CN109561723A - 用于预防、治疗非轮状病毒相关性腹泻或降低其严重程度的包含低聚糖和任选地乳双歧杆菌的混合物的营养组合物和婴儿配方食品 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种营养组合物，该营养组合物包含至少一种N‑乙酰化低聚糖、和至少一种低聚半乳糖、和至少一种唾液酸化低聚糖。该组合物任选地包含动物双歧杆菌乳酸亚种(Bifidobacterium animalis spp.lactis)益生菌，优选CNCM‑I‑3446益生菌。该组合物治疗非轮状病毒相关性腹泻或降低非轮状病毒相关性腹泻的风险、严重程度和/或发生。该组合物还促进健康的肠内菌群并且具有有益的长期效应和短期效应。所述组合物特别地预期用于主要用婴儿配方食品喂养的介于0和12月龄之间的婴儿。
Description
技术领域
本发明涉及用于婴儿和幼儿的营养组合物以及其在婴儿中的健康效应。特别地，本发明涉及一种用于预防和治疗腹泻并且尤其非轮状病毒相关性腹泻或降低其严重程度或风险的包含低聚糖益生菌的特定混合物的婴儿配方食品。在另一方面，该组合物还包含益生菌动物双歧杆菌乳酸亚种(Bifidobacterium animalis spp.lactis)。
背景技术
每当母亲不能母乳喂养其婴儿时，婴儿配方食品可为用人类母乳的天然母乳喂养提供合适的替代方案。用于婴儿和幼儿的营养组合物通常作为用水重构的粉末或在某些实例下作为即饮型或浓缩液体组合物出售。这些组合物旨在覆盖婴儿或幼儿的大部分或所有营养需要。
然而，已经知道人类母乳代表婴儿的营养方面终极的黄金标准。婴儿配方食品制造商已作出许多尝试来诱导接近或类似于人类母乳的益处的营养健康效应。
建议所有婴儿食用母乳。然而，在一些情况下，由于某些医学原因，母乳喂养并不足够或不成功，或者母亲不选择母乳喂养。已针对这些情况研发了婴儿配方食品。还研发了用特殊成分丰富母乳或婴儿配方食品的强化剂。
然而在许多实例中，研究表明，与人类母乳相比，婴儿配方食品不会诱导对身体相同的效应。例如，喂食婴儿配方食品的婴儿和喂食人类母乳(HBM)的婴儿可表现出不同的肠内(肠道)微生物群。
出生后的婴儿期，尤其是头几周、头3个月、头6个月或头12个月，对于建立平衡的肠道微生物群是至关重要的。
已知婴儿期肠道微生物群的调节对于身体的未来健康状况可预期具有重大影响。例如肠道菌群可对以后生活中肥胖症的发展、对以后生活中强免疫系统的发育或正常的生长具有影响。
类似地，健康的肠内菌群是婴儿健康的指示，肠内微生物群的改变可能是异常健康事件诸如腹泻、营养物质吸收不足、绞痛、睡眠改变和生长发育改变的指示(和/或起因)。
已知分娩方式可影响婴儿的初始肠道微生物群：与经阴道分娩的婴儿相比，经剖腹产分娩的婴儿具有不同的肠道微生物群。
已知，除了其它成分之外，非消化性碳水化合物(益生元)特别会影响促进特定微生物群。例如，已证实某些低聚半乳糖(GOS)和/或某些低聚果糖(FOS)可促进肠道尤其是婴儿肠道中的双歧杆菌的生长和繁衍。
然而，在婴儿的发育过程中，肠道微生物群及其进化是许多肠道细菌种群的存在和繁衍(数量)之间的精密平衡。关于肠道细菌对婴儿总体健康的效应，一些肠道细菌被分类为“通常阳性”，而另一些为“通常阴性”(或致病)。
与母乳喂养的婴儿相比，某些种类的“通常阳性”细菌(诸如双歧杆菌)，在喂食常规婴儿配方食品的婴儿中可能不足。类似地，一些细菌种群被认为是致病的，并且在肠道微生物群中应保持低繁衍。
的确用婴儿配方食品喂养的婴儿可能不能获益于完全用或主要用人类母乳喂养的婴儿的天然、良好平衡的肠道菌群(肠道微生物群)。母乳喂养的婴儿中所观察到的这种天然微生物群确实既随时间推移得到良好控制(随时间而演变)又十分复杂。许多微生物类群共存于肠道/肠内的高度复杂微环境中，每一者以依序限定的比例存在。当限定婴儿或幼儿的微生物群时，应该考虑数量维度和质量维度。此外，肠道微生物群随时间推移的变化增加了复杂性。
健康的肠内菌群是婴儿健康的指示，并且改变的肠内微生物群可以是异常健康事件诸如腹泻、营养物质吸收不足、绞痛、改变的睡眠和/或改变的生长和发育的指示(和/或起因)。
腹泻(也称为痢疾)是每天具有至少三次松散或液体肠运动的病症。它通常持续几天，并且可能因流体损失而导致脱水。脱水迹象通常始于皮肤失去正常弹性和性格变化。在变得更严重时，这可发展成排尿减少、肤色丧失、心率加快和应答减少。腹泻还涉及在腹泻事件之前或之后整体肠道微生物群生态失调。腹泻是儿童死亡率的一个主要原因，多年以来都是撒哈拉以南非洲和南亚地区死亡的四大原因之一。据估计，全世界5岁以下儿童的由于腹泻的死亡比例为约15％。最常见的原因是由于病毒、细菌或寄生虫造成的肠感染；即称为胃肠炎的病症。轮状病毒诱导或相关的腹泻是腹泻的主要原因之一。大肠杆菌(Escherichia coli)是排在轮状病毒之后的导致发展中国家儿童患腹泻的主要病原体。生存也存在风险。2岁之前频繁患腹泻与未来平均少长高3.6cm、锻炼之后心率升高、IQ低10分以及上学晚约一年均关联。因此，十分重要的是不仅降低腹泻发作，而且也提高康复率和改善患病之后的康复期。
此类肠感染一般是自限制的病症，但非特异性疗法可为一些患者提供缓解，并且特定疗法可缩短疾病的持续时间并消除生物体的粪便脱落。在护理腹泻和脱水患者时，主要治疗考虑因素包括流体和电解质疗法、饮食控制(但喂养恢复对于降低营养缺陷十分重要)、采用止泻化合物的非特定疗法(以降低症状)和采用抗微生物剂的特定疗法(一般仅对于痢疾情况)。
然而，由于婴儿和幼儿年龄太小且虚弱，这些现有解决方案不是很适合婴儿和幼儿，尤其是未批准将止泻药化合物用于2岁以下的幼儿。
抗生素也不适宜，不仅因为婴儿和幼儿年龄太小，而且也因为大肠杆菌对许多抗生素具有抗性(Jiang ZD,et al.Prevalence of enteric pathogens amonginternational travelers with diarrhea acquired in Kenya(Mombasa),India(Goa),or Jamaica(Montego Bay).J Infect Dis.2002；185(4):497-502(Jiang ZD等人，肠病原体在肯尼亚(Mombasa)、印度(Goa)或牙买加(Montego Bay)患上痢疾的国际旅行者中泛滥，《感染病杂志》，2002年，第185卷第4期，第497-502页))。
因此，开发出了替代疗法。
针对大肠杆菌腹泻研究了噬菌体疗法(Brüssow H.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16000704)。对许多细菌感染包括大肠杆菌腹泻的噬菌体混合物在俄罗斯的药房有售，但其功效尚未记载于详细的科学报告中。在其中儿童主要感染肠毒素大肠杆菌(ETEC)的实验性临床试验中，T4类或商用俄罗斯大肠杆菌噬菌体混合物均对定量腹泻标准不具有任何影响。粪便ETEC峰短暂、滴度低，并且仅有一半的粪便大肠杆菌分离物是噬菌体敏感的。
科学家尤其研究了益生菌的用途。例如，类干酪乳杆菌(Lactobacillusparacasei)菌株ST11改善孟加拉国儿童的非轮状病毒腹泻的治疗成果，但它对于轮状病毒腹泻没有效应(A.Sarker,Pediatric,2005(A.Sarker，《儿科》，2005年))。益生菌不是整体治疗或预防腹泻最合适的的解决方案，因为它们只能增加特定的微生物群类群。益生菌的确被认为是存活的微生物制剂，其通过维持肠内的天然微生物群落来促进个体的健康。我们认为，益生菌附着于肠粘膜、定殖于肠道内，还可预防有害微生物附着于其上。益生菌要发挥作用，先决条件是必须以适当、存活的形式到达肠粘膜，而不被胃肠道上段破坏，尤其是不受胃中普遍很低的pH影响。另一个难处在于肠道微生物群是非常多样化和复杂的，并且细菌之间有各种相互作用。
还探讨了其它成分，像非消化性碳水化合物(益生元)。人乳低聚糖(HMO)专门被报道为可降低配方食品喂养的猪的轮状病毒腹泻持续时间(根据Li等人2014年在ISME杂志上的文章和伊利诺伊州大学2015年开展的一项研究)。
还研究了唾液酸乳糖对腹泻的可能保护效应。A.Weiss和T.Hennet描述了“乳质唾液酸乳糖在肠内细菌定殖方面的作用”(Adv Nutr.2012May；3(3):483S–488S(《高级营养学》，2012年5月，第3卷第3期，第483S–488S页))；2012年5月4日在线发布。doi:10.3945/ an.111.001651)。
WO200440032639A1描述了可用于消除患者胃肠道中的致病微生物的果糖低聚糖(FOS)/低聚果糖(FOS)与特定益生菌和唾液酸乳糖的组合。
牛初乳也被描述为用于腹泻和其他胃肠疾病的天然治疗。
