MX2008011450A - Mezcla simbiotica. - Google Patents
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Abstract
Esta invención se refiere a una preparación que comprende una cepa bacterial probiótica y una mezcla prebiótica que comprende de 5-70% por peso de al menos un oligosacárido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que comprende GalNAcal,3Galßl,4Glc y GaIßl,6GalNAcal,3Galßl,4Glc, de 20-95% por peso de al menos un oligosacárido neutro seleccionado de entre el grupo que comprende Galßl,6Gal, Galßl,6Galßl,4Glc Galßl,6Galßl,6Glc, Galßl, 3Galßl, 3Glc, Galßl, 3Galßl, 4Glc, Galßl,6Galßl,6Galßl,4Glc, Galßl,6Galßl,3Galßl,4Glc Galßl,3Galßl,6Galßl,4Glc y Galßl,3Galßl,3Galßl,4Glc y del 2-50% por peso de al menos un oligosacárido sialilado seleccionado de entre el grupo que comprende NeuAca2,3Galßl,4Glc y NeuAca2,6Galßl,4Glc. La invención se extiende a productos de alimento que comprenden esta preparación y al uso de la preparación en la prevención y el tratamiento de infecciones.
Description
MEZCLA SIMBIÓTICA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a preparaciones que comprenden un probiótico y una mezcla prebiotica que están diseñadas específicamente para mejorar la eficiencia y la eficacia del probiótico, y a productos de alimento que comprenden la preparación.
ENTORNO DE LA INVENCIÓN
El colon humano está colonizado con una amplia variedad de bacterias que tienen efectos tanto positivos como negativos en la fisiología intestinal, y que también tienen otras influencias sistémicas. Los grupos predominantes de bacterias que se encuentran en el colon incluyen bacteroides, bifidobacterias, eubacterias, clostridia y lactobacilos . Las bacterias presentes tienen actividades fluctuantes en respuesta a la disponibilidad del sustrato, al potencial redox, al pH, a la tensión de 02 y a la distribución en el colon. En general, las bacterias intestinales pueden ser divididas en especies que pueden ejercer potencialmente efectos ya sea dañinos o benéficos en el huésped. Los efectos patogénicos (que pueden ser causados por clostridia o bacteroides, por ejemplo) incluyen diarrea, infecciones, daño hepático, carcinogénesis y putrefacción intestinal. Los efectos promotores de la salud pueden ser causados por la inhibición del desarrollo de, y de la colonización por, las bacterias dañinas, la estimulación de las funciones inmunes, la mejora de la digestión y la absorción de nutrientes esenciales y la síntesis de vitaminas. Es deseable un aumento en los números y/o las actividades de las especies bacteriales tales como Bifidobacterium y Lactobacillus que pueden tener propiedades promotoras de la salud .
En el pasado reciente, ciertas cepas de bacterias han atraído considerable atención, porque se ha encontrado que muestran propiedades valiosas para el ser humano, si son ingeridas. En particular, se ha encontrado que las cepas específicas de los géneros Lactobacilli y Bifidobacteria son capaces de colonizar al menos transitoriamente la mucosa intestinal, para reducir la capacidad de las bacterias patógenas de adherirse al epitelio intestinal, para tener efectos inmunomoduladores y ayudar en la conservación del bienestar. Estas bacterias se llaman comúnmente probióticos.
Se han realizado extensos estudios para identificar nuevas cepas de probióticos. Por ejemplo, los documentos EP 0 199 535, EP 0 768 375, WO 97/00078, EP 0 577 903 Y WO 00/53200 describen cepas especificas de lactobacilos y bifidobacterias y sus efectos benéficos.
Un probiótico puede definirse como un suplemento microbial vivo que afecta de manera benéfica al animal huésped mejorando su balance microbial intestinal. Ciertas cepas de Lactobacilos y Bifidobacterias tales como, por ejemplo, el Lactobacillus paracasei CNCM 1-2116, el Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103, la Bifidobacterium lactis BB12 ®, la Bifidobacterium longum ATCC BAA-999 el Lactobacillus reuteri ATCC 55730 y la Bifidobacterium breve M-16V ®, han demostrado tener estas propiedades. Estos lactobacilos y bifidobacterias se agregan comúnmente a los alimentos para humanos, tales como los productos de leche fermentada. Se sabe que los probióticos generalmente tienen un efecto profiláctico y terapéutico sobra las infecciones por patógenos del tracto gastrointestinal, tales como las causadas por las especies Clostridia y Salmonella, por ejemplo. En la Patente EP 904 784 se propone usar una combinación de tres tipos diferentes de probióticos para el tratamiento de los trastornos gastrointestinales. Más recientemente, se ha sugerido que algunas cepas de probióticos pueden ser efectivas también en la prevención y el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior (British Medical Journal 2001, 322:1-5).
Hasta donde concierne específicamente a los infantes, inmediatamente antes del nacimiento, se piensa que el tracto gastrointestinal de un bebé es estéril. Durante el proceso del nacimiento, encuentra bacterias del tracto digestivo y de la piel de la madre y empieza a colonizarse. Existen grandes diferencias con respecto de la composición de la microbiota intestinal en respuesta a la alimentación infantil. La flora fecal de los infantes amamantados incluye poblaciones apreciables de bifidobacterias con algunos lactobacilos , mientras que los infantes alimentados con fórmula tienen una microbiota más compleja, con bifidobacterias , bacteroides, clostridia y estreptococos, todos usualmente presentes. Después del destete, se establece un patrón de microbiota intestinal que se parece al patrón adulto.
La leche materna se recomienda para todos los infantes. Sin embargo, en algunos casos la alimentación de pecho es inadecuada o no tiene éxito por razones médicas o la madre elige no amamantar. Se han desarrollado fórmulas infantiles para estas situaciones.
Se ha propuesto añadir probióticos a las fórmulas infantiles para estimular que tenga lugar la colonización del intestino y para promover la colonización con las bacterias "buenas" - bifidobacterias y lactobacilos - en vez de las bacterias patógenas dañinas tales como clostridia, etc. Típicamente se añaden 107 cfu/g de fórmula, aunque generalmente se prefieren cantidades mayores, por ejemplo hasta 1012 cfu/g de fórmula.
