥美拉唑的一名受试者被包含在群组5A中。表E2中总结了实验群组的概述。

表E2：实验群组的概述

群组	受试者	婴儿双歧杆菌	HMO	酸还原药物
					1	10	是	0g	2/10奥美拉唑，8/10无
2	10	否	18g	2/10奥美拉唑，8/10无
					3	10	是	4.5g	2/10奥美拉唑，8/10无
4	10	是	9g	2/10奥美拉唑，8/10无
					5A	1	是	18g	奥美拉唑/奥美拉唑
5A	4	是	18g	奥美拉唑/法莫替丁
					5B	5	是	18g	奥美拉唑/无
6	9	是	18g	无

在施用长双歧杆菌婴儿亚种和/或浓缩HMO混合物之前1天以及在研究的第5天、第8天、第15天、第22天和第29天，从受试者收集粪便样品。还在第33天、第36天、第43天、第50天和第57天收集了来自群组5A和5B中的受试者的粪便样品。将粪便的等分试样在收集后立即冷藏，并且然后在24小时内在约-70℃或更冷下进行冷冻。从粪便等分试样中提取DNA，并且用物种和菌株特异性定量PCR分析进行分析，以评价长双歧杆菌婴儿亚种定植。定量PCR类似于如Lawley等人，《PeerJ杂志》2017年5月25日；5:e3375中所述进行，其具有与SEQ IDNO:54和55相同的正向引物和反向引物以及与SEQ ID NO:56相同的探针序列。

对于群组1(施用长双歧杆菌婴儿亚种，但未施用浓缩HMO混合物)，在来自第5天和第8天所有十名受试者的粪便中检测到长双歧杆菌婴儿亚种。在第1天(在施用长双歧杆菌婴儿亚种之前)或者在第15天、第22天和第29天(在施用长双歧杆菌婴儿亚种之后)在从这些受试者收集的粪便中未检测到长双歧杆菌婴儿亚种，除了在第15天从单个群组1受试者收集的粪便中长双歧杆菌婴儿亚种的可检测水平之外。

对于群组2(施用浓缩HMO混合物，但未施用长双歧杆菌婴儿亚种)，在来自第1天、第8天、第15天、第22天和第29天时收集的十名受试者中的任一名受试者的粪便中未检测到长双歧杆菌婴儿亚种。在第5天时从群组2收集的粪便中，仅在来自单个受试者的粪便中检测到长双歧杆菌婴儿亚种。后续分析表明，此长双歧杆菌婴儿亚种检测可能是由于技术误差而产生的假阳性。由于在单个时间点处从仅一名个体收集的仅一个粪便样品具有可检测水平的长双歧杆菌婴儿亚种，因此这些数据与所报道的成人胃肠道中婴儿双歧杆菌的不存在相一致(Underwood等人，《儿科研究》2015；77(1–2):229–235)。

对来自从群组3、4、5和6中的受试者收集的样品(分别施用长双歧杆菌婴儿亚种和在每天4.5g、9g和18g的HMO下的浓缩人乳渗透物组合物)的qPCR结果进行评估，以鉴定用长双歧杆菌婴儿亚种成功定植或植入的受试者。需要受试者在第5天、第8天和第15天的阳性qPCR结果以确定成功地植入或定植长双歧杆菌婴儿亚种。表E3中总结了结果。由于群组中有一名受试者在基线时间点后撤回同意，因此仅评价了来自群组6的仅9名受试者的数据。

表E3：定植婴儿双歧杆菌的受试者

如上所讨论的，群组5A和5B中的受试者除了长双歧杆菌婴儿亚种和每天18g的HMO外，还接受用酸还原药物进行治疗(在第1-7天的奥美拉唑)。如表E3中所示，在第5天、第8天和第15天来自群组5A和5B的组合结果与从群组6(未施用酸还原药物)观察到的结果类似，这与施用酸还原药物对长双歧杆菌婴儿亚种植入没有可辨别的作用相一致。

群组5A和5B在两周的清除时段之后，还接受了用浓缩HMO混合物和长双歧杆菌婴儿亚种进行的第二轮治疗。在群组5A和5B中被认为在第5天、第8天和第15天成功植入长双歧杆菌婴儿亚种的五名受试者中，有两名受试者在第二轮给药中再次维持成功植入(在第33天、第36天、第43天收集的样品中可检测到长双歧杆菌婴儿亚种)。这些数据与长双歧杆菌婴儿亚种，在用长双歧杆菌婴儿亚种和HMO进行先前治疗之后，进行后续定植的能力相一致。

总而言之，这些数据与长双歧杆菌婴儿亚种当与浓缩人乳渗透物组合物一起施用时植入到人成人肠道微生物组中的能力相一致。这些数据还与在继续施用人乳渗透物组合物的情况下长双歧杆菌婴儿亚种的植入的维持相一致。

实例3：长双歧杆菌婴儿亚种和人乳寡糖向健康成人受试者的合生素施用

纳入健康成年男性和女性作为研究中的受试者，从而研究长双歧杆菌婴儿亚种益生菌和人乳寡糖的合生素施用。将受试者指定到施用以下中的一种或多种的治疗组：用抗生素进行的初始治疗(例如，万古霉素和/或甲硝唑)、长双歧杆菌婴儿亚种益生菌、浓缩人乳渗透物(例如，如实例1中所述)、合成人乳寡糖(例如，合成2'-FL和LNnT的混合物)。

表E4中示出了示例性治疗组。研究可以含有其中受试者接受初始抗生素治疗以及长双歧杆菌婴儿亚种益生菌的剂量的治疗组。益生菌可以与益生元，如浓缩人乳渗透物或一种或多种合成人乳寡糖(例如，合成2'-FL和LNnT的混合物)结合施用。用益生元进行的治疗将在已施用长双歧杆菌婴儿亚种益生菌的最终剂量之后持续两周。

表E4：示例性治疗组

在施用长双歧杆菌婴儿亚种和/或抗生素之前以及在治疗期间和治疗后的各个时间点处，从受试者收集粪便样品。将粪便的等分试样在收集后立即冷藏，并且然后冷冻。将从粪便中提取DNA，并且用物种和菌株特异性定量PCR分析进行分析，以评价长双歧杆菌婴儿亚种定植。定量PCR类似于如实例2所述进行。定量限制通过资格测定来证实，从而证实检测下限，以确定长双歧杆菌婴儿亚种的最小log变化倍数。

结果可以表明长双歧杆菌婴儿亚种可在接受用长双歧杆菌婴儿亚种益生菌进行治疗的受试者中检测到。在还接受浓缩人乳渗透物的剂量的受试者中，结果可以表明在用人乳渗透物进行治疗的持续时间内持续存在的长双歧杆菌婴儿亚种的定植。长双歧杆菌婴儿亚种的定植也可以在用合成人乳寡糖进行治疗的持续时间内持续存在。这种观察与通过施用合成人乳寡糖进行的长双歧杆菌婴儿亚种定植的成功维持相一致。

实例4：长双歧杆菌婴儿亚种的体外生长

评估了以合成人乳寡糖(HMO)作为唯一碳源的长双歧杆菌婴儿亚种的体外生长。将长双歧杆菌婴儿亚种与合成来源的2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)和乳-N-新四糖(LNnT)一起温育。通过用自动化分光光度计以规律30分钟间隔测量600nm处的光密度(OD600)来评估长双歧杆菌婴儿亚种的生长。如图1中所示，在存在2'FL和LNnT的情况下观察到长双歧杆菌婴儿亚种的生长。结果与长双歧杆菌婴儿亚种利用合成来源的HMO作为碳源的能力相一致。

序列表

<110> 普罗莱克塔生物科学公司（Prolacta Bioscience Inc.）

<120> 合生素治疗方案

<130> PROL-042/03WO 308366-2335

<150> US 63/165,549

<151> 2021-03-24

<150> US 63/136,469

<151> 2021-01-12

<160> 78

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 1452

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 1

tggctcagga tgaacgctgg cggcgtgctt aacacatgca agtcgaacgg gatccatcgg 60

gctttgcttg gtggtgagag tggcgaacgg gtgagtaatg cgtgaccgac ctgccccata 120

caccggaata gctcctggaa acgggtggta atgccggatg ttccagttga tcgcatggtc 180

ttctgggaaa gctttcgcgg tatgggatgg ggtcgcgtcc tatcagcttg acggcggggt 240

aacggcccac cgtggcttcg acgggtagcc ggcctgagag ggcgaccggc cacattggga 300

ctgagatacg gcccagactc ctacgggagg cagcagtggg gaatattgca caatgggcgc 360

aagcctgatg cagcgacgcc gcgtgaggga tggaggcctt cgggttgtaa acctctttta 420

tcggggagca agcgtgagtg agtttacccg ttgaataagc accggctaac tacgtgccag 480

cagccgcggt aatacgtagg gtgcaagcgt tatccggaat tattgggcgt aaagggctcg 540

taggcggttc gtcgcgtccg gtgtgaaagt ccatcgctta acggtggatc cgcgccgggt 600

acgggcgggc ttgagtgcgg taggggagac tggaattccc ggtgtaacgg tggaatgtgt 660

agatatcggg aagaacacca atggcgaagg caggtctctg ggccgttact gacgctgagg 720

agcgaaagcg tggggagcga acaggattag ataccctggt agtccacgcc gtaaacggtg 780

gatgctggat gtggggcccg ttccacgggt tccgtgtcgg agctaacgcg ttaagcatcc 840

cgcctgggga gtacggccgc aaggctaaaa ctcaaagaaa ttgacggggg cccgcacaag 900

cggcggagca tgcggattaa ttcgatgcaa cgcgaagaac cttacctggg cttgacatgt 960

tcccgacgat cccagagatg gggtttccct tcggggcggg ttcacaggtg gtgcatggtc 1020

gtcgtcagct cgtgtcgtga gatgttgggt taagtcccgc aacgagcgca accctcgccc 1080

cgtgttgcca gcggattgtg ccgggaactc acgggggacc gccggggtta actcggagga 1140

aggtggggat gacgtcagat catcatgccc cttacgtcca gggcttcacg catgctacaa 1200

tggccggtac aacgggatgc gacgcggcga cgcggagcgg atccctgaaa accggtctca 1260

gttcggatcg cagtctgcaa ctcgactgcg tgaaggcgga gtcgctagta atcgcgaatc 1320

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gtgggcagca cccgaagccg gtggcctaac cccttgtggg atggagccgt ctaaggtgag 1440

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<210> 2

<211> 1537

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 2

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ctatcagctt gacggcgggg taacggccca ccgtggcttc gacgggtagc cggcctgaga 300

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<400> 3

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gagagtggcg aacgggtgaa taatgcgtga ccgacctgcc ccatacaccg gaatagctcc 120

tggaaacggg tggtaatgcc ggatgttcca gttgatcgca tggtcttctg ggaaagcttt 180

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cttcgacggg tagccggcct gagagggcga ccggccacat tgggactgag atacggccca 300

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<400> 4

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gtcgaacggg atccatcggg ctttgcttgg tggtgagagt ggcgaacggg tgagtaatgc 120

gtgaccgacc tgccccatac accggaatag ctcctggaaa cgggtggtaa tgccgnatgt 180

tccagttgat cgcatggtct tctgggaaac tttcgcggta tgggatgggg tcgngtccta 240

tcagcttgac ggcggggtaa cggccnaccg tggcttcgac gggtagccgg cctgagaggg 300

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atnttgcacn atgggcgcaa gcctgatgca gcgacgcngc gtgagggatg gaggcttcgg 420

gttgtaaacc tcttttntcg gggagcaagc ntnagtgagt tnacccnttg aatnagcacc 480

ggctaactac gtgccagcag ccgcggtaat acgtagggtg cnagcgtnat ccggaattat 540

tgggcgtnaa gggctcgtag gcggttcgtc gcgtccggtg tgaaagtcca tcgcttaacg 600

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ccacgccgta aacggtggat gctggangng ggnnnnnttc cacgggnncc gtgtcggacg 840

aacgcgttaa gcatccngcc tngggagnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn 900

nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn nnnnnnnnnn aagaacctta 960