综述“European Journal of Clinical Nutrition(2003)57,1351–1369.doi:10.1038/sj.ejcn.1601704”(《欧洲临床营养杂志》，2003年，第57期，第1351–1369页，doi:10.1038/sj.ejcn.1601704)概述了唾液酸对于人类营养的作用和效应。
Berrocal等人在WO2012160080A1中描述了低聚糖混合物及其一些效应，未将它们与任何特定有益效应(诸如腹泻，尤其是非轮状病毒相关性腹泻)关联。
在出版物《营养物质》(2011年，第3期，第228-244页，doi:10.3390/nu3020228，D.Bergner等人)中，唾液酸乳糖通过还原胺化偶联到二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(PE)，产物(SLPE)通过HPLC纯化，然后针对小猪的轮状病毒相关性腹泻进行测试。
这些物质中的某些可在肠道中用作可溶性诱饵受体，保护新生儿免受肠道病原体的侵害(Newburg et al,Human milk glycans protect infants against entericpathogens.Annual Review of Nutrition 2005；25:37-58(Newburg等人，人乳聚糖保护婴儿免受肠道病原体的侵害，《营养学年鉴》，2005年，第25卷，第37-58页))，并且也可直接与肠道上皮细胞相互作用，产生可能干扰宿主-微生物相互作用的变化(Bode等人，2012年)。
尽管已尝试多次，但仍需要预防腹泻和/或降低腹泻严重程度或持续时间，尤其是对于婴儿或幼儿。
具体需要鉴定天然存在于常规营养成分(诸如牛乳)中的化合物，以及将它们与能够针对腹泻尤其是非轮状病毒相关性腹泻递送特定健康有益效果的混合物相关联。
这些研究中的大多数提供的解决方案不针对非轮状病毒腹泻病症和整体相关性症状的目标治疗或预防。它们可能仅通过调节特定微生物群类群来作用于微生物群，例如，它们导致双歧杆菌数目增加或梭菌数目减少。
然而，目前没有任何解决方案可通过使整体肠道微生物群(即整体/整个/所有/全部微生物群)更接近正常水平来治疗或预防非轮状病毒腹泻。现有的解决方案似乎也不考虑肠道微生物功能。
因此，对于婴儿或幼儿而言，需要降低腹泻和/或非轮状病毒腹泻风险和/或改善康复期，方法是缩短腹泻(和非轮状病毒腹泻)的持续时间和/或降低腹泻(和非轮状病毒腹泻)的症状和后果，尤其是在所述婴儿或幼儿出现腹泻(或非轮状病毒腹泻)事件之前、期间和/或之后对整体肠道微生物群生态失调起作用。
需要对婴儿或幼儿在腹泻或非轮状病毒腹泻情况下观察到的异常总体肠道微生物群进行补偿。需要在组合物和功能方面再平衡此类总体肠道微生物群。
在建立这种平衡时，需要在出生后的头几周期间增强婴儿的总体肠道微生物群的良好平衡，尤其是通过下调或抑制致病菌的生长。
需要用于婴儿或幼儿的营养组合物，该营养组合物提供更接近正常情况(即，健康，非腹泻情况)和/或母乳喂养婴儿所获得的整体肠道微生物群和代谢标记的整体肠道微生物群和代谢标记。
需要为所述婴儿或幼儿提供最好的营养，使得整体肠道微生物群的发育能够接近未患有非轮状病毒腹泻和/或母乳喂养婴儿的情况，所述发育为短期的(即，在营养干预期间)和/或长期的(即，在营养干预之后)。
需要用于婴儿或幼儿的营养组合物，该营养组合物提供不允许腹泻或非轮状病毒腹泻发展和/或促进更快地从腹泻/非轮状病毒腹泻中康复的微生物群组合物。
需要以下列方式向这些婴儿或幼儿递送此类健康益处：不诱导副作用的方式和/或不仅容易递送还能获得父母或健康护理人员广泛认可的方式。
对于用婴儿配方食品喂养的婴儿，需要随时间推移来促进和/或诱导演变方式与母乳喂养婴儿的微生物群相似的微生物群，从而有利地影响腹泻事件。
对于用婴儿配方食品喂养的婴儿，还存在给他们提供最好的营养的需要，这种最好营养使得能在该营养干预期间短期和/或在该营养干预之后长期发展出接近母乳喂养的婴儿的微生物群的微生物群。
存在补偿非母乳喂养的婴儿中观察到的低常微生物群的需要。存在使这种微生物群再平衡的需要。
对于用婴儿配方食品喂养的婴儿，需要诱导和/或促进特定细菌科、属或种或菌株在其肠内的发育，诸如用以获得接近母乳喂养婴儿的微生物群的微生物群，这对于预防或治疗腹泻尤其是非轮状病毒相关性腹泻当然是最好的。
需要下调婴儿或幼儿肠道中致病菌或“阴性细菌”的发育和生长，同时优选也促进健康的阳性细菌。
需要选择性地影响或降低婴儿和幼儿的肠道中致病菌的生长，同时促进或至少不会影响阳性肠道细菌的生长。
在建立这种平衡时，需要在出生后的头几周期间增强婴儿的总体肠道微生物群的良好平衡，尤其是通过下调或抑制致病菌的生长。
需要通过耐受性良好的“软冲击”(指没有或有很少的副作用)来增强这种良好平衡。
发明内容
本发明涉及用于婴儿和幼儿的营养组合物，诸如婴儿配方食品或较大婴儿配方食品，优选婴儿配方食品。该组合物包含低聚糖的特定混合物，即包含至少一种N-乙酰化低聚糖、和/或至少一种低聚半乳糖、和/或至少一种唾液酸化低聚糖，用于预防或治疗腹泻，尤其是非轮状病毒相关性腹泻。该组合物还包含益生菌，动物双歧杆菌乳酸亚种益生菌。婴儿或幼儿可为介于0和36月龄之间，优选介于0和12月龄之间，更优选介于0和6月龄之间。本发明的组合物治疗或预防非轮状病毒相关性腹泻或降低非轮状病毒相关性腹泻的风险和/或严重程度和/或发生。
附图说明
图1：示出不同组(组“T”：接收本发明组合物的测试组；“B”：母乳喂养组；对照组“C”：不根据本发明的传统喂养组)中各种稠度粪便的比例。
图2：示出在配方食品喂养组T和C与母乳喂养组B之间的平均加权Unifrac距离。组T：具有动物双歧杆菌乳酸亚种益生菌；组C：无动物双歧杆菌乳酸亚种益生菌的对照。该距离越接近零，则越接近母乳喂养组B。
图3：三个喂食组在三个时间点的α多样性分析的箱线图。P值：*，<0.05；**，<0.01；***，<0.001(组T：有动物双歧杆菌乳酸亚种益生菌；组C：无动物双歧杆菌乳酸亚种益生菌的对照；组B：母乳喂养)
图4：接收指定配方食品的婴儿(C＝对照组；T＝具有动物双歧杆菌乳酸亚种益生菌的测试配方食品)或母乳喂养婴儿(组B)在招募(<2周)、六(6)周龄和十二(12)周龄时，通过粪便中的qPCR测量的细菌等同计数。qPCR结果以每克粪便的平均值+细菌细胞的扫描电子显微镜(sem)给出。虚线为检测限，误差棒为标准偏差。
图5：在<2周龄(基线)和12周龄(右边分图)时在底端指明的三个喂食组中粪便具有横坐标上定义的颜色的婴儿的比例。(组T：有动物双歧杆菌乳酸亚种益生菌；组C：无动物双歧杆菌乳酸亚种益生菌的对照；组B：母乳喂养)
图6：年龄为3天、10天、28天和84天的婴儿的双歧杆菌计数(每克粪便的双歧杆菌的log CFU)，在每个组中进行测试(测试配方食品/阴道分娩；测试配方食品/剖腹分娩；对照配方食品/阴道分娩；对照配方食品/剖腹分娩)。
具体实施方式
定义：
如本文所用，下列术语具有如下含义。
术语“婴儿”是指年龄在12个月以下的小孩。
表述“幼儿”是指年龄介于一岁和三岁之间的小孩，也称为学步儿童。
“经剖腹产出生的婴儿或幼儿”是指经剖腹产分娩的婴儿。这意味着婴儿不是经阴道分娩的。
“早产”或“早产儿”是指婴儿或幼儿不是足月出生的。通常是指妊娠期满37周之前出生的婴儿。
表述“营养组合物”是指滋养个体的组合物。一般情况下，营养组合物经胃肠内、口服经胃肠外或静脉内摄入，并通常包含脂质或脂肪源和蛋白质源。优选，营养组合物用于口服使用。
表述“低变应原营养组合物”是指不大可能引起变态反应的营养组合物。
表述“合成组合物”是指通过化学和/或生物方法获得的混合物，该混合物的化学性质可能与哺乳动物乳汁中天然存在的混合物相同。
表述“婴儿配方食品”是指旨在专用于供给出生后的头4个月至6个月婴儿营养，而且本身可满足这类婴儿的多种营养需求的食料(符合欧盟委员会1991年5月14日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第91/321/EEC号指令中第1.2条的规定)。
表述“1段婴儿配方食品”是指旨在专用于供给出生后的头4个月期间的婴儿营养的食料。
术语“较大婴儿配方食品”是指专用于供给4个月以上年龄的婴儿营养、并且构成这类婴儿逐渐多元化的饮食中的主要液体成分的食料。
术语“婴孩食物”是指旨在专用于供给出生后的的头1岁婴儿营养的食料。
表述“强化剂”是指适宜与母乳或婴儿配方食品混合的液态或固态营养组合物。
术语“离乳期”是指在婴儿饮食中逐步用其它食物替代母乳的这一时期。
“母乳”应理解为母亲的母乳或初乳(＝人类母乳＝HBM)。
本文所用的术语“低聚果糖”是指果糖低聚物。其可为长链或短链，具体取决于低聚果糖的聚合度(单体的数量)。优选，本发明的低聚果糖为短链低聚果糖，最优选其具有2至10的聚合度，例如2至8的聚合度。
本文所用的术语“sn-2棕榈酸酯”是指棕榈酸在甘油三酯的sn-2位与其键合。