Otro enfoque para promover las cantidades y/o las actividades de las bacterias benéficas en el colon, es la adición de prebióticos al producto alimenticio. Un prebiótico es un ingrediente de alimento no digerible que afecta de manera benéfica al huésped mediante la estimulación selectiva del desarrollo y/o de la actividad de una o de un número limitado de bacterias en el colon, y por lo tanto mejora la salud del huésped. Estos ingredientes son no digeribles en el sentido de que no se descomponen ni se absorben -en el estómago o en el intestino delgado y por lo tanto pasan intactos al colon, donde son selectivamente fermentados por las bacterias benéficas. Los ejemplos de prebióticos incluyen ciertos oligosacáridos , tales como fructooligosacáridos (FOS) y galactooligosacáridos (GOS) .
Se sabe que la leche humana contiene una mayor cantidad de oligosacáridos indigeribles que la leche de la mayoría de los otros animales. De hecho, los oligosacáridos indigeribles representan el tercer mayor componente sólido (después de la lactosa y los lípidos) en la leche materna, ocurriendo a una concentración de 12-15 g/1 en el calostro y de 5-8 g/1 en la leche madura. Los oligosacáridos de la leche humana son muy resistentes a la hidrólisis enzimática, lo que indica que estos oligosacáridos pueden desplegar funciones esenciales no directamente relacionadas con su valor calorífico.
A medida que la composición de la leche humana se comprende mejor, también se ha propuesto añadir prebióticos a las fórmulas para infantes. Por ejemplo, varias fórmulas para infantes suplementadas con prebióticos tales como mezclas de fructooligosacáridos y galactooligosacáridos, están comercialmente disponibles. Sin embargo, estas mezclas se aproximan sólo burdamente a la mezcla de oligosacáridos en la leche humana. En la leche humana se han detectado arriba de 100 componentes oligosacáridos diferentes, algunos de los cuales hasta ahora no se han detectado para nada en leches de animales tales como la leche de bovino, o se han detectado sólo en pequeñas cantidades. Los ejemplos de las clases de oligosacáridos de la leche humana que están presentes en la leche bovina y en el calostro sólo en cantidades muy pequeñas o no lo están para nada, son los oligosacáridos sialilados y fucosilados.
También han sido propuestas fórmulas para infantes que contienen ambos de probióticos y prebióticos, en la búsqueda continua para producir fórmulas para infantes que repliquen tan cercanamente como sea posible la composición y la eficacia de la leche humana. Por ejemplo, en el documento WO 2005/000748 se propone suplementar una fórmula infantil con una mezcla de la cepa Bifidobacterium breve, galactooligosacáridos y fructooligosacáridos (inulina) . Se reivindica que la mezcla, que se define como simbiótica, regula la población de Bifidobacterium en el colon de los infantes que consumen la fórmula suplementada , hasta una población más "parecida a la infantil", esto es, inferior en las especies Bifidobacterium catenulatum , Bifidobacterium pseudocatenulatum y Bifidobacterium adolescentis y más alta en las especies Bifidobacterium infantis , Bifidobacterium breve y Bifidobacterium longum. También se declara que la mezcla es útil para la prevención o el tratamiento de una condición inmune.
embargo, permanece la necesidad de preparaciones que comprendan una mezcla de un probiótico y un prebiótico específicamente diseñada para mejorar la eficiencia y la eficacia del probiótico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Ahora, sorprendentemente, se ha descubierto que una mezcla prebiótica que comprende de 5-70% por peso de al menos un oligosacárido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que comprende GalNAcal, 3Gai i, 4Glc y
Gaipi, 6GalNAcal, 3Gai i, 4Glc, de 20-90% por peso de al menos un oligosacárido neutro seleccionado de entre el grupo que comprende Gal l,6Gal, Gal31, 6Galpl, 4Glc Gaipi , 6Gaipi , 6Glc, Gai i, 3Gal 1, 3Glc, Gal31, 3Gai i, 4Glc, Gai i, 6Gai i, 6Gai i, 4Glc, Gal^l, 6Ga^l, 3Ga^l, 4Glc
Galpl, 3Ga^l, 6Gal(31, 4Glc y Ga^l, 3Gai i, 3Galpl, 4Glc y del 5-50% por peso de al menos un oligosacárido sialilado seleccionado de entre el grupo que comprende NeuAca2, 3Gaipi, 4Glc y NeuAco¡2 , 6Gai i , 4Glc, es altamente eficaz para mejorar los efectos benéficos y la eficiencia de las bacterias probióticas, coadministradas con la mezcla prebiótica .
De acuerdo con lo anterior, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una preparación que comprende una cepa de bacterias probióticas y una mezcla prebiótica que comprende de 5-70% por peso de al menos un oligosacárido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que comprende GalNAcal, 3Gaipi, Glc y Gaipi, 6GalNAco¡l, 3Gaipi, 4Glc, de 20-95% por peso de al menos un oligosacárido neutro seleccionado de entre el grupo que comprende Gaipi,6Gal, Gaipi, 6Gaipi, 4Glc Gaipi, 6Gaipi, 6Glc, Gaipi, 3Gaipi, 3Glc, Galpl, 3Gaipi, 4Glc,
Gaipi, 6Gaipi, 6Galpl, 4Glc, Gaipi, 6Gaipi, 3Gaipi, 4Glc Gaipi, 3Gaipi, 6Galpl, 4Glc y Galpl, 3Gaipi, 3Gaipi, 4Glc y del 2-50% por peso de al menos un oligosacárido sialilado seleccionado de entre el grupo que comprende NeuAc 2, 3Galpl, 4Glc y NeuAca2 , 6Gal[31 , 4Glc .
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona el uso de una cepa bacterial probiótica y de una mezcla prebiótica que comprende de 5-70% por peso de al menos un oligosacárido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que comprende GalNAcal, 3Gaipi, 4Glc y Gaipi, 6GalNAcal, 3Gaipi, 4Glc, de 20-95% por peso de al menos un oligosacárido neutro seleccionado de entre el grupo que comprende Gaipi, 6Gal, Galpl, 6Gaipi, 4Glc Gaipi , 6Gaipi , 6Glc, Gaipi, 3Gaipi, 3Glc, Gaipi, 3Gaipi, 4Glc,
Gaipi, 6Galpl, 6Gaipi, 4Glc, Gaipi, 6Gaipi, 3Gaipi, 4Glc Galpl, 3Gaipi, 6Gaipi, 4Glc y Gaipi, 3Gaipi, 3Galpl, 4Glc y del 2-50% por peso de al menos un oligosacárido sialilado seleccionado de entre el grupo que comprende NeuAca2, 3Galpl, 4Glc y NeuAca2, 6Gai i, 4Glc, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de infecciones patógenas del tracto gastrointestinal .