cctgggcttg acatgttccc gacgatccca gaggggnnnn nnnnnnnnng ggnnggtnna 1020

caggtggngc anggtcgtcg tcagcnngtg ncgngnnnnn nnnnnnnnag tcccgcaacg 1080

agcgcaacnc tcgcccngtg ttgccagcgg ntnntgccgg nnactcacgg gnnaccgccg 1140

gggttnactc ggaggaaggt ggggatgacg tcagatcatc atgcccntta cgtccagggc 1200

ttcacgcatg ctacaatggc cggtacaacg ggatgcgacg cggcgacgcg gagcggatcc 1260

ctgaaaaccn gnctcngttc ggatcgcagt ctgcnactcg actgcgtgaa ggcggagtcg 1320

ctagtaatcg cgaatcngcn gcgtcgcggt gaatgcgttc ccgggccttg tacacaccgc 1380

cnntcaagtc atnaaagtgg gcagcncccg aagccggtgg ccnaacccct ngtgggatng 1440

agccgtctaa ggtgaggc 1458

<210> 5

<211> 1515

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 5

tttgatcatg gctcaggatg aacgctggcg gcgtgcttaa cacatgcaag tcgaacggga 60

tccatcgggc tttgcttggt ggtgagagtg gcgaacgggt gagtaatgcg tgaccgacct 120

gccccataca ccggaatagc tcctggaaac gggtggtaat gccggatgtt ccagttgatc 180

gcatggtctt ctgggaaagc tttcgcggta tgggatgggg tcgcgtccta tcagcttgac 240

ggcggggtaa cggcccaccg tggcttcgac gggtagccgg cctgagaggg cgaccggcca 300

cattgggact gagatacggc ccagactcct acgggaggca gcagtgggga atattgcaca 360

atgggcgcaa gcctgatgca gcgacgccgc gtgagggatg gaggccttcg ggttgtaaac 420

ctcttttatc ggggagcaag cgtgagtgag tttacccgtt gaataagcac cggctaacta 480

cgtgccagca gccgcggtaa tacgtagggt gcaagcgtta tccggaatta ttgggcgtaa 540

agggctcgta ggcggttcgt cgcgtccggt gtgaaagtcc atcgcttaac ggtggatccg 600

cgccgggtac gggcgggctt gagtgcggta ggggagactg gaattcccgg tgtaacggtg 660

gaatgtgtag atatcgggaa gaacaccaat ggcgaaggca ggtctctggg ccgttactga 720

cgctgaggag cgaaagcgtg gggagcgaac aggattagat accctggtag tccacgccgt 780

aaacggtgga tgctggatgt ggggcccgtt ccacgggttc cgtgtcggag ctaacgcgtt 840

aagcatcccg cctggggagt acggccgcaa ggctaaaact caaagaaatt gacgggggcc 900

cgcacaagcg gcggagcatg cggattaatt cgatgcaacg cgaagaacct tacctgggct 960

tgacatgttc ccgacgatcc cagagatggg gtttcccttc ggggcgggtt cacaggtggt 1020

gcatggtcgt cgtcagctcg tgtcgtgaga tgttgggtta agtcccgcaa cgagcgcaac 1080

cctcgccccg tgttgccagc ggattgtgcc gggaactcac gggggaccgc cggggttaac 1140

tcggaggaag gtggggatga cgtcagatca tcatgcccct tacgtccagg gcttcacgca 1200

tgctacaatg gccggtacaa cgggatgcga cgcggcgacg cggagcggat ccctgaaaac 1260

cggtctcagt tcggatcgca gtctgcaact cgactgcgtg aaggcggagt cgctagtaat 1320

cgcgaatcag caacgtcgcg gtgaatgcgt tcccgggcct tgtacacacc gcccgtcaag 1380

tcatgaaagt gggcagcacc cgaagccggt ggcctaaccc cttgtgggat ggagccgtct 1440

aaggtgaggc tcgtgattgg gactaagtcg taacaaggta gccgtaccgg aaggtgcggc 1500

tggatcacct cctta 1515

<210> 6

<211> 658

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 6

ccatcgggct ttgcttggtg gtgagagtgg cgaacgggtg agtaatgcgt gaccgacctg 60

ccccatacac cggaatagct cctggaaacg ggtggtaatg ccggatgttc cagttgatcg 120

catggtcttc tgggaaagct ttcgcggtat gggatggggt cgcgtcctat cagcttgacg 180

gcggggtaac ggcccaccgt ggcttcgacg ggtagccggc ctgagagggc gaccggccac 240

attgggactg agatacggcc cagactccta cgggaggcag cagtggggaa tattgcacaa 300

tgggcgcaag cctgatgcag cgacgccgcg tgagggatgg aggccttcgg gttgtaaacc 360

tcttttatcg gggagcaagc gtgagtgagt ttacccgttg aataagcacc ggctaactac 420

gtgccagcag ccgcggtaat acgtagggtg caagcgttat ccggaattat tgggcgtaaa 480

gggctcgtag gcggttcgtc gcgtccggtg tgaaagtcca tcgcttaacg gtggatccgc 540

gccgggtacg ggcgggcttg agtgcggtag gggagactgg aattcccggt gtaacggtgg 600

aatgtgtaga tatcgggaag aacaccaatg gcgaaggcag gtctctgggc cgttactg 658

<210> 7

<211> 1447

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 7

gatgaacgct ggcggcgtgc ttaacacatg caagtcgaac gggatccatc aagcttgctt 60

ggtggtgaga gtggcgaacg ggtgagtaat gcgtgaccga cctgccccat acaccggaat 120

agctcctgga aacgggtggt aatgccggat gttccagttg atcgcatggt cttctgggaa 180

agctttcgcg gtatgggatg gggtcgcgtc ctatcagctt gacggcgggg taacggccca 240

ccgtggcttc gacgggtagc cggcctgaga gggcgaccgg ccacattggg actgagatac 300

ggcccagact cctacgggag gcagcagtgg ggaatattgc acaatgggcg caagcctgat 360

gcagcgacgc cgcgtgaggg atggaggcct tcgggttgta aacctctttt atcggggagc 420

aagcgtgagt gagtttaccc gttgaataag caccggctaa ctacgtgcca gcagccgcgg 480

taatacgtag ggtgcaagcg ttatccggaa ttattgggcg taaagggctc gtaggcggtt 540

cgtcgcgtcc ggtgtgaaag tccatcgctt aacggtggat ccgcgccggg tacgggcggg 600

cttgagtgcg gtaggggaga ctggaattcc cggtgtaacg gtggaatgtg tagatatcgg 660

gaagaacacc aatggcgaag gcaggtctct gggccgttac tgacgctgag gagcgaaagc 720

gtggggagcg aacaggatta gataccctgg tagtccacgc cgtaaacggt ggatgctgga 780

tgtggggccc gttccacggg ttccgtgtcg gagctaacgc gttaagcatc ccgcctgggg 840

agtacggccg caaggctaaa actcaaagaa attgacgggg gcccgcacaa gcggcggagc 900

atgcggatta attcgatgca acgcgaagaa ccttacctgg gcttgacatg ttcccgacga 960

tcccagagat ggggtttccc ttcggggcgg gttcacaggt ggtgcatggt cgtcgtcagc 1020

tcgtgtcgtg agatgttggg ttaagtcccg caacgagcgc aaccctcgcc ccgtgttgcc 1080

agcggattgt gccgggaact cacgggggac cgccggggtt aactcggagg aaggtgggga 1140

tgacgtcaga tcatcatgcc ccttacgtcc agggcttcac gcatgctaca atggccggta 1200

caacgggatg cgacgcggcg acgcggagcg gatccctgaa aaccggtctc agttcggatc 1260

gcagtctgca actcgactgc gtgaaggcgg agtcgctagt aatcgcgaat cagcaacgtc 1320

gcggtgaatg cgttcccggg ccttgtacac accgcccgtc aagtcatgaa agtgggcagc 1380

acccgaagcc ggtggcctaa ccccttgtgg gatggagccg tctaaggtga ggctcgtgat 1440

tgggact 1447

<210> 8

<211> 1530

<212> DNA

<213> 青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）

<400> 8

tttgtggagg gttcgattct ggctcaggat gaacgctggc ggcgtgctta acacatgcaa 60

gtcgaacggg atcggctgga gcttgctccg gccgtgagag tggcgaacgg gtgagtaatg 120

cgtgaccgac ctgccccata caccggaata gctcctggaa acgggtggta atgccggatg 180

ctccagttgg atgcatgtcc ttctgggaaa gattctatcg gtatgggatg gggtcgcgtc 240

ctatcagctt gatggcgggg taacggccca ccatggcttc gacgggtagc cggcctgaga 300

gggcgaccgg ccacattggg actgagatac ggcccagact cctacgggag gcagcagtgg 360

ggaatattgc acaatgggcg caagcctgat gcagcgacgc cgcgtgcggg atgacggcct 420

tcgggttgta aaccgctttt gactgggagc aagcccttcg gggtgagtgt acctttcgaa 480

taagcaccgg ctaactacgt gccagcagcc gcggtaatac gtagggtgca agcgttatcc 540

ggaattattg ggcgtaaagg gctcgtaggc ggttcgtcgc gtccggtgtg aaagtccatc 600

gcttaacggt ggatccgcgc cgggtacggg cgggcttgag tgcggtaggg gagactggaa 660

ttcccggtgt aacggtggaa tgtgtagata tcgggaagaa caccaatggc gaaggcaggt 720

ctctgggccg tcactgacgc tgaggagcga aagcgtgggg agcgaacagg attagatacc 780

ctggtagtcc acgccgtaaa cggtggatgc tggatgtggg gaccattcca cggtctccgt 840

gtcggagcca acgcgttaag catcccgcct ggggagtacg gccgcaaggc taaaactcaa 900

agaaattgac gggggcccgc acaagcggcg gagcatgcgg attaattcga tgcaacgcga 960

agaaccttac ctgggcttga catgttcccg acagccccag agatggggcc tcccttcggg 1020

gcgggttcac aggtggtgca tggtcgtcgt cagctcgtgt cgtgagatgt tgggttaagt 1080

cccgcaacga gcgcaaccct cgccctgtgt tgccagcacg tcgtggtggg aactcacggg 1140

ggaccgccgg ggtcaactcg gaggaaggtg gggatgacgt cagatcatca tgccccttac 1200

gtccagggct tcacgcatgc tacaatggcc ggtacaacgg gatgcgacct cgtgaggggg 1260

agcggatccc ttaaaaccgg tctcagttcg gattggagtc tgcaacccga ctccatgaag 1320

gcggagtcgc tagtaatcgc ggatcagcaa cgccgcggtg aatgcgttcc cgggccttgt 1380

acacaccgcc cgtcaagtca tgaaagtggg tagcacccga agccggtggc ccaacctttt 1440

tggggggagc cgtctaaggt gagactcgtg attgggacta agtcgtaaca aggtagccgt 1500

accggaaggt gcggctggat cacctccttt 1530

<210> 9

<211> 1459

<212> DNA

<213> 动物双歧杆菌动物亚种（Bifidobacterium animalis subsp. Animalis）

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<400> 9

ggttcgattc tggctcagga tgaacgctng cggcgtgctt aacacatgca agtcgaacgg 60

natnctggnn gcctnnctgc cnggnngaga gtggcgaacg ggtgagtnat gcgtgaccaa 120

cctgccctgt gcaccggaat agctcctgga aacgngtggt aataccnnat ctccnccnac 180

cgcatggtgg nntgggaaat gctttttgcg gcatgggatg gngtcgcgtc ctatcagctt 240

gttggcgggg tgatggccca ccaaggcgtt gacgggnagc cggcctgaga gggtgaccgg 300

ccacnttggg actgagatac ggccnnnnct cctacgggag gcagcnntgg ggaatattgc 360

acaatgggcg caagcctgat gcagcgacgc cgcgtgcggg atggaggctt cgggttgtna 420

accgcntttg ttcnagggcn aggcacggct tcgggccgng ttgagtggat tgttcgaata 480

agcaccggct aactacgtgc cagcagccgc ggtnatacgt agggtgcnag cgttatccgg 540

atttnttggg cgtnaagggc tcgtaggcgg ttcgtcgcgt ccggtgtgaa agtccatcgc 600

taacggtgga tctgcgccgg gtacgggcgg gctggagtgc ggtaggggag actggaattc 660

ccggtgtaac ggtggaatgt gtagatatcg ggaagaacac caatggcgaa ggcaggtctc 720

tgggcngnta ctgacgctga ggagcnaaag cgtggggagc gaacaggatt ngatnccctg 780

gtngtccacg ccgtaaacgg tggatgctgg atgtggggcc ntttccacgg gtcctgtgtc 840

ggagccaacg cgttaagcat ccngcctggg gagtacggcc gcaaggctna aactnnnagn 900

nattgacggg ngccgcacna gcggnngagc atgcggattn attcgatgnn ncgcgaagna 960

ccttacctgg gcttgacatg tgccggatcg ccccggaaac gggnngtgnc ttcggggccg 1020

gttcacaggt ggngcatggt cgtcgtcagc tcgtgtcgtg agatgttggg ttnagtcccg 1080

caacgngcgc naccctcgcc gcatgttgcc agcgggtnnt gccggnnact catgtgggac 1140

cgccggggtc nactcggagg aaggtgggga tgacgtcaga tcatcatgcc ccttncgtcc 1200

agggcttcnc gcatgctncn atggccggta caacgcgatg cgacacggtg acgtggggcg 1260

gatcgctgaa aaccngnctc ngttcggatc gcagtctgcn actcgactgc gtgaaggcgg 1320

agtcgctngt natcgcggat cagcaacgcc gcggtgaatg cgttcccggg ccttgtacnc 1380

accgcncntn nagnnntnaa agtgggtagc ncccgnagcc ggtggcccna ccctcgtggg 1440

gggagccgtc tnaggtgag 1459

<210> 10

<211> 1420

<212> DNA

<213> 动物双歧杆菌动物亚种（Bifidobacterium animalis subsp. Animalis）

<400> 10

caggatgaac gctggcggcg tgcttaacac atgcaagtcg aacgggatcc ctggcagctt 60

gctgtcgggg tgagagtggc gaacgggtga gtaatgcgtg accaacctgc cctgtgcacc 120

ggaatagctc ctggaaacgg gtggtaatac cggatgctcc gctccatcgc atggtggggt 180

gggaaatgct tttgcggcat gggatggggt cgcgtcctat cagcttgttg gcggggtgat 240

ggcccaccaa ggcgttgacg ggtagccggc ctgagagggt gaccggccac attgggactg 300

agatacggcc cagactccta cgggaggcag cagtggggaa tattgcacaa tgggcgcaag 360

cctgatgcag cgacgccgcg tgcgggatgg aggccttcgg gttgtaaacc gcttttgttc 420

aagggcaagg cacggtttcg gccgtgttga gtggattgtt cgaataagca ccggctaact 480

acgtgccagc agccgcggta atacgtaggg tgcgagcgtt atccggattt attgggcgta 540

aagggctcgt aggcggttcg tcgcgtccgg tgtgaaagtc catcgcctaa cggtggatct 600

gcgccgggta cgggcgggct ggagtgcggt aggggagact ggaattcccg gtgtaacggt 660

ggaatgtgta gatatcggga agaacaccaa tggcgaaggc aggtctctgg gccgtcactg 720

acgctgagga gcgaaagcgt ggggagcgaa caggattaga taccctggta gtccacgccg 780

taaacggtgg atgctggatg tggggccctt tccacgggtc ccgtgtcgga gccaacgcgt 840

taagcatccc gcctggggag tacggccgca aggctaaaac tcaaagaaat tgacgggggc 900

ccgcacaagc ggcggagcat gcggattaat tcgatgcaac gcgaagaacc ttacctgggc 960

ttgacatgtg ccggatcgcc gtggagacgc ggtttccctt cggggccggt tcacaggtgg 1020

tgcatggtcg tcgtcagctc gtgtcgtgag atgttgggtt aagtcccgca acgagcgcaa 1080

ccctcgccgc atgttgccag cgggtgatgc cgggaactca tgtgggaccg ccggggtcaa 1140

ctcggaggaa ggtggggatg acgtcagatc atcatgcccc ttacgtccag ggcttcacgc 1200

atgctacaat ggccggtaca acgcggtgcg acacggtgac gtggggcgga tcgctgaaaa 1260

ccggtctcag ttcggatcgc agtctgcaac tcgactgcgt gaaggcggag tcgctagtaa 1320

tcgcggatca gcaacgccgc ggtgaatgcg ttcccgggcc ttgtacacac cgcccgtcaa 1380

gtcatgaaag tgggtagcac ccgaagccgg tggcccgacc 1420

<210> 11

<211> 1488

<212> DNA

<213> 两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）

<400> 11

gatgaacgct ggcggcgtgc ttaacacatg caagtcgaac gggatccatc aagcttgctt 60

ggtggtgaga gtggcgaacg ggtgagtaat gcgtgaccga cctgccccat gctccggaat 120

agctcctgga aacgggtggt aatgccggat gttccacatg atcgcatgtg attgtgggaa 180

agattctatc ggcgtgggat ggggtcgcgt cctatcagct tgttggtgag gtaacggctc 240

accaaggctt cgacgggtag ccggcctgag agggcgaccg gccacattgg gactgagata 300

cggcccagac tcctacggga ggcagcagtg gggaatattg cacaatgggc gcaagcctga 360

tgcagcgacg ccgcgtgagg gatggaggcc ttcgggttgt aaacctcttt tgtttgggag 420

caagccttcg ggtgagtgta cctttcgaat aagcgccggc taactacgtg ccagcagccg 480

cggtaatacg tagggcgcaa gcgttatccg gatttattgg gcgtaaaggg ctcgtaggcg 540

gctcgtcgcg tccggtgtga aagtccatcg cttaacggtg gatctgcgcc gggtacgggc 600

gggctggagt gcggtagggg agactggaat tcccggtgta acggtggaat gtgtagatat 660

cgggaagaac accgatggcg aaggcaggtc tctgggccgt cactgacgct gaggagcgaa 720

agcgtgggga gcgaacagga ttagataccc tggtagtcca cgccgtaaac ggtggacgct 780

ggatgtgggg cacgttccac gtgttccgtg tcggagctaa cgcgttaagc gtcccgcctg 840

gggagtacgg ccgcaaggct aaaactcaaa gaaattgacg ggggcccgca caagcggcgg 900

agcatgcgga ttaattcgat gcaacgcgaa gaaccttacc tgggcttgac atgttcccga 960

cgacgccaga gatggcgttt cccttcgggg cgggttcaca ggtggtgcat ggtcgtcgtc 1020

agctcgtgtc gtgagatgtt gggttaagtc ccgcaacgag cgcaaccctc gccccgtgtt 1080

gccagcacgt tatggtggga actcacgggg gaccgccggg gttaactcgg aggaaggtgg 1140

ggatgacgtc agatcatcat gccccttacg tccagggctt cacgcatgct acaatggccg 1200

gtacagcggg atgcgacatg gcgacatgga gcggatccct gaaaaccggt ctcagttcgg 1260

atcggagcct gcaacccggc tccgtgaagg cggagtcgct agtaatcgcg gatcagcaac 1320

gccgcggtga atgcgttccc gggccttgta cacaccgccc gtcaagtcat gaaagtgggc 1380

agcacccgaa gccggtggcc taaccccttg tgggatggag ccgtctaagg tgaggctcgt 1440

gattgggact aagtcgtaac aaggtagccg taccggaagg tgcggctg 1488

<210> 12

<211> 1520

<212> DNA

<213> 短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）

<400> 12

ttcgattctg gctcaggatg aacgctggcg gcgtgcttaa cacatgcaag tcgaacggga 60

tccatcgggc tttgcttggt ggtgagagtg gcgaacgggt gagtaatgcg tgaccgacct 120

gccccatgca ccggaatagc tcctggaaac gggtggtaat gccggatgct ccatcacacc 180

gcatggtgtg ttgggaaagc ctttgcggca tgggatgggg tcgcgtccta tcagcttgat 240

ggcggggtaa cggcccacca tggcttcgac gggtagccgg cctgagaggg cgaccggcca 300

cattgggact gagatacggc ccagactcct acgggaggca gcagtgggga atattgcaca 360

atgggcgcaa gcctgatgca gcgacgccgc gtgagggatg gaggccttcg ggttgtaaac 420

ctcttttgtt agggagcaag gcactttgtg ttgagtgtac ctttcgaata agcaccggct 480

aactacgtgc cagcagccgc ggtaatacgt agggtgcaag cgttatccgg aattattggg 540

cgtaaagggc tcgtaggcgg ttcgtcgcgt ccggtgtgaa agtccatcgc ttaacggtgg 600

atccgcgccg ggtacgggcg ggcttgagtg cggtagggga gactggaatt cccggtgtaa 660

cggtggaatg tgtagatatc gggaagaaca ccaatggcga aggcaggtct ctgggccgtt 720

actgacgctg aggagcgaaa gcgtggggag cgaacaggat tagataccct ggtagtccac 780

gccgtaaacg gtggatgctg gatgtggggc ccgttccacg ggttccgtgt cggagctaac 840

gcgttaagca tcccgcctgg ggagtacggc cgcaaggcta aaactcaaag aaattgacgg 900

gggcccgcac aagcggcgga gcatgcggat taattcgatg caacgcgaag aaccttacct 960

gggcttgaca tgttcccgac gatcccagag atggggtttc ccttcggggc gggttcacag 1020

gtggtgcatg gtcgtcgtca gctcgtgtcg tgagatgttg ggttaagtcc cgcaacgagc 1080

gcaaccctcg ccccgtgttg ccagcggatt gtgccgggaa ctcacggggg accgccgggg 1140

ttaactcgga ggaaggtggg gatgacgtca gatcatcatg ccccttacgt ccagggcttc 1200

acgcatgcta caatggccgg tacaacggga tgcgacagtg cgagctggag cggatccctg 1260

aaaaccggtc tcagttcgga tcgcagtctg caactcgact gcgtgaaggc ggagtcgcta 1320

gtaatcgcga atcagcaacg tcgcggtgaa tgcgttcccg ggccttgtac acaccgcccg 1380

tcaagtcatg aaagtgggca gcacccgaag ccggtggcct aaccccttgc gggagggagc 1440

cgtctaaggt gaggctcgtg attgggacta agtcgtaaca aggtagccgt accggaaggt 1500

gcggctggat cacctcctta 1520

<210> 13

<211> 1445

<212> DNA

<213> 链状双歧杆菌（Bifidobacterium catenulatum）

<400> 13

tgaacgctgg cggcgtgctt aacacatgca agtcgaacgg gatccaggca gcttgctgcc 60

tggtgagagt ggcgaacggg tgagtaatgc gtgaccgacc tgccccatac accggaatag 120

ctcctggaaa cgggtggtaa tgccggatgc tccgactcct cgcatggggt gtcgggaaag 180

atttcatcgg tatgggatgg ggtcgcgtcc tatcaggtag tcggcggggt aacggcccac 240

cgagcctacg acgggtagcc ggcctgagag ggcgaccggc cacattggga ctgagatacg 300

gcccagactc ctacgggagg cagcagtggg gaatattgca caatgggcgc aagcctgatg 360

cagcgacgcc gcgtgcggga tgacggcctt cgggttgtaa accgcttttg atcgggagca 420

agccttcggg tgagtgtacc tttcgaataa gcaccggcta actacgtgcc agcagccgcg 480

gtaatacgta gggtgcaagc gttatccgga attattgggc gtaaagggct cgtaggcggt 540

tcgtcgcgtc cggtgtgaaa gtccatcgct taacggtgga tctgcgccgg gtacgggcgg 600

gctggagtgc ggtaggggag actggaattc ccggtgtaac ggtggaatgt gtagatatcg 660

ggaagaacac caatggcgaa ggcaggtctc tgggccgtta ctgacgctga ggagcgaaag 720

cgtggggagc gaacaggatt agataccctg gtagtccacg ccgtaaacgg tggatgctgg 780

atgtggggcc cgttccacgg gttccgtgtc ggagctaacg cgttaagcat cccgcctggg 840

gagtacggcc gcaaggctaa aactcaaaga aattgacggg ggcccgcaca agcggcggag 900

catgcggatt aattcgatgc aacgcgaaga accttacctg ggcttgacat gttcccgaca 960

gccgtagaga tacggtctcc cttcggggcg ggttcacagg tggtgcatgg tcgtcgtcag 1020

ctcgtgtcgt gagatgttgg gttaagtccc gcaacgagcg caaccctcgc cctgtgttgc 1080

cagcacgtca tggtgggaac tcacggggga ccgccggggt caactcggag gaaggtgggg 1140

atgacgtcag atcatcatgc cccttacgtc cagggcttca cgcatgctac aatggccggt 1200

acaacgggat gcgacatggc gacatggagc ggatccctga aaaccggtct cagttcggat 1260

tggagtctgc aacccgactc catgaaggcg gagtcgctag taatcgcgga tcagcaacgc 1320

cgcggtgaat gcgttcccgg gccttgtaca caccgcccgt caagtcatga aagtgggtag 1380

cacccgaagc cggtggccta accccttgtg ggatggagcc gtctaaggtg agactcgtga 1440

ttggg 1445

<210> 14

<211> 1464

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌长亚种（Bifidobacterium longum subsp. longum）

<400> 14

tggctcagga tgaacgctgg cggcgtgctt aacacatgca agtcgaacgg gatccatcag 60

gctttgcttg gtggtgagag tggcgaacgg gtgagtaatg cgtgaccgac ctgccccata 120

caccggaata gctcctggaa acgggtggta atgccggatg ctccagttga tcgcatggtc 180

ttctgggaaa gctttcgcgg tatgggatgg ggtcgcgtcc tatcagcttg acggcggggt 240

aacggcccac cgtggcttcg acgggtagcc ggcctgagag ggcgaccggc cacattggga 300

ctgagatacg gcccagactc ctacgggagg cagcagtggg gaatattgca caatgggcgc 360

aagcctgatg cagcgacgcc gcgtgaggga tggaggcctt cgggttgtaa acctctttta 420

tcggggagca agcgagagtg agtttacccg ttgaataagc accggctaac tacgtgccag 480

cagccgcggt aatacgtagg gtgcaagcgt tatccggaat tattgggcgt aaagggctcg 540

taggcggttc gtcgcgtccg gtgtgaaagt ccatcgctta acggtggatc cgcgccgggt 600

acgggcgggc ttgagtgcgg taggggagac tggaattccc ggtgtaacgg tggaatgtgt 660

agatatcggg aagaacacca atggcgaagg caggtctctg ggccgttact gacgctgagg 720

agcgaaagcg tggggagcga acaggattag ataccctggt agtccacgcc gtaaacggtg 780

gatgctggat gtggggcccg ttccacgggt tccgtgtcgg agctaacgcg ttaagcatcc 840

cgcctgggga gtacggccgc aaggctaaaa ctcaaagaaa ttgacggggg cccgcacaag 900

cggcggagca tgcggattaa ttcgatgcaa cgcgaagaac cttacctggg cttgacatgt 960

tcccgacggt cgtagagata cggcttccct tcggggcggg ttcacaggtg gtgcatggtc 1020

gtcgtcagct cgtgtcgtga gatgttgggt taagtcccgc aacgagcgca accctcgccc 1080

cgtgttgcca gcggattatg ccgggaactc acgggggacc gccggggtta actcggagga 1140

aggtggggat gacgtcagat catcatgccc cttacgtcca gggcttcacg catgctacaa 1200

tggccggtac aacgggatgc gacgcggcga cgcggagcgg atccctgaaa accggtctca 1260

gttcggatcg cagtctgcaa ctcgactgcg tgaaggcgga gtcgctagta atcgcgaatc 1320

agcaacgtcg cggtgaatgc gttcccgggc cttgtacaca ccgcccgtca agtcatgaaa 1380

gtgggcagca cccgaagccg gtggcctaac cccttgtggg atggagccgt ctaaggtgag 1440

gctcgtgatt gggactaagt cgta 1464

<210> 15

<211> 1513

<212> DNA

<213> 假小链双歧杆菌（Bifidobacterium pseudocatenulatum）

<400> 15

gtttcgattc tggctcagga tgaacgctgg cggcgtgctt aacacatgca agtcgaacgg 60

gatccatcag gctttgcttg gtggtgagag tggcgaacgg gtgagtaatg cgtgaccgac 120

ctgccccata caccggaata gctcctggaa acgggtggta atgccggatg ctccgactcc 180

tcgcatgggg tgtcgggaaa gatttcatcg gtatgggatg gggtcgcgtc ctatcaggta 240

gtcggcgggg taacggccca ccgagcctac gacgggtagc cggcctgaga gggcgaccgg 300

ccacattggg actgagatac ggcccagact cctacgggag gcagcagtgg ggaatattgc 360

acaatgggcg caagcctgat gcagcgacgc cgcgtgcggg atgacggcct tcgggttgta 420

aaccgctttt gatcgggagc aagccttcgg gtgagtgtac ctttcgaata agcaccggct 480

aactacgtgc cagcagccgc ggtaatacgt agggtgcaag cgttatccgg aattattggg 540

cgtaaagggc tcgtaggcgg ttcgtcgcgt ccggtgtgaa agtccatcgc ttaacggtgg 600

atctgcgccg ggtacgggcg ggctggagtg cggtagggga gactggaatt cccggtgtaa 660

cggtggaatg tgtagatatc gggaagaaca ccaatggcga aggcaggtct ctgggccgtt 720

actgacgctg aggagcgaaa gcgtggggag cgaacaggat tagataccct ggtagtccac 780

gccgtaaacg gtggatgctg gatgtggggc ccgttccacg ggttccgtgt cggagctaac 840

gcgttaagca tcccgcctgg ggagtacggc cgcaaggcta aaactcaaag aaattgacgg 900

gggcccgcac aagcggcgga gcatgcggat taattcgatg caacgcgaag aaccttacct 960

gggcttgaca tgttcccgac agccgtagag atatggcctc ccttcggggc gggttcacag 1020

gtggtgcatg gtcgtcgtca gctcgtgtcg tgagatgttg ggttaagtcc cgcaacgagc 1080

gcaaccctcg ccctgtgttg ccagcacgtc atggtgggaa ctcacggggg accgccgggg 1140

tcaactcgga ggaaggtggg gatgacgtca gatcatcatg ccccttacgt ccagggcttc 1200

acgcatgcta caatggccgg tacaacggga tgcgacacgg cgacgtggag cggatccctg 1260

aaaaccggtc tcagttcgga ttggagtctg caacccgact ccatgaaggc ggagtcgcta 1320

gtaatcgcgg atcagcaacg ccgcggtgaa tgcgttcccg ggccttgtac acaccgcccg 1380

tcaagtcatg aaagtgggta gcacccgaag ccggtggcct aaccctttgt ggatggagcc 1440

gtctaaggtg agactcgtga ttgggactaa gtcgtaacaa ggtagccgta ccggaaggtg 1500

cggctggatc acc 1513

<210> 16

<211> 1475

<212> DNA

<213> 假长双歧杆菌（Bifidobacterium pseudolongum）

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<400> 16

nntttgtgga gggttcgatt ctggctcagg atgaacgctg gcggcgtgcn taacncntgc 60

nagtcgaacg ggatccatca agcttgcttg gtggngagag tggcgaacgg gtgagtaatg 120

cgtgaccgac ctgcccnata caccggaata gctcctggaa acgggtggta atgccggatg 180

ttccagttga tcgcatggtc ttctggnaaa gctttcgcgg tatgggatgg ggtcgngtcc 240

tatcagcttg acggcggggt aacggcnnac cgtggcttcg acgggtagcc ggcctgagag 300

ggngaccggc cacattggga ctgagatacg gccnngactc ctacgggagg cagcagtggg 360

gaatattgca caatgggcgc aagcctgatg cagcgacgcn gcgtgaggga tggaggcctt 420

cgggttgtaa acctctttta tcggggagca agcgagagtg agtttacccn ttgaataagc 480

accggctaac tacgtgccag cagccncggt aatacgtagg gtgcnagcgt tatccggaat 540

tattgggcgt aaagggctcg taggcggttc gtcgcgtccg gtgtgaaagt ccatcgctta 600

acggtggatc cgcgccgggt acgggcgggc ttgagtgcgg taggggagac tggaattccc 660

ggtgtaacgg tggaatgtgt agatatcggg aagaacacca atggcgaagg caggtctctg 720

ggcngttact gacgctgagg agcnaaagcg tggggagcga acaggattag ataccctggt 780

agtccacgcc gtaaacggtg gatgctggat gtggggccng ttccacgggt tccgtgtcgg 840

agctaacgcg ttaagcatcc cgccngggga gtacggncgc aaggctaaaa ctcaaagaaa 900

ttganggggg nnngcacaag cggcggagca tgcggattaa ttcgatgnaa cgcgaagaac 960

cttacctggg cttgacatgt tcccgacggt cgtagagata cggcntccct tcggggcggg 1020

ttcacaggtg gtgcatggtc gtcgtcagct cgtgtcgtga gatgttgggt taagtcccgc 1080

aacgagcgca accctcgccc cgtgttgcca gcggattntg ccgggaactc acnggncacc 1140

gccggggttn actcggagga aggtggggnt gacgtcagat catcatgccc cttacgtcca 1200

gggcttcacg catgctacaa tggccggtac aacgggatgc gacgcggcga cgcggagcgg 1260

atccctgaaa accggnctca gttcggatcg cagtctgcaa ctcgactgcg tgaaggcgga 1320

gtcgctagta atcgcgaatc agcaacgtcg cggtgaatgc gttcccnggc cttgtacaca 1380

ccgccnntca agncatgaaa gtgggcagca cccgaagccg gtggcctnac cccttgtggg 1440

atggagccgt ctnaggtgag gctcgtgatt gggtc 1475

<210> 17

<211> 1478

<212> DNA

<213> 嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）

<400> 17

tcctggctca ggacgaacgc tggcggcgtg cctaatacat gcaagtcgag cgagctgaac 60

caacagattc acttcggtga tgacgttggg aacgcgagcg gcggatgggt gagtaacacg 120

tggggaacct gccccatagt ctgggatacc acttggaaac aggtgctaat accggataag 180

aaagcagatc gcatgatcag cttataaaag gcggcgtaag ctgtcgctat gggatggccc 240

cgcggtgcat tagctagttg gtagggtaac ggcctaccaa ggcaatgatg catagccgag 300

ttgagagact gatcggccac attgggactg agacacggcc caaactccta cgggaggcag 360

cagtagggaa tcttccacaa tggacgaaag tctgatggag caacgccgcg tgagtgaaga 420

aggttttcgg atcgtaaagc tctgttgttg gtgaagaagg atagaggtag taactggcct 480

ttatttgacg gtaatcaacc agaaagtcac ggctaactac gtgccagcag ccgcggtaat 540

acgtaggtgg caagcgttgt ccggatttat tgggcgtaaa gcgagcgcag gcggaagaat 600

aagtctgatg tgaaagccct cggcttaacc gaggaactgc atcggaaact gtttttcttg 660

agtgcagaag aggagagtgg aactccatgt gtagcggtgg aatgcgtaga tatatggaag 720

aacaccagtg gcgaaggcgg ctctctggtc tgcaactgac gctgaggctc gaaagcatgg 780

gtagcgaaca ggattagata ccctggtagt ccatgccgta aacgatgagt gctaagtgtt 840

gggaggtttc cgcctctcag tgctgcagct aacgcattaa gcactccgcc tggggagtac 900

gaccgcaagg ttgaaactca aaggaattga cgggggcccg cacaagcggt ggagcatgtg 960

gtttaattcg aagcaacgcg aagaacctta ccaggtcttg acatctagtg caatccgtag 1020

agatacggag ttcccttcgg ggacactaag acaggtggtg catggctgtc gtcagctcgt 1080

gtcgtgagat gttgggttaa gtcccgcaac gagcgcaacc cttgtcatta gttgccagca 1140

ttaagttggg cactctaatg agactgccgg tgacaaaccg gaggaaggtg gggatgacgt 1200

caagtcatca tgccccttat gacctgggct acacacgtgc tacaatggac agtacaacga 1260

ggagcaagcc tgcgaaggca agcgaatctc ttaaagctgt tctcagttcg gactgcagtc 1320

tgcaactcga ctgcacgaag ctggaatcgc tagtaatcgc ggatcagcac gccgcggtga 1380

atacgttccc gggccttgta cacaccgccc gtcacaccat gggagtctgc aatgcccaaa 1440

gccggtggcc taaccttcgg gaaggagccg tctaaggc 1478

<210> 18

<211> 1520

<212> DNA

<213> 胃窦乳杆菌（Lactobacillus antri）

<400> 18

ttgatcctgg ctcaggatga acgccggcgg tgtgcctaat acatgcaagt cgagcgcact 60

ggcccaactg aaatgacgtg cttgcacaga atggacgttg gattcccagt gagcggcgga 120

cgggtgagta acacgtgggc aacctgcccc aaagcggggg ataacatttg gaaacagatg 180

ctaataccgc ataagttgga aaaccacatg gttttcccat caaagatggt ttcggctatc 240

gctttgggat gggcccgcgg tgcattagct agttggtaag gtaacggctt accaaggcga 300

tgatgcatag ccgagttgag agactgatcg gccacaatgg aactgagaca cggtccatac 360

tcctacggga ggcagcagta gggaatcttc cacaatgggc gcaagcctga tggagcaaca 420

ccgcgtgagt gaagaagggt ttcggctcgt aaagctctgt tgttggagaa gaacgtgcgt 480

aagagtaact gtttacgcag tgacggtatc caaccagaaa gtcacggcta actacgtgcc 540

agcagccgcg gtaatacgta ggtggcaagc gttatccgga tttattgggc gtaaagcgag 600

cgcaggcggt tgcttaggtc tgatgtgaaa gccttcggct taaccgaaga agtgcatcgg 660

aaaccgggcg acttgagtgc agaagaggac agtggaactc catgtgtagc ggtggaatgc 720

gtagatatat ggaagaacac cagtggcgaa ggcggctgtc tggtctgcaa ctgacgctga 780

ggctcgaaag catgggtagc gaacaggatt agataccctg gtagtccatg ccgtwaacga 840

tgagtgctag gtgttggagg gtttccgccc ttcagtgccg aagctaacgc attaagcact 900

ccgcctgggg agtacgaccg caaggttgaa actcaaagga attgacgggg gcccgcacaa 960

gcggtggagc atgtggttta attcgaagct acgcgaagaa ccttaccagg tcttgacatc 1020

ttgcgccaac ctcagagatg aggcgttccc ttcggggacg caaagacagg tggtgcatgg 1080

tcgtcgtcag ctcgtgtcgt gagatgttgg gttaagtccc gcaacgagcg caacccttgt 1140

tactagttgc cagcattcag ttgggcactc tagtgagact gccggtgaca aaccggagga 1200

aggtggggac gacgtcagat catcatgccc cttatgacct gggctacaca cgtgctacaa 1260

tggccggtac aacgagcagc taacccgcga gggtgtgcaa atctcttaaa gccggtctca 1320

gttcggactg cagtctgcaa ctcgactgca cgaagtcgga atcgctagta atcgcggatc 1380

agcatgccgc ggtgaatacg ttcccgggcc ttgtacacac cgcccgtcac accatggaak 1440

tttgcaatgc ccaaagtcag tggcctaacc attatggagg gasctgccta aggcagggca 1500

gatgactggg gtgaagtcgt 1520

<210> 19

<211> 1513

<212> DNA

<213> 短乳杆菌（Lactobacillus brevis）

<220>

<221> misc_feature

<222> (570)..(570)

<223> n是a、c、g或t

<220>

<221> misc_feature

<222> (714)..(714)

<223> n是a、c、g或t

<220>

<221> misc_feature

<222> (789)..(789)

<223> n是a、c、g或t

<220>

<221> misc_feature

<222> (957)..(957)