“高sn-2棕榈酸甘油三酯”是指在sn-2位包含超过30％的棕榈酸的甘油三酯(TG)。例如，由脂类营养公司(Lipid Nutrition)出售的可商购获得的高sn-2棕榈酸酯成分是BetapolTM B-55。其为源于植物油的甘油三酯混合物，其中至少54％的棕榈酸处于甘油分子的sn-2位。
“α-乳白蛋白”是指高品质、易消化的乳清蛋白，其占总人类母乳(HBM)蛋白质的20％-25％并且是HBM中存在的主要蛋白质。α-乳白蛋白的结构由123个氨基酸和4个二硫键组成，并且该蛋白质具有14.2K道尔顿的分子量。由于α-乳白蛋白具有高含量的必需氨基酸(特别地色氨酸)，所以它是低蛋白质婴儿配方食品的理想选择。
术语“益生元”是指通过选择地刺激健康细菌(诸如人类结肠中的双歧杆菌)的生长和/或其活性而对宿主产生有利影响的非消化性碳水化合物(Gibson GR,RoberfroidMB.Dietary modulation of the human colonic microbiota:introducing the conceptof prebiotics.J Nutr.1995；125:1401-12(Gibson GR,Roberfroid MB.，“人类结肠微生物群的饮食调节：引入益生元的概念”，《营养学杂志》，1995年，第125卷：第1401-1412页))。
术语“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益效应的微生物细胞制剂或微生物细胞组分。(Salminen S,Ouwehand A.Benno Y.et al.“Probiotics:how shouldthey be defined”Trends Food Sci.Technol.1999:10 107-10(Salminen S.、OuwehandA.、Benno Y.等人，“如何定义益生菌”，《食品科学与技术趋势》，1999年，第10卷，第107-110页))。微生物细胞一般为细菌或酵母。
术语“cfu”应理解为菌落形成单位。
术语“非轮状病毒相关性”腹泻(也同样被称为“非轮状病毒相关的腹泻”或“非轮状病毒引起的腹泻”)表示腹泻和/或非常软的/半液体/液体粪便不因个体轮状病毒(呼肠孤病毒科，光滑呼肠孤病毒亚科，轮状病毒属)感染引起/与其无相关性/与其无关。非轮状病毒相关性腹泻通常与非轮状病毒相关性胃肠炎相关联，并且本发明可扩展至非轮状病毒相关性胃肠炎。
完全用母乳喂养的婴儿或幼儿(Exclusive breast feeding/infants or youngchildren exclusively breast fed)：具有通常的含义，指绝大部分营养物质和/或能量源于人类母乳的婴儿(“绝大部分”可以是至少90％或至少95％，或至少99％)。
主要用婴儿配方食品喂养的婴儿/幼儿：具有通常的含义，指营养物质和/或能量的营养源主要源于合成的婴儿配方食品、较大婴儿乳或成长乳的婴儿或幼儿。“主要”是指至少50％的那些营养物质和/或能量，或至少75％。
除非另外指明，否则所有百分比均按重量计。
现在开始更详细描述本发明。应当注意，本申请描述的各个方面、特征、实施例和实施方案可以相容和/或可以组合在一起。
另外，在本发明的上下文中，术语“包含”或“包括”不排除其它可能的要素。本发明的组合物(包括本文所述的多个实施方案)可包含下列要素、由或基本上由下列要素组成：本文所述的本发明的基本要素和必要限制，以及本文所述的或另外视需求而定的任何其它或任选的成分、组分或限制。
具体实施方式
通常，即食型(ready-to-consume)液体形式的婴儿配方食品(例如由粉末重构)提供60kcal/100ml至70kcal/100ml。婴儿配方食品通常包含每100Kcal：约1.8g至4.5g蛋白质；约3.3g至6.0g脂肪(脂质)；约300mg至1200mg亚油酸；约9g至14g选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、葡萄糖浆、淀粉、麦芽糖糊精和麦芽糖以及它们的组合的碳水化合物；以及必需维生素和矿物质。乳糖可以是婴儿配方食品中的主要碳水化合物。例如，液体婴儿配方食品可包含约67kcal/100ml。在一些实施方案中，婴儿配方食品可包含每100Kcal约1.8g至3.3g蛋白质。婴儿配方食品可以为粉末的形式，可通过添加一定量的水将该粉末重构成即喝型(ready-to-feed)液体，该量的水导致例如具有约67kcal/100ml的液体。
婴儿配方食品还可以包含选自胞苷5'-单磷酸(CMP)、尿苷5'-单磷酸(UMP)、腺苷5'-单磷酸(AMP)、鸟苷5'-单磷酸(GMP)和肌苷5'-单磷酸(IMP)以及它们的混合物的核苷酸。婴儿配方食品还可以包含叶黄素、玉米黄质、果糖低聚糖、低聚半乳糖、唾液酸乳糖和/或岩藻糖基-乳糖。婴儿配方食品中可以包含长链多不饱和脂肪酸，诸如二十二碳六烯酸(DHA)和花生四烯酸(AA)。婴儿配方食品还可以包含游离氨基酸。婴儿配方食品还可以包含本领域熟知的其它成分。
在一个实施方案中，本发明的婴儿配方食品包含每100kcal约5g至6g的脂肪(甘油三酯)，其中该脂肪的至少约7.5重量％(例如约7.5重量％至12.0重量％)由位于甘油三酯的sn-2位的棕榈酸组成。在一些实施方案中，脂肪的约7.8重量％至11.8重量％、约8.0重量％至11.5重量％、约8.5重量％至11.0重量％或约9.0重量％至10.0重量％是位于甘油三酯sn-2位的棕榈酸。
在一些实施方案中，按重量计，棕榈酸占配方食品的总脂肪酸含量的约15％至约25％，诸如约15％至约20％，并且总棕榈酸含量的至少约30％(例如，约35％)至约43％位于sn-2位。
在一些实施方案中，婴儿配方食品还包含比率为约6至约1的至少一种ω6脂肪酸和至少一种ω3脂肪酸。在一个实施方案中，至少一种ω6脂肪酸占总脂肪酸的约10重量％至约15重量％，并且至少一种ω3脂肪酸占总脂肪酸的约1.2％至约3.6％。在一些实施方案中，婴儿配方食品包含至少一种以约2％至约4％的总重量存在的ω6脂肪酸和至少一种以约0.3％至约0.6％的总重量存在的ω3脂肪酸。
本发明的婴儿配方食品中的脂肪包括在牛奶和/或婴儿配方食品中常见的各种甘油三酯。甘油三酯中最常见的脂肪酸残基是棕榈酸和油酸。除了存在的油酸和棕榈酸之外，脂肪酸残基包括但不限于亚油酸、α-亚麻酸、月桂酸、肉豆蔻酸、二十二碳六烯酸和花生四烯酸。
最近的婴儿临床研究已经表明，包含比率为约6至约1的至少一种ω6脂肪酸和至少一种ω3脂肪酸的营养配方食品增加了红细胞和血浆中DHA的吸积。ω6脂肪酸与ω3脂肪酸的约6:1的平衡比率也可以提供长期的健康益处，包括对心血管疾病的保护。这种平衡将通过用具有ω6脂肪酸含量的植物油脂肪源(诸如例如，大豆油和葵花油)和ω-3脂肪酸含量(例如，油菜籽、卡诺拉、亚麻籽、奇亚(chia)、紫苏属或胡桃)配制本发明来实现。将使用具有5种不同油的独特脂肪共混物来实现改性的脂肪共混物。
在一个实施方案中，本发明的婴儿配方食品包含每100kcal约1.8g至约2.2g的总蛋白质，例如每100kcal约1.8g至约2.1g、或约1.9g至约2.1g蛋白质，其中约0.3g/100kcal至约0.4g/100kcal的蛋白质是α-乳白蛋白。本发明的婴儿配方食品可为即喝型液体的形式，或者可为可通过添加一定量的水来重构成即喝型液体从而产生具有约67kcal/100ml的液体的液体浓缩物或粉末状配方食品。本发明的婴儿配方食品包含美国或欧盟法律要求的所有成分，包括但不限于某些维生素、矿物质和必需氨基酸。它还可以包含核苷酸(诸如CMP、UMP、AMP、GMP和IMP)、叶黄素、玉米黄质和本领域已知的其它成分。
低聚糖
本发明的营养组合物包含至少一种低聚糖或多种低聚糖。低聚糖可以是一种单一的低聚糖或者(不同)低聚糖的混合物。低聚糖的混合物在本文中称为“所述低聚糖”或“低聚糖”或“低聚糖混合物”。这种低聚糖可例如为多聚果糖、果糖低聚糖(FOS)、长链果糖低聚糖、短链果糖低聚糖(例如聚合度(DP)介于2和8之间)、菊粉、低聚半乳糖、唾液酸化低聚糖、岩藻糖基化低聚糖、N-乙酰化低聚糖以及它们的混合物。
低聚糖混合物：
在一个实施方案中，本发明的低聚糖以介于0.5g/100kcal和10g/100kcal之间、优选介于1g/100kcal和5g/100kcal之间、最优选介于2g/100kcal和4g/100kcal之间的量存在于组合物中。在一些具体实施方案中，营养组合物可包含0.5g/100kcal至3.1g/100kcal的量、或0.6g/100kcal至3.1g/100kcal的量、或0.6g/100kcal至2.0g/100kcal的量、或0.7g/100kcal至2.0g/100kcal的量、或0.8g/100kcal至1.8g/100kcal的量、或0.9g/100kcal至1.7g/100kcal的量、或1.0g/100kcal至1.5g/100kcal的量、或1.0g/100kcal至1.6g/100kcal的量的低聚糖混合物。