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona el uso de una cepa bacterial probiótica y de una mezcla prebiótica que comprende de 5-70% por peso de al menos un oligosacárido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que comprende GalNAcal, 3Gaipi, 4Glc y
Gaipi, 6GalNAcal, 3Gaipi, Glc, de 20-95% por peso de al menos un oligosacárido neutro seleccionado de entre el grupo que comprende Gal 1,6Gal, Gaipi, 6Ga^l, 4Glc Ga^l, 6Gal^l, 6Glc, Gai i, 3Gal l, 3Glc, Gai i , 3Gaipi , 4Glc,
Gaipi, 6Gal l, 6Ga^l, 4Glc, Gal l, 6Gal l, 3Gai i, 4Glc
Gai i, 3Gal l, 6Gaipi, 4Glc y Galpl, 3Gal l, 3Gal l, 4Glc y del 2-50% por peso de al menos un oligosacárido sialilado seleccionado de entre el grupo que comprende NeuAca2, 3Gal31, 4Glc y NeuAca2, 6Gaipi, 4Glc, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una condición inmune.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de una cepa bacterial probiótica y de una mezcla prebiótica que comprende de 5-70% por peso de al menos un oligosacárido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que comprende GalNAc l , 3Ga^l , 4Glc y
Gaipi, 6GalNAcal, 3Gaipi, 4Glc, de 20-95% por peso de al menos un oligosacárido neutro seleccionado de entre el grupo que comprende Gai i,6Gal, Tß?ß?, 6Gai i, 4Glc Gai i, 6Gaipi, 6Glc, Ga^l, 3Ga^l, 3Glc, GaU^l, 3Ga^l, 4Glc, Gaipi, 6Gal31, 6Ga^l, 4Glc, Ga^l, 6Ga^l, 3Gaipi, 4Glc
Ga^l, 3Ga^l, 6Ga^l, 4Glc y GaU^l, 3Ga^l, 3Ga^l, 4Glc y del 2-50% por peso de al menos un oligosacárido sialilado seleccionado de entre el grupo que comprende NeuAca2, 3Ga^l, 4Glc y NeuAca2, 6Ga^l, 4Glc, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior .
En un quinto aspecto, la invención proporciona un método para la prevención o el tratamiento de infecciones patógenas del tracto gastrointestinal en un sujeto con la necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica de una preparación que comprende una cepa bacterial probiótica y una mezcla prebiótica que comprende de 5-70% por peso de al menos un oligosacárido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que comprende GalNAcal, 3Galpl, Glc y Galpl, 6GalNAcal, 3Gai i, 4Glc, de 20-95% por peso de al menos un oligosacárido neutro seleccionado de entre el grupo que comprende Gai i,6Gal, Galpl, 6Ga^l, 4Glc Gai i , 6Ga^l , 6Glc, Gaipi, 3Ga^l, 3Glc, Gaipi, 3Gai i, 4Glc, Gaipi, 6Gai i , 6Gai i , Glc,
Gaipi, 6Gai i, 3Galpl, 4Glc Galpl, 3Ga^l, 6Gal l, 4Glc y
Ga^l, 3Galpl, 3Ga^l, 4Glc y del 2-50% por peso de al menos un oligosacárido sialilado seleccionado de entre el grupo que comprende NeuAca2, 3Gaipi, 4Glc y NeuAca2 , 6Ga^l , 4Glc .
En un sexto aspecto, la invención proporciona un método para la prevención o el tratamiento de una condición inmune en un sujeto con la necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica de una preparación que comprende una cepa bacterial probiótica y una mezcla prebiotica que comprende de 5-70% por peso de al menos un oligosacárido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que comprende GalNAc l, 3Ga^l, 4Glc y Ga^l, 6GalNAcal, 3Ga^l, 4Glc, de 20-95% por peso de al menos un oligosacárido neutro seleccionado de entre el grupo que comprende Gaipi,6Gal, Gaipi, 6Ga^l, 4Glc Galpl, 6Ga^l, 6Glc, Gaipi, 3?3?ß1, 3Glc, Gaipi, 3Ga^l, 4Glc,
Galpl, 6Gaipi, 6Gaipi, 4Glc, Gaipi, 6Galpl, 3Galpl, 4Glc Galpl, 3Gaipi, 6Gaipi, 4Glc y Galpl, 3Gaipi, 3Gaipi, 4Glc y del 2-50% por peso de al menos un oligosacárido sialilado seleccionado de entre el grupo que comprende NeuAca2, 3Galpl, 4Glc y NeuAca2 , 6Gal 1 , 4Glc .
En un séptimo aspecto, la invención proporciona un método para la prevención o el tratamiento de una infección del tracto respiratorio superior en un sujeto con la necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica de una preparación que comprende una cepa bacterial probiótica y una mezcla prebiótica que comprende de 5-70% por peso de al menos un oligosacárido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que comprende GalNAcal, 3Ga^l, 4Glc y Gai i, 6GalNAcal, 3Ga^l, 4Glc, de 20-95% por peso de al menos un oligosacárido neutro seleccionado de entre el grupo que comprende Gai i,6Gal, Gal31, 6Gai i, 4Glc GaJ^l, 6Gaipi, 6Glc, Gai i, 3Ga^l, 3Glc, Gal l, 3Gai i, 4Glc, Gal l, 6Gai i, 6Ga^l, 4Glc,
Gal l, 6Gai i, 3Gaipi, 4Glc Gai i, 3Gal l, 6Gai i, 4Glc y
Gai i, 3Ga^l, 3Ga^l, 4Glc y del 2-50% por peso de al menos un oligosacárido sialilado seleccionado de entre el grupo que comprende NeuAca2, 3Galpl, 4Glc y NeuAca2 , 6Ga^l , 4Glc .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra el efecto protector de la preparación de la invención contra la toxina A de Clostridium difficile comparado con el efecto protector dado por los componentes de la composición, solos. Los datos mostrados representan la media +/- SEM. *p<0.05 (prueba t) versus la protección acumulativa dada por la cepa bacterial probiótica y la mezcla prebiótica, solas.
la Figura 2 muestra el efecto protector contra la toxina A de Clostridium difficile conferido por las cepas bacteriales probióticas usadas en la Figura 1 en combinación con varios prebióticos diferentes conocidos en la técnica. Los datos mostrados representan la media +/-SEM. * p<0.5 (prueba t) vs la protección acumulativa dada por la bacteria sola + 3SL solo.