<223> n是a、c、g或t

<400> 19

taagatgaga gtttgatcct ggctcaggac gaacgctggc ggcatgccta atacatgcaa 60

gtcgaacgag cttccgttga atgacgtgct tgcactgatt tcaacaatga agctagtggc 120

gaactggtga gtaacacgtg ggaaatctgc ccagaagcag gggataacac ttggaaacag 180

gtgctaatac cgtataacaa caaaatccgc atggattttg tttgaaaggt ggcttcggct 240

atcacttctg gatgatcccg cggcgtatta gttagttggt gaggtaaagg cccaccaaga 300

cgatgatacg tagccgacct gagagggtaa tcggccacat tgggactgag acacggccca 360

aactcctacg ggaggcagca gtagggaatc ttccacaatg gacgaaagtc tgatggagca 420

atgccgcgtg agtgaagaag ggtttcggct cgtaaaactc tgttgttaaa gaagaacacc 480

tttgagagta actgttcaag ggttgacggt atttaaccag aaagccacgg ctaactacgt 540

gccagcagcc gcggtaatac gtaggtggcn agcgttgtcc ggatttattg ggcgtaaagc 600

gagcgcaggc ggttttttaa gtctgatgtg aaagccttcg gcttaaccgg agaagtgcat 660

cggaaactgg gagacttgag tgcagaagag gacagtggaa ctccatgtgt agcngtggaa 720

tgcgtagata tatggaagaa caccagtggc gaaggcggct gtctagtctg taactgacgc 780

tgaggctcna aagcatgggt agcgaacagg attagatacc ctggtagtcc atgccgtaaa 840

cgatgagtgc taagtgttgg agggtttccg cccttcagtg ctgcagctaa cgcattaagc 900

actccgcctg gggagtacga ccgcaaggtt gaaactcaaa ggaattgacg ggggccngca 960

caagcggtgg agcatgtggt ttaattcgaa gctacgcgaa gaaccttacc aggtcttgac 1020

atcttctgcc aatcttagag ataagacgtt cccttcgggg acagaatgac aggtggtgca 1080

tggttgtcgt cagctcgtgt cgtgagatgt tgggttaagt cccgcaacga gcgcaaccct 1140

tattatcagt tgccagcatt cagttgggca ctctggtgag actgccggtg acaaaccgga 1200

ggaaggtggg gatgacgtca aatcatcatg ccccttatga cctgggctac acacgtgcta 1260

caatggacgg tacaacgagt cgcgaagtcg tgaggctaag ctaatctctt aaagccgttc 1320

tcagttcgga ttgtaggctg caactcgcct acatgaagtt ggaatcgcta gtaatcgcgg 1380

atcagcatgc cgcggtgaat acgttcccgg gccttgtaca caccgcccgt cacaccatga 1440

gagtttgtaa cacccaaagc cggtgagata accttcggga gtcagccgtc taaggtggga 1500

cagatgatta ggg 1513

<210> 20

<211> 1517

<212> DNA

<213> 干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）

<400> 20

tcctggctca ggatgaacgc tggcggcgtg cctaatacat gcaagtcgaa cgagttttgg 60

tcgatgaacg gtgcttgcac tgagattcga cttaaaacga gtggcggacg ggtgagtaac 120

acgtgggtaa cctgccctta agtgggggat aacatttgga aacagatgct aataccgcat 180

aaatccaaga accgcatggt tcttggctga aagatggcgt caagctatcg cttttggatg 240

gacccgcggc gtattagcta gttggtgagg taacggctca ccaaggcgat gatacgtagc 300

cgaactgaga ggttgatcgg ccacattggg actgagacac ggcccaaact cctacgggag 360

gcagcagtag ggaatcttcc acaatggacg caagtctgat ggagcaacgc cgcgtgagtg 420

aagaaggctt tcgggtcgta aaactctgtt gttggagaag aatggtcggc agagtaactg 480

ttgtcggcgt gacggtatcc aaccagaaag ccacggctaa ctacgtgcca gcagccgcgg 540

taatacgtag gtggcaagcg ttatccggat ttattgggcg taaagcgagc gcaggcggtt 600

ttttaagtct gatgtgaaag ccctcggctt aaccgaggaa gcgcatcgga aactgggaaa 660

cttgagtgca gaagaggaca gtggaactcc atgtgtagcg gtgaaatgcg tagatatatg 720

gaagaacacc agtggcgaag gcggctgtct ggtctgtaac tgacgctgag gctcgaaagc 780

atgggtagcg aacaggatta gataccctgg tagtccatgc cgtaaacgat gaatgctagg 840

tgttggaggg tttccgccct tcagtgccgc agctaacgca ttaagcattc cgcctgggga 900

gtacgaccgc aaggttgaaa ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag cggtggagca 960

tgtggtttaa ttcgaagcaa cgcgaagaac cttaccaggt cttgacatct tttgatcacc 1020

tgagagatca ggtttcccct tcgggggcaa aatgacaggt ggtgcatggt tgtcgtcagc 1080

tcgtgtcgtg agatgttggg ttaagtcccg caacgagcgc aacccttatg actagttgcc 1140

agcattgagt tgggcactct agtaagactg ccggtgacaa accggaggaa ggtggggatg 1200

acgtcaaatc atcatgcccc ttatgacctg ggctacacac gtgctacaat ggatggtaca 1260

acgagttgcg agaccgcgag gtcaagctaa tctcttaaag ccattctcag ttcggactgt 1320

aggctgcaac tcgcctacac gaagtcggaa tcgctagtaa tcgcggatca gcacgccgcg 1380

gtgaatacgt tcccgggcct tgtacacacc gcccgtcaca ccatgagagt ttgtaacacc 1440

cgaagccggt ggcgtaaccc ttttagggag cgagccgtct aaggtgggac aaatgattag 1500

ggtgaagtcg taacaag 1517

<210> 21

<211> 1564

<212> DNA

<213> 人阴道乳杆菌（Lactobacillus coleohominis）

<400> 21

agtttgattc tggctcagga tgaacgccgg cggtgtgcct aatacatgca agtcgaacgc 60

gttggcccga ctgattgatg atgcttgcat cagattgacg acggtttact aacgagtggc 120

ggacgggtga gtaacacgta ggcaacctgc ccagaagcgg gggacaacat ttggaaacaa 180

gtgctaatac cgcataacaa cgaaaaccgc ctggttttcg tttaaaagat ggtttcggct 240

atcacttctg gatgggcctg cggcgcatta gctagttggt aaggtaacgg cttaccaagg 300

cagtgatgcg tagccgagtt gagagactga tcggccacaa tggaactgag acacgggcca 360

tactcctacg ggaggcagca gtagggaatc ttccacaatg ggcgcaagcc tgatggagca 420

acaccgcgtg agtgaagaag ggtttcggct cgtaaaactc tgttgttgaa gaagaacgtg 480

cgtgagagta actgttcacg cagtacggta ttcaaccaga aagtcacggc taactacgtg 540

ccagcagccg cggtaatacg taggtggcaa gcgttatccg gatttattgg gcgtaaagcg 600

agcgcaggcg gttttctaag tctgatgtga aagccttcgg cttaaccgga gaagggcatc 660

ggaaactgga taacttgagt gcaagagagg acagtggaac tccatgtgta gcggtggaat 720

gcgtagatat atggaagaac accagtggcg aaggcggctg tctagcttgc aactgacgct 780

gaggctcgaa agcatgggta gcgaacagga ttagataccc tggtagtcca tgccgtaaac 840

gatgagtgct aggtgttgga gggtttccgc ccttcagtgc cggagctaac gcattaagca 900

ctccgcctgg ggagtacgac cgcaaggttg aaactcaaag gaattgacgg gggcccgcac 960

aagcggtgga gcatgtggtt taattcgaag ctacgcgaag aaccttacca ggtcttgaca 1020

tcttgcgcca acctcagaga tgaggcgttc ccttcgggga cgcaatgaca ggtggtgcat 1080

ggtcgtcgtc agctcgtgtt gtgagatgtt gggttaagtc ccgcaacgag cgcaaccctt 1140

gttactagtt gccagcattc agttgggcac tctagtgaga ctgccggtga caaaccggag 1200

gaaggtgggg acgacgtcag atcatcatgc cccttatgac ctgggctaca cacgtgctac 1260

aatgggcggt acaacgagca gcgaactcgc gagggtaagc taatctctta aaaccgttct 1320

cagttcggac tgcagtctgc aactcgactg cacgaagtcg gaatcgctag taatcgcgga 1380

tcagcatgcc gcggtgaata cgttcccggg ccttgtacac accgcccgtc acaccatggg 1440

agtttgcaat gcccaaagcc ggtggcctaa ccttcgggaa ggagccgtct aaggcagggc 1500

agatgactgg ggtgaagtcg taacaaggta gccgtaggag aacctgcggc ttgatcacct 1560

tcat 1564

<210> 22

<211> 1518

<212> DNA

<213> 卷曲乳杆菌（Lactobacillus crispatus）

<400> 22

gacgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg caagtcgagc gagcggaact aacagattta 60

cttcggtaat gacgttagga aagcgagcgg cggatgggtg agtaacacgt ggggaacctg 120

ccccatagtc tgggatacca cttggaaaca ggtgctaata ccggataaga aagcagatcg 180

catgatcagc ttttaaaagg cggcgtaagc tgtcgctatg ggatggcccc gcggtgcatt 240

agctagttgg taaggtaaag gcttaccaag gcgatgatgc atagccgagt tgagagactg 300

atcggccaca ttgggactga gacacggccc aaactcctac gggaggcagc agtagggaat 360

cttccacaat ggacgcaagt ctgatggagc aacgccgcgt gagtgaagaa ggttttcgga 420

tcgtaaagct ctgttgttgg tgaagaagga tagaggtagt aactggcctt tatttgacgg 480

taatcaacca gaaagtcacg gctaactacg tgccagcagc cgcggtaata cgtaggtggc 540

aagcgttgtc cggatttatt gggcgtaaag cgagcgcagg cggaagaata agtctgatgt 600

gaaagccctc ggcttaaccg aggaactgca tcggaaactg tttttcttga gtgcagaaga 660

ggagagtgga actccatgtg tagcggtgga atgcgtagat atatggaaga acaccagtgg 720

cgaaggcggc tctctggtct gcaactgacg ctgaggctcg aaagcatggg tagcgaacag 780

gattagatac cctggtagtc catgccgtaa acgatgagtg ctaagtgttg ggaggtttcc 840

gcctctcagt gctgcagcta acgcattaag cactccgcct ggggagtacg accgcaaggt 900

tgaaactcaa aggaattgac gggggcccgc acaagcggtg gagcatgtgg tttaattcga 960

agcaacgcga agaaccttac caggtcttga catctagtgc catttgtaga gatacaaagt 1020

tcccttcggg gacgctaaga caggtggtgc atggctgtcg tcagctcgtg tcgtgagatg 1080

ttgggttaag tcccgcaacg agcgcaaccc ttgttattag ttgccagcat taagttgggc 1140

actctaatga gactgccggt gacaaaccgg aggaaggtgg ggatgacgtc aagtcatcat 1200

gccccttatg acctgggcta cacacgtgct acaatgggca gtacaacgag aagcgagcct 1260

gcgaaggcaa gcgaatctct gaaagctgtt ctcagttcgg actgcagtct gcaactcgac 1320

tgcacgaagc tggaatcgct agtaatcgcg gatcagcacg ccgcggtgaa tacgttcccg 1380

ggccttgtac acaccgcccg tcacaccatg ggagtctgca atgcccaaag ccggtggcct 1440

aaccttcggg aaggagccgt ctaaggcagg gcagatgact ggggtgaagt cgtaacaagg 1500

tagccgtagg agaactgc 1518

<210> 23

<211> 1734

<212> DNA

<213> 弯曲乳杆菌（Lactobacillus curvatus）

<400> 23

gacgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg caagtcgagc gagcggaact aacagattta 60

cttcggtaat gacgttagga aagcgagcgg cggatgggtg agtaacacgt ggggaacctg 120

ccccatagtc tgggatacca cttggaaaca ggtgctaata ccggataaga aagcagatcg 180

catgatcagc ttttaaaagg cggcgtaagc tgtcgctatg ggatggcccc gcggtgcatt 240

agctagttgg taaggtaaag gcttaccaag gcgatgatgc atagccgagt tgagagactg 300

atcggccaca ttgggactga gacacggccc aaactcctac gggaggcagc agtagggaat 360

cttccacaat ggacgcaagt ctgatggagc aacgccgcgt gagtgaagaa ggttttcgga 420

tcgtaaagct ctgttgttgg tgaagaagga tagaggtagt aactggcctt tatttgacgg 480

taatcaacca gaaagtcacg gctaactacg tgccagcagc cgcggtaata cgtaggtggc 540

aagcgttgtc cggatttatt gggcgtaaag cgagcgcagg cggaagaata agtctgatgt 600

gaaagccctc ggcttaaccg aggaactgca tcggaaactg tttttcttga gtgcagaaga 660

ggagagtgga actccatgtg tagcggtgga atgcgtagat atatggaaga acaccagtgg 720

cgaaggcggc tctctggtct gcaactgacg ctgaggctcg aaagcatggg tagcgaacag 780

gattagatac cctggtagtc catgccgtaa acgatgagtg ctaagtgttg ggaggtttcc 840

atggaagata ttgcaaatcc cgagcgtacc cggaaaattc tcaaacgtta cggctttaag 900

tttaaaaaga gcttaggcca aaacttctta accaacatcg ccattttgaa acaaattgtt 960

gaagctggtg atatcaccaa agatgacgat gtgattgaaa tcggccccgg aatcggttct 1020

ttaacggaac aaattgccag aaaagcgcac caggtcttga gttttgaaat tgatgaacgg 1080

ttaatgccgg tcttaaaaga tactttgaat cactaccata acgtcacgat tttaaaccaa 1140

gatattcttg aagcggattt aaaaacaatt atcgctgaac aattcgatgg taagcataat 1200

ctaaaaatcg ttgcgaactt accttattac attacgacgc caatcatgtt gcacttactt 1260

gaagcaggat tgccaattga ttgcatggtc ttaatgatgc aaaaggaagt ggcagaacgg 1320

atcaacgctg aacctggttc aaaggcttac ggctcattaa gtattgccgt tcaacttcat 1380

tcagaagtga acttagcctt tattgtgccc aagacagctt ttatgccaca accgaatgtt 1440

gattcagcga ttgttgaatt agtggggcgc aaagcaccgc ttgtaacagt tgctaatcaa 1500

accttatttg atcaattggt tcgtggcgca tttgcacaac gccgaaagac attatggaat 1560

aacttgcaaa atcaatttgg taaacaagat gaagtcaaag cagctttaac aacagcctta 1620

gaagcagtcg agattgcacc gagcgctcgt gctgaacaat tgagtatcca acaatttgcc 1680

caattaagcg atgtgctgaa taatcagcca attttttcta aaaaagctaa gtaa 1734

<210> 24

<211> 1515

<212> DNA

<213> 德氏乳杆菌（Lactobacillus delbrueckii）

<400> 24

gaacgctggc ggcgtgccta atacatgcaa gtcgagcgag ctgaattcaa agatcccttc 60

ggggtgattt gttggacgct agcggcggat gggtgagtaa cacgtgggca atctgcccta 120

aagactggga taccacttgg aaacaggtgc taataccgga taacaacatg aatcgcatga 180

ttcaagtttg aaaggcggcg caagctgtca ctttaggatg agcccgcggc gcattagcta 240

gttggtgggg taaaggccta ccaaggcaat gatgcgtagc cgagttgaga gactgatcgg 300

ccacattggg actgagacac ggcccaaact cctacgggag gcagcagtag ggaatcttcc 360

acaatggacg caagtctgat ggagcaacgc cgcgtgagtg aagaaggttt tcggatcgta 420

aagctctgtt gttggtgaag aaggatagag gcagtaactg gtctttattt gacggtaatc 480

aaccagaaag tcacggctaa ctacgtgcca gcagccgcgg taatacgtag gtggcaagcg 540

ttgtccggat ttattgggcg taaagcgagc gcaggcggaa tgataagtct gatgtgaaag 600

cccacggctc aaccgtggaa ctgcatcgga aactgtcatt cttgagtgca gaagaggaga 660

gtggaactcc atgtgtagcg gtggaatgcg tagatatatg gaagaacacc agtggcgaag 720

gcggctctct ggtctgcaac tgacgctgag gctcgaaagc atgggtagcg aacaggatta 780

gataccctgg tagtccatgc cgtaaacgat gagcgctagg tgttggggac tttccggtcc 840

tcagtgccgc agcaaacgca ttaagcgctc cgcctgggga gtacgaccgc aaggttgaaa 900

ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag cggtggagca tgtggtttaa ttcgaagcaa 960