在一个实施方案中，低聚糖以至少0.5重量％、1重量％、至少5重量％或至少10重量％的量存在于组合物中。在一个实施方案中，低聚糖以介于0.5重量％和10重量％之间或者介于1重量％和5重量％之间的量存在于组合物中。
在本发明的一个方面，营养组合物包含1重量％或2.5重量％至15重量％的量的低聚糖混合物。另选地，营养组合物包含3重量％至15重量％的量、或3重量％至10重量％的量、或3.5重量％至9.5重量％的量、或4重量％至9重量％的量、或4.5重量％至8.5重量％的量、或5.0重量％至7.5重量％的量、或5重量％至8重量％的量的低聚糖混合物。
在一个优选的实施方案中，低聚糖包含唾液酸化低聚糖和GOS的混合物。
本发明的低聚糖混合物包含N-乙酰化低聚糖、低聚半乳糖(GOS)和唾液酸化低聚糖。
在一个实施方案中，该组合物包含：
·介于0.001重量％至1重量％之间、优选介于0.003重量％和0.3重量％之间的N-乙酰化低聚糖
·介于1重量％和10重量％之间、优选介于3重量％和6重量％之间的低聚半乳糖
·介于0.005重量％和1重量％之间、优选介于0.01重量％和0.4重量％之间的唾液酸化低聚糖
在一个最优选的实施方案中，本发明的组合物中的低聚糖由至少一种N-乙酰化低聚糖、至少一种低聚半乳糖和至少一种唾液酸化低聚糖组成，或者包含至少一种N-乙酰化低聚糖、至少一种低聚半乳糖和至少一种唾液酸化低聚糖。
N-乙酰化低聚糖：
N-乙酰化低聚糖是具有N-乙酰化残基的低聚糖。根据本发明的营养组合物的低聚糖混合物中的合适N-乙酰化低聚糖包括GalNAcβ1,3Galβ1,4Glc和Galβ1,6GalNAcβ1,3Galβ1,4Glc，以及它们的任何混合物。可通过氨基葡萄糖苷酶和/或氨基半乳糖苷酶作用于N-乙酰葡萄糖和/或N-乙酰半乳糖来制备N-乙酰化低聚糖。同样地，可使用N-乙酰半乳糖基转移酶和/或N-乙酰糖基转移酶用于此目的。N-乙酰化低聚糖还可通过使用相应的酶(重组酶或天然酶)的发酵技术和/或微生物发酵产生。在后一种情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可经工程化以产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物或混合培养物。可由受体底物引发N-乙酰化低聚糖的形成，起始于聚合度(DP)从DP＝1起的任何聚合度。另一种选择是将游离的或与低聚糖(乳酮糖)结合的酮已糖(果糖)化学转化成N-乙酰己糖胺或包含N-乙酰己糖胺的低聚糖，如Wrodnigg,T.M,Dtutz,A.E,Angew.Chem.Int.Ed.1999:38:827-82(Wrodnigg,T.M,Dtutz，《应用化学国际版》，1999年，第38卷：第827页-882页)中所述。
低聚半乳糖是包含两个或更多个半乳糖分子的低聚糖，其不带电荷，也不具有N-乙酰残基。
表述“低聚半乳糖”和“GOS”可以互换使用。它们是指包含两个或更多个半乳糖分子的低聚糖，其不带电荷，也不具有N-乙酰残基(即，其为中性低聚糖)。在一个特定实施方案中，所述两个或更多个半乳糖分子由β-1,2、β-1,3、β-1,4或β-1,6键连接。在另一个实施方案中，“低聚半乳糖”和“GOS”也包含含有β-1,2、β-1,3或β-1,6键连接的一个半乳糖分子和一个葡萄糖分子(即，二糖)的低聚糖。
根据本发明的营养组合物的低聚糖混合物中的合适低聚半乳糖包括Galβ1,3Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,3Galβ1,3Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,3Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,3Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,6Galβ1,6Glc、Galβ1,3Galβ1,3Glc、Galβ1,4Galβ1,4Glc和Galβ1,4Galβ1,4Galβ1,4Glc，以及它们的任何混合物。合成的低聚半乳糖诸如Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,6Galβ1,6Glc、Galβ1,3Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,3Galβ1,4Glc、Galβ1,3Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,4Galβ1,4Glc和Galβ1,4Galβ1,4Galβ1,4Glc以及它们的混合物可以商标名和商购获得。低聚糖的其它供应商为Dextra Laboratories、Sigma-Aldrich Chemie GmbH和Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd.。另选地，可使用特定的糖基转移酶(诸如半乳糖基转移酶)来产生中性低聚糖。
唾液酸化低聚糖是具有带有相关联的电荷的唾液酸残基的低聚糖。根据本发明的营养组合物的低聚糖混合物中的合适唾液酸化低聚糖包括唾液乳糖、α2,3-唾液酸乳糖(3SL)、α2,6-唾液酸乳糖(6SL)、NeuAcα2-3Galβ1-4Glc、NeuAcα2-6Galβ1-4Glc、NeuAcα2,3Galβ1,4Glc和NeuAcα2,6Galβ1,4Glc以及它们的任何混合物。
该(一种或多种)唾液酸化低聚糖可选自包括下列各项的组：3'-唾液酸乳糖(3-SL)、6'唾液酸乳糖(6-SL)以及它们的任意组合。在本发明的一些实施方案中，该组合物包含3-SL和6-SL。在一些特定实施方案中，在3'-唾液酸乳糖(3-SL)和6'-唾液酸乳糖(6-SL)之间的比率可在5:1和1:10之间、或3:1和1:1、或1:1至1:10的范围内。在一些特定实施方案中，组合物的唾液酸化低聚糖为6'唾液乳糖(6-SL)。
可通过色谱技术或过滤技术从天然来源(诸如动物乳汁)中分离出这些唾液酸化低聚糖。另选地，也可通过使用特定的唾液酸转移酶的生物技术方法，通过基于酶的发酵技术(重组酶或天然酶)或微生物发酵技术来产生。在后一种情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者也可经工程化以产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物或混合培养物。可由受体底物引发形成唾液酸低聚糖，起始于聚合度(DP)从DP＝1起的任何聚合度。另选地，可通过由乳糖和游离N'-乙酰神经氨酸(唾液酸)的化学合成来产生唾液酸乳糖。唾液酸乳糖也可从例如日本的Kyowa Hakko Kogyo商购获得。
益生元/低聚糖的来源：
低聚糖可从任何来源分离。优选，低聚糖从牛乳分离、纯化或浓缩。另选地，低聚糖中的全部或一些是完全地或部分地通过生物工程来产生的。
可以使用用于对源于牛乳的低聚糖中的牛乳级分进行分级分离和富集的常规技术(此类常规技术包括柱过滤、树脂过滤、纳滤、酶处理(特别是使用β-半乳糖苷酶)、蛋白质沉淀、乳糖的结晶和分离等)。一些富含低聚糖的牛乳级分是可商购获得的，或者已被描述(例如在EP2526784A1中，该专利中的方法可用来提供本发明使用的低聚糖混合物)。
特定实施方案：
可预见一些特定的低聚糖混合物特别适用于本发明。
本发明的营养组合物可包含至少0.01重量％的N-乙酰化低聚糖、至少2.0重量％的低聚半乳糖和至少0.02重量％的唾液酸化低聚糖。
在一些实施方案中，根据本发明的营养组合物可包含至少0.01重量％、或至少0.02重量％、或至少0.03重量％、或至少0.04重量％、或至少0.05重量％、或至少0.06重量％或至少0.07重量％的N-乙酰化低聚糖。在一些实施方案中，根据本发明的营养组合物可包含0.01重量％至0.07重量％的N-乙酰化低聚糖，诸如0.01重量％至0.05重量％的N-乙酰化低聚糖或0.01重量％至0.03重量％的N-乙酰化低聚糖。
此外，营养组合物可包含至少2重量％、或至少3重量％、或至少4重量％、或至少5重量％、或至少5.5重量％、或至少6重量％或至少7重量％或至少8重量％的低聚半乳糖。在一些实施方案中，营养组合物可包含5重量％至8重量％的低聚半乳糖，诸如5.75重量％至7重量％的低聚半乳糖或5.85重量％至6.5重量％的低聚半乳糖。特定示例是5.95重量％的量的低聚糖。