La Figura 3 compara el conteo de Bifidobacterium breve en el intestino delgado de ratones gnotobióticos a los que se administró una microbiota infantil humana y se alimentó con la preparación de la invención, con los conteos de Bifidobacterium breve en ratones alimentados con los componentes de la preparación, solos. Se indican conteos de B. breve en el intestino delgado (yeyuno) después de dos semanas de tratamiento con la mezcla prebiotica (CMOS-GOS) en la dieta y Bifidobacterium lactis CNC 1-3446 (NCC 2818) en el agua. Significancia mediante prueba t no pareada (p<0.05): * diferencia significativa con el grupo de control (CTR) ; ** diferencia significativa con la suma de la mezcla prebiotica más el probiótico.
la Figura 4 compara el conteo de Staphylococci en las heces de ratones gnotobióticos a los que se administró microbiota infantil humana y se alimentó con la preparación de la invención, con los conteos de Staphylococci en ratones alimentados con los componentes de la preparación, solos . Se indican conteos de Staphylococci en las heces después de 2 semanas de tratamiento con la mezcla prebiotica (CMOS-GOS) en la dieta y Bifidobacterium lactis CNCM 1-3446 (NCC 2818) en el agua. Significancia mediante prueba t no pareada (p<0.05): * diferencia significativa con el grupo de control (CTR) ; ** diferencia significativa con la suma de la mezcla prebiotica más el probiótico.
la Figura 5 compara el conteo de Clostridium perfringens en el intestino delgado de ratones a los que se administró microbiota infantil humana y se alimentó con la preparación de la invención, con los conteos de Clostridium perfringens en los ratones alimentados con los componentes de la preparación, solos. Se indican conteos de Clostridium perfringens en las heces después de 2 semanas de tratamiento con la mezcla prebiótica (CMOS-GOS) en la dieta y Bifidobacterium lactis CNCM 1-3446 (NCC 2818) en el agua. Significancia mediante prueba t no pareada (p<0.05): * diferencia significativa con el grupo de control (CTR) . y
las Figuras 6A a 6H compara la actividad metabólica relativa de la Bifidobacterium longum residentes durante un periodo de dos semanas en ratones libres de gérmenes a los que se administró microbiota infantil humana y se alimentó con la preparación de la invención, con la actividad metabólica relativa de la Bifidobacterium longum en los ratones alimentados con los componentes de la preparación, solos, indican actividad metabólica relativa con la media y el intervalo entre cuartil (Figuras 6A, 6B, 6C, 6D) y la media con la desviación estándar (Figuras 6E, 6F, 6G, 6H) de la B. longum residente a través del tiempo de establecimiento de la microbiota. Se representan el grupo de control (Figuras 6A, 6E) , el grupo con la mezcla prebiótica (Figuras 6B, 6F) , el grupo con Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724 (NCC 4007) (Figuras 6C, 6G) y el grupo con la preparación de acuerdo con la invención (Figuras 6D, 6H) . (N = de 9 a 10) DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En la presente especificación, las siguientes palabras dan una definición que debe ser tomada en cuenta cuando se lean y se interpreten la descripción, los ejemplos y las reivindicaciones: "microbiota intestinal bifidogénica" se refiere, para infantes, a una microbiota intestinal que está dominada por Bifidobacterias tales como Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis , y Bifidobacterium longum para la exclusión de poblaciones apreciables de especies tales como Bacteroides, Clostridia y Estreptococos, y que es generalmente comparable con la encontrada en los infantes amamantados;
"infante" significa un niño o niña por debajo de los 12 meses de edad;
"fórmula para infantes" significa un producto alimenticio diseñado para la nutrición completa de los infantes durante los primeros cuatro a seis meses de vida y como un complemento de otros productos alimenticios hasta la edad de 12 meses;
"oligosacárido N-acetilado" significa un oligosacárido que tiene un residuo de N-acetilo;
NCC designa la Colección de Cultivos Nestlé;
"oligosacárido neutro" significa un oligosacárido que no tiene carga ni residuo de N-acetilo;
"bacteria probiótica" significa preparaciones celulares microbiales o componentes de células microbiales con un efecto benéfico en la salud o el bienestar del huésped (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al "Probiotics: how should they be defined" Trend Food Sci . Technol. 1999:10 107-10);
"prebiótico" significa un ingrediente de alimento no digerible que afecta de manera benéfica al huésped estimulando selectivamente el desarrollo y/o la actividad de una o de un número limitado de bacterias en el colon y que por lo tanto mejora la salud del huésped. (Gibson y Roberfroid "Dietary odulation of the Human Colonic Microbiota: Introducing the Concept of Prebiotics" J. Nutr 125: 1401 - 1412) ;
"oligosacárido" significa un carbohidrato que tiene un grado de polimerización (DP) en la escala de 2 a 20 inclusive, pero que no incluye lactosa; y
"oligosacárido sialilado" significa un oligosacárido que tiene un residuo de ácido siálico con carga asociada.
Preferiblemente, la mezcla prebiótica comprende de 10-70% por peso de los oligosacáridos N-acetilados, de 20-80% por peso de los oligosacáridos neutros y de 10-50% por peso de los oligosacáridos sialilados. Más preferiblemente, la mezcla prebiótica comprende de 15-40 % por peso de los oligosacáridos N-acetilados, de 40-60% por peso de los oligosacáridos neutros y de 15-30% por peso de los oligosacáridos sialilados. Una mezcla prebiótica particularmente preferida comprende 30% por peso de los oligosacáridos N-acetilados, 50% por peso de los oligosacáridos neutros y 20% por peso de los oligosacáridos sialilados.
Alternativamente, la mezcla puede comprende convenientemente de 5-20% por peso del o de los N-oligosacáridos N-acetilados especificados, de 60-95% por peso del o de los oligosacáridos neutros especificados y de 2-30% por peso del o de los oligosacáridos sialilados especificados .
La mezcla prebiótica de la invención puede ser preparada a partir de una o más leches animales. La leche puede obtenerse de cualquier mamífero, en particular de vacas, cabras, búfalos, caballos, elefantes, camellos u ovej as .