cgcgaagaac cttaccaggt cttgacatcc tgcgctacac ctagagatag gtggttccct 1020

tcggggacgc agagacaggt ggtgcatggc tgtcgtcagc tcgtgtcgtg agatgttggg 1080

ttaagtcccg caacgagcgc aacccttgtc tttagttgcc atcattaagt tgggcactct 1140

agagagactg ccggtgacaa accggaggaa ggtggggatg acgtcaagtc atcatgcccc 1200

ttatgacctg ggctacacac gtgctacaat gggcagtaca acgagaagcg aacccgcgag 1260

ggtaagcgga tctcttaaag ctgttctcag ttcggactgc aggctgcaac tcgcctgcac 1320

gaagctggaa tcgctagtaa tcgcggatca gcacgccgcg gtgaatacgt tcccgggcct 1380

tgtacacacc gcccgtcaca ccatggaagt ctgcaatgcc caaagtcggt gggataacct 1440

tttaggagtc agccgcctaa ggcagggcag atgactgggg tgaagtcgta acaaggtagc 1500

cgtaggagaa ctgcg 1515

<210> 25

<211> 1502

<212> DNA

<213> 发酵乳杆菌（Lactobacillus fermentum）

<400> 25

cggcggtgtg cctaatacat gcaagtcgaa cgcgttggcc caattgattg atggtgcttg 60

cacctgattg attttggtcg ccaacgagtg gcggacgggt gagtaacacg taggtaacct 120

gcccagaagc gggggacaac atttggaaac agatgctaat accgcataac aacgttgttc 180

gcatgaacaa cgcttaaaag atggcttctc gctatcactt ctggatggac ctgcggtgca 240

ttagcttgtt ggtggggtaa cggcctacca aggcgatgat gcatagccga gttgagagac 300

tgatcggcca caatgggact gagacacggc ccatactcct acgggaggca gcagtaggga 360

atcttccaca atgggcgcaa gcctgatgga gcaacaccgc gtgagtgaag aagggtttcg 420

gctcgtaaag ctctgttgtt aaagaagaac acgtatgaga gtaactgttc atacgttgac 480

ggtatttaac cagaaagtca cggctaacta cgtgccagca gccgcggtaa tacgtaggtg 540

gcaagcgtta tccggattta ttgggcgtaa agagagtgca ggcggttttc taagtctgat 600

gtgaaagcct tcggcttaac cggagaagtg catcggaaac tggataactt gagtgcagaa 660

gagggtagtg gaactccatg tgtagcggtg gaatgcgtag atatatggaa gaacaccagt 720

ggcgaaggcg gctacctggt ctgcaactga cgctgagact cgaaagcatg ggtagcgaac 780

aggattagat accctggtag tccatgccgt aaacgatgag tgctaggtgt tggagggttt 840

ccgcccttca gtgccggagc taacgcatta agcactccgc ctggggagta cgaccgcaag 900

gttgaaactc aaaggaattg acgggggccc gcacaagcgg tggagcatgt ggtttaattc 960

gaagctacgc gaagaacctt accaggtctt gacatcttgc gccaacccta gagatagggc 1020

gtttccttcg ggaacgcaat gacaggtggt gcatggtcgt cgtcagctcg tgtcgtgaga 1080

tgttgggtta agtcccgcaa cgagcgcaac ccttgttact agttgccagc attaagttgg 1140

gcactctagt gagactgccg gtgacaaacc ggaggaaggt ggggacgacg tcagatcatc 1200

atgcccctta tgacctgggc tacacacgtg ctacaatgga cggtacaacg agtcgcgaac 1260

tcgcgagggc aagcaaatct cttaaaaccg ttctcagttc ggactgcagg ctgcaactcg 1320

cctgcacgaa gtcggaatcg ctagtaatcg cggatcagca tgccgcggtg aatacgttcc 1380

cgggccttgt acacaccgcc cgtcacacca tgagagtttg taacacccaa agtcggtggg 1440

gtaacctttt aggagccagc cgcctaaggt gggacagatg attagggtga agtcgtaaca 1500

ag 1502

<210> 26

<211> 1573

<212> DNA

<213> 格氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri）

<400> 26

gaaaatgaga gtttgatcct ggctcaggac gaacgctggc ggcgtgccta atacatgcaa 60

gtcgagcgag cttgcctaga tgaatttggt gcttgcacca gatgaaacta gatacaagcg 120

agcggcggac gggtgagtaa cacgtgggta acctgcccaa gagactggga taacacctgg 180

aaacagatgc taataccgga taacaacact agacgcatgt ctagagttta aaagatggtt 240

ctgctatcac tcttggatgg acctgcggtg cattagctag ttggtaaggt aacggcttac 300

caaggcaatg atgcatagcc gagttgagag actgatcggc cacattggga ctgagacacg 360

gcccaaactc ctacgggagg cagcagtagg gaatcttcca caatggacgc aagtctgatg 420

gagcaacgcc gcgtgagtga agaagggttt cggctcgtaa agctctgttg gtagtgaaga 480

aagatagagg tagtaactgg cctttatttg acggtaatta cttagaaagt cacggctaac 540

tacgtgccag cagccgcggt aatacgtagg tggcaagcgt tgtccggatt tattgggcgt 600

aaagcgagtg caggcggttc aataagtctg atgtgaaagc cttcggctca accggagaat 660

tgcatcagaa actgttgaac ttgagtgcag aagaggagag tggaactcca tgtgtagcgg 720

tggaatgcgt agatatatgg aagaacacca gtggcgaagg cggctctctg gtctgcaact 780

gacgctgagg ctcgaaagca tgggtagcga acaggattag ataccctggt agtccatgcc 840

gtaaacgatg agtgctaagt gttgggaggt ttccgcctct cagtgctgca gctaacgcat 900

taagcactcc gcctggggag tacgaccgca aggttgaaac tcaaaggaat tgacgggggc 960

ccgcacaagc ggtggagcat gtggtttaat tcgaagcaac gcgaagaacc ttaccaggtc 1020

ttgacatcca gtgcaaacct aagagattag gtgttccctt cggggacgct gagacaggtg 1080

gtgcatggct gtcgtcagct cgtgtcgtga gatgttgggt taagtcccgc aacgagcgca 1140

acccttgtca ttagttgcca tcattaagtt gggcactcta atgagactgc cggtgacaaa 1200

ccggaggaag gtggggatga cgtcaagtca tcatgcccct tatgacctgg gctacacacg 1260

tgctacaatg gacggtacaa cgagaagcga acctgcgaag gcaagcggat ctctgaaagc 1320

cgttctcagt tcggactgta ggctgcaact cgcctacacg aagctggaat cgctagtaat 1380

cgcggatcag cacgccgcgg tgaatacgtt cccgggcctt gtacacaccg cccgtcacac 1440

catgagagtc tgtaacaccc aaagccggtg ggataacctt tataggagtc agccgtctaa 1500

ggtaggacag atgattaggg tgaagtcgta acaaggtagc cgtaggagaa cctgcggctg 1560

gatcacctcc ttt 1573

<210> 27

<211> 1487

<212> DNA

<213> 约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）

<400> 27

ggcggcgtgc ctaatacatg caagtcgagc gagcttgcct agatgatttt agtgcttgca 60

ctaaatgaaa ctagatacaa gcgagcggcg gacgggtgag taacacgtgg gtaacctgcc 120

caagagactg ggataacacc tggaaacaga tgctaatacc ggataacaac actagacgca 180

tgtctagagt ttgaaagatg gttctgctat cactcttgga tggacctgcg gtgcattagc 240

tagttggtaa ggtaatggct taccaaggcg atgatgcata gccgagttga gagactgatc 300

ggccacattg ggactgagac acggcccaaa ctcctacggg aggcagcagt agggaatctt 360

ccacaatgga cgaaagtctg atggagcaac gccgcgtgag tgaagaaggg tttcggctcg 420

taaagctctg ttggtagtga agaaagatag aggtagtaac tggcctttat ttgacggtaa 480

ttacttagaa agtcacggct aactacgtgc cagcagccgc ggtaatacgt aggtggcaag 540

cgttgtccgg atttattggg cgtaaagcga gtgcaggcgg ttcaataagt ctgatgtgaa 600

acgcttcggc tcaaccggag aattgcatca gaaactgttg aacttgagtg cagaagagga 660

gagtggaact ccatgtgtag cggtggaatg cgtagatata tggaagaaca ccagtggcga 720

aggcggctct ctggtctgca actgacgctg aggctcgaaa gcatgggtag cgaacaggat 780

tagataccct ggtagtccat gccgtaaacg atgagtgcta agtgttggga ggtttccgcc 840

tctcagtgct gcagctaacg cattaagcac tccgcctggg gagtacgacc gcaaggttga 900

aactcaaagg aattgacggg ggcccgcaca agcggtggag catgtggttt aattcgaagc 960

aacgcgaaga accttaccag gtcttgacat ccagtgcaaa cctaagagat taggtgttcc 1020

cttcggggac gctgagacag gtggtgcatg gctgtcgtca gctcgtgtca tgagatgttg 1080

ggttaagtcc cgcaacgagc gcaacccttg tcattagttg ccatcattaa gttgggcact 1140

ctaatgagac tgccggtgac aaaccggagg aaggtgggga tgacgtcaag tcatcatgcc 1200

ccttatgacc tgggctacac acgtgctaca atggacggta caacgagaag cgaacctgcg 1260

aaggcaagcg gatctcttaa agccgttctc agttcggact gtaggctgca actcgcctac 1320

acgaagctgg aatcgctagt aatcgcggat cagcacgccg cggtgaatac gttcccgggc 1380

cttgtacaca ccgcccgtca caccatgaga gtctgtaaca cccaaagccg gtgggataac 1440

ctttatagga gtcagccgtc taaggtagga cagatgatta gggtgaa 1487

<210> 28

<211> 1507

<212> DNA

<213> 哈尔滨乳杆菌（Lactobacillus harbinensis）

<400> 28

gctggcggcg tgcctaatac atgcaagtcg aacgaggttt ggtcagtttg cggtggtgct 60

tgcatcacca attaccgatc aaaccgagtg gcggacgggt gagtaacacg tgggtaacct 120

gcccttcagc aggggataac atttggaaac agatgctaat accgtataac cacggagacc 180

gcatggtctc cgggtaaaag atggcgcaag ctatcactga aggatggacc cgcggcgtat 240

tagccagttg gtggggtaac ggcctaccaa agcgatgata cgtagccgac ctgagagggt 300

aatcggccac attgggactg agacacggcc caaactccta cgggaggcag cagtagggaa 360

tcttccacaa tggacgcaag tctgatggag caacgccgcg tgagtgaaga aggctttcgg 420

gtcgtaaaac tctgttattg aagaagaacg tgtgtgacag taactggtca tgcagtgacg 480

gtattcaatc agaaagtcac ggctaactac gtgccagcag ccgcggtaat acgtaggtgg 540

caagcgttgt ccggatttat tgggcgtaaa gcgagtgcag gcggtctttt aagtctgatg 600

tgaaagcctt cggcttaacc gaagaagggc atcggaaact gggagacttg agtgcagaag 660

aggagagtgg aactccatgt gtagcggtga aatgcgtaga tatatggaag aacaccagtg 720

gcgaaggcgg ctctctggtc tgtaactgac gctgaggctc gaaagcgtgg gtagcaaaca 780

ggattagata ccctggtagt ccacgccgta aacgatgaat actaagtgtt ggagggtttc 840

cgcccttcag tgctgcagct aacgcattaa gtattccgcc tggggagtac gaccgcaagg 900

ttgaaactca aaggaattga cgggggcccg cacaagcggt ggagcatgtg gtttaattcg 960

aagcaacgcg aagaacctta ccaggtcttg acatcttctg ccaggctgag agatcagctg 1020

ttcccttcgg ggacagaatg acaggtggtg catggttgtc gtcagctcgt gtcgtgagat 1080

gttgggttaa gtcccgcaac gagcgcaacc cttatgatca gttgccagca ttcagttggg 1140

cactctggtc agactgccgg tgacaaaccg gaggaaggcg gggatgacgt caaatcatca 1200

tgccccttat gacctgggct acacacgtgc tacaatgggt ggtacaacga gcagcgagac 1260

cgcgaggtca agcgaatctc taaaaaccat cctcagttcg gattgcaggc tgcaactcgc 1320

ctgcatgaag ctggaatcgc tagtaatcgc ggatcagcac gccgcggtga atacgttccc 1380

gggccttgta cacaccgccc gtcacaccat gagagtttgt aacacccaaa gccggtgaga 1440

caaccgcaag gagtcagccg tctaaggtgg gacaaatgat tagggtgaag tcgtaaacaa 1500

ggtaaca 1507

<210> 29

<211> 1568

<212> DNA

<213> 粘膜乳杆菌（Lactobacillus mucosae）

<400> 29

agagtttgat cctggctcag gatgaacgcc ggcggtgtgc ctaatacatg caagtcgaac 60

gcgttggccc aactgattga acgtgcttgc acggacttga cgttggttta ccagcgagtg 120

gcggacgggt gagtaacacg taggtaacct gccccaaagc gggggataac atttggaaac 180

agatgctaat accgcataac aatttgaatc gcatgattca aatttaaaag atggcttcgg 240

ctatcacttt gggatggacc tgcggcgcat tagcttgttg gtagggtaac ggcctaccaa 300

ggctgtgatg cgtagccgag ttgagagact gatcggccac aatggaactg agacacggtc 360

catactccta cgggaggcag cagtagggaa tcttccacaa tgggcgcaag cctgatggag 420

caacaccgcg tgagtgaaga agggtttcgg ctcgtaaagc tctgttgtta gagaagaacg 480

tgcgtgagag caactgttca cgcagtgacg gtatctaacc agaaagtcac ggctaactac 540

gtgccagcag ccgcggtaat acgtaggtgg caagcgttat ccggatttat tgggcgtaaa 600

gcgagcgcag gcggtttgat aagtctgatg tgaaagcctt tggcttaacc aaagaagtgc 660

atcggaaact gtcagacttg agtgcagaag aggacagtgg aactccatgt gtagcggtgg 720

aatgcgtaga tatatggaag aacaccagtg gcgaaggcgg ctgtctggtc tgcaactgac 780

gctgaggctc gaaagcatgg gtagcgaaca ggattagata ccctggtagt ccatgccgta 840

aacgatgagt gctaggtgtt ggagggtttc cgcccttcag tgccgcagct aacgcattaa 900

gcactccgcc tggggagtac gaccgcaagg ttgaaactca aaggaattga cgggggcccg 960

cacaagcggt ggagcatgtg gtttaattcg aagctacgcg aagaacctta ccaggtcttg 1020

acatcttgcg ccaaccctag agatagggcg tttccttcgg gaacgcaatg acaggtggtg 1080

catggtcgtc gtcagctcgt gtcgtgagat gttgggttaa gtcccgcaac gagcgcaacc 1140

cttgttacta gttgccagca ttcagttggg cactctagtg agactgccgg tgacaaaccg 1200

gaggaaggtg gggacgacgt cagatcatca tgccccttat gacctgggct acacacgtgc 1260

tacaatggac ggtacaacga gtcgcgaact cgcgagggca agctaatctc ttaaaaccgt 1320

tctcagttcg gactgcaggc tgcaactcgc ctgcacgaag tcggaatcgc tagtaatcgc 1380

ggatcagcat gccgcggtga atacgttccc gggccttgta cacaccgccc gtcacaccat 1440

gagagtttgc aacacccaaa gtcggtgggg taacccttcg gggagctagc cgcctaaggt 1500

ggggcagatg attagggtga agtcgtaaca aggtagccgt aggagaacct gcggctggat 1560

cacctcct 1568

<210> 30

<211> 1519

<212> DNA

<213> 戊糖乳杆菌（Lactobacillus pentosus）

<400> 30

gacgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg caagtcgaac gaactctggt attgattggt 60

gcttgcatca tgatttacat ttgagtgagt ggcgaactgg tgagtaacac gtgggaaacc 120

tgcccagaag cgggggataa cacctggaaa cagatgctaa taccgcataa caacttggac 180

cgcatggtcc gagtttgaaa gatggcttcg gctatcactt ttggatggtc ccgcggcgta 240

ttagctagat ggtggggtaa cggctcacca tggcaatgat acgtagccga cctgagaggg 300

taatcggcca cattgggact gagacacggc ccaaactcct acgggaggca gcagtaggga 360

atcttccaca atggacgaaa gtctgatgga gcaacgccgc gtgagtgaag aagggtttcg 420

gctcgtaaaa ctctgttgtt aaagaagaac atatctgaga gtaactgttc aggtattgac 480

ggtatttaac cagaaagcca cggctaacta cgtgccagca gccgcggtaa tacgtaggtg 540

gcaagcgttg tccggattta ttgggcgtaa agcgagcgca ggcggttttt taagtctgat 600

gtgaaagcct tcggctcaac cgaagaagtg catcggaaac tgggaaactt gagtgcagaa 660

gaggacagtg gaactccatg tgtagcggtg aaatgcgtag atatatggaa gaacaccagt 720

ggcgaaggcg gctgtctggt ctgtaactga cgctgaggct cgaaagtatg ggtagcaaac 780

aggattagat accctggtag tccataccgt aaacgatgaa tgctaagtgt tggagggttt 840

ccgcccttca gtgctgcagc taacgcatta agcattccgc ctggggagta cggccgcaag 900

gctgaaactc aaaggaattg acgggggccc gcacaagcgg tggagcatgt ggtttaattc 960

gaagctacgc gaagaacctt accaggtctt gacatactat gcaaatctaa gagattagac 1020

gttcccttcg gggacatgga tacaggtggt gcatggttgt cgtcagctcg tgtcgtgaga 1080

tgttgggtta agtcccgcaa cgagcgcaac ccttattatc agttgccagc attaagttgg 1140

gcactctggt gagactgccg gtgacaaacc ggaggaaggt ggggatgacg tcaaatcatc 1200

atgcccctta tgacctgggc tacacacgtg ctacaatgga tggtacaacg agttgcgaac 1260

tcgcgagagt aagctaatct cttaaagcca ttctcagttc ggattgtagg ctgcaactcg 1320

cctacatgaa gtcggaatcg ctagtaatcg cggatcagca tgccgcggtg aatacgttcc 1380

cgggccttgt acacaccgcc cgtcacacca tgagagtttg taacacccaa agtcggtggg 1440

gtaacctttt aggaaccagc cgcctaaggt gggacagatg attagggtga agtcgtaaca 1500

aggtagccgt agggagaac 1519

<210> 31

<211> 1517

<212> DNA

<213> 植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）

<400> 31

ckaacgcygg cggcgtgcct aatacatgca agtcgaacga actctggtat tgattggtgc 60

ttgcatcatg atttacattt gagtgagtgg cgaactggtg agtaacacgt gggaaacctg 120

cccaggaagc gggggataac acctggaaac akatgctaat accgcataac aacttggacc 180

gcatggtccg agtttgaaag atggcttcgg ctatcacttt tggatggycc cgcggcgtat 240

takctakatg gtggggtaac ggctcaccat ggcaatgata cgtacccgac ctgagagggt 300

aatcggccac attgggactg agacacggcc caaactccta cgggaggcag cagtagggaa 360

tcttccacaa tggacgaaag tctgatggag caacgccgcg tgagtgaaga agggtttcgg 420

ctcgtaaaac tctgttgtta aagaagaaca tatctgagag taactgttca ggtattgacg 480

gtatttaacc agaaagccac ggctaactac gtgccagcag ccgcggtaat acgtaggtgg 540

caagcgttgt ccggatttat tgggcgtaaa gcgagcgcag gcggtttttt aagtctgatg 600

tgaaagcctt cggctcaacc gaagaagtgc atcggaaact gggaaacttg agtgcagaag 660

aggacagtgg aactccatgt gtagcggtga aatgcgtata tatatggaas aacaccagtg 720

gcgaaggcgg ctgtctggtt ctgtaactga cgctgaggct cgaaagtatg ggtagcaaac 780

aggattagat accctggtag tccataccgt aaacgatgaa tgctaagtgt tggagggttt 840

ccgcccttca gtgctgcagc taacgcatta agcattccgc ctggggagta cggccgcaag 900

gctgaaactc aaaggaattg acgggggccc gcacaagcgg tggagcatgt ggtttaattc 960

gaagctacgc gaagaacctt accaggtctt gacatactat gcaaatctaa gagattagac 1020

gttcccttcg gggacatgga tacaggtggt gcatggttgt cgtcagctcg tgtcgtgaga 1080

tgttgggtta agtcccgcaa cgagcgcaac ccttattatc agttgccagc attaagttgg 1140

gcactctggt gagactgccg gtgacaaacc ggaggaaggt ggggatgacg tcaaatcatc 1200

atgcccctta tgacctgggc tacacacgtg ctacaatgga tggtacaacg agttgcgaac 1260

tcgcgagagt aagctaatct cttaaagcca ttctcagttc ggattgtagg ctgcaactcg 1320

cctacatgaa gtcggaatcg ctagtaatcg cggatcagca tgccgcggtg aatacgttcc 1380

cgggccttgt acacaccgcc cgtcacacca tgagagtttg taacacccaa agtcggtggg 1440

gtaacctttt aggaaccagc cgcctaaggt gggacagatg attagggtga agtcgtaaca 1500

aggtagccgt aggagaa 1517

<210> 32

<211> 1535

<212> DNA

<213> 罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）

<400> 32

agagtttgat cctggctcag gatgaacgcc ggcagtgtgc ctaatacatg caagtcgtac 60

gcactggccc aactaattga tggtgcttgc tgaattgacg atggatcacc agtgagtggc 120

ggacgggtga gtaacacgta ggtaacctgc cccggagcgg ggaataacat ttggaaacag 180

atgctaatac cgcataacaa caaaagccgc atggtttttc tggaaagatg gctttggcta 240

tcactctggg atggacctgc ggtgcattta gctagttggt aaggtaacgg cttacccaag 300

gcgatgatgc atagccgagt tgagagactg atcggccaca atgggaactg agacacggtc 360

cataacttct acgggaggca gcagtaggga atcttccaca atgggcgcaa gctgatggag 420

caacaccgcg ttattaagaa agggtttcgg ccgcttaaac tctgttgttg gagaagaacg 480

tgcgttagag taactgttac gcagtgacgg tatccaacca gaaagtcacg gctaactacg 540

tgccagcagc cgcggtaata cgtaggtggc aagcgttatc cggatttatt gggcgtaaag 600

cgagcgcagg cggttgctta ggtctgatgt ggaaactcgg cttaaccgaa gaagtgcatc 660

ggaaaccggg cgacttgagt gcagaagagg acagtggaac tccatgtgta gcggtggaat 720

gcgtagatat atggaagaac accagtggcg aaggcggctg tctggtctgc aactgacgct 780

gaggctcgaa agcatgggta gcgaacagga ttagataccc tggtagtcca tgccgtaaac 840

gatgagtgct aggtgttgga gggtttccgc ccttcagtgc ctgttctaac gcattaatgc 900

actccgcctg gggagtacga ccgcaaggtt gaaactcaaa ggaattgacg ggggcccgca 960

caagcggtga agcatgtggt ttaattcgaa gctacgcgaa gaaccttacc aggtcttgac 1020

atcttgcgct aaccttagag ataaggcgtt cccttcgggg acgttaatga caggtggtgc 1080

atggtcgtcg tcagctcgtg tcgtgagatg ttgggttaag tcccgcaacg agcgcaaccc 1140

ttgttactag ttgccagcat taagttgggg actctagtga gactgccggt gacaaaccgg 1200

aggaaggtgg ggacgacgtc agatcatcat gccccttatg accctgggct acacacgtgc 1260

tacaatggac ggtacaacga gtcgcaaact cgcgagagta agctaatctc ttaaagccgt 1320

tctcagttcg gactgtaggc tgcaactcgc ctacacgaag tcggaatcgc tagtaatcgc 1380

ggatcagcat gccgcggtga atacgttccc gggccttgta cacaccgccc gtcacaccat 1440

gggagtttgt aacgcccaaa gttcggtggc ctaaccttta tggacgggta ccctaaggcg 1500

ggacagatga tctggggtga agtcgtaaca aggta 1535

<210> 33

<211> 1521

<212> DNA

<213> 鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）

<220>

<221> misc_feature

<222> (407)..(407)

<223> n是a、c、g或t

<220>

<221> misc_feature

<222> (655)..(655)

<223> n是a、c、g或t

<220>

<221> misc_feature

<222> (1476)..(1476)

<223> n是a、c、g或t

<400> 33

grtsaacgct sgcggcgtgc ctaatacatg caagtcgaac gagttctgat tattgaaagg 60

tgcttgcatc ttgatttaat tttgaacgag tggcggacgg gtgagtaaca cgtgggtaac 120

ctgcccttaa gtgggggata acatttggaa acagatgcta ataccgcata aatccaagaa 180

ccgcatggtt cttggctgaa agatggcgta agctatcgct tttggatgga cccgcggcgt 240

attagctagt tggtgaggta acggctcacc aaggcaatga tacgtagccg aactgagagg 300

ttgatcggcc acattgggac tgagacacgg cccaaactct acgggaggca gcagtaggga 360

atcttccaca atggacgcaa gtctgatgga gcaacgccgc gtgagtnaag aaggctttcg 420

ggtcgtaaaa ctctgttgtt ggagaagaat ggtcggcaga gtaactgttg tcggcgtgac 480

ggtatccaac cagaaagcca cggctaacta cgtgccagca gccgcggtaa tacgtaggtg 540

gcaagcgtta tccggattta ttgggcgtaa agcgagcgca ggcggttttt taagtctgat 600

gtgaaagccc tcggcttaac cgaggaagtg catcggaaac tgggaaactt gagtncagaa 660

gaggacagtg gaactccatg tgtagcggtg aaatgcgtag atatatggaa gaacaccagt 720

ggcgaaggcg gctgtctggt ctgtaactga cgctgaggct cgaaagcatg ggtagcgaac 780

aggattagat accctggtag tccatgccgt aaacgatgaa tgctaggtgt tggagggttt 840

ccgcccttca gtgccgcagc taacgcatta agcattccgc ctggggagta cgaccgcaag 900

gttgaaactc aaaggaattg acgggggccc gcacaagcgg tggagcatgt ggtttaattc 960

gaagcaacgc gaagaacctt accaggtctt gacatctttt gatcacctga gagatcaggt 1020

ttccccttcg ggggcaaaat gacaggtggt gcatggttgt cgtcagctcg tgtcgtgaga 1080

tgttgggtta agtcccgcaa cgagcgcaac ccttatgact agttgccagc atttagttgg 1140

gcactctagt aagactgccg gtgacaaacc ggaggaaggt ggggatgacg tcaaatcatc 1200

atgcccctta tgacctgggc tacacacgtg ctacaatgga tggtacaacg agttgcgaga 1260

ccgcgaggtc aagctaatct cttaaagcca ttctcagttc ggactgtagg ctgcaactcg 1320

cctacacgaa gtcggaatcg ctagtaatcg cggatcagca cgccgcggtg aatacgttcc 1380

cgggccttgt acacaccgcc cgtcacacca tgagagtttg taacacccga agccggtggc 1440

gtaacccttt tagggagcga gccgtctaag gtgggncaaa tgattagggt gaagtcgtaa 1500

caaggtagcc gtaggagaac c 1521

<210> 34

<211> 1561

<212> DNA

<213> 清酒乳杆菌（Lactobacillus sake）

<400> 34

aagtttgatt attgctcagg acgaacgctg gcggcgtgcc taatacatgc aagtcgaacg 60

cactctcgtt tagattgaag gagcttgctc ctgattgata aacatttgag tgagtggcgg 120

acgggtgagt aacacgtggg taacctgccc taaagtgggg gataacattt ggaaacagat 180

gctaataccg cataaaacct aacaccgcat ggtgtagggt tgaaagatgg tttcggctat 240

cactttagga tggacccgcg gtgcattagt tagttggtga ggtaaaggct caccaagacc 300

gtgatgcata gccgacctga gagggtaatc ggccacactg ggactgagac acggcccaga 360

ctcctacggg aggcagcagt agggaatctt ccacaatgga cgaaagtctg atggagcaac 420

gccgcgtgag tgaagaaggt tttcggatcg taaaactctg ttgttggaga agaatgtatc 480

tgatagtaac tgatcaggta gtgacggtat ccaaccagaa agccacggct aactacgtgc 540

cagcagccgc ggtaatacgt aggtggcaag cgttgtccgg atttattggg cgtaaagcga 600

gcgcaggcgg tttcttaagt ctgatgtgaa agccttcggc tcaaccgaag aagtgcatcg 660

gaaactggga aacttgagtg cagaagagga cagtggaact ccatgtgtag cggtgaaatg 720

cgtagatata tggaagaaca ccagtggcga aggcggatgt ctggtctgta actgacgctg 780

aggctcgaaa gcatgggtag caaacaggat tagataccct ggtagtccat gccgtaaacg 840

atgagtgcta ggtgttggag ggtttccgcc cttcagtgcc gcagctaacg cattaagcac 900

tccgcctggg gagtacgacc gcaaggttga aactcaaagg aattgacggg ggcccgcaca 960

agcggtggag catgtggttt aattcgaagc aacgcgaaga accttaccag gtcttgacat 1020

cctttgacca ctctagagat agagctttcc cttcggggac aaagtgacag gtggtgcatg 1080

gttgtcgtca gctcgtgtcg tgagatgttg ggttaagtcc cgcaacgagc gcaaccctta 1140

ttactagttg ccagcattta gttgggcact ctagtgagac tgccggtgac aaaccggagg 1200

aaggtgggga cgacgtcaaa tcatcatgcc ccttatgacc tgggctacac acgtgctaca 1260

atggatggta caacgagttg cgagaccgcg aggtttagct aatctcttaa aaccattctc 1320

agttcggatt gtaggctgca actcgcctac atgaagccgg aatcgctagt aatcgcggat 1380

cagcatgccg cggtgaatac gttcccgggc cttgtacaca ccgcccgtca caccatgaga 1440

gtttgtaaca cccaaagccg gtgaggtaac ccttcgggga gccagccgtc taaggtggga 1500

cagatgatta gggtgaagtc gtaacaaggt agccgtagag aacctgcggc tggatcacct 1560

c 1561

<210> 35

<211> 1542

<212> DNA

<213> 唾液乳杆菌（Lactobacillus salivarius）

<400> 35

agagtttgat cctggctcag gacgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg caagtcgaac 60

gaaactttct tacaccgaat gcttgcrttc atcgtaagaa gttgagtggc ggacgggtga 120

gtaacacgtg ggtaacctgc ctaaaagaag gggataacac ttggaaacag gtgctaatac 180

cgtatatctc taaggatcgc atgatcctta gatgaaagat ggttctgcta tcgcttttag 240

atggacccgc ggcgtattaa ctagttggtg gggtaacggc ctaccaaggt gatgatacgt 300

agccgaactg agaggttgat cggccacatt gggactgaga cacggtccaa actcctacgg 360

gaggcagcag tagggaatct tccacaatgg acgcaagtct gatggagcaa cgccgcgtga 420

gtgaagaagg tcttcggatc gtaaaactct gttgttagag aagaacacga gtgagagtaa 480

ctgttcattc gatgacggta tctaaccagc aagtcacggc taactacgtg ccagcagccg 540

cggtaatacg taggtggcaa gcgttgtccg gatttattgg gcgtaaaggg aacgcaggcg 600

gtcttttaag tctgatgtga aagccttcgg cttaaccgga gtagtgcatt ggaaactgga 660

agacttgagt gcagaagagg agagtggaac tccatgtgta gcggtgaaat gcgtagatat 720

atggaagaac accagtggcg aaagcggctc tctggtctgt aactgacgct gaggttcgaa 780

agcgtgggta gcaaacagga ttagataccc tggtagtcca cgccgtaaac gatgaatgct 840

aggtgttgga gggtttccgc ccttcagtgc cgcagctaac gcaataagca ttccgcctgg 900

ggagtacgac cgcaaggttg aaactcaaag gaattgacgg gggcccgcac aagcggtgga 960

gcatgtggtt taattcgaag caacgcgaag aaccttacca ggtcttgaca tcctttgacc 1020

acctaagaga ttaggctttc ccttcgggga caaagtgaca ggtggtgcat ggctgtcgtc 1080

agctcgtgtc gtgagatgtt gggttaagtc ccgcaacgag cgcaaccctt gttgtcagtt 1140

gccagcatta agttgggcac tctggcgaga ctgccggtga caaaccggag gaaggtgggg 1200

acgacgtcaa gtcatcatgc cccttatgac ctgggctaca cacgtgctac aatggacggt 1260

acaacgagtc gcaagaccgc gaggtttagc taatctctta aagccgttct cagttcggat 1320

tgtaggctgc aactcgccta catgaagtcg gaatcgctag taatcgcgaa tcagcatgtc 1380

gcggtgaata cgttcccggg ccttgtacac accgcccgtc acaccatgag agtttgtaac 1440

acccaaagcc ggtggggtaa ccgcaaggag ccagccgtct aaggtgggac agatgattgg 1500

ggtgaagtcg taacaaggta gccgtaggag aacctgcggc tg 1542

<210> 36

<211> 1972

<212> DNA

<213> 副干酪乳杆菌（Lactobacillus paracasei）

<400> 36

agagtttgat cctggctcag gacgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg caagtcgaac 60

gaaactttct tacaccgaat gcttgcrttc atcgtaagaa gttgagtggc ggacgggtga 120

gtaacacgtg ggtaacctgc ctaaaagaag gggataacac ttggaaacag gtgctaatac 180

cgtatatctc taaggatcgc atgatcctta gatgaaagat ggttctgcta tcgcttttag 240

atggacccgc ggcgtattaa ctagttggtg gggtaacggc ctaccaaggt gatgatacgt 300

agccgaactg agaggttgat cggccacatt gggactgaga cacggtccaa actcctacgg 360

gaggcagcag tagggaatct tccacaatgg acgcaagtct gatggagcaa cgccgcgtga 420

gtgaagaagg tcttcggatc gtaaaactct gatgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg 480

caagtcgaac gagttctcgt tgatgatcgg tgcttgcacc gagattcaac atggaacgag 540

tggcggacgg gtgagtaaca cgtgggtaac ctgcccttaa gtgggggata acatttggaa 600

acagatgcta ataccgcata gatccaagaa ccgcatggtt cttggctgaa agatggcgta 660

agctatcgct tttggatgga cccgcggcgt attagctagt tggtgaggta atggctcacc 720

aaggcgatga tacgtagccg aactgagagg ttgatcggcc acattgggac tgagacacgg 780

cccaaactcc tacgggaggc agcagtaggg aatcttccac aatggacgca agtctgatgg 840

agcaacgccg cgtgagtgaa gaaggctttc gggtcgtaaa actctgttgt tggagaagaa 900

tggtcggcag agtaactgtt gtcggcgtga cggtatccaa ccagaaagcc acggctaact 960

acgtgccagc agccgcggta atacgtaggt ggcaagcgtt atccggattt attgggcgta 1020

aagcgagcgc aggcggtttt ttaagtctga tgtgaaagcc ctcggcttaa ccgaggaagc 1080

gcatcggaaa ctgggaaact tgagtgcaga agaggacagt ggaactccat gtgtagcggt 1140

gaaatgcgta gatatatgga agaacaccag tggcgaaggc ggctgtctgg tctgtaactg 1200

acgctgaggc tcgaaagcat gggtagcgaa caggattaga taccctggta gtccatgccg 1260

taaacgatga atgctaggtg ttggagggtt tccgcccttc agtgccgcag ctaacgcatt 1320

aagcattccg cctggggagt acgaccgcaa ggttgaaact caaaggaatt gacgggggcc 1380

cgcacaagcg gtggagcatg tggtttaatt cgaagcaacg cgaagaacct taccaggtct 1440

tgacatcttt tgatcacctg agagatcagg tttccccttc gggggcaaaa tgacaggtgg 1500

tgcatggttg tcgtcagctc gtgtcgtgag atgttgggtt aagtcccgca acgagcgcaa 1560

cccttatgac tagttgccag catttagttg ggcactctag taagactgcc ggtgacaaac 1620

cggaggaagg tggggatgac gtcaaatcat catgcccctt atgacctggg ctacacacgt 1680

gctacaatgg atggtacaac gagttgcgag accgcgaggt caagctaatc tcttaaagcc 1740

attctcagtt cggactgtag gctgcaactc gcctacacga agtcggaatc gctagtaatc 1800

gcggatcagc acgccgcggt gaatacgttc ccgggccttg tacacaccgc ccgtcacacc 1860

atgagagttt gtaacacccg aagccggtgg cgtaaccctt ttagggagcg agccgtctaa 1920

ggtgggacaa atgattaggg tgaagtcgta acaaggtagc cgtaggagaa cc 1972

<210> 37

<211> 1565

<212> DNA

<213> 奇氏乳杆菌（Lactobacillus kisonensis）

<400> 37

agagtttgat cctggctcag gacgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg caagtcgaac 60