最后，营养组合物可包含至少0.02重量％、或至少0.03重量％、或至少0.04重量％、或至少0.05重量％、或至少0.06重量％、或至少0.07重量％、或至少0.08重量％或至少0.09重量％的唾液酸化低聚糖。在一些实施方案中，营养组合物可包含0.02重量％至0.09重量％的唾液酸化低聚糖，诸如0.02重量％至0.08重量％的唾液酸化低聚糖、或0.02重量％至0.07重量％的唾液酸化低聚糖、或0.003重量％至0.07重量％的唾液酸化低聚糖。
在一个特定实施方案中，根据本发明的营养组合物可包含0.01重量％至0.07重量％的N-乙酰化低聚糖、2.0重量％至8.0重量％的低聚半乳糖和0.02重量％至0.09重量％的唾液酸化低聚糖。
在另一个特定实施方案中，根据本发明的营养组合物可包含0.01重量％至0.03重量％的N-乙酰化低聚糖、5.95重量％的低聚半乳糖和0.02重量％至0.09重量％的唾液酸化低聚糖。
在另一个实施方案中，营养组合物可包含至少0.0015g/100kcal的N-乙酰化低聚糖、至少0.70g/100kcal的低聚半乳糖和至少0.0045g/100kcal的唾液酸化低聚糖。
在一些具体实施方案中，营养组合物可包含至少0.0015g/100kcal、或至少0.002g/100kcal、或至少0.0025g/100kcal、或至少0.003g/100kcal、或至少0.0035g/100kcal、或至少0.004g/100kcal、或至少0.0045g/100kcal、或至少0.005g/100kcal的N-乙酰化低聚糖。在一些实施方案中，营养组合物可包含0.0015g/100kcal至0.005g/100kcal的N-乙酰化低聚糖，诸如0.0015g/100kcal至0.045g/100kcal的N-乙酰化低聚糖或0.002g/100kcal至0.0045g/100kcal的N-乙酰化低聚糖。
此外，营养组合物可包含至少0.70g/100kcal、或至少0.74g/100kcal、或至少0.8g/100kcal、或至少0.85g/100kcal、或至少0.90g/100kcal、或至少0.95g/100kcal、或至少1.0g/100kcal、或至少1.05g/100kcal、或至少1.10g/100kcal、或至少1.20g/100kcal、或至少1.50g/100kcal的低聚半乳糖。在一些实施方案中，营养组合物可包含0.70g/100kcal至1.5g/100kcal的低聚半乳糖，诸如0.70g/100kcal至1.20g/100kcal的低聚半乳糖或0.74g/100kcal至1.2g/100kcal的低聚半乳糖。
最后，营养组合物可包含至少0.0045g/100kcal、或至少0.005g/100kcal、或至少0.0055g/100kcal、或至少0.006g/100kcal、或至少0.0065g/100kcal、或至少0.007g/100kcal、或至少0.0075g/100kcal、或至少0.008g/100kcal或至少0.0085g/100kcal的唾液酸化低聚糖。在一些实施方案中，营养组合物可包含0.0045g/100kcal至0.0085g/100kcal的唾液酸化低聚糖，诸如0.0045g/100kcal至0.008g/100kcal的唾液酸化低聚糖或0.0045g/100kcal至0.0075g/100kcal的唾液酸化低聚糖。
在一个特定实施方案中，营养组合物可包含0.0015g/100kcal至0.005g/100kcal的N-乙酰化低聚糖、0.70g/100kcal至1.5g/100kcal的低聚半乳糖和0.0045g/100kcal至0.0085g/100kcal的唾液酸化低聚糖。
在另一个特定实施方案中，营养组合物可包含0.0015g/100kcal至0.0045g/100kcal的N-乙酰低聚糖、0.74g/100kcal至1.2g/100kcal的低聚半乳糖和0.0045g/100kcal至0.0075g/100kcal的唾液酸化低聚糖。
在一个特别有利实施方案中，根据本发明的营养组合物的低聚糖混合物包含0.1重量％至4.0重量％的N-乙酰化低聚糖、92.0重量％至98.5重量％的低聚半乳糖和0.3重量％至4.0重量％的唾液酸化低聚糖。
在本发明的一个方面，营养组合物包含2.5重量％至15重量％的量的低聚糖混合物。另选地，营养组合物包含3重量％至15重量％的量、或3重量％至10重量％的量、或3.5重量％至9.5重量％的量、或4重量％至9重量％的量、或4.5重量％至8.5重量％的量、或5.0重量％至7.5重量％的量、或5重量％至8重量％的量的低聚糖混合物。
在一些具体实施方案中，营养组合物可包含0.5g/100kcal至3.1g/100kcal的量、或0.6g/100kcal至3.1g/100kcal的量、或0.6g/100kcal至2.0g/100kcal的量、或0.7g/100kcal至2.0g/100kcal的量、或0.8g/100kcal至1.8g/100kcal的量、或0.9g/100kcal至1.7g/100kcal的量、或1.0g/100kcal至1.5g/100kcal的量、或1.0g/100kcal至1.6g/100kcal的量的低聚糖混合物。
本发明的营养组合物可包含至少0.01重量％的N-乙酰化低聚糖、至少2.0重量％的低聚半乳糖和至少0.02重量％的唾液酸化低聚糖。
在一些实施方案中，根据本发明的营养组合物可包含至少0.01重量％、或至少0.02重量％、或至少0.03重量％、或至少0.04重量％、或至少0.05重量％、或至少0.06重量％或至少0.07重量％的N-乙酰化低聚糖。在一些实施方案中，根据本发明的营养组合物可包含0.01重量％至0.07重量％的N-乙酰化低聚糖，诸如0.01重量％至0.05重量％的N-乙酰化低聚糖或0.01重量％至0.03重量％的N-乙酰化低聚糖。
此外，营养组合物可包含至少2重量％、至少3重量％、至少4重量％、至少5重量％、至少5.5重量％、至少6重量％、至少7重量％或至少8重量％的低聚半乳糖。在一些实施方案中，营养组合物可包含5重量％至8重量％的低聚半乳糖，诸如5.75重量％至7重量％的低聚半乳糖或5.85重量％至6.5重量％的低聚半乳糖。特定示例是5.95重量％的量的低聚糖。
最后，营养组合物可包含至少0.02重量％、或至少0.03重量％、或至少0.04重量％、或至少0.05重量％、或至少0.06重量％、或至少0.07重量％、或至少0.08重量％或至少0.09重量％的唾液酸化低聚糖。在一些实施方案中，营养组合物可包含0.02重量％至0.09重量％的唾液酸化低聚糖，诸如0.02重量％至0.08重量％的唾液酸化低聚糖、或0.02重量％至0.07重量％的唾液酸化低聚糖、或0.003重量％至0.07重量％的唾液酸化低聚糖。
在一个特定实施方案中，根据本发明的营养组合物可包含0.01重量％至0.07重量％的N-乙酰化低聚糖、2.0重量％至8.0重量％的低聚半乳糖和0.02重量％至0.09重量％的唾液酸化低聚糖。
在另一个特定实施方案中，根据本发明的营养组合物可包含0.01重量％至0.03重量％的N-乙酰化低聚糖、5.95重量％的低聚半乳糖和0.02重量％至0.09重量％的唾液酸化低聚糖。
在另一个实施方案中，营养组合物可包含至少0.0015g/100kcal的N-乙酰化低聚糖、至少0.70g/100kcal的低聚半乳糖和至少0.0045g/100kcal的唾液酸化低聚糖。
在一些具体实施方案中，营养组合物可包含至少0.0015g/100kcal、或至少0.002g/100kcal、或至少0.0025g/100kcal、或至少0.003g/100kcal、或至少0.0035g/100kcal、或至少0.004g/100kcal、或至少0.0045g/100kcal、或至少0.005g/100kcal的N-乙酰化低聚糖。在一些实施方案中，营养组合物可包含0.0015g/100kcal至0.005g/100kcal的N-乙酰化低聚糖，诸如0.0015g/100kcal至0.045g/100kcal的N-乙酰化低聚糖或0.002g/100kcal至0.0045g/100kcal的N-乙酰化低聚糖。
此外，营养组合物可包含至少0.70g/100kcal、或至少0.74g/100kcal、或至少0.8g/100kcal、或至少0.85g/100kcal、或至少0.90g/100kcal、或至少0.95g/100kcal、或至少1.0g/100kcal、或至少1.05g/100kcal、或至少1.10g/100kcal、或至少1.20g/100kcal、或至少1.50g/100kcal的低聚半乳糖。在一些实施方案中，营养组合物可包含0.70g/100kcal至1.5g/100kcal的低聚半乳糖，诸如0.70g/100kcal至1.20g/100kcal的低聚半乳糖或0.74g/100kcal至1.2g/100kcal的低聚半乳糖。