Alternativamente, la mezcla prebiótica puede prepararse comprando y mezclando los componentes individuales. Por ejemplo, los galactooligosacáridos sintetizados tales como Gaipi, 6Gaipi, 4Glc
Galpl, 6Galpl, 6Glc, Gaipi, 3Galpl, 4Glc, Galpl, 6Galpl, 6Gaipi, 4Glc, Gaipi, 6Gaipi, 3Gaipi, 4Glc y
Gaipi, 3Gaipi, 6Gaipi, 4Glc, y mezclas de los mismos, están comercialmente disponibles bajo las marcas registradas Vivinal ® y Elix'or ®. Otros proveedores de oligosacáridos son Dextra Laboratories, Sigma-Aldrich Chemie GmbH y Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Alternativamente, las glicosiltransferasasa específicas, tales como las galactosiltransferasas, pueden ser usadas para producir oligosacáridos neutros. Los oligosacáridos N-acetilados pueden prepararse mediante la acción de glucosaminidasa y/o galactosaminidasa en la N-acetil-glucosa y/o la N-acetil galactosa. Igualmente, las N-acetil-galactosil transferasas y/o las N-acetil-glicosil transferasas pueden ser usadas para este propósito. Los oligosacáridos N-acetilados también pueden ser producidos por tecnología de fermentación usando las enzimas respectivas (recombinantes o naturales) y/o por fermentación microbial. En el último caso, los microbios pueden, o bien expresar sus enzimas y sustratos naturales, o pueden ser construidos para que produzcan los sustratos y enzimas respectivos. Pueden usarse cultivos microbiales únicos o cultivos mezclados. La formación del oligosacárido N-acetilado puede ser iniciada mediante sustratos aceptantes iniciando a partir de cualquier grado de polimerización (DP) desde DP = 1 en adelante. Otra opinión es la conversión química de cetohexosas (p. ej . , fructosa) ya sea libres o unidas a un oligosacárido (p. ej . , lactulosa) en N-acetilhexosamina o una N-acetilhexosamina que contenga oligosacáridos como se describe en rodnigg, T. M. ; Stutz, A.E. (1999) Angew. Chem. Int. Ed. 38:827-828.
Los oligosacáridos sialilados 31 sialil-lactosa y 61 sialil-lactosa pueden ser aislados mediante tecnología cromatográfica o de filtración a partir de una fuente natural tal como leches de animales. Alternativamente, también pueden producirse mediante biotecnología usando sialiltransferasas específicas ya sea por tecnología de fermentación basada en enzimas (enzimas recombinantes o naturales) o mediante tecnología de fermentación microbial. En el último caso, los microbios pueden, o bien expresar sus enzimas y sustratos naturales, o bien pueden ser construidos para que produzcan los sustratos y enzimas respectivos. Pueden usarse cultivos microbiales únicos o cultivos mezclados. La formación de sialiloligosacárido puede ser iniciada mediante sustratos aceptantes iniciando a partir de cualquier grado de polimerización (DP) , desde DP = 1 en adelante.
La cepa bacterial puede seleccionarse de entre cualquier cepa que satisfaga la definición de un probiotico y que tenga una vida de anaquel aceptable para el producto en el que va a incorporarse la preparación de la invención. Por ejemplo, se requiere que las fórmulas para infantes permanezcan estables y efectivas hasta durante 36 meses. Por supuesto, la preparación de la invención no necesita ser incorporada en otro producto tal como un producto alimenticio, sino que puede ser ingerida o mezclada con un excipiente adecuado en la forma de un polvo o una cápsula o ser comprimida en tabletas, por ejemplo. La cepa bacterial probiótica es preferiblemente un lactobacilo o una bifidobacteria . Se usan preferiblemente cepas que producen solamente ácido láctico L(+). Los ejemplos de las especies preferidas de Lactobacillus son Lactobacillus rhamnosus , Lactobacillus paracasei y Lactobacillus reuteri . Las cepas particularmente preferidas son Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103, Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724, Lactobacillus reuteri ATCC 55730 y Lactobacillus paracasei CNC 1-2116. Los ejemplos de especies de Bifidobacterium preferidas son Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium breve y Bifidobacterium longum. Las cepas particularmente preferidas son la cepa de B. Lactis vendida por The Christian Hansen Company de Dinamarca bajo la marca registrada Bbl2 y Bifidobacterium longum ATCC BAA-999 que se obtiene en orinaga Milk Industry Co. Ltd. de Japón bajo la marca registrada BB536.
La preparación de la invención puede proporcionar entre 102 y 1010 cfu de bacterias probióticas por cada gramo de la mezcla prebiótica.
En un aspecto preferido de la invención, la preparación arriba descrita se incorpora en un producto de alimento. En el contexto de la presente invención, el término "producto de alimento" se entiende que abarca cualquier materia consumible. Por lo tanto, puede ser un producto diseñado para ser consumido por humanos, en particular la fórmula para infantes, leche para el desarrollo, y similares. Sin embargo, el consumo de la preparación no se restringe a los infantes y niños. En particular, la preparación de la invención puede ser incorporada en leche deshidratada o en mezclas de cereales.
Si la preparación de la invención se va a incorporar en la fórmula para infantes u otra composición nutricional con base de leche, la composición puede ser preparada de cualquier manera adecuada que se conozca en la técnica. Por ejemplo, una fórmula para infantes puede prepararse mezclando juntos la fuente de proteina, cualesquiera carbohidratos distintos de lactosa y la fuente de grasa, en proporciones apropiadas. Si se desea, pueden añadirse emulsificantes . En este punto pueden agregarse vitaminas y minerales, pero usualmente se agregan después para evitar la degradación térmica. Cualesquiera vitaminas lipofilicas, emulsificantes y similares pueden ser disueltos en la fuente de grasa antes del mezclado. Entonces puede mezclarse agua, preferiblemente agua que se haya sometido a osmosis inversa, para formar una mezcla liquida . Entonces la mezcla liquida puede ser tratada térmicamente para reducir las cargas bacteriales. Por ejemplo, la mezcla liquida puede ser rápidamente calentada hasta una temperatura en la escala de aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 110°C durante aproximadamente 5 segundos hasta aproximadamente 5 minutos . Esto puede realizarse por inyección de vapor o por intercambiador de calor, p. ej . , un intercambiador de calor de placa.