gcgtcttggt tatcgaaggg aagtgcttgc atttccttga cttaacattg agacgagtgg 120

cgaactggtg agtaacacgt gggtaacctg cccttgaagt aggggataac acttggaaac 180

aggtgctaat accgtataac aaccaaagcc ccatgacttt ggtttaaaag atggcttcgg 240

ctatcacttt aggatggacc cgcggcgtat tagcttgttg gtgaggtaac ggctcaccaa 300

ggcaatgata cgtagccgac ctgagagggt aatcggccac attgggactg agacacggcc 360

caaactccta cgggaggcag cagtagggaa tcttccacaa tggacgaaag tctgatggag 420

caacgccgcg tgagtgatga agggtttcgg ctcgtaaaac tctgttgttg gagaagaacg 480

ggtgtgagag taactgttca catcgtgacg gtatccaacc agaaagccac ggctaactac 540

gtgccagcag ccgcggtaat acgtaggtgg caagcgttgt ccggatttat tgggcgtaaa 600

gcgagcgcag gcggtttttt aggtctgatg tgaaagcctt cggcttaacc ggagaagtgc 660

atcggaaacc gggagacttg agtgcagaag aggacagtgg aactccatgt gtagcggtga 720

aatgcgtaga tatatggaag aacaccagtg gcgaaggcgg ctgtctggtc tgtaactgac 780

gctgaggctc gaaagcatgg gtagcgaaca ggattagata ccctggtagt ccatgccgta 840

aacgatgagt gctaagtgtt ggagggtttc cgcccttcag tgctgcagct aacgcattaa 900

gcactccgcc tggggagtac gaccgcaagg ttgaaactca aaggaattga cgggggcccg 960

cacaagcggt ggagcatgtg gtttaattcg atgctacgcg aagaacctta ccaggtcttg 1020

acatcttctg ccaacctaag agattaggcg ttcccttcgg ggacagaatg acaggtggtg 1080

catggttgtc gtcagctcgt gtcgtgagat gttgggttaa gtcccgcaac gagcgcaacc 1140

cttattgtta gttgccagca tttagttggg cactctagca agactgccgg tgacaaaccg 1200

gaggaaggtg gggatgacgt caaatcatca tgccccttat gacctgggct acacacgtgc 1260

tacaatggac ggtacaacga gtcgcgaaac cgcgaggtca agctaatctc ttaaagccgt 1320

tctcagttcg gattgtaggc tgcaactcgc ctacatgaag ttggaatcgc tagtaatcgt 1380

ggatcagcat gccacggtga atacgttccc gggccttgta cacaccgccc gtcacaccat 1440

gagagtttgt aacacccaaa gccggtgagg taaccttcgg ggaccagccg tctaaggtgg 1500

gacagatgat tagggtgaag tcgtaacaag gtagccgtag gagaacctgc ggctggatca 1560

cctcc 1565

<210> 38

<211> 1522

<212> DNA

<213> 副消化乳杆菌（Lactobacillus paralimentarius）

<400> 38

gacgaacgct ggcggcatgc ctaatacatg caagtcgaac gaaccatcct gaagattgaa 60

gcttgcttca tgattcagac cttggtgagt ggcggacggg tgagtaacac gtgggtaacc 120

tgcccagaag tgggggataa catttggaaa caagtgctaa taccgcataa caacttagat 180

cacatgatct ttgtttaaaa gatggttttg ctatctcttc tggatggacc cgcggcgtat 240

tagctagttg gtgaggtaat agctcaccaa ggcgatgata cgtagccgac ctgagagggt 300

aatcggccac attgggactg agacacggcc caaactccta cgggaggcag cagtagggaa 360

tcttccacaa tggacgaaag tctgatggag caatgccgcg tgagtgaaga aggttttcgg 420

atcgtaaaac tctgttgttg aagaagaaca tatgtgagag taactgttca cgtactgacg 480

gtattcaacc agaaagccac ggctaactac gtgccagcag ccgcggtaat acgtaggtgg 540

caagcgttgt ccggatttat tgggcgtaaa gagaatgtag gcggtttatt aagtttgaag 600

tgaaagccct cggctcaacc gaggaagtgc ttcgaaaact ggtaaacttg agtgcagaag 660

aggaaagtgg aactccatgt gtagcggtgg aatgcgtaga tatatggaag aacaccagtg 720

gcgaaggcgg ctttctggtc tgtaactgac gctgagattc gaaagcatgg gtagcaaaca 780

ggattagata ccctggtagt ccatgccgta aacgatgagt gctaagtgtt ggagggtttc 840

cgcccttcag tgctgcagct aacgcattaa gcactccgcc tggggagtac gatcgcaaga 900

ttgaaactca aaggaattga cgggggcccg cacaagcggt ggagcatgtg gtttaattcg 960

aagcaacgcg aagaacctta ccaggtcttg acataccatg aaaagcttag agataagtct 1020

ttcccttcgg ggacatggat acaggtggtg catggttgtc gtcagctcgt gtcgtgagat 1080

gttgggttaa gtcccgcaac gagcgcaacc cttattatca gttgccagca ttcagttggg 1140

cactctggtg agactgccgg tgataaaccg gaggaaggtg gggacgacgt caaatcatca 1200

tgccccttat gacctgggct acacacgtgc tacaatggtc ggtacaacgt gctgcgaact 1260

cgcgagggca agcaaatcac ttaaaaccga tctcagttcg gattgtaggc tgcaactcgc 1320

ctacatgaag ctggaatcgc tagtaatcgc ggatcagcat gccgcggtga atacgttccc 1380

gggccttgta cacaccgccc gtcacaccat gagagtttgt aacacccaaa gtcggtgggg 1440

taacccttcg gggaactagc cgcctaaggt gggacaaatg attagggtga agtcgtaaca 1500

aggtagccgt aggagaacct gc 1522

<210> 39

<211> 1554

<212> DNA

<213> 佩氏乳杆菌（Lactobacillus perolens）

<400> 39

tggctcagga cgaacgctgg cggcgtgcct aatacatgca agtcgaacga ggtttgatca 60

gtttgcggtg gtgcttgcat caccaattac cgattaaacc gagtggcgga cgggtgagta 120

acacgtgggt aacctgccct tcagcagggg ataacatttg gaaacagatg ctaataccgt 180

ataaccacgg agaccgcatg gtctccgggt aaaagatggc gaaagctatc actgagggat 240

ggacccgcgg cgtattagcc agttggtggg gtaatggcct accaaagcga tgatacgtag 300

ccgacctgag agggtaatcg gccacattgg gactgagaca cggcccaaac tcctacggga 360

ggcagcagta gggaatcttc cacaatggac gcaagtctga tggagcaacg ccgcgtgagt 420

gaagaaggct ttcgggtcgt aaaactctgt tattgaagaa gaacgtgtgt gagagtaact 480

gctcatgcag tgacggtatt caaccagaaa gtcacggcta actacgtgcc agcagccgcg 540

gtaatacgta ggtggcaagc gttgtccgga tttattgggc gtaaagcgag tgcaggcggt 600

tttttaagtc tgatgtgaaa gccttcggct taaccgaaga agtgcatcgg aaagtgggaa 660

acttgagtgc agaagaggag agtggaactc catgtgtagc ggtgaaatgc gtagatatat 720

ggaagaacac cagtggcgaa ggcggctctc tggtctgtaa ctgacgctga ggctcgaaag 780

cgtgggtagc aaacaggatt agataccctg gtagtccacg ccgtaaacga tgaatactaa 840

gtgttggggg gtttccgccc ctcagtgctg cagctaacgc attaagtatt ccgcctgggg 900

agtacgaccg caaggttgaa actcaaagga attgacgggg gcccgcacaa gcggtggagc 960

atgtggttta attcgaagca acgcgaagaa ccttaccagg tcttgacatc ttctgccaag 1020

ctgagagatc agccgttcct tcggggacag aatgacaggt ggtgcatggt tgtcgtcagc 1080

tcgtgtcgtg agatgttggg ttaagtcccg caacgagcgc aacccttatg attagttgcc 1140

agcattcagt tgggcactct agtcagactg ccggtgacaa accggaggaa ggcggggatg 1200

acgtcaaatc atcatgcccc ttatgacctg ggctacacac gtgctacaat gggtggtaca 1260

acgagcagcg agaccgcgag gtcaagcgaa tctctaaaaa ccatcctcag ttcggattgt 1320

aggctgcaac tcgcctacat gaagctggaa tcgctagtaa tcgcggatca gcacgccgcg 1380

gtgaatacgt tcccgggcct tgtacacacc gcccgtcaca ccatgagagt ttgtaacacc 1440

caaagccggt aggacaaccg caaggagtca gccgtctaag gtgggacaaa tgattagggt 1500

gaagtcgtaa caaggtagcc gtaggagaac ctgcggctgg atcacctcct ttct 1554

<210> 40

<211> 1428

<212> DNA

<213> 蜜蜂乳杆菌（Lactobacillus apis）

<400> 40

tgcagtcgag cgagcaagtt aaggaatact tcggtaggaa tttaatagcg cgagcggcgg 60

atgggtgagt aacacgtggg caacctgccc tttagcttgg gataccactt ggaaacaggt 120

gctaatacca aataagaagt aagagcgcat gctcaagcta tgaaaggcgg ctttcgagct 180

gtcactaaag gatgggcccg cggtgcatta gctagttggt aaggtaacgg cttaccaagg 240

caatgatgca tagccgagtt gagagactga tcggccacat tgggactgag acacggccca 300

aactcctacg ggaggcagca gtagggaatc ttccacaatg gacgcaagtc tgatggagca 360

acgccgcgtg agtgaagaag gttttcggat cgtaaagctc tgttgttggt gaagaaggac 420

atgggtagta actgatctat gtttgacggt aatcaaccag aaagtcacgg ctaactacgt 480

gccagcagcc gcggtaatac gtaggtggca agcgttgtcc ggatttattg ggcgtaaagc 540

gaacgcaggc gggagaacaa gtcagctgtg aaagccctcg gcttaaccga ggaacggcaa 600

ctgaaactgt ttttcttgag tgcagaagag gagagtggaa ctccatgtgt agcggtgaaa 660

tgcgtagata tatggaagaa caccagtggc gaaggcggct ctctggtctg taactgacgc 720

tgaggttcga aagcatgggt agcgaacagg attagatacc ctggtagtcc atgccgtaaa 780

cgatgagtgc taagtgttgg gaggtttccg cctctcagtg ctgcagctaa cgcattaagc 840

actccgcctg gggagtacga ccgcaaggtt aaaactcaaa ggaattgacg ggggcccgca 900

caagcggtgg agcatgtggt ttaattcgaa gcaacgcgaa gaaccttacc aggtcttgac 960

atctagtgcc aaccctagag atagggtgtt tccttcggga acactaagac aggtggtgca 1020

tggctgtcgt cagctcgtgt cgtgagatgt tgggttaagt cccgcaacga gcgcaaccct 1080

tattattagt tgccagcatt aagttgggca ctctaatgag actgccggtg acaaaccgga 1140

ggaaggtggg gacgacgtca agtcatcatg ccccttatga cctgggctac acacgtgcta 1200

caatggttag tacaacgagg agcgaacctg tgaaggcaag cgaatctctt aaagctaatc 1260

tcagttcgga ttgcactctg caactcgagt gcatgaagct ggaatcgcta gtaatcgcgg 1320

atcagcatgc cgcggtgaat acgttcccgg gccttgtaca caccgcccgt cacaccatga 1380

gagtttgtaa tacccaaagc cggtgagata acctgtaaag gagtcagc 1428

<210> 41

<211> 1460

<212> DNA

<213> 加纳乳杆菌（Lactobacillus ghanensis）

<400> 41

gcggcgtgcc taatacatgc aagtcgaacg aagttgtttt aactggtgct tgcaccgact 60

taaacaactg agtggcgaac gggtgagtaa cacgtgggta acctgcccca aagcggggga 120

taacatttgg aaacagatgc taataccgca taaccacaga aacctcatgg tttctgtgtc 180

aaagatggtt tcggctatca ctttgggatg gacccgcggc gtattagcta gttggtaagg 240

taacggctta ccaaggcaat gatacgtagc cgaactgaga ggttgatcgg ccacattggg 300

actgagacac ggcccaaact cctacgggag gcagcagtag ggaatcttcc acaatggacg 360

aaagtctgat ggagcaacgc cgcgtgagtg aagaaggttt tcggatcgta aaactctgtt 420

gtcagagaag aacgtgtgcg agagtaactg ttcgtgcagt gacggtatct gaccagaaag 480

ccacggctaa ctacgtgcca gcagccgcgg taatacgtag gtggcaagcg ttgtccggat 540

ttattgggcg taaagggaac gcaggcggtt ttttaagtct gatgtgaaag ccttcggctt 600

aaccgaagtc gtgcattgga aactggagaa cttgagtgca gaagaggaga gtggaactcc 660

atgtgtagcg gtgaaatgcg tagatatatg gaagaacacc agtggcgaaa gcggctctct 720

ggtctgtaac tgacgctgag gttcgaaagc gtgggtagca aacaggatta gataccctgg 780

tagtccacgc tgtaaacgat gaatgctaag tgttggaggg tttccgccct tcagtgccgc 840

agctaacgca ttaagcattc cgcctgggga gtacgaccgc aaggttgaaa ctcaaaggaa 900

ttgacggggg cccgcacaag cggtggagca tgtggtttaa ttcgaagcaa cgcgaagaac 960

cttaccaggt cttgacatct tctgcaagcc tgagagatca ggtgttccct tcggggacag 1020

aatgacaggt ggtgcatggt tgtcgtcagc tcgtgtcgtg agatgttggg ttaagtcccg 1080

caacgagcgc aacccttatt gccagttgcc agcattcagt tgggcactct gacaagactg 1140

ccggtgacaa accggaggaa ggtggggatg acgtcaaatc atcatgcccc ttatgacctg 1200

ggctacacac gtgctacaat ggacgataca acgagttgct agaccgcgag gttaagctaa 1260

tctcttaaag tcgttctcag ttcggattgc aggctgcaac tcgcctgcat gaagtcggaa 1320

tcgctagtaa tcgcggatca gcatgccgcg gtgaatacgt tcccgggcct tgtacacacc 1380

gcccgtcaca ccatgagagt ttgtaacacc caaagccggt ggggtaacca gtgggaacca 1440

gccgtctaag gtgggacaga 1460

<210> 42

<211> 1464

<212> DNA

<213> 糊精乳杆菌（Lactobacillus dextrinicus）

<220>

<221> misc_feature

<222> (394)..(394)

<223> n是a、c、g或t

<220>

<221> misc_feature

<222> (397)..(397)

<223> n是a、c、g或t

<220>

<221> misc_feature

<222> (781)..(781)

<223> n是a、c、g或t

<400> 42

ctggcggcgt gcctaataca tgcaagtcga acgagtttgc ttttaatgaa ggcggtgctt 60

gcaccaactg atttaaaaat aaacgagtgg cggacgggtg agtaacacgt gggtaaccta 120

ccctaaagtg ggggataaca tttggaaaca gatgctaata ccgcataata tcaaaaacca 180

catggttttt aattgaaaga cggcgtaagc tgtcactttt ggatggaccc gcggcgtatt 240

agctagttgg tgaggtaacg gctcaccaag gcgatgatac gtagccgacc tgagagggtg 300

atcggccaca ttgggactga gacacggccc aaactcctac gggaggcagc agtagggaat 360

cttccacaat ggacgaaagt ctgatggagc aacnccncgt gagtgaagaa ggttttcgga 420

tcgtaaaact ctgttattgg agaagaacgt atttggtagt aactggccag atagtgacgg 480

tatccaatca gaaagccacg gctaactacg tgccagcagc cgcggtaata cgtaggtggc 540

aagcgttgtc cggatttatt gggcgtaaag cgagtgcagg cggtttttta agtctgatgt 600

gaaagccttc ggcttaaccg aagaaatgca ttggaaactg ggaaacttga gtgcagaaga 660

ggagagtgga actccatgtg tagcggtgaa atgcgtagat atatggaaga acaccagtgg 720

cgaaggcggc tctctggtct gtaactgacg ctgaggctcg aaagcgtggg tagcaaacag 780

nattagatac cctggtagtc cacgccgtaa acgatgagtg ctaagtgttg gagggtttcc 840

gcccttcagt gctgcagcta acgcattaag cactccgcct ggggagtacg accgcaaggt 900

tgaaactcaa aggaattgac gggggcccgc acaagcggtg gagcatgtgg tttaattcga 960

agcaacgcga agaaccttac caggtcttga catctagcgc caatcctaga gataggacgt 1020

tcccttcggg gacgctaaga caggtggtgc atggttgtcg tcagctcgtg tcgtgagatg 1080

ttgggttaag tcccgcaacg agcgcaaccc ttattatcag ttgccagcat ttagttgggc 1140

actctggtga gactgccggt gacaaaccgg aggaaggtgg ggatgacgtc aaatcatcat 1200

gccccttatg acctgggcta cacacgtgct acaatggcta gtacaacgag ttgcgagacc 1260

gcgaggtcaa gctaatctct aaaagctagt ctcagttcgg attgtaggct gcaactcgcc 1320

tacatgaagt tggaatcgct agtaatcgcg gatcagcacg ccgcggtgaa tacgttcccg 1380

ggccttgtac acaccgcccg tcacaccatg agagtttgta acacccgaag ccggtggagt 1440

aacccgtaag ggagctagcc gtct 1464

<210> 43

<211> 1499

<212> DNA

<213> 乳酸乳杆菌（Lactobacillus lactis）

<400> 43

gacgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg caagttgagc gatgaagatt ggtgcttgca 60

ccaatttgaa gagcagcgaa cgggtgagta acgcgtgggg aatctgcctt tgagcggggg 120

acaacatttg gaaacgaatg ctaataccgc ataacaactt taaacataag ttttaagttt 180

gaaagatgca attgcatcac tcaaagatga tcccgcgttg tattagctag ttggtgaggt 240

aaaggctcac caaggcgatg atacatagcc gacctgagag ggtgatcggc cacattggga 300

ctgagacacg gcccaaactc ctacgggagg cagcagtagg gaatcttcgg caatggacga 360

aagtctgacc gagcaacgcc gcgtgagtga agaaggtttt cggatcgtaa aactctgttg 420

gtagagaaga acgttggtga gagtggaaag ctcatcaagt gacggtaact acccagaaag 480

ggacggctaa ctacgtgcca gcagccgcgg taatacgtag gtcccgagcg ttgtccggat 540

ttattgggcg taaagcgagc gcaggtggtt tattaagtct ggtgtaaaag gcagtggctc 600

aaccattgta tgcattggaa actggtagac ttgagtgcag gagaggagag tggaattcca 660

tgtgtagcgg tgaaatgcgt agatatatgg aggaacaccg gtggcgaaag cggctctctg 720

gcctgtaact gacactgagg ctcgaaagcg tggggagcaa acaggattag ataccctggt 780

agtccacgcc gtaaacgatg agtgctagat gtagggagct ataagttctc tgtatcgcag 840

ctaacgcaat aagcactccg cctggggagt acgaccgcaa ggttgaaact caaaggaatt 900

gacgggggcc cgcacaagcg gtggagcatg tggtttaatt cgaagcaacg cgaagaacct 960

taccaggtct tgacatactc gtgctattcc tagagatagg aagttccttc gggacacggg 1020

atacaggtgg tgcatggttg tcgtcagctc gtgtcgtgag atgttgggtt aagtcccgca 1080

acgagcgcaa cccctattgt tagttgccat cattaagttg ggcactctaa cgagactgcc 1140

ggtgataaac cggaggaagg tggggatgac gtcaaatcat catgcccctt atgacctggg 1200

ctacacacgt gctacaatgg atggtacaac gagtcgcgag acagtgatgt ttagctaatc 1260

tcttaaaacc attctcagtt cggattgtag gctgcaactc gcctacatga agtcggaatc 1320

gctagtaatc gcggatcagc acgccgcggt gaatacgttc ccgggccttg tacacaccgc 1380

ccgtcacacc acgggagttg ggagtacccg aagtaggttg cctaaccgca aggagggcgc 1440

ttcctaaggt aagaccgatg actggggtga agtcgtaaca aggtagccgt atcggaagg 1499

<210> 44

<211> 1510

<212> DNA

<213> 普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）

<400> 44

tattacaatg aagagtttga tcctggctca ggatgaacgc tagctacagg cttaacacat 60

gcaagtcgag gggcagcatg gtcttagctt gctaaggccg atggcgaccg gcgcacgggt 120

gagtaacacg tatccaacct gccgtctact cttggacagc cttctgaaag gaagattaat 180

acaagatggc atcatgagtc cgcatgttca catgattaaa ggtattccgg tagacgatgg 240

ggatgcgttc cattagatag taggcggggt aacggcccac ctagtcttcg atggataggg 300

gttctgagag gaaggtcccc cacattggaa ctgagacacg gtccaaactc ctacgggagg 360

cagcagtgag gaatattggt caatgggcga gagcctgaac cagccaagta gcgtgaagga 420

tgactgccct atgggttgta aacttctttt ataaaggaat aaagtcgggt atggataccc 480

gtttgcatgt actttatgaa taaggatcgg ctaactccgt gccagcagcc gcggtaatac 540

ggaggatccg agcgttatcc ggatttattg ggtttaaagg gagcgtagat ggatgtttaa 600

gtcagttgtg aaagtttgcg gctcaaccgt aaaattgcag ttgatactgg atatcttgag 660

tgcagttgag gcaggcggaa ttcgtggtgt agcggtgaaa tgcttagata tcacgaagaa 720

ctccgattgc gaaggcagcc tgctaagctg caactgacat tgaggctcga aagtgtgggt 780

atcaaacagg attagatacc ctggtagtcc acacggtaaa cgatgaatac tcgctgtttg 840

cgatatactg caagcggcca agcgaaagcg ttaagtattc cacctgggga gtacgccggc 900

aacggtgaaa ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag cggaggaaca tgtggtttaa 960

ttcgatgata cgcgaggaac cttacccggg cttaaattgc agatgaatta cggtgaaagc 1020

cgtaagccgc aaggcatctg tgaaggtgct gcatggttgt cgtcagctcg tgccgtgagg 1080

tgtcggctta agtgccataa cgagcgcaac ccttgttgtc agttactaac aggttccgct 1140

gaggactctg acaagactgc catcgtaaga tgtgaggaag gtggggatga cgtcaaatca 1200

gcacggccct tacgtccggg gctacacacg tgttacaatg gggggtacag agggccgcta 1260

ccacgcgagt ggatgccaat ccccaaaacc tctctcagtt cggactggag tctgcaaccc 1320

gactccacga agctggattc gctagtaatc gcgcatcagc cacggcgcgg tgaatacgtt 1380

cccgggcctt gtacacaccg cccgtcaagc catgggagcc gggggtacct gaagtgcgta 1440

accgcgagga gcgccctagg gtaaaactgg tgactggggc taagtcgtaa caaggtagcc 1500

gtaccggaag 1510

<210> 45

<211> 1529

<212> DNA

<213> 脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）

<400> 45

acaatgaaga gtttgatcct ggctcaggat gaacgctagc tacaggctta acacatgcaa 60

gtcgaggggc atcaggaaga aagcttgctt tctttgctgg cgaccggcgc acgggtgagt 120

aacacgtatc caacctgccc tttactcggg gatagccttt cgaaagaaag attaataccc 180

gatagcataa tgattccgca tggtttcatt attaaaggat tccggtaaag gatggggatg 240

cgttccatta ggttgttggt gaggtaacgg ctcaccaagc cttcgatgga taggggttct 300

gagaggaagg tcccccacat tggaactgag acacggtcca aactcctacg ggaggcagca 360

gtgaggaata ttggtcaatg ggcgctagcc tgaaccagcc aagtagcgtg aaggatgaag 420

gctctatggg tcgtaaactt cttttatata agaataaagt gcagtatgta tactgttttg 480

tatgtattat atgaataagg atcggctaac tccgtgccag cagccgcggt aatacggagg 540

atccgagcgt tatccggatt tattgggttt aaagggagcg taggtggact ggtaagtcag 600

ttgtgaaagt ttgcggctca accgtaaaat tgcagttgat actgtcagtc ttgagtacag 660

tagaggtggg cggaattcgt ggtgtagcgg tgaaatgctt agatatcacg aagaactccg 720

attgcgaagg cagctcactg gactgcaact gacactgatg ctcgaaagtg tgggtatcaa 780

acaggattag ataccctggt agtccacaca gtaaacgatg aatactcgct gtttgcgata 840

tacagtaagc ggccaagcga aagcattaag tattccacct ggggagtacg ccggcaacgg 900

tgaaactcaa aggaattgac gggggcccgc acaagcggag gaacatgtgg tttaattcga 960

tgatacgcga ggaaccttac ccgggcttaa attgcagtgg aatgatgtgg aaacatgtca 1020

gtgagcaatc accgctgtga aggtgctgca tggttgtcgt cagctcgtgc cgtgaggtgt 1080

cggcttaagt gccataacga gcgcaaccct tatctttagt tactaacagg ttatgctgag 1140

gactctagag agactgccgt cgtaagatgt gaggaaggtg gggatgacgt caaatcagca 1200

cggcccttac gtccggggct acacacgtgt tacaatgggg ggtacagaag gcagctagcg 1260

ggtgaccgta tgctaatccc aaaatcctct ctcagttcgg atcgaagtct gcaacccgac 1320

ttcgtgaagc tggattcgct agtaatcgcg catcagccac ggcgcggtga atacgttccc 1380

gggccttgta cacaccgccc gtcaagccat gggagccggg ggtacctgaa gtacgtaacc 1440

gcaaggatcg tcctagggta aaactggtga ctggggctaa gtcgtaacaa ggtagccgta 1500

ccggaaggtg cggctggaac acctccttt 1529

<210> 46

<211> 1462

<212> DNA

<213> 普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）

<400> 46

gatcctggct caggcgaacg ctggcggcgc gcctaacaca tgcaagtcga acgagcgaga 60

gagagcttgc tttctcaagc gagtggcgaa cgggtgagta acgcgtgagg aacctgcctc 120

aaagaggggg acaacagttg gaaacgactg ctaataccgc ataagcccac gacccggcat 180

cgggtagagg gaaaaggagc aatccgcttt gagatggcct cgcgtccgat tagctagttg 240

gtgaggtaac ggcccaccaa ggcgacgatc ggtagccgga ctgagaggtt gaacggccac 300

attgggactg agacacggcc cagactccta cgggaggcag cagtggggaa tattgcacaa 360

tgggggaaac cctgatgcag cgacgccgcg tggaggaaga aggtcttcgg attgtaaact 420

cctgttgttg aggaagataa tgacggtact caacaaggaa gtgacggcta actacgtgcc 480

agcagccgcg gtaaaacgta ggtcacaagc gttgtccgga attactgggt gtaaagggag 540

cgcaggcggg aaggcaagtt ggaagtgaaa tccatgggct caacccatga actgctttca 600

aaactgtttt tcttgagtag tgcagaggta ggcggaattc ccggtgtagc ggtggaatgc 660

gtagatatcg ggaggaacac cagtggcgaa ggcggcctac tgggcaccaa ctgacgctga 720

ggctcgaaag tgtgggtagc aaacaggatt agataccctg gtagtccaca ctgtggccga 780

tgtttactag gtgttggagg attgacccct tcagtgccgc agttaacaca ataagtaatc 840

cacctgggga gtacgaccgc aaggttgaaa ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag 900