低聚糖/BMOS：
在本发明的一个实施方案中，该组合物包含“牛乳低聚糖”(本文缩写为“BMOS”或“BMOs混合物”)，其为包含以下物质的混合物(富含某些低聚糖的来自牛乳的级分)：
BMOS大致提供(在最终组合物诸如婴儿配方食品中，基于干重)：
N-乙酰化低聚糖： 0.006重量％至0.24重量％
低聚半乳糖： 5.52重量％至5.91重量％
唾液酸化低聚糖： 0.018重量％至0.24重量％
GOS可以是商购源自菲仕兰康柏尼公司(Friesland Campina)(荷兰)的“VivinalGOS”。
在各种实施方案中，GOS包含小于30、20、10、8、6、5或4个单位的半乳糖。
在一个特定实施方案中，营养组合物包含2.5重量％至15.0重量％的BMOS混合物。
在另一个实施方案中，营养组合物包含至少0.01重量％的N-乙酰化低聚糖、至少2.0重量％的低聚半乳糖和至少0.02重量％的唾液酸化低聚糖。
在一个实施方案中，该组合物包含至少一种N-乙酰化低聚糖、和/或至少一种低聚半乳糖、和/或至少一种唾液酸化低聚糖。
在一个实施方案中，BMOS混合物包含0.1重量％至4.0重量％的N-乙酰化低聚糖、92.0重量％至98.5重量％的低聚半乳糖和0.3重量％至4.0重量％的唾液酸化低聚糖。
在一个实施方案中，BMOS混合物源于动物乳，诸如奶牛乳、或水牛乳。
营养组合物可包含至少0.0045g/100kcal、或至少0.005g/100kcal、或至少0.0055g/100kcal、或至少0.006g/100kcal、或至少0.0065g/100kcal、或至少0.007g/100kcal、或至少0.0075g/100kcal、或至少0.008g/100kcal或至少0.0085g/100kcal的唾液酸化低聚糖。在一些实施方案中，营养组合物可包含0.0045g/100kcal至0.0085g/100kcal的唾液酸化低聚糖，诸如0.0045g/100kcal至0.008g/100kcal的唾液酸化低聚糖或0.0045g/100kcal至0.0075g/100kcal的唾液酸化低聚糖。
在一个特定实施方案中，营养组合物可包含0.0015g/100kcal至0.005g/100kcal的N-乙酰化低聚糖、0.70g/100kcal至1.5g/100kcal的低聚半乳糖和0.0045g/100kcal至0.0085g/100kcal的唾液酸化低聚糖。
在另一个特定实施方案中，营养组合物可包含0.0015g/100kcal至0.0045g/100kcal的N-乙酰低聚糖、0.74g/100kcal至1.2g/100kcal的低聚半乳糖和0.0045g/100kcal至0.0075g/100kcal的唾液酸化低聚糖。
在一个特别有利实施方案中，根据本发明的营养组合物的低聚糖混合物包含0.1重量％至4.0重量％的N-乙酰化低聚糖、92.0重量％至98.5重量％的低聚半乳糖和0.3重量％至4.0重量％的唾液酸化低聚糖。
WO2006087391和WO2012160080提供了产生BMOS混合物的一些示例。
其它低聚糖/低聚果糖(OF)
本发明的婴儿配方食品可包含每100kcal的组合物至少约0.4g或至少0.7g的低聚果糖。在一些实施方案中，其包含每100kcal约0.4g至约0.9g、约0.4g至约0.7g、约0.4g至约0.5g、约0.7g至约0.8g、或约0.7g至约0.9g低聚果糖。
在一些实施方案中，低聚果糖具有2至10的聚合度。在一些实施方案中，至少80％、90％、95％、99％或100％的低聚果糖具有2至8(或介于2和8之间)的聚合度。在一个实施方案中，FOS为长链低聚果糖(10个或15个或更多个果糖单元的链)，诸如菊粉。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含：
-当组合物为即饮型液体组合物时，至少3g/L或至少5g/L的低聚果糖(OF)，或者
-当所述营养组合物为粉末状或浓缩组合物时，足够量的低聚糖，以在重构组合物中分别获得至少3g/L或5g/L的低聚果糖。
在一些实施方案中，本发明的营养组合物包含至少0.4g OF/100kcal组合物，或至少0.7g、或至少0.75g、或至少0.8g或至少0.9g OF/100kcal组合物。
从实施例所示的结果来看，普遍认为高量的低聚果糖递送更强的效应。低聚果糖的有益效应的上限可为：然而，当不利的副作用开始时存在。这种上限可为例如2.2g/100kcal、2.0g/100kcal、1.8g/100kcal、1.5g/100kcal或1.2g/100kcal。优选，本发明的组合物包含5g OF/L组合物或0.75g或0.9g OF/100kcal组合物或至少这种量。
其它益生元：
本发明的组合物可包含所述非消化性低聚糖或另外的非消化性低聚糖(例如益生元)。其量通常介于组合物的0.3重量％和10重量％之间。
益生元通常是非消化性的，在这个意义上来讲，它们在胃或小肠中是不能被分解和吸收的，因而它们通过胃和小肠到达结肠时可保持完整，在结肠处通过有益菌选择性地发酵。益生元的示例包括某些低聚糖，诸如果糖低聚糖(FOS)和/或低聚半乳糖(GOS)。可使用益生元的组合，诸如90％的GOS与10％的短链低聚果糖。益生元的另一种组合是70％的短链低聚果糖和30％的菊粉(＝长链FOS)。这两者以及低聚果糖(OF)都可商购获得，特别地从BENEO公司(Beneo GmbH,Maximilianstrasse,68165,Mannheim,Germany)商购获得。
益生菌
本发明的组合物包含动物双歧杆菌乳酸亚种(B.lactis)，其为益生菌。
在一个实施方案中，益生菌动物双歧杆菌乳酸亚种是可购自丹麦科汉森(CHr.Hansen,Denmark)的商业“BB12”TM。在一个实施方案中，益生菌为动物双歧杆菌乳酸亚种(B.lactis)益生菌为CNCM I-3446。
益生菌的剂量可例如介于105cfu/g组合物和1012cfu/g组合物之间，优选其量足以与组合物的低聚糖(例如BMOS)递送协同增强效应，并且优选介于106cfu/g组合物和108cfu/g组合物之间。
蛋白质/α-乳白蛋白
本发明的组合物包含蛋白质源。这种蛋白质源可例如递送介于1.6g/100kcal和3g/100kcal之间的蛋白质。在专用于早产婴儿的一个实施方案中，该量可介于2.4g/100kcal和4g/100kcal之间，或超过3.6g/100kcal。在一个实施方案中，该量可低于2.0g/100kcal，例如量低于1.8g/100kcal。
只要满足必需氨基酸含量的最低要求并确保令人满意的生长，并认为蛋白质的类型是对本发明最紧要的。然而，特定的蛋白质可向微生物群提供最适合的底物。因此，可使用基于乳清、酪蛋白以及它们的混合物的蛋白质源，也可使用基于大豆的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或它们的混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。
优选，蛋白质源主要是乳清(超过50％的蛋白质源于乳清蛋白)。在一个实施方案中，组合物的蛋白质为完整蛋白质，或大部分(超过90％)为完整蛋白质。
该蛋白质可为完整的或水解的，或为完整蛋白质和水解蛋白质的混合物。所谓术语“完整的”是指蛋白质的主要部分是完整的，即分子结构未发生改变，例如至少80％的蛋白质未发生改变，诸如至少85％的蛋白质未发生改变，优选至少90％的蛋白质未发生改变，甚至更优选至少95％的蛋白质未发生改变，诸如至少98％的蛋白质未发生改变。在一个特定实施方案中，100％的蛋白质未发生改变。
术语“水解的”是指在本发明的上下文中，蛋白质已被水解或分解成其组分氨基酸。
该蛋白质可为完全水解的、深度水解的或部分水解的。例如，对于被认为处于发生牛的乳汁变态反应风险的婴儿而言，提供部分水解的蛋白质(水解程度介于2％和20％之间)可能是期望的。如果需要水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶法水解来制备乳清蛋白水解产物。如果用作原料的乳清级分基本上不含乳糖，则发现该蛋白质在水解过程中经受少得多的赖氨酸封闭(lysine blockage)。这使得能够将赖氨酸封闭的程度从约15重量％的总赖氨酸降低至小于约10重量％的赖氨酸；例如约7重量％的赖氨酸，这大大地提高了蛋白质源的营养质量。
在一个优选的实施方案中，该组合物中的蛋白质为水解的、完全水解的、深度水解的或部分水解的。蛋白质的水解度(DH)可介于8和40之间，或介于20和60之间，或介于20和80之间，或超过10、20、40、60、80、90。应当理解，水解蛋白质可对变态反应产生多种效应：水解蛋白可能更不容易引起变态反应，因此更不容易触发免疫变态反应。水解蛋白质，尤其是小分子肽(氨基酸数量小于20、10或5个)可诱导口服耐受性，从而影响个体将来的变态反应状态。应当理解，水解蛋白质可通过提供双重效应有利地与本发明的岩藻糖基化低聚糖组合，该效应可能是通过在过敏症状或过敏状态的建立中以至少两个不同的水平起效而实现的协同效应。