Luego la mezcla liquida puede ser enfriada hasta aproximadamente de 60°C hasta aproximadamente 85°C, por ejemplo por enfriamiento instantáneo. Luego la mezcla liquida puede ser homogeneizada, por ejemplo en dos etapas a aproximadamente 7 MPa hasta aproximadamente 40 MPa en la primera etapa, y de aproximadamente 2 MPa hasta aproximadamente 14 MPa en la segunda etapa. Luego la mezcla homogeneizada puede ser nuevamente enfriada para añadir cualesquiera componentes sensibles al calor, tales como vitaminas y minerales. El pH y el contenido de sólidos de la mezcla homogeneizada se estandarizan convenientemente en este punto.
La mezcla homogeneizada se transfiere a un aparato de secado adecuado, tal como secador por aspersión o liofilizador , y se convierte en polvo. El polvo debería tener un contenido de humedad de menos de aproximadamente 5% por peso.
La preparación de la invención puede hacerse por adelantado y añadirse directamente a la composición nutricional mediante mezclado en seco. Sin embargo, preferiblemente los componentes individuales de la preparación se añaden por separado a la composición nutricional, en cuyo caso la mezcla prebiótica se agrega preferiblemente en la fase liquida inmediatamente antes del secado y la cepa de material probiótico se añade preferiblemente a la composición secada, mediante mezclado en seco.
La cepa probiótica bacterial seleccionada puede ser cultivada de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica y preparada para la adición a la fórmula para infantes mediante liofilización o por secado por aspersión, por ejemplo. Alternativamente, las cepas bacteriales pueden ser compradas ya preparadas de una manera adecuada, a proveedores especializados, tales como Christian Hansen y Morinaga, para su adición a productos de alimento tales como una fórmula para infantes.
Si la mezcla prebiótica ha sido preparada a partir de una leche animal, por ejemplo como se describe abajo, y está diseñada para añadirla a una fórmula para infantes, puede ser conveniente añadirla sin remover antes toda la lactosa. Como la fórmula para infantes contiene un componente de carbohidrato que con frecuencia está total o parcialmente constituido por lactosa, será aparente para la persona con experiencia en la técnica que la cantidad de carbohidrato en la fórmula para infantes necesitará ajustarse para tomar en cuenta el carbohidrato adicional que se agregará con la mezcla prebiotica. La concentración final de la preparación de la invención en el producto o la fórmula de alimento para bebés o infantes es preferiblemente de 0.3 a 6.0%, preferiblemente de 0.75 a 4.0% por peso de materia seca. Esto corresponde a una concentración de desde 0.2 hasta 8 gramos por litro, preferiblemente de 1 a 5 g/1 de fórmula reconstituida. Sin embargo, estas cantidades no deberían considerarse como limitantes y deberían adaptarse a la población meta, por ejemplo con base en el peso y la edad o en la salud del bebé o el infante. Preferiblemente, la fórmula o el alimento que contiene la mezcla de oligosacárido de la invención, se da al bebé con cada alimento.
Además de la preparación de la invención, un producto de alimento tal como una fórmula infantil puede comprender uno o más oligosacáridos adicionales que se añaden por separado hasta un contenido de oligosacárido de 10 g/l de fórmula reconstituida o liquida.
Aunque se prefiere suplementar los productos de alimento específicamente dirigidos hacia la nutrición del infante o del bebé, también puede ser benéfico suplementar productos de alimento no específicamente dirigidos, o dirigidos a la población adulta. Por ejemplo, las mezclas de oligosacáridos de la invención pueden ser incorporadas en productos de nutrición para el cuidado de la salud y productos nutricionales para la vejez. Tales productos de alimento pueden incluir mezclas para bebidas con base de leche, yogures, productos fermentados con base de leche, y helados, así como productos basados en cereal, entre otros.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la mezcla prebiótica en la preparación de la invención mejora de manera sinérgica las propiedades anti patógenas e inmunomoduladoras del probiótico para producir un efecto terapéutico que es marcadamente superior al de la mezcla de, por ejemplo, el mismo probiótico con un único prebiótico. Las preparaciones de la invención y los productos de alimento que las contienen son por lo tanto adecuados para la prevención y el tratamiento de infecciones gastrointestinales causadas por patógenos, particularmente patógenos bacteriales, asi como infecciones del tracto respiratorio superior tales como la otitis media. Los productos de alimento que contienen preparaciones de acuerdo con la invención son por lo tanto especialmente adecuados para poblaciones vulnerables, tales como los bebés y los ancianos .
Además, las preparaciones de la invención son adecuadas para estimular las defensas inmunes por ejemplo mejorando la respuesta a las vacunas y reduciendo la duración y la severidad de las infecciones, asi como para la prevención y el tratamiento de condiciones relacionadas con el mal funcionamiento del sistema inmune en infantes y niños jóvenes, tales como hipersensibilidad al alimento, eczema, rinitis alérgica, dermatitis atópica y otras enfermedades atópicas.
Otra ventaja de las preparaciones de la invención es que promueven el establecimiento de una microbiota intestinal bifidogénica en los infantes, al mejorar la actividad metabólica relativa de las especies de Bifidobacterias que dominan tal microbiota intestinal en los infantes. La invención se ilustrará ahora con referencia a los ejemplos siguientes.
EJEMPLO 1
200,000 litros de un permeado de ultrafiltración de suero de leche son preconcentrados hasta el 22% (p/p) de total de sólidos (TS) , pasteurizados a aproximadamente 75°C durante aproximadamente 30 segundos y luego concentrados por evaporación a 60°C hasta alcanzar un TS de 59% (p/p) · El liquido es enfriado en un cristalizador a una velocidad de 2°C por hora durante un periodo de 24 horas para cristalizar la lactosa. La lactosa cristalizada se lava y luego se elimina mediante un escurridor. El liquido remanente es clarificado a través de un decantador. Los 77,000 litros al 17.7% de TS obtenidos del clarificador son reconcentrados por evaporación a 60°C hasta alcanzar un TS de 55% (p/p) y sometidos a un segundo paso de cristalización de la lactosa bajo las mismas condiciones anteriores. Los 29,000 litros al 20.5% de TS de licor asi obtenidos se desmineralizan mediante una combinación de electrodiálisis e intercambio iónico de una manera conocida per se, produciendo 28,500 litros de un licor desmineralizado al 90% a 17.3% de TS. Este licor, que contiene aproximadamente 1.5 gramos por litro de una mezcla de aproximadamente 30% por peso de GalNacal, 3Gaipi, 4Glc y Gai i, 6GalNAc l, 3Gai i, 4Glc, 50% por peso de Gai i, 6Gal 1, 4Glc y Gai i , 3Ga^l , 4Glc y 20% por peso de NeuAca2, 3Gaipi, 4Glc y NeuAca2 , 6Gai i , 4Glc, dependiendo del material de inicio, puede ser o bien añadido directamente a un producto de alimento tal como una fórmula para infantes o puede ser mayormente concentrado de una manera conocida per se por los expertos en la técnica.