cagtggagta tgtggtttaa ttcgacgcaa cgcgaagaac cttaccaagt cttgacatcc 960

tgcgacgcac atagaaatat gtgtttcctt cgggacgcag agacaggtgg tgcatggttg 1020

tcgtcagctc gtgtcgtgag atgttgggtt aagtcccgca acgagcgcaa cccttatggt 1080

cagttactac gcaagaggac tctggccaga ctgccgttga caaaacggag gaaggtgggg 1140

atgacgtcaa atcatcatgc cctttatgac ttgggctaca cacgtactac aatggcgtta 1200

aacaaagaga agcaagaccg cgaggtggag caaaactcag aaacaacgtc ccagttcgga 1260

ctgcaggctg caactcgcct gcacgaagtc ggaattgcta gtaatcgcag atcagcatgc 1320

tgcggtgaat acgttcccgg gccttgtaca caccgcccgt cacaccatga gagccggggg 1380

gacccgaagt cggtagtcta accgcaagga ggacgccgcc gaaggtaaaa ctggtgattg 1440

gggtgaagtc gtaacaaggt ac 1462

<210> 47

<211> 1521

<212> DNA

<213> 直肠真杆菌（Eubacterium rectale）

<400> 47

agagtttgat cctggctcag gatgaacgct ggcggcgtgc ttaacacatg caagtcgaac 60

gaagcacttt atttgatttc cttcgggact gattattttg tgactgagtg gcggacgggt 120

gagtaacgcg tgggtaacct gccttgtaca gggggataac agttggaaac ggctgctaat 180

accgcataag cgcacggcat cgcatgatgc agtgtgaaaa actccggtgg tataagatgg 240

acccgcgttg gattagctag ttggtgaggt aacggcccac caaggcgacg atccatagcc 300

gacctgagag ggtgaccggc cacattggga ctgagacacg gcccaaactc ctacgggagg 360

cagcagtggg gaatattgca caatgggcga aagcctgatg cagcgacgcc gcgtgagcga 420

agaagtattt cggtatgtaa agctctatca gcagggaaga taatgacggt acctgactaa 480

gaagcaccgg ctaaatacgt gccagcagcc gcggtaatac gtatggtgca agcgttatcc 540

ggatttactg ggtgtaaagg gagcgcaggc ggtgcggcaa gtctgatgtg aaagcccggg 600

gctcaacccc ggtactgcat tggaaactgt cgtactagag tgtcggaggg gtaagcggaa 660

ttcctagtgt agcggtgaaa tgcgtagata ttaggaggaa caccagtggc gaaggcggct 720

tactggacga taactgacgc tgaggctcga aagcgtgggg agcaaacagg attagatacc 780

ctggtagtcc acgccgtaaa cgatgaatac taggtgttgg gaagcattgc ttctcggtgc 840

cgtcgcaaac gcagtaagta ttccacctgg ggagtacgtt cgcaagaatg aaactcaaag 900

gaattgacgg ggacccgcac aagcggtgga gcatgtggtt taattcgaag caacgcgaag 960

aaccttacca agtcttgaca tccttctgac cggtacttaa ccgtaccttc tcttcggagc 1020

aggagtgaca ggtggtgcat ggttgtcgtc agctcgtgtc gtgagatgtt gggttaagtc 1080

ccgcaacgag cgcaaccctt atctttagta gccagcggtt cggccgggca ctctagagag 1140

actgccaggg ataacctgga ggaaggcggg gatgacgtca aatcatcatg ccccttatga 1200

cttgggctac acacgtgcta caatggcgta aacaaaggga agcaaagctg tgaagccgag 1260

caaatctcaa aaataacgtc tcagttcgga ctgtagtctg caacccgact acacgaagct 1320

ggaatcgcta gtaatcgcag atcagaatgc tgcggtgaat acgttcccgg gtcttgtaca 1380

caccgcccgt cacaccatgg gagttgggaa tgcccgaagc cagtgaccta accgaaagga 1440

aggagctgtc gaaggcaggc tcgataactg gggtgaagtc gtaacaaggt agccgtatcg 1500

gaaggtgcgg ctggatcacc t 1521

<210> 48

<211> 1539

<212> DNA

<213> 嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）

<400> 48

atgggagagt ttgatcctgg ctcaggacga acgctggcgg cgtgcctaat acatgcaagt 60

agaacgctga agagaggagc ttgctcttct tggatgagtt gcgaacgggt gagtaacgcg 120

taggtaacct gccttgtagc gggggataac tattggaaac gatagctaat accgcataac 180

aatggatgac acatgtcatt tatttgaaag gggcaattgc tccactacaa gatggacctg 240

cgttgtatta gctagtaggt gaggtaatgg ctcacctagg cgacgataca tagccgacct 300

gagagggtga tcggccacac tgggactgag acacggccca gactcctacg ggaggcagca 360

gtagggaatc ttcggcaatg ggggcaaccc tgaccgagca acgccgcgtg agtgaagaag 420

gttttcggat cgtaaagctc tgttgtaagt caagaacggg tgtgagagtg gaaagttcac 480

actgtgacgg tagcttacca gaaagggacg gctaactacg tgccagcagc cgcggtaata 540

cgtaggtccc gagcgttgtc cggatttatt gggcgtaaag cgagcgcagg cggtttgata 600

agtctgaagt taaaggctgt ggctcaacca tagttcgctt tggaaactgt caaacttgag 660

tgcagaaggg gagagtggaa ttccatgtgt agcggtgaaa tgcgtagata tatggaggaa 720

caccggtggc gaaagcggct ctctggtctg taactgacgc tgaggctcga aagcgtgggg 780

agcgaacagg attagatacc ctggtagtcc acgccgtaaa cgatgagtgc taggtgttgg 840

atcctttccg ggattcagtg ccgcagctaa cgcattaagc actccgcctg gggagtacga 900

ccgcaaggtt gaaactcaaa ggaattgacg ggggcccgca caagcggtgg agcatgtggt 960

ttaattcgaa gcaacgcgaa gaaccttacc aggtcttgac atcccgatgc tatttctaga 1020

gatagaaagt tacttcggta catcggtgac aggtggtgca tggttgtcgt cagctcgtgt 1080

cgtgagatgt tgggttaagt cccgcaacga gcgcaacccc tattgttagt tgccatcatt 1140

cagttgggca ctctagcgag actgccggta ataaaccgga ggaaggtggg gatgacgtca 1200

aatcatcatg ccccttatga cctgggctac acacgtgcta caatggttgg tacaacgagt 1260

tgcgagtcgg tgacggcgag ctaatctctt aaagccaatc tcagttcgga ttgtaggctg 1320

caactcgcct acatgaagtc ggaatcgcta gtaatcgcgg atcagcacgc cgcggtgaat 1380

acgttcccgg gccttgtaca caccgcccgt cacaccacga gagtttgtaa cacccgaagt 1440

cggtgaggta accttttgga gccagccgcc taaggtggga cagatgattg gggtgaagtc 1500

gtaacaaggt agccgtatcg gaaggtgcgg ctggatcac 1539

<210> 49

<211> 1436

<212> DNA

<213> 小片球菌（Pediococcus parvulus）

<220>

<221> misc_feature

<222> (1345)..(1345)

<223> n是a、c、g或t

<400> 49

acatgcaagt cgaacgcact ttcgttgaat gaattagagg tgcttgcacc gaagatgatt 60

ttagctataa agtgagtggc gaacgggtga gtaacacgtg ggtaacctgc ccagaagtgg 120

gggataacac ctggaaacag atgctaatac cgcataacaa agtaaaccgc atggtttact 180

tttaaaagat ggcttcggct atcacttctg gatggacccg cggcgtatta gctagttggt 240

gagataaagg ctcaccaagg cagtgatacg tagccgacct gagagggtaa tcggccacat 300

tgggactgag acacggccca gactcctacg ggaggcagca gtagggaatc ttccacaatg 360

gacgaaagtc tgatggagca acgccgcgtg agtgatgaag gctttagggt cgtaaaactc 420

tgttgttgga gaagaacgtg tgtgagagta actgctcatg cagtgacggt atccaaccag 480

aaagccacgg ctaactacgt gccagcagcc gcggtaatac gtaggtggca agcgttatcc 540

ggatttattg ggcgtaaagc gagcgcaggc ggtcttttaa gtctaatgtg aaagccttcg 600

gcttaaccga agaagtgcat tggaaactgg aagacttgag tgcagaagag gacagtggaa 660

ctccatgtgt agcggtgaaa tgcgtagata tatggaagaa caccagtggc gaaggcggct 720

gtctggtctg taactgacgc tgaggctcga aagcatgggt agcgaacagg attagatacc 780

ctggtagtcc atgccgtaaa cgatgaatgc taagtgttgg agggtttccg cccttcagtg 840

ctgcagctaa cgcattaagc attccgcctg gggagtacga ccgcaaggtt gaaactcaaa 900

agaattgacg ggggcccgca caagcggtgg agcatgtggt ttaattcgaa gctacgcgaa 960

gaaccttacc aggtcttgac atcttctgcc aatctaagag attagacgtt cccttcgggg 1020

acagaatgac aggtggtgca tggttgtcgt cagctcgtgt cgtgagatgt tgggttaagt 1080

cccgcaacga gcgcaaccct tattattagt tgccagcatt aagttgggca ctctagtgag 1140

actgccggtg acaaaccgga ggaaggtggg gacgacgtca aatcatcatg ccccttatga 1200

cctgggctac acacgtgcta caatggacgg tacaacgagt tgcgagaccg cgaggtttag 1260

ctaatctctt aaaaccgttc tcagttcgga ctgcaggctg caactcgcct gcacgaagtt 1320

ggaatcgcta gtaatcgcgg atcancatgc cgcggtgaat acgttcccgg gccttgtaca 1380

caccgcccgt cacaccatga gagtttgtaa cacccaaagc cggtggagta accttc 1436

<210> 50

<211> 1540

<212> DNA

<213> 黑麦草片球菌（Pediococcus lolii）

<400> 50

caagtcgaac gaacttccgt taattgatta tgacgtgctt gcactgaatg agattttaac 60

acgaagtgag tggcggacgg gtgagtaaca cgtgggtaac ctgcccagaa gcaggggata 120

acacctggaa acagatgcta ataccgtata acagagaaaa ccgcctggtt ttcttttaaa 180

agatggctct gctatcactt ctggatggac ccgcggcgca ttagctagtt ggtgaggtaa 240

cggctcacca aggcgatgat gcgtagccga cctgagaggg taatcggcca cattgggact 300

gagacacggc ccagactcct acgggaggca gcagtaggga atcttccaca atggacgcaa 360

gtctgatgga gcaacgccgc gtgagtgaag aagggtttcg gctcgtaaag ctctgttgtt 420

aaagaagaac gtgggtgaga gtaactgttc acccagtgac ggtatttaac cagaaagcca 480

cggctaacta cgtgccagca gccgcggtaa tagggtaggt ggcaagcgtt atccggattt 540

attgggcgta aagcgagcgc aggcggtctt ttaagtctaa tgtgaaagcc ttcggctcaa 600

ccgaagaagt gcattggaaa ctgggagact tgagtgcaga agaggacagt ggaactccat 660

gtgtagcggt gaaatgcgta gatatatgga agaacaccag tggcgaaggc ggctgtctgg 720

tctgtaactg acgctgaggc tcgaaagcat gggtagcgaa caggattaga taccctgtta 780

gtaccctgct gtcaacgata agagtgatta ctaagtgttg gagggtttcc gcccttcagt 840

gctgcagcta acgcattaag ttatccgcct ggggagtacg accgcaaggt tgaaactcaa 900

agaattgacg ggggccgcac aagcgtggag catgtggtta attcgaagta cgcgaagaac 960

ttaccaggtc ttgacatctt tgccaaccta agagattagg cgttccttcg gggacagaat 1020

gacaggtggt gcatggttgt cgtcagctcg tgtcgtgaga tgttgggtta agtcccgcaa 1080

cgagcgcaac ccttattact agttgccagc attcagttgg gcactctagt gagactgccg 1140

gtgacaaacc ggaggaaggt ggggacgacg tcaaatcatc atgcccctta tgacctgggc 1200

tacacacgtg ctacaatgga tggtacaacg agtcgcgaaa ccgcgaggtt tagctaatct 1260

cttaaaacca ttctcagttc ggactgtagg ctgcaactcg cctacacgaa gtcggaatcg 1320

ctagtaatcg cggatcagca tgccgcggtg aatacgttcc cgggccttgt acacaccgcc 1380

cgtcacacca tgagagtttg taacacccaa agccggtggg gtaacctttt aggagctagc 1440

cgtctaaggt gggacagatg attagggtga agtcgtaaca aggtagccgt aggagaacct 1500

gcggctggat cacctccttt ctaaggaata atacggaacc 1540

<210> 51

<211> 1540

<212> DNA

<213> 乳酸片球菌（Pediococcus acidilactici）

<400> 51

caagtcgaac gaacttccgt taattgatta tgacgtgctt gcactgaatg agattttaac 60

acgaagtgag tggcggacgg gtgagtaaca cgtgggtaac ctgcccagaa gcaggggata 120

acacctggaa acagatgcta ataccgtata acagagaaaa ccgcctggtt ttcttttaaa 180

agatggctct gctatcactt ctggatggac ccgcggcgca ttagctagtt ggtgaggtaa 240

cggctcacca aggcgatgat gcgtagccga cctgagaggg taatcggcca cattgggact 300

gagacacggc ccagactcct acgggaggca gcagtaggga atcttccaca atggacgcaa 360

gtctgatgga gcaacgccgc gtgagtgaag aagggtttcg gctcgtaaag ctctgttgtt 420

aaagaagaac gtgggtgaga gtaactgttc acccagtgac ggtatttaac cagaaagcca 480

cggctaacta cgtgccagca gccgcggtaa tagggtaggt ggcaagcgtt atccggattt 540

attgggcgta aagcgagcgc aggcggtctt ttaagtctaa tgtgaaagcc ttcggctcaa 600

ccgaagaagt gcattggaaa ctgggagact tgagtgcaga agaggacagt ggaactccat 660

gtgtagcggt gaaatgcgta gatatatgga agaacaccag tggcgaaggc ggctgtctgg 720

tctgtaactg acgctgaggc tcgaaagcat gggtagcgaa caggattaga taccctgtta 780

gtaccctgct gtcaacgata agagtgatta ctaagtgttg gagggtttcc gcccttcagt 840

gctgcagcta acgcattaag ttatccgcct ggggagtacg accgcaaggt tgaaactcaa 900

agaattgacg ggggccgcac aagcgtggag catgtggtta attcgaagta cgcgaagaac 960

ttaccaggtc ttgacatctt tgccaaccta agagattagg cgttccttcg gggacagaat 1020

gacaggtggt gcatggttgt cgtcagctcg tgtcgtgaga tgttgggtta agtcccgcaa 1080

cgagcgcaac ccttattact agttgccagc attcagttgg gcactctagt gagactgccg 1140

gtgacaaacc ggaggaaggt ggggacgacg tcaaatcatc atgcccctta tgacctgggc 1200

tacacacgtg ctacaatgga tggtacaacg agtcgcgaaa ccgcgaggtt tagctaatct 1260

cttaaaacca ttctcagttc ggactgtagg ctgcaactcg cctacacgaa gtcggaatcg 1320

ctagtaatcg cggatcagca tgccgcggtg aatacgttcc cgggccttgt acacaccgcc 1380

cgtcacacca tgagagtttg taacacccaa agccggtggg gtaacctttt aggagctagc 1440

cgtctaaggt gggacagatg attagggtga agtcgtaaca aggtagccgt aggagaacct 1500

gcggctggat cacctccttt ctaaggaata atacggaacc 1540

<210> 52

<211> 1492

<212> DNA

<213> 阿根廷片球菌（Pediococcus argentinicus）

<400> 52

gatgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg caagtcgaac gcacttccgt cgaatgattt 60

caaggtgctt gcaccgcgaa tgaaaatgac atgaagtgag tggcgaacgg gtgagtaaca 120

cgtgggtaac ctgcccagaa gtaggggata acacctggaa acagatgcta ataccgtata 180

atagagaaaa ccgcatggtt ttcttttgaa agatggctct gctatcactt ctggatggac 240

ccgcggcgta ttagctagtt ggtgaggtaa ckgctcacca aggcagtgat acgtagccga 300

cctgagaggg taatcggcca cattgggact gagacacggc ccagactcct acgggaggca 360

gcagtaggga atcttccaca atggacgaaa gtctgatgga gcaacgccgc gtgagtgaag 420

aagggtttcg gctcgtaaag ctctgttgtt aaagaagaac gtgggtaaga gtaactgttt 480

acccagtgac ggtatttaac cagaaagcca cggctaacta cgtgccagca gccgcggtaa 540

tacgtaggtg gcaagcgtta tccggattta ttgggcgtaa agcgagcgca ggcggtttct 600

taagtctaat gtgaaagcct tcggctcaac cgaagaagtg cattggaaac tgggaaactt 660

gagtgcagaa gaggatagtg gaactccatg tgtagcggtg aaatgcgtag atatatggaa 720

gaacaccagt ggcgaaggcg gctatctggt ctgcaactga cgctgaggct cgaaagcatg 780

ggtagcgaac aggattagat accctggtag tccatgccgt aaacgatgaa tgctaagtgt 840

tggagggttt ccgcccttca gtgctgcagc taacgcatta agcattccgc ctggggagta 900

cgaccgcaag gttgaaactc aaaagaattg acgggggccc gcacaagcgg tggagcatgt 960

ggtttaattc gaagctacgc gaagaacctt accaggtctt gacatcttct gccaatctaa 1020

gagattagac gttcccttcg gggacagaat gacaggtggt gcatggttgt cgtcagctcg 1080

tgtcgtgaga tgttgggtta agtcccgcaa cgagcgcaac ccttattact agttgccagc 1140

atttagttgg gcactctagt gagactgccg gtgacaaacc ggaggaaggt ggggacgacg 1200

tcaaatcatc atgcccctta tgacctgggc tacacacgtg ctacaatgga tggtacaacg 1260

agttgcgaga ccgcgaggtt tagctaatct cttaaaacca ttctcagttc ggattgtagg 1320

ctgcaactcg cctacatgaa gtcggaatcg ctagtaatcg cggatcagca tgccgcggtg 1380

aatacgttcc cgggccttgt acacaccgcc cgtcacacca tgagagtttg taacacccaa 1440

agccggtggg gtaacctttt aggagctagc cgtctaaggt gggacagatg at 1492

<210> 53

<211> 1472

<212> DNA

<213> 克氏片球菌（Pediococcus claussenii）

<400> 53

tgcaagtcga acgcatttcc gttaatagaa tcagaagtgc ttgcacggat agatgatttt 60

aacaatgaaa tgagtggcga acgggtgagt aacacgtggg taacctgccc agaagagggg 120

gataacactt ggaaacaggt gctaataccg cataataaag aaaaccgcat ggttttcctt 180

taaaagatgg tttcggctat cacttctgga tggacccgcg gcgtattagc tagttggtaa 240

ggtaaaggct taccaaggca gtgatacgta cccgacctga gagggtaatc ggccacattg 300

ggactgacac acggcccata ctcctacggg aggcagcaat agggaatctt ccacagtgga 360

cgaaagtctg atggagcaac gccgcgtgag tgaagaaggg tttcggctcg taaaactctg 420

ttgttaaaga agaacgtggg tgagagtaac tgttcaccca gtgacggtat ttaaccagaa 480

agccacggct aactacgtgc cagcagccgc ggtaatacgt aggtggcaag cgttatccgg 540

atttattggg cgtaaagcga gcgcaggcgg tcttttaagt ctaatgtgaa agccttcggc 600

tcaaccgaag aagtgcattg gaaactggga gacttgagtg cagaagagga cagtggaact 660

ccatgtgtag cggtgaaatg cgtagatata tggaagaaca ccagtggcga aggcggctgt 720

ctggtctgta actgacgctg aggctcgaaa gcatgggtag cgaacaggat tagataccct 780

ggtagtccat gccgtaaacg atgaatacta agtgttggag ggtttccgcc cttcagtgct 840

gcagctaacg cattaagtat tccgcctggg gagtacgacc gcaaggttga aactcaaaag 900

aattgacggg ggcccgcaca agcggtggag catgtggttt aattcgaagc tacgcgaaga 960

accttaccag gtcttgacat cttctgacat tctaagagat tagaagttcc cttcggggac 1020

agaatgacag gtggtgcatg gttgtcgtca gctcgtgtcg tgagatgttg ggttaagtcc 1080

cgcaacgagc gcaaccctta ttactagttg ccagcattaa gttgggcact ctagtgagac 1140

tgccggtgac aaaccggagg aaggtgggga cgacgtcaaa tcatcatgcc ccttatgacc 1200

tgggctacac acgtgctaca atggatggta caacgagtcg cgaaaccgcg aggtttagct 1260

aatctcttaa agccattctc agttcggact gtaggctgca actcgcctac acgaagtcgg 1320

aatcgctagt aatcgcggat cagcatgccg cggtgaatac gttcccgggc cttgtacaca 1380

ccgcccgtca caccatgaga gtttgtaaca cccaaagccg gtggggtaac cttttaggag 1440

ctagccgtct aaggtgggac agatgattag gg 1472

<210> 54

<211> 1569

<212> DNA

<213> 戊糖片球菌（Pediococcus pentosaceus）

<220>

<221> misc_feature

<222> (120)..(120)

<223> n是a、c、g或t

<400> 54

agagtttgat catggctcag gatgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg caagtcgaac 60

gaacttccgt taattgatta tgacgtactt gtactgattg agattttaac acgaagtagn 120

tggcgaacgg gtgagtaaca cgtgggtaac ctgcccagaa gtaggggata acacctggaa 180

acagatgcta ataccgtata acagagaaaa ccgcatggtt ttcttttaaa agatggctct 240

gctatcactt ctggatggac ccgcggcgta ttagctagtt ggtgaggtaa aggcccacca 300

aggcagtgat acgtagccga cctgagaggg taatcggcca cattgggact gagacacggc 360

ccagactcct acgggaggca gcagtaggga atcttccaca atggacgcaa gtctgatgga 420

gcaacgccgc gtgagtgaag aagggtttcg gctcgtaaag ctctgttgtt aaagaagaac 480

gtgggtaaga gtaactgttt acccagtgac ggtatttaac cagaaagcca cggctaacta 540

cgtgccagca gccgcggtaa tacgtaggtg gcaagcgtta tccggattta ttgggcgtaa 600

agcgagcgca ggcggtcttt taagtctaat gtgaaagcct tcggctcaac cgaagaagtg 660

cattggaaac tgggagactt gagtgcagaa gaggacagtg gaactccatg tgtagcggtg 720

aaatgcgtag atatatggaa gaacaccagt ggcgaaggcg gctgtctggt ctgcaactga 780

cgctgaggct cgaaagcatg ggtagcgaac aggattagat accctggtag tccatgccgt 840

aaacgatgat tactaagtgt tggagggttt ccgcccttca gtgctgcagc taacgcatta 900

agtaatccgc ctggggagta cgaccgcaag gttgaaactc aaaagaattg acgggggccc 960

gcacaagcgg tggagcatgt ggtttaattc gaagctacgc gaagaacctt accaggtctt 1020

gacatcttct gacagtctaa gagattagag gttcccttcg gggacagaat gacaggtggt 1080

gcatggttgt cgtcagctcg tgtcgtgaga tgttgggtta agtcccgcaa cgagcgcaac 1140

ccttattact agttgccagc attaagttgg gcactctagt gagactgccg gtgacaaacc 1200

ggaggaaggt ggggacgacg tcaaatcatc atgcccctta tgacctgggc tacacacgtg 1260

ctacaatgga tggtacaacg agtcgcgaga ccgcgaggtt aagctaatct cttaaaacca 1320

ttctcagttc ggactgtagg ctgcaactcg cctacacgaa gtcggaatcg ctagtaatcg 1380

cggatcagca tgccgcggtg aatacgttcc cgggccttgt acacaccgcc cgtcacacca 1440

tgagagtttg taacacccaa agccggtggg gtaacctttt aggagctagc cgtctaaggt 1500

gggacagatg attagggtga agtcgtaaca aggtagccgt aggagaacct gcggctggat 1560

cacctcctt 1569

<210> 55

<211> 1529

<212> DNA

<213> 斯氏片球菌（Pediococcus stilesii）

<400> 55

gatgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg caagtcgaac gaacttccgt taattgatta 60

agcggtactt gtaccaattg agattttaac acgaagtgag tggcgaacgg gtgagtaaca 120

cgtgggtaay ctgcccagaa gtaggggata acacctggaa acagatgcta ataccgtata 180

atagagaaaa ccgcatggtt ttcttttgaa agatggctct gctatcactt ctggatggac 240

ccgcggcgca ttagctagtt ggtaaggtaa aggcttacca aggcagtgat gcgtagccga 300

cctgagaggg taatcggcca cattgggact gagacacggc ccagactcct acgggaggca 360

gcagtaggga atcttccaca atggacgcaa gtctgatgga gcaacgccgc gtgagtgaag 420

aagggtttcg gctcgtaaag ctctgttgtt aaagaagaac gtgggtgaga gtaactgttc 480

acccagtgac ggtatttaac cagaaagcca cggctaacta cgtgccagca gccgcggtaa 540

tacgtaggtg gcaagcgtta tccggattta ttgggcgtaa agcgagcgca ggcggtcttt 600

taagtctaat gtgaaagcct tcggctcaac cgaagaagtg cattggaaac tgggagactt 660

gagtgcagaa gaggacagtg gaactccatg tgtagcggtg aaatgcgtag atatatggaa 720

gaacaccagt ggcgaaggcg gctgtctggt ctgcaactga cgctgaggct cgaaagcatg 780

ggtagcgaac aggattagat accctggtag tccatgccgt aaacgatgaa tgctaagtgt 840

tggagggttt ccgcccttca gtgctgcagc taacgcatta agcattccgc ctggggagta 900

cgaccgcaag gttgaaactc aaaagaattg acgggggccc gcacaagcgg tggagcatgt 960

ggtttaattc gaagctacgc gaagaacctt accaggtctt gacatcttct gacagtctaa 1020

gagattagag gttcccttcg gggacagaat gacaggtggt gcatggttgt cgtcagctcg 1080

tgtcgtgaga tgttgggtta agtcccgcaa cgagcgcaac ccttattact agttgccagc 1140

atttagttgg gcactctagt gagactgccg gtgacaaacc ggaggaaggt ggggacgacg 1200

tcaaatcatc atgcccctta tgacctgggc tacacacgtg ctacaatgga tgatacaacg 1260

agtcgcgaaa ccgcgaggtt tagctaatct cttaaaatca ttctcagttc ggactgtagg 1320

ctgcaactcg ccyacacgaa gtcggaatcg ctagtaatcg cggatcagca tgccgcggtg 1380

aatacgttcc cgggccttgt acacaccgcc cgtcacacca tgagagtttg taacacccaa 1440

agccggtggg gtaacctttt aggagctagc cgtctaaggt gggacagatg attagggtga 1500

agtcgtaaca aggtagccgt aagaaaacc 1529

<210> 56

<211> 20

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 56

atacagcaga accttggcct 20

<210> 57

<211> 20

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 57

gcgatcacat ggacgagaac 20

<210> 58

<211> 27

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> FAM染料

<220>

<221> misc_feature

<222> (10)..(10)