在本发明的一个实施方案中，至少70％的蛋白质被水解，优选，至少80％的蛋白质被水解，诸如至少85％的蛋白质被水解，甚至更优选至少90％的蛋白质被水解，诸如至少95％的蛋白质被水解，特别地至少98％的蛋白质被水解。在一个特定实施方案中，100％的蛋白质被水解。
在一个实施方案中，水解蛋白是蛋白质的唯一来源(即，100％或至少90％的蛋白质被水解)。
在一个实施方案中，水解蛋白是蛋白质的主要来源(即，至少50％、优选60％的蛋白质被水解)。
在一个实施方案中，本发明的营养组合物包含至少0.2g/100kcal或0.3g/100kcal或0.4g/100kcal或至少1.7g/L或2.0g/L或2.3g/L或2.6g/L的量的α-乳白蛋白。据信存在一定量的α-乳白蛋白可通过例如向微生物群提供足够的营养底物来增强低聚糖的效应。
可以设想，尤其是对于脆弱的婴儿，水解蛋白质更易于消化并因而与更接近母乳喂养婴儿的微生物群的肠道微生物群的建立协同地发挥联合作用。
优选的营养组合物基质：
根据本发明的组合物可为合成营养组合物。其可为婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、早产婴儿配方食品或强化剂(诸如人乳强化剂)或补充剂。优选，本发明的组合物是专用于前4月龄或6月龄的婴儿的婴儿配方食品或强化剂或补充剂。本发明的组合物可为商业常规婴儿配方食品，其中添加有权利要求1的低聚糖的特定混合物。
脂肪/高sn-2棕榈酸酯：
在一个实施方案中，营养组合物包含具有高sn-2棕榈酸酯的甘油三酯，优选在sn-2位具有超过33％的棕榈酸的甘油三酯。
在一个实施方案中，本发明的营养组合物包含每100kcal约5g至6g的脂肪(甘油三酯)，其中该至少约7.5重量％的脂肪(例如约7.5％至12.0％)由位于甘油三酯的sn-2位的棕榈酸组成。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含的至少7.5％、优选8％、更优选至少9.6％的脂肪是sn-2棕榈酸酯。
在一些实施方案中，约7.8重量％至11.8重量％、约8.0重量％至11.5重量％、约8.5重量％至11.0重量％或约9.0重量％至10.0重量％的脂肪是位于甘油三酯的sn-2位的棕榈酸。
在一些实施方案中，按重量计，棕榈酸占配方食品的总脂肪酸含量的约15％至约25％，诸如约15％至约20％，并且总棕榈酸含量的至少约30％(例如，约35％)至约43％位于sn-2位。
在一些实施方案中，营养组合物还包含比率为约6至约1的至少一种ω6脂肪酸和至少一种ω3脂肪酸。在一个实施方案中，至少一种ω6脂肪酸占总脂肪酸的约10重量％至约15重量％，并且至少一种ω3脂肪酸占总脂肪酸的约1.2％至约3.6％。在一些实施方案中，婴儿配方食品包含至少一种以总重量的约2％至约4％存在的ω6脂肪酸和至少一种以总重量的约0.3％至约0.6％存在的ω3脂肪酸。
本发明的营养组合物中的脂肪包括在牛奶和/或营养组合物中常见的各种甘油三酯。甘油三酯中最常见的脂肪酸残基是棕榈酸和油酸。除了存在的油酸和棕榈酸之外，脂肪酸残基包括但不限于亚油酸、α-亚麻酸、月桂酸、肉豆蔻酸、二十二碳六烯酸和花生四烯酸。
由脂类营养公司出售的可商购获得的组合物是BetapolTMB-55，其为源于植物油的甘油三酯混合物，其中至少54％的棕榈酸位于甘油分子的sn-2位。在一个实施方案中，本发明组合物的脂肪含量为约40重量％至50重量％(例如约43重量％至约45重量％)的BetapolTMB-55。本领域的技术人员将了解，在不脱离本发明的实质和范围的情况下，配方食品中所使用的高sn-2脂肪的百分比以及sn-2棕榈酸酯的总量可以有所变化，并且可使用不同的高sn-2棕榈酸酯油。
尽管用包含高百分比的sn-2棕榈酸酯的配方食品喂养婴儿有助于产生较软的粪便和结肠中双歧杆菌的生长，但高sn-2棕榈酸酯与低聚果糖的组合提供了显着优越的粪便软化，同时诱导最佳的肠道微生物群平衡以及增强喂食配方食品的婴儿结肠中致病菌负荷的下调或降低。
健康效应
本发明的组合物具有降低非轮状病毒相关性腹泻的风险或严重程度或频率或发生的积极健康效应。
在一个实施方案中，本发明的组合物降低非轮状病毒相关性腹泻的风险。这可涵盖比较2组之间的个体(例如婴儿)，一组接收本发明的组合物作为婴儿配方食品(优选作为营养/能量的唯一来源)，另一组接收常规婴儿配方食品(不包含本发明的组合物)，以及在很长一段时间(诸如1周、1个月、4个月或6个月)内测量非轮状病毒相关性腹泻的频率或发生。接收本发明组合物的个体具有较低频率的非轮状病毒相关性腹泻发生或此类发生率的严重程度较低。这表明本发明的组合物具有“保护效应”，即降低风险。
在一个实施方案中，本发明的组合物降低非轮状病毒相关性腹泻的严重程度。此类严重程度可通过较短的腹泻发作持续时间、更固体的粪便/更少的液体粪便、更少的疼痛、更少的发烧、更少的胃肠炎症状(始终通过将接收本发明组合物的组与不接收本发明组合物的组进行比较)来指示。
在一个实施方案中，本发明的组合物降低非轮状病毒相关性腹泻的发生。发生或发生频率指示较少的频繁腹泻发作(始终通过将接收本发明组合物的组与不接收本发明组合物的组进行比较)。
在本发明的实施方案中，在介于0和6个月、0和12个月、或0和36个月之间的婴儿中观察到本发明的上述积极健康效应。婴儿的喂养持续时间可为1个月、2个月、3个月、6个月、12个月，优选婴儿出生后的头1个月、头2个月、头3个月、头6个月、头12个月。
本发明的组合物可对婴儿或幼儿个体的微生物群具有积极效应。这种积极效应可包括致病菌生长的下调、减少或抑制和/或有益菌生长的上调、增加或促进。
在一个实施方案中，本发明组合物的健康效应包括，促进或诱导与主要用不包含所述益生菌的常规营养组合物(或婴儿配方食品)喂养的婴儿的微生物群相比更接近完全用人类母乳喂养婴儿的微生物群的肠道微生物群。这种效应是在介于0和36月龄、任选地介于0和12月龄的婴儿或幼儿中。
在使用该组合物数天或数周之后-例如在使用4周或6周或8周之后，可观察到该健康效应。然而可能要耗费4周、6周、8周才能观察到诱导的微生物群。
在那种情况下，健康效应可使婴儿或幼儿的微生物群更接近(完全)母乳喂养婴儿或幼儿的微生物群。当与不接收本发明组合物的婴儿或幼儿相比时，尤其观察到这种情况。
诱导可诱导的微生物群在2个维度上是特定的：从数量上而言，肠道菌群包含较多的有益菌和较少的非有益菌或有害菌。从质量上而言，细菌类群的类群与母乳喂养的婴儿的微生物群更相似。
通过下调、减少和/或抑制致病菌种群的生长，和/或诱导更多有益菌，从数量上和从质量上而言，本发明的组合物可提供积极的健康效应。这样的健康肠道/肠内微生物群最终与恰当的营养物质吸收、充分的生长、较少的绞痛、较少的感染以及最好的肠道健康关联。
在一个实施方案中，由本发明的组合物诱导的健康效应表征为包括动物双歧杆菌(B.animalis)和/或双歧杆菌属(Bifidobacterium)、和/或长双岐杆菌(B.Longum)和/或乳杆菌属(Lactobacillus)的种群上调，以及/或者粪芽孢菌属(Coprobacillus)和/或链球菌属(Streptococcus)的种群下调。
本发明的效应可以是预防性的(例如通过降低非轮状病毒相关的腹泻风险，以及还可能避免肠道微生物群的失衡、避免肠道感染、维持健康的肠内微生物群、诱导健康的肠内微生物群)或治愈性的(例如通过降低非轮状病毒相关的腹泻的严重程度，以及还可以在肠道微生物群受损时恢复健康的肠道微生物群、帮助消除或减少肠道/肠内的致病种群、在由于例如腹泻而引起的受损之后诱导健康的微生物群)。
与婴儿相关的健康效应可通过测量腹泻发作的频率或严重程度以及与参照组(非接收本发明的组合物)进行比较来测量。
与婴儿相关的健康效应还可通过如下面实施例中所示的各种方法来测量。然而在一个实施方案中，通过UNIFRAC距离的平均分布来测量微生物群效应(参见下文)。
在一个实施方案中，健康效应“促进或诱导更接近完全用人类母乳喂养的婴儿的微生物群的肠道微生物群”的特征还在于促进或诱导与母乳喂养的婴儿的微生物群的系统发育距离小于0.3个单位(通过Unifrac方法测量)、优选小于0.25个单位的肠道微生物群落。