Por ejemplo-, la lactosa remanente en el licor puede ser hidrolizada en glucosa y galactosa y estos monosacáridos pueden ser, o bien removidos por nanofiltración o, si se desea, la galactosa puede ser al menos parcialmente polimerizada por ejemplo mediante la acción de la ß-galactosidasa para producir galactooligosacáridos que también serán retenidos por la membrana de nanofiltración .
EJEMPLO 2
100 kg de la mezcla prebiótica producida de acuerdo con el Ejemplo 1, al 50% de TS, se calientan a 60°C en un tanque estándar y el pH se ajusta a 6 hasta 6.5. Se añaden 4.5 mg de lactasa F (Amano, Japón) por gramo de TS y la mezcla se mantiene a 60°C durante tres horas. Luego se eleva la temperatura hasta los 110°C durante 11 segundos mediante inyección directa de vapor para inactivar la enzima. El liquido resultante contiene aproximadamente 100 gramos por litro de una mezcla de aproximadamente 10% por peso de GalNacal, 3Gaipi, 4Glc y Gaipi, 6GalNAc l, 3Gaipi, 4Glc, 87% por peso de Gaipi, 6Gaipi, 6Glc, Gaipi , 6Gai i , Glc y Gaipi, 3Gai i, 4Glc y 3% por peso de NeuAca2 , 3Gaipi , 4Glc y NeuAco¡2, 6Gaipi, 4Glc. Esto también puede ser añadido directamente a un producto de alimento tal como una fórmula para infantes o puede ser mayormente concentrado como se describió arriba.
EJEMPLO 3
Abajo se da un ejemplo de la composición de una fórmula para infantes que contiene una preparación de acuerdo con la presente invención.
EJEMPLO 4
Se realizaron experimentos in vitro para comparar la eficacia de las preparaciones de acuerdo con la invención usando dos cepas diferentes de bacterias probióticas, con la eficacia de las mezclas de las mismas bacterias probióticas y otros prebioticos, en la prevención de infecciones patógenas. Se seleccionó la toxina A de Clostridium difficile como una toxina representativa de las bacterias patógenas.
Se incubaron monocapas de células epiteliales T84 intestinales en charolas de pozos trans, con: (i) un probiótico solo, (ii) un prebiótico solo, o (iii) una combinación de probiótico y prebiótico. Después de una preincubación durante 2 horas a 37°C, 5% de C02, las células T84 fueron retadas con la toxina A de C. difficile a una concentración de 100 ng/ml . La resistencia eléctrica trans epitelial (TER) , que sirvió como un marcador para evaluar la protección contra la acción de la toxina A, se monitoreó a intervalos regulares por hasta 24 horas. Se calculó un registro de protección normalizada.
Las cepas bacteriales probióticas fueron L. paracasei (CNCM 1-2116) y L. rhamnosus (ATCC 53103) . Ambas cepas se usaron a concentraciones finales de 108 cfu/1.
Los prebioticos usados fueron la mezcla prebiótica que aquí se describe a 1 g/1; fructooligosacáridos (Raftilosa P95, Orafti, Bélgica) ; galactooligosacáridos (Vivinal GOS, DOMO; Países Bajos) y sialilactosa (Kyowa Hakko Kogyo, Japón) a 10 g/1.
Los resultados se muestran en las Figuras 1 y 2. La Figura 1 compara los resultados obtenidos con el probiótico solo, la mezcla de prebiótico sola y la preparación de la invención para dos cepas probióticas. La Figura 2 compara los resultados obtenidos con las mismas cepas probióticas usadas en la Figura 1 y fructooligosacáridos a 20 g/1; galactooligosacáridos a 20 g/1 y sialilactosa a 10 g/1. Se usó como control lactosa (Sigma) a 20 g/1.
A partir de la Figura 1, se puede ver que las preparaciones de la invención tuvieron un efecto sinérgico significativo contra la toxina A de C. difficile en comparación con el proporcionado por los componentes individuales (es decir, la mezcla prebiótica y la cepa probiótica) solos. A partir de la Figura 2, puede verse que no se logró un efecto comparable cuando se probaron las mismas cepas probióticas bacteriales en combinación con fructooligosacáridos, galactooligosacáridos, o sialilactosa de manera individual. Puede verse que se logró protección moderada usando L. rhamnosus en combinación con sialilactosa, pero sólo a 10 g/1 y no a 1 g/1 como con la preparación de la invención.
EJEMPLO 5
Se realizaron experimentos in vivo para comparar los efectos en la microbiota intestinal de la suplementación con la mezcla de prebiótico sola, con un probiótico de Bifidobacterium lactis sola y con una preparación de acuerdo con la invención, en un modelo de animal gnotobiótico de la microbiota infantil humana.
A ratones libres de gérmenes se les administró un modelo de microbiota infantil humana y la microbiota se dejó establecer por si misma durante dos semanas. Luego los ratones fueron divididos en cuatro grupos: - un primer grupo que recibió 3% por peso de la mezcla prebiótica sola en su alimento, un segundo grupo que recibió Bifidobacterium lactis CNCM 1-3446 (NCC 2818) en su agua para beber, un tercer grupo que recibió ambos del alimento suplementado y el agua suplementaria con el probiótico y un cuarto grupo de control. Se monitoreó la microbiota fecal durante el curso del estudio (dos semanas), periodo al final del cual los animales fueron sacrificados y también se investigó la microbiota del intestino delgado.
Los resultados se muestran en las Figuras 3, 4 y 5. A partir de estas Figuras, puede verse que una microbiota intestinal bifidogénica , evidenciada por los conteos de Bifidobacterium breve en el intestino delgado
(Figura 3) y una disminución de los conteos disminuidos de Staphylococci y Clostridium perfringens en las heces
(Figuras 4 y 5) , son promovidas de manera sinérgica por la preparación de acuerdo con la invención, comparada con sus componentes individuales.
EJEMPLO 6
Se realizaron experimentos in vivo para comparar los efectos en el establecimiento y la actividad metabólica de Bifidobacterium longum en el tracto gastrointestinal de los ratones libres de gérmenes de la suplementacion con la mezcla de prebiótico sola, con una cepa de Lactobacillus rhamnosus sola y con una preparación de acuerdo con la invención .