<223> n = ZEN淬灭剂

<220>

<221> misc_feature

<222> (11)..(11)

<223> n是a、c、g或t

<220>

<221> misc_feature

<222> (25)..(25)

<223> n = IABkFQ淬灭剂

<220>

<221> misc_feature

<222> (27)..(27)

<223> n是a、c、g或t

<400> 58

ntttcacgga ntcaccggac catacgn 27

<210> 59

<211> 1113

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 59

gtgataattg gaaaacgtct cggtgaagat cggttcaaat tttacaaaac cgtccttgcc 60

ggaaatacag atcagctgct attcgacgag gaatttaatg catggtttgt gttcaatgtg 120

cgtaaccttc atactttgat aagagatgag cggctcaaag ccaacactaa aactgtcata 180

gataaactcc ctctgaagat agaaactata cggacattaa agaattttta ttccaactgg 240

gttatgttca ccgacggaga gtctcataaa cagcttcgtc gcctagtggg aacaatcatt 300

aatactcgtt atcacgccat aaattacaca tggccgcaaa tcaataaaaa ttgtgacttc 360

actacagagt atgcaaggcc ttatgtgtac ggtatccttg ctcaactggt gggtgtctct 420

gtagaagaca tttcaagaat ggtctcggca tcggaaacca ttaactcgtt cttactgcgc 480

gaacggctta cgctagacga tatcgaacaa gtcgcgcatt caatcgaata cgcgtatcag 540

gttgtcaaag aaatcgaaga taagcatgta ggggagccgc tgtacatagg caacgaattg 600

cttgacttgc ctcaggagac acgatatccc ctcatcatta atctagtaac cgatggtttt 660

gccccattcg tagctgcgct tgatttcctg gcgttcaatc tgttgactca cccatattta 720

gaggaagagc tcaatgcaaa agcagggcaa atatcccttg aaagtcttcg gttgttccct 780

ccattcacga caataagcag gacatgcgtg catgaaatac cttttaagga aaaaattatt 840

agaccaaggc agttggtaat ttttgattta tacagcatta atcgcgaccc ggaagttttt 900

cccgatccgg aaaaatttaa ccttgagaac actgcaagag catactcctt tggggctgcg 960

cagcatctat gctccggaaa cccgctggtg agaaaagccc tggaacaagt aacgcgccaa 1020

agcgaatcac tatataaata caagatacag tcttattgct tcaaaaattc atacggtttt 1080

accgacatga atttgtctat tgaattaaaa taa 1113

<210> 60

<211> 333

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 60

atggaaccca tcaaagactg gctgaccggc ctcgaccgag aatccaaact gcagatcctc 60

gccgccgtcg aagtcctgaa agaacaagga cccaacctca gacgaccact ggtaggcaaa 120

atcgaaggct ccaaaatcaa atcgatgaag gaactccgac ccggctccgc aggcaaaagc 180

gaaatacgaa tactgttcgt gttcgacccg aaccggcagg cgataatgct cgtcggcgga 240

gacaagcaaa acaaatggtc gaaatggtac aaaacggcca taccggaagc ggaagaccgg 300

tatgaggcgt ggcttaaaca gaacaacaaa tga 333

<210> 61

<211> 1101

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 61

atggacgatg cgcagtacat gggactcgcg atcgagctgg cgaagcgagg ggccggatac 60

gtgaacccca atcccatggt cggcgcggtg atcgtcaagg acgatcggat catcgggcag 120

gggtatcacg agatgttcgg cggattgcac gccgagagga acgcgttgcg gcattgcacg 180

cagtcacccg ccggggcgac gttgtacgtc acgcttgagc cgtgctgcca ttacggcaaa 240

acgccgccat gcacggaggc gatcgtggaa agcggcatcg caagggtcgt cgtcggaacc 300

ttggactgca atcccgtggt gtccggcaag ggcgtgcgca tgctcgaaga ccacggcata 360

cgggtcgatg tgggggtgct ggccgacgag tgccggcatc tgatacgggt gttcagcaaa 420

tacatcacca cgcatacgcc gtatgtcatc atgaaatacg ccatgacgat ggacgggaag 480

atagcgaccc ataccaatca atcacggtgg atcagcggcg aggagtcgag gcgtcgggtc 540

catcagctcc gtcgatccgt cgcggcggtc atggtggggg tgaacacggt gatcgaggac 600

gacccgttgc tgacatgccg catggcacac ggaaggaacc cggttcgcgt cgtctgcgat 660

acgcgattga ggacgcccct cacctcgcgg atcgtgcaga cggcgaatga cgtcaggacc 720

tatatcgcca ccgcctgcga tgacgaacgc aaggcggagg actaccggcg gcacggctgc 780

gaaatactcg ccgtcggaag gaagggcgac cacgtcgatc tggcggacgt ggtgcggcgc 840

ctgggggata tgcagatgga cagcgtgctg ctggaaggcg ggagcgcgat gaattggagc 900

gccctcgaac agcggatcgt cgatgaggcg cacgtgtaca tcgcgccgaa gatattcggc 960

ggcaccgcga aaagcccggt gggcggccaa ggggtcgccc tgccttccga cgccgtcatg 1020

ctccggcccc gcgcctgctc ccgagtggga gaggattatc tggtggaaag cgaggtggtg 1080

tattcatgtt cacgggaata g 1101

<210> 62

<211> 1638

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 62

atgactttca tcaaacagat gatgccgcgt tatgtggcgt ctatgaccgc aggcatcgta 60

gcggcagcga tggccgcaac atgcgcgttt gcaccggtag cgaatgcgga cgccgtttct 120

ccgacacagg aaaccataca atcgaccggt cgccatttca tggtgtacta ccgcgcgtgg 180

cgtgatgtca cgatgaaggg tgtcaacacc gaccttccag acgataactg gatttcgatg 240

tacgatattc cgtacggcgt cgacgtggtc aatatattca gctatgttcc atcgggacag 300

gaagaacagg cgcaaccgtt ctacgataag ctcaaatctg attatgcacc gtacttgcat 360

tcgcgtggca tcaagctggt tcggggcatt gattacaccg gcgtggcggt caatggtttt 420

cgtactttca tgaaagagca gaacaaaacc gagagcgagg cgaccgaagc tgattatgat 480

gcctatgcta agcaagtaat cgataaatac atgatctccg ttggcttgga tggtctggat 540

atcgacatgg aggcgcaccc gaatgatgcc gatgtgaaga tctccgacaa tgtgattcgt 600

gcactgtcca aacacatcgg tcccaaatcc gccaagccgg ataccacgat gttcctttat 660

gacacgaatg gatcttatct caatccgttc aagaatgtgg cggaatgctt tgactacgtg 720

gcataccagc agtacggttc ttcctccgat cgcaccgcta gggccgccgc cgattatcag 780

ccttatatcg gcaacgagtt tgtgccgggc ctgacgttcc ccgaagaagg ggacatgaac 840

aatcgctggt atgatgccac cgagccgtat gaagaaagcc atttctatca agtggcgtca 900

tatgtgcgtg agcataatct tggcggcatg ttcgtttacg cgctcgaccg agacggtcgc 960

aactatgatg aagacctgcg tcggattgta ccgtccaact tgctgtggac caagaccgcc 1020

attgcggaga gcgagggcat ggcgttggat acggcaaaga ctgcagcgaa ccattacctt 1080

gatcgcatgt cgttgcgtca ggtgattgac gacaacgccg catccgcgga taaggcgcgg 1140

gatatggtgg ggaaggccgc taacctatac gagacaaata aagcagtcct tggtggtgac 1200

tacggagaag gtttctccaa cacatatgat ccgacattgg aagctggatt attagggatt 1260

gacatctccg tgttgcaaca gcagattgat aaatccagtg agatcattgg tgccgatacg 1320

gcggaatcgg atgcaaaaac tgcactccgt atggcacgtg atgccgccat cgatggtttg 1380

accggcaaga tctacacagc ggaccaagta tcagcgtggt cgcaggcatt gaaggcggcg 1440

cttgatgcca ccgtgccggt tccgacgcca gattccaccg atcagaatgg caaccgtgac 1500

aaggttacca atcacaaagt gcaaggccaa ccgaagcaac tgagtgcgac cggcatctcg 1560

acggatatta tcgttgccgt aggcgtgact cttgccatcg caggggtggc tctgtctcta 1620

tcacgtaagc tctcctga 1638

<210> 63

<211> 876

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 63

atgcagtacg ttaagggcac caatcaggaa ctattgacca catcaccgca gttccctgcc 60

ctggtcatcg cacatcaggg attcgacaaa gccaggttgc attggcatga aggcttcgag 120

gtggtatacg tccgacgctg tcgggccaca gtgatgaaag gcacccaacg ttcgatgcat 180

catgccggtg atgtagtact gattcctcca cgctgcctgc atagcatcga acttattcag 240

gatcttcggc aaccatcagc tgtaccgcag gcgctttccg taacgatctc gcccacggag 300

ttgctaccgt catatccgta tattacccaa atccaacaac agctggatta cgactacatt 360

ggcgaaaaag atcatcaaca attgctgaaa tgctgcgaac aaatgtttgc ggcactgatc 420

agtggcaagc agacacggtt ccttgaagcg aattcctggt tctacaccat gcttaccaat 480

gtttttgact acgccaaacc attggctgca gcgaaccaag aagacaccga ggatgaaacc 540

atactccagg atggacgagt cattagacga atacgccact acgtgcaacg tcattatcgc 600

gagcccctat ccaccgcaca ggtgtcgcag aaattcggat attcacgaga gcatttttca 660

aggatattca gcaaatattc tggagtgaca tttaaagact acgtaacgcg tgtacgtctg 720

ctggcggcct gcgatttgct caccaacacg gatatgccaa tcaatcaaat cgtccgggaa 780

tccggattcc ccagttctca aaccatgcga ggatcgtttg accgcgaatt cgcatgcacg 840

cccagcgaat atcgctctcg ttcgatggaa gaataa 876

<210> 64

<211> 696

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 64

atgaatacta acgatactta ttcgaaacgt cttattgatt cgctccacgg cacactgata 60

gtcagctgtc aagcatatcc cggcgagcca atgcggcatc ccgaaaccat ggcccaagtc 120

gctcaatcag tagtaatcgg cggcgctgcc gccattcgat gccaaggtct tgccgatatc 180

agcgccatca aaggccaagt aaaagttcca gtcatcggca tatggaagga aggcgataac 240

ggcgtataca tcacgccaac gttacgccac gccagagcct gcattatggc gggagccgac 300

attgtggcac tcgatgctac agatcggcct cggccagacg gtctaactct gcagcagacc 360

gcgcggcaac tcaaaagcga gggcgcaata ctgatggccg actgcggctg catcgaagac 420

tccgatgcag ccgtggatgc aggattcgac atcatctcca ccacgctggc tggatacacc 480

gattcccgcg ccaaaacaga aggaccggat tacgagctcc tcgctcaaat gctggagcgg 540

cacccccacg taccggtgat atgcgagggt aggatacata ctccgtccga tgcggccaaa 600

gccatagaaa tgggtgcctg ggcagccgta gtcggtaccg ccatcaccca ccccatgacg 660

ataacgtcat ggttcgccga tgcagtaagg tcctga 696

<210> 65

<211> 1020

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 65

atgagttttg caagcataat ccatcagcat acggtgatat ccgtggacat cggcggcacc 60

aaaatcgccg ctggtctcat gtgcgtagac ctcgacgaac aaggaagacc gcgggacatg 120

ccagcgttga ttcgacggta cgtcataccg acgaaagcac gtctcggcgg cacctccgta 180

ttgcaacgcg tcgttcaagc cattcgccag tgtctggacg atggtgagat tcctttccca 240

ctattgggga tcggtgtagc gagcgcagga gtcattgacg gcaacggttc ggtggtatca 300

gccacttcgt tgattcccgg ttgggccggt attcaactgc aagccgaatt atcggcaacg 360

ttcaacgtgc ctgccatcgt catcggagat gttcaggcac acgcccttgg tgaagcgcac 420

tggggatgcg gacgacaata ccaatcacta ctggtcgccg ccatcggcac cggtatcgga 480

ggcgcgataa tcatcgacgg gaaactggta cgcggcgtcc acggagcctg tggccatatc 540

ggccatctgc cgcatcccga cgccattggt atatcctgct catgtggatg tgagggccat 600

gtggagtcaa tcgcctcagg taccggcatt gccgataatt atcgacgtgc tctgcaacag 660

aacggacaca atactctccc caccgacatc aatggacgcg ctatcgccga actggccagt 720

caaggtagta cggaagccgt aaccagtatc actctggccg gcacgagtct cggcgatgtt 780

cttggcggac taatcaatgc ccttgatccc gatgccgtga tcctttccgg ctccgtagtc 840

cattctggag agctatggat gaaatctgtg aaacaaggca tccaaagaca gaccttgggc 900

attctttccc gaacaccggt tttgacagga acactcggcg gcagagcccc tctcatcgga 960

gcaacatcag ctctgtgcgc cgacctcaga tcaaataagg agcagaaata tgaatactaa 1020

<210> 66

<211> 948

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 66

atggaagaga ggcgcgagaa gtcgattgcg gtgactgccc tgaatgaggg cgggggaggg 60

aaatctcatc gctcaggtcg atattccgcc gagcggcagc cccatgcgtg gctgttgctg 120

ttcccggcct tggcgctgat caccgtgttc aatctgcttc ccctggtgcg tatcttcatc 180

atgtcgctgc agggcgggac gttgacccgt caacggtttg tgggaatgcg taattttgtt 240

ttcgtgttcg cggatcccga attccgcaag gccatcgcca atacggcgct gttcgcattc 300

gtcgtggtgt cggtcgggct ggtgctgtcg atggcggtgg ccgtggccat caatggaaag 360

cttcgcggag gcagggtctt cgaaatcctg ttcttcatcc cctatctgac ctcggtgatc 420

gccatcggca tggtgttccg gtatctgttc aacggcgatt acggtcttgt caattacgtg 480

ttgggtctgt gcggccttgg accctatgat tttctcaacg atccgaagtt caatatgccc 540

acgctcatca tcttcggcat atggtcgtcc ctggcgttca acatcatcat tctgttgtcg 600

ggcctgcgcg gcatagacaa ggaatattac aaggtggccg acatgttcgg cgccacggcc 660

tgggagaagt tccgccggat cacgttgccg cagatggtgc cgattctgac gttcctgtcc 720

atcgtggatt tcatcaattc cttcaaggtg tatacggagg tgtacgcctt gttcaacggg 780

aaggccggta tcggcgatag cgccacgacg gcggtgttct acgtgttcaa caagttctac 840

gtggacaaca agtatgggca gggcatggcc gcggcggtgg tgctgttcct ggtgattctg 900

gctttcacca tcatccaagg catcgtattg aggaggctgg cgaagtga 948

<210> 67

<211> 1185

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 67

atgacggaga acgggatgat gaatacgaac aatactgtgt gcggcgcgaa ccatgacgga 60

gcgatgagtc tggcggcccc aggcgattac ggtgtggcct gctaccggat tccggccctt 120

gccgaggcgc ccaacggctg gatcctcgcg gcgttcgacg cgcggcccca taactgccag 180

gatgccccgc aagccaattc gatcgtgcag cgtatctcca aagacggcgg ccggtcattc 240

gagccgcagc atgttgtggc cgccgggcat gatggcgtcg acaaatacgg gtattccgat 300

ccgtcctatg tggtggaccg gcagacggga gaggtgttcc tgttcttcgt caaatcctat 360

gacgccggtt tcggaacctc ccaggcgggc gtcgatccct ctgcgcgtga ggtgcttcaa 420

gccgccgtca ccagttccat cgacaatggc gtgacgtgga gcgagccgcg catcatcacc 480

gccgacatca cgaacagcga atcatggatt tcacggttcg cttcttccgg tgccggcatc 540

cagctcacgt atggcgagca tgcggggcgc ctgatccagc agtacaccat caaggagctc 600

gacggccgct accgtgcggt atcggtcttc tccgacgatc acggtgcaac ctggcatgca 660

ggcacccccg tcggcgatca catggacgag aacaaagtcg tggaactttc cgatggccgt 720

gtgatgctga actcgcgttc ctccgatgga aacggttgcc gctatgtcgc catctcccgg 780

gacggtggcg ccacgtatgg tccggtgatc cgtgaaacgc agctgcccga tcccgagaac 840

aacgcgcaga ttgcccgtgc gttccccgat gcccccgagg ggtcggcgca ggccaaggtt 900

ctgctgtatt cctcctcgtc gccttcggac aggatcgatg gtctggtgcg cgtctcgatc 960

gatgacggca agacctggag tgccggccga cggttcacga cagggccgat ggcgtattcg 1020

gtgatcgccg cattgagcca caaggccggc ggcggctatg gcctgctgta tgaaggtgat 1080

aataataaca ttatgtacac ccgtatctcg ctcgactggc tcaacggcca gctgaacgtc 1140

gacggaatcg gcggttttcc gctgtctggt gagggagggt gctga 1185

<210> 68

<211> 438

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 68

atgctgaagg gaataccgcc gatcatacag cccgatctgc tgaagatact cagcgagatg 60

ggccacggcg atgccatagt ccttgcggac gcccactttc ccgccgaatc ggtgggcgtc 120

cgatcccacg tgatcaggta tgacggccag cccatcgagc cgctgctcga cgcggtgctg 180

cagctgatac cgctggacca atacacggaa cacccggtgc tgctgatgga caaggttccc 240

ggagacaccg tggacacccc gatatgggac cggtaccgtc aggtcatcga caggcacgag 300

cccggcaagc aagcgggcat cgggatgctg gaacggttcg ccttctacga ggaggccggc 360

aggtcctatt gcatcgtcgc caccggcgaa caatcgcagt atgcgaacat catcatcaga 420

aaaggcgtca ttcgctaa 438

<210> 69

<211> 705

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 69

atgtccgtac gaaaaacgtc tatcatgtgc actatgggga acccaaatga aatcagactg 60

gcgatagtcg ataacgacga cttcgtgctg atgggtttgg cagcgttctt gtcgcgtcat 120

ctgccgaatg ttcggttagc ttggaaggcg aataccggaa ccgatgctct ggaatatgcg 180

acggatcccg caaatgaagc ggacattctg ctggttgaca tgagtctgga ggacatgccc 240

ggagacatgg tgtgccggga aatcagaagt cgtaacagga tgttgccgtt gctggcggtg 300

acatcgttca gtttaactcg ctatgcgcga cgtgctgctg agggtggtgc tcaaggcatt 360

gtgtcaaaag ctgattttcc agtactgtgt aaagcggtca agctcgtcag cgatggtcat 420

actctctgtg ttcgagtagg aggggagact attggattcg aggatgtaga tgctgcatat 480

catcgtctgg ttcgacttcc cgtgaataga atcgaaagat tgtcggaacg ggaaaaatat 540

gccatggaac tatattcaca gtcgtataag cccactcaga ttgcccggat gatggatgtt 600

tcggcaggga cggtgaaaac ctatcttgac cgtgctcaga acaaactcca tcttacttcc 660

agagccgaac tgattgccta ttggtggagg cgggaacgat gctga 705

<210> 70

<211> 1722

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 70

atgagaacca tcaccagaag cgactatgcg ggcatgttcg ggccgaccac cggcgatcgg 60

gtgcgcttgg gggatacggg tctgctgatc gaggtcgaga aggattacgc gcgttatggc 120

gatgaattga aattcggcgg cggaaaatcc ttccgggacg gcatggggca gtcatccgtc 180

cagaaggact ccgaatcgcc ggacacggtc atcaccaacg cgctcgtcgt cgattacacc 240

ggcatctaca aagcggatat cggcatcaag gatgggaaga tcagcgcgat cggcaaggcc 300

ggcaacccgc agaccatgga cggggtgacc ccgggtcttg cagtcggcgc gtgcacggag 360

gcaatcgccg gtgaagggct catcctcacc gccggcggca tcgacaccca tattcatttc 420

atcgcgccgc agcaagtccg cacggctctt gccggtggcg tcaccaccat ggtcggcggc 480

ggcaccgggc cggctgacgg caccaacgcc accacatgct cgccgggcgc gttccacatc 540

gcccgcatga tcgaagccgc cgaagccatg ccggtgaaca tcgcgtatct gggcaaaggc 600

aacggatcat cgccggaacc attgcgcgag cagattcgtg cgggagcggc cggattgaag 660

atccacgagg attggggcgc gaccccggcc gtcatcgaca cgtgcctcgg tgtcgccgac 720

gacatggacg tgcaggtggc catccatacg gacaccctga atgagggagg atgcgtcgaa 780

gacaccatcg ccgcattcaa gggccggacc atccacacct atcacaccga aggggcgggc 840

ggcggccacg cgcccgacat catccgcgcg gccagtttcc ccaacgtgct cccgagctcc 900

acgaacccga ccatgccgtt cacccgtaac accatcgatg aacatctcga catgatgatg 960

gtcacgcatc atcttgaccg caatgtgccg gaagacatcg ccttcgccga ttcgcgtatt 1020

cgccccgaga ccatcggggc cgaggatgtg cttcatgacc ttgggctgat ctccatgatg 1080

agttcggact cgcaggccat gggacgggtc ggagaggtca tcacccgtac ctggcagacg 1140

gccgacaaga tgaaaaagca acgcggcccg ctccccgagg atgcgcacga cgacaaccgc 1200

aacgacaatt tccgtgtgaa gcggtacgtg tcgaaataca ccatcaatcc ggccatcacg 1260

cacggcatct ccgactacgt cggttccgtc gaagtcggga aaatggccga tctggtgctt 1320

tggcagccgg cgctgttcgg cgccaaaccg gagatgatca tcaagggagg atcgatcctc 1380

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gacatgttcg gcgcgatggg caaagccttg ggctcctcat gcgccacatt cgtctcgcag 1500

gccgcccatg acgacgacat cgccggccgg ctcggtctcg aacggcaggt gcttccggtg 1560

cgccactgcc gtggcatcgg taagaaggat ctgaagttca atgacaccat cgcggatatt 1620

caggtcaacc ccgagacgtt ccaagtgagc gtcgacggcg agccgattca cagcgaaccg 1680

gtggcggaac tgccgttggc gcagcggtac ttcctgttct ag 1722

<210> 71

<211> 963

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 71

atgacaagca catccatcaa tccggcgccg gtccgcggcg cggggtcgga cgacatcccg 60

ttcaacccga agctgaggca gaggaggagc gtgtccgact gggtcgtcga catcgtgatc 120

tggctgttga tcgcgttggt cgtggtggcg atcgtctatc cgatctggtt catcgtgatc 180

gcctcggtct cggaccagac gatggtcagc cagggcaagg tgttcctgtt gcccgcgaag 240

atgaacttcg gcggttacgc caaggtgttc accgattcga ggatctgggt cggctaccgc 300

aacaccatct tctattcggt ggcgggcacg gccctgaaca tgctggtcac gatcccggcg 360

gcgttcgcgt tgtctcgccg cgagttcaag ccgcgccgcg tgatcctgtt cctgatgacg 420

ttcacgatgt tcttctcggg cggcatgatc ccgagcttcc tgctgtacaa gcagctgggt 480

ctgctgaact cggtgtgggt gttcatcctt ccgggcgcgg tgagcgtgtg gaacctgatc 540

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gacggcctgg ggtatttcgg gtatttcctg cggatcgtgc tgccgttgag ctccgcgatc 660

ctggcggtga tgacgttgta ttacttcgtg ggtcattgga acgacttctt cactggcttg 720

gtgtacatcc gcgacgcgga caagctgccg ttgcagaacg tgttgcgttc catcctgttg 780

tcgaaccaga cgaacatcac cggtcagagt tcgggtggca tggacgtggt gcagcagcgt 840

gatttcgcga accagatcaa gtacggcgtg atcatcgtgt cgacgttgcc gttgctggtg 900

ttgtatccgt tcctgcagaa gtatttcaac aagggcgtga tgatcggtgc cgtgaagggc 960

tga 963

<210> 72

<211> 954

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 72

atgtctgtgg tgaagcaggg tgaagtggtg gataacgcgt tggcggctcg ttccgcgccg 60

ttgccggtgc ggttggggcg tcatttccgt cggtacggcg cgttgtggct gatgacgttg 120

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ttcgagcagt tcttccggtc gggcatgttc gtgaacatca tggtcaacac gttgcggatc 300

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atctcgacgg tcgtgatcgt gtcgatgatc aacatcttcc tgtcgccgag cacgggcatg 480

atcgggcgcc tgttcccggg caccgacctg ttgggcgagc cggggctgtt cacgccgatc 540

tactggatca gcgaggtgtg gcagcacatg ggttggaact gcatcatcta tctggcggcg 600

ttgagttcgg tggacctgtc cctgtacgag gccgcgaaga tcgacggggc cggtcgtctg 660

cagctcatcc gctacgtcga catcccggcg atcatgccga cggtgggcat catgctgatc 720

atgaacatgg gttccgtgct caacgtgggc ttcgagaagg tgctgttgat gcagaacccg 780

atgaacctgt ccgtgtcgga ggtcatcgcg acgtacacgt accgcatggg tattctgggc 840

aaccagttca gctacacgac ggccataggc ctgttcaaca ccgtggtcaa cttcttcttc 900

ctggtgctcg ccaacttcat ttcgaagagg gcgtcggaca ccagcatctt ctag 954

<210> 73

<211> 1395

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 73

atgactgata cacatgattt cacgtcattg cccagattga accgcgcaga gcacggccgc 60

gccgcagcgc cggtgcgcat catccatctt ggtatcggca atttcaccag ggcgcatcaa 120

gcctggtaca cggaacatgc gccggacacc gcgcagtggg gcatcgccgg tttcaccgga 180

cgttctcgcc gaatggtcga caagctggcc cctcaggaca acgtctacac gctgatcacc 240

tcggcaccgg aaggcgattc gttcgaagtc atctcttcga tttcatcgat gcatgagggc 300

ggcgacatgg cggcactgca caagtacttc gcggatccga acgtgtccat cgtcacctcc 360

acggttaccg aagctggata caaaaggaac gcccacggtg atctagatgt caacgacacc 420

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actatccttc cctgcgacaa cctcgcaggc aacggagccg cgttccgtcg cgtcgtcgag 600

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gcacaggacg agggatggta cgacgtggcg ccggtgcgca cggaaccgtt cctcgaatgg 780

gtcatccgag gcgacttccc gaagggacgt cctgcatggg acaaggccgg tgccgttatc 840

acggatgatg tggaacccta cgagcagcgc aaactgtgga tgctcaatgg ttcgcattcc 900

actctcgcct atgtcggccc gctgttcggt catgagtcgg tggccgaggc catcgctgac 960

ccgcagctgc gggcatgggt gaatgaatgg tgggatctgg ccggatcata cctgtccgtc 1020

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tggatcgtgt tcctgcgtcg atttggaaac acggaggcca aggacgtgaa tctcgacgag 1260

gtgaggaaac ttgccgtcaa cgatgacgtc accccagccg tgtcctacct ggacaaggat 1320

cttggcgcca acgccacttt caccaacaag gtgagcgaac tcgtcaacga gctgtcttcg 1380

gcgacagccg cgtga 1395

<210> 74

<211> 1431

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 74

atggtatccg cgctcaatga agatcgccta ttcccaacgg atccggaaca acgtttaatc 60

gcacgtcgac tgtacgaggc aatcaaggat cgtcccatca tctcccctca cggacacgtc 120

cctatcgact ggttcgcgga agacaagcat ttcaagaacc ccaccgatct attcatcact 180

cctgatcact acgtgacccg tatcatgcac ggacatagtg ttcctttcag cgagctgggt 240

gtgggccaga agaacttcac cgaagaacaa tctcgcaacg ccttccgcct ccttggaaag 300

tactggtatg cctatgctgg cacgccgatg cgttactgga tggaggattc gctgtccaat 360

gtgttcggca tcaacaagcc actcaatgaa gacaccgcag acagcatcta cgatgagctc 420

aacgagctcc ttgcctccga cgatttcacc acccgcaagc ttgtgaagcg tttcaacatc 480

ggcttcatct ccaccaccga tgaccccacc gatgacctgg tcctgcacga taaggtgcgc 540

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gtcgatcgtg tggattgggc tcagctctgc gaccagctgg gtgaatcggc tggcgtaaac 660

accgccactt atgaaggatt cgtagaggcc atgcgccgtc gtcgtctgtt cttcaagcag 720

catggcgcag tcgccgccga ttacggtgtg gatccttcgc ttgacgaagt caattggtcc 780

ggcgacacca cacgcctgtc ggatgatgtg gcgattcgct tgtacaccaa ggctcgtagt 840

ggcagcctga cttccgatga ggcacgcaag ctgcacgccc atctgctcaa cgaccaggca 900

aagctcgcgc aggacgacgg tctggtaatg accttgcacc ccggcgtgat gcgcaaccac 960

taccgcaagc agctcgtcaa ctacggtccg gactgtggag cggattgccc gatgccggct 1020

gattgggctc actggctgcg ccccatgctc aacgaatacg gcgagaatcc tgatttccac 1080

cttgtggcat tcaccatgga tgagaccgca tactcccgcg agctcgctcc aatggcggca 1140

tactacccgg cgctgtacat cggagccccg tggtggttcc tggatgcgcc tgagccgatt 1200

ctgcgctact acgaggatgt cgttccgtac gctggtttcg ccaagctgtc gggattcatc 1260

gatgacaccc gtgcgctgtg ctccatcccc gcccgccacg acatgaaccg tcgtctgacc 1320

gcacgttaca tctccggtct ggtcgccgac caccggttga gttatgagga aggcgagcag 1380

atcgccattc gttccgtgga cggtcagcct tctgacgtgt tcaagctctg a 1431

<210> 75

<211> 1536

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 75

atgggagata agaaacaact gcttgtgaac atggtcgcaa gtttggtgaa tttcacggtt 60

tccgttggaa tcggtctggt gcttacgcca tatatcgtgc gtagcatcgg cgctgaagcc 120

tatgggttcg tcggattggc gaacacgttc gtgagctatg cgcagctgct taccatcgca 180

ttgaattcgg tggccgggcg cttcatcacg gtcgcatacc atgaaggcga tgattccaag 240

gcgaacgggt attattcgtc tacgcttgcg gcaaacggcg tcatggtcgc catactggtg 300

gtcgtcgcgg ttccggtggt gacgttcctt gacaagctgg tgaacatctc tccacatctt 360

gtgggagacg tgaaggctct gttcgtcttc atattcctga atttcatgct ttcgaccatc 420

gccacggtgt attccgtcgc cacattcgtg aagaacaagc tgtatctgag cagtatcgcg 480

aatctcgcgt tttccttggt acgtgtggtg gccatggtcg cgcttttcgg gattctgccg 540

ccaaaggtct actacgtggg cttggccgta tgcttggcga cggcggtgat gacgctgatg 600

aatcgctcgt atacgcgcag attacttccc gacatttcct tcgacaggaa atcggtatcg 660

tggacgagca ttcgtgagat gctttccgcc ggcgtgtgga acgtggtcac gaaactccag 720

cagattatga tgttcggatt gcagttgctg gtggcgaacc tgatgatcag cccgtatctt 780

atgggtatgc tctccatcgc ccagaccgtt ccgaaccaga tcagcggact aatgtggact 840

gtgtcgagcc tgttttatcc tgaacagacg aaatactatg cgcagggcaa gcataaggaa 900

ctcatcgaag acctcaaatc gggcatgaag gtgaccggtt tcttcacgaa tattattttt 960

gtggcgatgc ttgttgcagg atatgatttc atgagtttgt ggcagcatgg tcaggatacg 1020

gagctgttgt atcagttgct tacccttacc atgctgggct tgctgatttc cggtgtcgct 1080

acgacgttgc agaatctgcc gctgatcgtc aaccgtttga agaagtattc tatcggatgg 1140

ctcgtctaca gtgcgatatc catggtcgtg ctgattgcct ttatcgaggt tcttccgaag 1200

tggggcgttt tcctcgtggc ggcgattccg cctctgtttg agattttggc aaatgtgaca 1260

ttcgtgcccg tttatgcctc cagatgcttg ggcatcggga aattcgagtt ctatcccatc 1320

tatattcggt acttcgcctc cacagcggtg gctgccgccg tctgctgggg aatcaggcat 1380

gtgttcgcgc tggtcgccaa tggctgggtc tcgttgattc tgacgtgttg cctgtatgca 1440

ttggtcacaa tgcttttgga tgtagtgttg ttgctcggaa agaaagaacg ttccatgttg 1500

gtaggtatgc tgaagaagaa gctacatatc aactag 1536

<210> 76

<211> 897

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 76

atgaccagca acgccatgtt cgaaggcgtg ttctgcccct ccatcaccat catgaacgcg 60

gacggaacca tagattacga caactggggc aagcacctcg accacctcgt cgacgcaggc 120

gtcgacggcg tgctgctgtt cggcagcatc ggcgaattct acgccatcga cgtcaagacg 180

aaggcggaag cggctcgctt cgccgtctcg aaggtcgccg gacgcatgaa ggtgctcgtc 240

ggcgtgggag acaccaacct ggacaacgtg aaggcgttgg cggcggaaag cgaagcggcc 300

ggagtcgacg cgctgctcgc cgtgtccccg tactatttcg gcccgtcccc ggattgcgcg 360

aaacggtact tctcggcggt ggccaaggcg acgaccctgc ccgtcatcct gtacaacttc 420

ccggcccgaa cgggcaacga cctcacgccc gagctggtgg ccgaactcgc cggcgagaac 480

ccgaacatcg tcggcatcaa agacaccgtc gacaccatca gtcacaccag gaaggtcatc 540

gcggccgtcc gcaaggtgaa cccgtcgttc agcgtgctgt ccggattcga cgaatactac 600

atcgtcaacc ggatcagcgg cggcaacggc gtgctgagtg gtctgaccaa cgtggaaccc 660

gagacgttcg tcaaactgca ccgcgcatgg gaggccggcg accacgccgc ggtcgtcgaa 720

gcggccgagc gcgtctccta cctgatgcgc ctgtacgaca ccgccgacct gttcatcagc 780

gccatcaagg gcgcggtcaa ggccaaggga ctacccatcg acacgtccgt ccacgagccc 840

gccgtgcagc tgaccgacga gcagtatcgc accatccgcg ccatcctgga caagtga 897

<210> 77

<211> 1266

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 77

atgacatttc ccgaaggatt ccagtttggt acggccacgg cctcgtatca gatcgaaggc 60

ggcgccaccg agggcggccg cgcgccatcg atttgggaca cgttctccca cacgcccggc 120

aaaaccgtga acggcgatac cggtgatgtg gcctgtgatt cctaccattt gtggcagaag 180

gacatcgatt tgctcgccga tctgggcgtg gactcctacc gtctgtctgt ggccatgccg 240

cgtgtgatgc cgaccgagga cggcccggtc aacgaggagg gccttgacta ctacgagcgc 300

gtggtcgacg cgttgctcga caagggcatc aagcccacgg tcacgctcta ccactgggat 360

ctgccgcagt acctcggcga tgggaacggt tggctcaacc gcgacaccgc ctacaaactg 420

gccgactatg cgcgcatcgt ggctcaccgt ctgggcgacc gcgtcgaaac ctacaccacg 480

ttgaacgagc cgtggtgctc ctcctacctg agctacggcg ccaccgagca cgcacccggt 540

ctgggccttg gtcccggtgc cttcccggcc gtgcatcatc tgaatctggc tcatggtctg 600

atggcccagg cggtgcgtag cgaggtcggc gacaggtcgc agctgtcggt cacgctgaac 660

ctgcagttca accgtggcga cgccgacgcc gtgcaccgtc tcgacctgat cggcaaccgc 720

gtgtggctcg acccgatgct gcgcggctac tacccgaacg agctgttcgc catcaccaag 780

ggcatctgcg attgggagtt cgtcaaggac ggcgacctcg aacagatcca tcagccgctg 840

gacgtgctcg gcatcaacta ctattcctcc ggcttggtca cgatgagcgg acgcccgcag 900

ttcccgcagt ccacgggccc gagcaccgcg cctggtgcca gcgacgtcga ctggctgccg 960

acgcccggcg agcacaccga catgggctgg aacatcgatc cgaagggcct atatgacctg 1020

ctgatgcgcg tgcataacga ttatccagag attccgctga tggtcaccga aaacggcatc 1080

gcggtcgagg gcggcgaccg ggtcgtcacc gaggcggatg gcaccaaggc cgtgcacgac 1140

cccaagcgca tcgactacct gaagcggcac ttcgaggccg cactcaaggc tatcgaggac 1200

ggcgtggatt tgcgcggcta cttcgtgtgg tccatcgcac cagctgccaa gcagtccggc 1260

tactga 1266

<210> 78

<211> 165

<212> DNA

<213> 长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium longum subsp. Infantis）

<400> 78

atgacattgc cgccgcaatc gcgaaaagac gatgactgcg gcggcatcct caacatcact 60

ccaacagaaa gcatgaccca cggcaccacg cgtcaggcgc tcagtctcat caccaatccc 120

atcatcacca tcgtgctttt tgcgctcgcc gtgttcgcct gctga 165

Claims (60)

1.一种用于维持有需要的受试者体内的长双歧杆菌婴儿亚种(B.longumsubsp.infantis)的益生菌菌株的植入，以治疗或预防所述受试者的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种合成人乳寡糖，其中所述受试者先前已被施用所述长双歧杆菌婴儿亚种和包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述浓缩人乳渗透物组合物从通过人脱脂乳的超滤产生的人乳渗透物获得，其中所述人脱脂乳通过从汇集的人乳中去除乳脂而获得，并且其中所述汇集的人乳从至少50个、100个或150个人乳供体的乳汁中汇集。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖或二岩藻糖基乳糖。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的两种或更多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖，任选地2'-岩藻糖基乳糖和乳-N-四糖。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述一种或多种合成人乳寡糖每隔一天施用至少一次持续至少3、5、7、10、14、21或28天。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述一种或多种合成人乳寡糖以每天至少2g、5g、10g、15g、20g、22g或25g的总人乳寡糖的量施用。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述一种或多种合成人乳寡糖以每天10g至25g的总人乳寡糖的量施用。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种先前以每天至少5x 10⁶个菌落形成单位(CFU)的量向所述受试者施用持续至少3天。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种先前以每天至少1x 10⁸个菌落形成单位(CFU)的量向所述受试者施用持续至少7天、9天或14天。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述浓缩人乳渗透物组合物包括至少10种、至少25种、至少50种或至少100种人乳寡糖，并且

其中所述人乳寡糖包括2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-二岩藻六糖I、乳二岩藻四糖、乳-N-岩藻五糖I、唾液酸乳-N-四糖c、唾液酸乳-N-四糖b和二唾液酸乳-N-四糖。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述浓缩人乳渗透物组合物先前以每天至少1g、2g、3g、4g、4.5g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、12g、15g、18g、20g、22g或25g的总人乳寡糖的量施用持续至少3天。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述浓缩人乳渗透物组合物先前以10g至25g的总人乳寡糖的量施用持续至少7、9或14天。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种和所述浓缩人乳渗透物组合物先前在同一天向所述受试者施用持续至少3天、5天、7天、9天或14天。

15.一种用于维持有需要的受试者体内的长双歧杆菌婴儿亚种的益生菌菌株的植入，以治疗或预防所述受试者的与肠道微生物组的生态失调、炎症、感染、过敏或免疫功能障碍中的一种或多种相关的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括以每天10g至25g的总人乳寡糖的量向所述受试者施用一种或多种合成人乳寡糖持续至少7天，其中所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖或二岩藻糖基乳糖；

其中所述受试者先前已被施用所述长双歧杆菌婴儿亚种和包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物；

其中所述所述长双歧杆菌婴儿亚种以每天至少1x 10⁸个菌落形成单位(CFU)的量施用持续至少7天；

其中所述浓缩人乳渗透物组合物以每天至少10g的总人乳寡糖的量施用持续至少7天；并且

其中所述长双歧杆菌婴儿亚种和所述浓缩人乳渗透物组合物先前在同一天向所述受试者施用持续至少3天、5天或7天。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其进一步包括在已施用至少一个剂量的所述一种或多种合成人乳寡糖之后，施用至少一个剂量的浓缩人乳渗透物。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述浓缩人乳渗透物组合物的所述至少一个剂量在所述一种或多种合成人乳寡糖的剂量之间施用至少一次。

18.一种用于治疗或预防有需要的受试者的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用：(i)包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物；(ii)长双歧杆菌婴儿亚种的至少一种益生菌菌株；以及(iii)一种或多种合成人乳寡糖；

其中所述一种或多种合成人乳寡糖在其中施用长双歧杆菌婴儿亚种一天后一天施用至少一次；并且

其中所述一种或多种合成人乳寡糖在未施用所述浓缩人乳渗透物组合物的一天施用至少一次。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述浓缩人乳渗透物组合物从通过人脱脂乳的超滤产生的人乳渗透物获得，其中所述人脱脂乳通过从汇集的人乳中去除乳脂而获得，并且其中所述汇集的人乳从至少50个、100个或150个人乳供体的乳汁中汇集；并且其中所述浓缩人乳渗透物组合物包括至少10种、至少25种、至少50种或至少100种人乳寡糖。

20.根据权利要求18或19中任一项所述的方法，其中所述浓缩人乳渗透物组合物以每天至少1g、2g、3g、4g、4.5g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、12g、15g、18g、20g、22g或25g的总人乳寡糖的量施用持续至少3天。

21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述浓缩人乳渗透物组合物以每天10g至25g的总人乳寡糖的量施用持续至少7、9或14天。

22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种以每天至少5x 10⁶个菌落形成单位(CFU)的量向所述受试者施用持续至少3天。

23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种以每天至少1x 10⁸个菌落形成单位(CFU)的量向所述受试者施用持续至少7天、9天或14天。

24.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种和所述浓缩人乳渗透物组合物在同一天向所述受试者施用持续至少3天、5天、7天、9天或14天。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖或二岩藻糖基乳糖；任选地以下中的一种或两种或更多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。

26.根据权利要求18至25中任一项所述的方法，其中所述一种或多种合成人乳寡糖每隔一天至少一次或每天至少一次施用持续至少3、5、7、10、14、21或28天。

27.根据权利要求18至26中任一项所述的方法，其中所述一种或多种合成人乳寡糖以每天至少2g、5g、10g、15g、20g、22g或25g的总人乳寡糖的量，任选地以每天10g至25g的总人乳寡糖的量施用。

28.一种用于治疗或预防有需要的受试者的与肠道微生物组的生态失调、炎症、感染、过敏或免疫功能障碍中的一种或多种相关的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括施用长双歧杆菌婴儿亚种的益生菌菌株，

其中所述方法包括两个或更多个治疗期，所述两个或更多个治疗期包括至少一个定植期和至少一个后续维持期；

其中所述定植期包括向所述受试者施用：(i)所述长双歧杆菌婴儿亚种；以及(ii)包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物；并且

其中所述至少一个维持期包括向所述受试者施用一种或多种合成人乳寡糖，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种能够在所述至少一个维持期的整个持续时间内在所述受试者的肠道微生物组内检测到。

29.一种用于治疗或预防有需要的受试者的移植物抗宿主病的方法，所述方法包括施用长双歧杆菌婴儿亚种的益生菌菌株，

其中所述方法包括两个或更多个治疗期，所述两个或更多个治疗期包括至少一个定植期和至少一个后续维持期；

其中所述定植期包括向所述受试者施用：(i)长双歧杆菌婴儿亚种；以及(ii)包括人乳寡糖的浓缩人乳渗透物组合物；并且

其中所述至少一个维持期包括向所述受试者施用一种或多种合成人乳寡糖，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种能够在所述至少一个维持期的整个持续时间内在所述受试者的肠道微生物组内检测到。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述受试者接受同种异体造血干细胞移植，并且其中所述定植期在所述同种异体造血干细胞移植之前至少7、14或21天开始，并且至少持续到所述同种异体造血干细胞移植之后7、14、21、28、35天。

31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述受试者接受用抗生素进行治疗，所述治疗在所述同种异体造血干细胞移植之前至少5天开始，持续到所述同种异体造血干细胞移植之后至少5天，任选地其中所述抗生素包括以下中的一种或多种：第四代头孢菌素、糖肽、哌拉西林-他唑巴坦、碳青霉烯、氨基糖苷或喹诺酮；并且其中所述定植期持续到用抗生素治疗结束后至少10天。

32.根据权利要求28至31中任一项所述的方法，其中所述浓缩人乳渗透物组合物从通过人脱脂乳的超滤产生的人乳渗透物获得，其中所述人脱脂乳通过从汇集的人乳中去除乳脂而获得，并且其中所述汇集的人乳从多个人乳供体的乳汁中汇集，其中所述汇集的人乳从至少50个、100个或150个人乳供体的乳汁中汇集；并且其中所述浓缩人乳渗透物组合物包括至少10种、至少25种、至少50种或至少100种人乳寡糖。

33.根据权利要求28至32中任一项所述的方法，其中所述定植期包括至少3天、5天、7天、9天或14天的持续时间。

34.根据权利要求28至33中任一项所述的方法，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种在所述定植期期间每隔一天至少一次或每天至少一次向所述受试者进行施用。

35.根据权利要求28至34中任一项所述的方法，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种在所述定植期期间以每天至少5x 10⁶个菌落形成单位(CFU)的量施用。

36.根据权利要求28至35中任一项所述的方法，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种在所述定植期期间以每天至少1x 10⁸个菌落形成单位(CFU)的量向所述受试者施用。

37.根据权利要求28至36中任一项所述的方法，其中所述浓缩人乳渗透物组合物在所述定植期期间向所述受试者施用至少三次、五次、七次、九次、十次或十四次。

38.根据权利要求28至37中任一项所述的方法，其中所述浓缩人乳渗透物组合物在所述定植期期间每两天至少一次或每天至少一次进行施用。

39.根据权利要求28至38中任一项所述的方法，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种和所述浓缩人乳渗透物组合物在所述定植期期间在同一天施用至少一次、三次、五次、七次、九次或十四次。

40.根据权利要求28至39中任一项所述的方法，其中所述浓缩人乳渗透物组合物以每天至少1g、2g、3g、4g、4.5g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、12g、15g、18g、20g、22g或25g的总人乳寡糖的量向所述受试者施用。

41.根据权利要求28至40中任一项所述的方法，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种(i)能够在所述定植期结束时在所述受试者的肠道微生物组内检测到；和/或(ii)能够在所述定植期结束时以比能够在所述定植期的第一天之前和/或第一天时检测到的量更大的量和/或作为所述受试者的肠道微生物组的总微生物群的较大部分检测到。

42.根据权利要求28至41中任一项所述的方法，其中所述一种或多种合成人乳寡糖在所述定植期期间施用至少一次。

43.根据权利要求28至42中任一项所述的方法，其中所述维持期包括至少3天、5天、7天、9天、14天、21天或28天或3个月的持续时间。

44.根据权利要求28至43中任一项所述的方法，其中所述维持期包括每两天至少一次或每天至少一次向所述受试者施用所述一种或多种合成人乳寡糖。

45.根据权利要求28至44中任一项所述的方法，其中所述一种或多种合成人乳寡糖以每天至少1g、2g、3g、4g、4.5g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、12g、15g、18g、20g、22g或25g的总人乳寡糖的量施用。

46.根据权利要求28至45中任一项所述的方法，其中所述一种或多种合成人乳寡糖以10g至25g的总人乳寡糖的量施用。

47.根据权利要求28至46中任一项所述的方法，其中所述一种或多种合成人乳寡糖包括以下中的一种或多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、3'-唾液酸乳糖、6'-唾液酸乳糖、乳-N-四糖、乳-N-新四糖或二岩藻糖基乳糖；任选地以下中的一种或两种或更多种：2'-岩藻糖基乳糖、3-岩藻糖基乳糖、乳-N-四糖或乳-N-新四糖。

48.根据权利要求28至47中任一项所述的方法，其中所述浓缩人乳渗透物组合物在所述维持期期间施用至少一次、三次、五次、七次、九次、十次或十四次。

49.根据权利要求28至48中任一项所述的方法，其中所述长双歧杆菌婴儿亚种在所述维持期期间施用至少一次、三次、五次、七次、九次、十次或十四次。

50.根据权利要求28至49中任一项所述的方法，其中所述定植期和所述维持期以两个或更多个周期重复，任选地其中在包括至少一天、三天、七天或十四天的休息时段之后重复所述周期。

51.根据权利要求1至50中任一项所述的方法，其中所述受试者是成人。

52.根据权利要求1至28或32至51中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病状包括以下中的一种或多种：肥胖症、II型糖尿病、慢性炎性疾病、自身免疫性疾病、感染、主导传染病、肠切除或与慢性腹泻相关的病状。

53.根据权利要求1至28或32至52中任一项所述的方法，其中所述疾病、病症或病状包括以下中的一种或多种：肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、短肠综合征(SBS)、乳糜泻、小肠细菌过度生长(SIBO)、胃肠炎、漏肠综合征、结肠袋炎或胃淋巴瘤。

54.根据权利要求1至28或32至51中任一项所述的方法，其中所述疾病、病状或病症是移植物抗宿主病。

55.根据权利要求54所述的方法，其中所述受试者已接受或将接受同种异体造血干细胞移植。

56.根据权利要求1至28或32至51中任一项所述的方法，其中所述受试者已接受或将接受实体器官移植，并且所述疾病、病状或病症是对移植器官的排斥。

57.根据权利要求1至28或32至51中任一项所述的方法，其中所述疾病、病状或病症与感染相关。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述感染包括细菌感染或肠主导。

59.根据权利要求58所述的方法，其中所述细菌感染或肠主导包括通过以下中的一种或多种物种、亚种或菌株引起的感染或肠主导：气单胞菌属(Aeromonas)、芽孢杆菌属(Bacillus)、博德氏菌属(Bordetella)、伯氏疏螺旋体属(Borrelia)、布鲁氏菌属(Brucella)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣体属(Chlamydophila)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、梭菌属(Clostridium)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、柯克斯体属(Coxiella)、埃立克体属(Ehrlichia)、肠杆菌属(Enterobacter)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、肠球菌属(Enterococcus)、埃希氏菌属(Escherichia)、弗朗西斯氏菌属(Francisella)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、螺旋杆菌属(Helicobacter)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、军团杆菌属(Legionella)、钩端螺旋体属(Leptospira)、李斯特菌属(Listeria)、摩根氏菌属(Morganella)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、支原体属(Mycoplasma)、奈瑟菌属(Neisseria)、东方体属(Orientia)、邻单胞菌属(Plesiomonas)、变形杆菌属(Proteus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、立克次氏体属(Rickettsia)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏杆菌属(Shigella)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、密螺旋体菌属(Treponema)、弧菌属(Vibrio)或耶尔森菌属(Yersinia)，任选地以下中的一种或多种：嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、肠凝性大肠杆菌(enteroaggregative Escherichia coli)、肠出血性大肠杆菌(enterohemorrhagicEscherichia coli)、肠侵袭性大肠杆菌(enteroinvasiveEscherichia coli)、肠致病性大肠杆菌(enteropathogenicE.coli)、肠毒素性大肠杆菌(enterotoxigenicEscherichia coli)、大肠杆菌0157:H7(Escherichiacoli 0157:H7)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsielliapneumonia)、单核细胞增生性李斯特菌(Lysteria monocytogenes)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibrio vulnificus)或小肠结肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterocolitica)。

60.根据权利要求58或59所述的方法，其中所述细菌感染或肠主导包括通过以下中的一种或多种引起的感染或肠主导：弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、克氏柠檬酸杆菌(Citrobacter koseri)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、大肠杆菌(Escherichia coli)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、摩氏摩根氏菌属(Morganella morganii)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、咽峡炎链球菌(Streptococcus anginosus)、澳洲链球菌(Streptococcus australis)、星座链球菌(Streptococcus constellatus)、冠链球菌(Streptococcus cristatus)、格氏链球菌(Streptococcus gordonii)、婴儿链球菌(Streptococcus infantis)、中间链球菌(Streptococcus intermedius)、缓症链球菌(Streptococcus mitis)、变形链球菌(Streptococcus mutans)、寡发酵链球菌(Streptococcus oligofermentans)、口腔链球菌(Streptococcusoralis)、副血链球菌(Streptococcus parasanguinis)、腓骨链球菌(Streptococcusperoris)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、假肺炎链球菌(Streptococcus pseudopneumoniae)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)、血链球菌(Streptococcus sanguinis)、远缘链球菌(Streptococcus sobrinus)、苏黎世链球菌(Streptococcus tigurinus)或前庭链球菌(Streptococcusvestibularis)。