A ratones libres de gérmenes se les administró un modelo de microbiota infantil humana y se monitoreó el establecimiento a lo largo del tiempo mediante conteo de placa y mediante la evaluación de los niveles de rARN 16S que indicaban la actividad metabólica. Se amplificó el rARN 16S por reacción de cadena de polimerasa, se separaron los productos en un gel de gradiente desnaturalizado y se cuantificaron con relación a los niveles constantes de rARN 16S de E. coli que sirvieron como un estándar interno. Se compararon los siguientes tratamientos: - dieta de control y bebida de control (agua) ; dieta de control suplementada con 3% de la mezcla prebiótica y agua; dieta de control y Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724 (NCC 4007) en el agua para beber; dieta de control suplementada con 3% de la mezcla prebiótica y Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724 en el agua para beber.
Los resultados se muestran en las Figuras 6A a 6H. La preparación de acuerdo con la invención estimuló de manera sinérgica la actividad metabólica general de la Bifidobacterium longum residente durante el establecimiento de la microbiota infantil humana en los ratones libres de gérmenes. Los conteos de la microbiota de bebé humano B. longum residente estuvieron a niveles similares después de 14 días en el grupo de control y en los grupos que recibieron el probiótico y la mezcla prebiótica solos, mientras que la actividad metabólica relativa aumentó sinérgica y significativamente en el grupo al que se dio la preparación de acuerdo con la invención (Figura 6D, en comparación con las Figuras 6A, 6B, 6C) .
Claims (19)
1. Preparación que comprende una cepa bacterial probiótica y una mezcla prebiotica que comprende de 5-70% por peso de al menos un oligosacárido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que comprende GalNAcal, 3Gaipi, Glc y Gaipi, 6GalNAcal, 3Gai i, 4Glc, de 20-95% por peso de al menos un oligosacárido neutro seleccionado de entre el grupo que comprende Gaipi,6Gal, GaJ^l, 6Gai i, 4Glc Ga^l, 6Galpl, 6Glc, Gal l, 3Ga^l, 3Glc, Gal 1, 3Gaipi, 4Glc, Gaipi, 6Gai i, 6Gaipi, 4Glc,
Gal l, 6Gal 1, 3Gaipi, 4Glc Ga^l, 3Gal^l, 6Ga^l, 4Glc y
Ga^l, 3Gai i, 3Gai i, 4Glc y del 2-50% por peso de al menos un oligosacárido sialilado seleccionado de entre el grupo que comprende NeuAca2, 3Gal 1, 4Glc y NeuAca2, 6Gal31, 4Glc. 2. Preparación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada en que la mezcla prebiotica comprende de 15-40% por peso de los oligosacáridos N-acetilados , del 40-60% por peso de los oligosacáridos neutros y de 15-30% por peso de los oligosacáridos sialilados. 3. Preparación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada en que la mezcla de oligosacárido comprende 30% por peso de los oligosacáridos N-acetilados, 50% por peso de los oligosacáridos neutros y 20% por peso de los oligosacáridos sialilados.
4. Preparación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada en que la mezcla de oligosacárido comprende de 5-20% por peso de los oligosacáridos N-acetilados , del 60-95% por peso de los oligosacáridos neutros y de 2-30% por peso de los oligosacáridos sialilados.
5. Preparación de acuerdo con la reivindicación anterior, caracterizada en que la cepa probiótica bacterial es una cepa de Lactobacillus .
6. Preparación de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada en que la cepa de Lactobacillus es un Lactobacillus rhamnosus , un Lactobacillus paracasei o un Lactobacillus reuteri.
7. Preparación de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada en que la cepa de Lactobacillus es Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724.
8. Preparación de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada en que la cepa de Lactobacillus es un Lactobacillus paracasei CNCM 1-2116.
9. Preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la cepa bacterial probiótica es una cepa de Bifidobacterium.
10. Preparación de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada en que la cepa de Bifidobacterium es una Bifidobacterium lactis, una Bifidobacterium longum o una Bifidobacterium breve.
11. Preparación de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, caracterizada en que la cepa de Bifidobacterium es Bifidobacterium longum ATCC BAA-999.
12. Producto de alimento que comprende una preparación de acuerdo con cualquier reivindicación anterior.
13. Producto de alimento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado en que es una fórmula para infantes .
14. Producto de alimento de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, caracterizado en que comprende de 0.3 a 4% por peso con base en la materia seca de una preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
15. Uso de una preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la fabricación de una composición nutricional terapéutica o de un medicamento para la prevención o el tratamiento de infecciones patógenas del tracto gastrointestinal.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado en que la infección es causada por bacterias patógenas .
17. Uso de una preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de una composición nutricional terapéutica o de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una condición inmune .
18. Uso de una preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de una composición nutricional terapéutica o de un medicamento para la prevención o el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior.
19. Uso de una preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de una composición nutricional terapéutica o de un medicamento para el establecimiento de una microbiota intestinal bifidogénica y/o el aumento de la actividad metabólica de esa microbiota intestinal bifidogénica. RE SUMEN Esta invención se refiere a una preparación que comprende una cepa bacterial probiótica y una mezcla prebiótica que comprende de 5-70% por peso de al menos un oligosacárido N-acetilado seleccionado de entre el grupo que comprende GalNAcal, 3Gaipi, 4Glc y Gaipi, 6GalNAcal, 3Gai i, 4Glc, de 20-95% por peso de al menos un oligosacárido neutro seleccionado de entre el grupo que comprende Gaipi,6Gal, Gaipi , 6Galpl , 4Glc Gai i, 6Gaipi, 6Glc, Gai i, 3Galpl, 3Glc, Gai i, 3Gai i, 4Glc, Galpl, 6Gai i, 6Gai i, 4Glc, Gaipi, 6Galpl , 3Gal ß? , 4Glc Gaipi, 3Gaipi, 6Galpl, 4Glc y Gaipi, 3Galpl, 3Gaipi, 4Glc y del 2-50% por peso de al menos un oligosacárido sialilado seleccionado de entre el grupo que comprende NeuAca2 , 3Gai i, 4Glc y NeuAca2 , 6Gaipi , 4Glc . La invención se extiende a productos de alimento que comprenden esta preparación y al uso de la preparación en la prevención y el tratamiento de infecciones.
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