非轮状病毒相关性腹泻伴有链球菌属和大肠杆菌细菌种群增加以及双歧杆菌种群减少(Jin et al,BMC Microbiology,2013,13:141and Shields et al,Infect.Dis.JClin.Pract.2012；20:357-358(Jin等人，《BMC微生物学》，2013年，第13期，第141页；以及Shields等人，《感染病杂志：临床实践》，2012年，第20期，第357-358页))。本发明人已证明本发明的组合物具有相反的效应(双歧杆菌增加；大肠杆菌和链球菌属种群减少)。这使得本发明的组合物作为用于降低非轮状病毒相关性腹泻的风险和/或严重程度和/或发生的组合物选择是令人惊讶的。
目标婴儿
在本发明的一个实施方案中，目标婴儿或幼儿天生具有脆弱的或不平衡的微生物群或微生物群生态失调。例如这类婴儿可以是早产婴儿、小于胎龄儿或经剖腹产出生的婴儿、住院婴儿或用抗生素治疗或已用抗生素治疗的婴儿。
在一个实施方案中，目标婴儿是已患(优选在过去2个月或6个月中，已患至少一次，至少两次)胃肠炎和/或非轮状病毒相关性腹泻的婴儿。
在一个实施方案中，婴儿或幼儿为足月出生的。所有婴儿均可从本发明中受益，因为所有婴儿在某一年龄可能或可能会容易获得不平衡的肠内/肠道微生物群。在一个实施方案中，婴儿或幼儿为未足月出生的(早产)。在一个实施方案中，婴儿或幼儿是小于胎龄儿出生的。在一个实施方案中，婴儿或幼儿为经阴道分娩的。在一个实施方案中，婴儿或幼儿为经剖腹产分娩的。可以预见的是，本发明的组合物对于生而可能受损的肠道微生物群或脆弱的婴儿(诸如早产出生的婴儿和/或经剖腹产出生的婴儿)可能更有益。还可以预见的是，本发明的组合物对于在出生之后例如出生之后的头4周内显示有肠内疾病(诸如腹泻、感染或绞痛)的婴儿可能甚至更有益。
在本发明的实施方案中，婴儿是早产出生的儿或小于胎龄儿或经剖腹产出生的婴儿，或者表现具有不平衡的或异常的肠内微生物群或遭受肠内感染；任选地，当婴儿为0-6月龄时，所述以上病症是本发明的组合物的目标。不受理论的约束，据信年龄较小的婴儿从本发明中获益甚至更多，尤其是当婴儿具有(或有风险具有)“不平衡的肠内微生物群”和/或具有脆弱的健康状况时(如上述条件所例示)。
在这类婴儿或幼儿中，获得接近母乳喂养的婴儿(优选完全用母乳喂养的婴儿)的肠道微生物群的肠道微生物群特别引人关注。的确其为他们提供大量的健康要素，这些健康要素可以是有益的，尤其对于那些脆弱的婴儿而言。
在一个实施方案中，婴儿和幼儿为0至6月龄、或0至12月龄或0至36月龄。可以预见的是，本发明的组合物对于刚出生之后(0至4周或0至8周)的婴儿可能更有益，因为它们的肠管可能更脆弱。
呈现以下实施例以说明本发明的某些实施方案和特征，但不应理解为限制本发明的范围。
预期喂食方案：
在一个实施方案中，本发明的组合物在2、4、8、12周期间或在至少2、4、8、12周期间喂食给婴儿或幼儿(或打算喂食或指导喂食)。在优选的实施方案中，在婴儿出生后的头4、8或12周期间喂食(或打算喂食或指导喂食)。据信早期开始(在出生时或接近出生时)更倾向于诱导预期的效应。
预计当本发明组合物用作营养的唯一来源时，健康会更明显或者确立得更快。在一个实施方案中，只要将本发明的组合物用于覆盖目标婴儿或幼儿的营养需求(例如能量需求)的50％或更高、或者75％或更高，就观察到所述健康效应。
实施例1：
表1提供了本发明组合物的实施例。
表1：
表1中的上述组合物还包含权利要求1的低聚糖混合物(又名如上所述的“BMOS”)，即
-0.0015g/100kcal至0.005g/100kcal的N-乙酰化低聚糖，和
-0.70g/100kcal至1.5g/100kcal的低聚半乳糖，和
-0.0045g/100kcal至0.0085g/100kcal的唾液酸化低聚糖。
在另一个实施例中，上述实施例的低聚糖混合物包含：
-0.1重量％至4.0重量％的N-乙酰化低聚糖，和
-92.0重量％至98.5重量％的低聚半乳糖，和
-0.3重量％至4.0重量％的唾液酸化低聚糖。
在另外的实施例中，上面例示的组合物还分别包含106cfu/g组合物(对照配方食品)、108cfu/g组合物(sn2配方食品)、109cfu/g组合物(sn2配方食品+3g OF)、1010cfu/g组合物(sn2配方食品+5g OF)的量的益生菌动物双歧杆菌乳酸亚种(BB12TM或另选地CNCM I-3446)。
下面表2中给出了根据本发明使用的营养组合物的组成的另外实施例。这些组合物仅以举例的方式给出。蛋白质源是60％MSWP28和40％酪蛋白的混合物。
表2
实施例2：临床研究
营养干预试验：在平均年龄为5天时，将115名健康的足月婴儿招募进营养干预试验中。将其母亲决定不母乳喂养的婴儿随机分配食用1段婴儿配方食品(对照配方食品C，n＝37，1.8g蛋白质/100kcal；乳清/酪蛋白比70:30)或补充有益生元(BMOS)(总低聚糖浓度为5.7±1.0g/100g粉末配方食品，在重构配方食品中为8g/L)和益生菌(动物双歧杆菌乳酸亚种菌株CNCM-I-3446为1x107cfu/g粉末配方食品，为1.4x107cfu/L重构配方食品)的相同配方食品(测试配方食品T，n＝39)，喂食周期为12周。将其母亲决定完全用母乳喂养的婴儿招募进母乳喂养组(组B，n＝39)中，其充当生理参照组。试验中所用的“BMOS”是如本发明中所定义的。
粪便性状：在按方案分析(per protocol analysis)中，在观察周期内排便次数从4.9次减少至2.4次排便/每天，各组之间没有差异(p>0.4)。
在喂养试验期间，来自T组而不是来自C组的婴儿显示出与B组婴儿相当的淡黄色粪便对绿色粪便的比例(图5)。颜色相似是具有类似/接近的微生物群的指示。
粪便稠度：图1报告在<2周、6周和12周时观察到的不同个体组的粪便稠度(B：母乳喂养组，C：对照组，T：测试组)。所示的结果针对总测试群体，并表明本发明的组合物(“T”组)诱导的粪便稠度图案比对照组“C”更接近组“B”(母乳喂养)。在6周时，T组和B组中的婴儿显示类似的粪便pH，而C组婴儿显示出显著更高的粪便pH(数据未示出)。T组和C组的婴儿在“吐奶”、呕吐、哭闹、绞痛、胀气和过敏性方面没有差别(数据未示出)。由于测试组(T)比对照组更接近母乳喂养组(B)，因此被解释为用本发明的组合物喂养的婴儿较不易患非轮状病毒相关的腹泻(感染轮状病毒的婴儿在任何情况下都表现出高流动性粪便)。
粪便微生物学分析：定量实时PCR。当按照指派的喂食方案时在第一次产品施用之前以及在6周龄和12周龄时从婴儿收集粪便样品。在按方案分析中，可获得每个组和时间点的来自18至23名婴儿的粪便。收集每个时间点的粪便样本，在排便之后在4℃下冷藏最多10小时，并在-80℃下保持冷冻直至进行微生物群分析。使用QIAamp DNA Stool Mini Kit(QIAGEN)，按照制造商的说明提取总DNA，不同的是使用FastPrep装置和Lysing Matrix B管(MP Biochemicals公司)增加一系列的机械破碎步骤(11×45s)。我们使用允许分类分化的16S rRNA基因引物。在招募和6周龄之间所有三个组中双歧杆菌的总计数增加，此后其保持恒定直至12周(图4A)。与C组中的婴儿相比，T组中的婴儿显示出更明显的双歧杆菌属滴度的增加，增加0.8log。在T组中，双歧杆菌的最终粪便滴度为0.8x1010个细菌/g粪便，显著高于C组中和B组中的滴度。与T组相比，来自C组的婴儿中拟杆菌属(Bacteroides)和乳杆菌分别显示出高10倍和低10倍的粪便数目(数据未显示，以及图4B)。
为了在双歧杆菌属中实现进一步解析，我们使用了一套基于groEL基因的qPCR引物，其允许检测12种双歧杆菌属物种两岐双岐杆菌(B.bifidum)和长双歧杆菌(图4C和图4D)。
微生物群组成：多样性指数。通过16S rRNA基因焦磷酸测序来补充微生物群分析。在Roche 454GS-FLX-Titanium测序仪上PCR扩增16S可变区V1至V3并测序。使用Mothurv.1.33.0(Schloss P.D.、S.L.Westcott、T.Ryabin、J.R.Hall、M.Hartmann、E.B.Hollister、R.A.Lesniewski、B.B.Oakley、D.H.Parks、C.J.Robinson、J.W.Sahl、B.Stres、G.G.Thallinger、D.J.Van Horn和C.F.Weber(2009年)，“Introducing mothur:Open-source,platform-independent,community-supported software for describingand comparing microbial communities”，Applied and Environmental Microbiology75(23):7537-7541(引入mothur：用于描述和比较微生物群落的开源、与平台无关的、社区支持软件，《应用和环境微生物学》，第75卷第23期，第7537-7541页))和QIIME v.1.8(Caporaso,J.G.、Kuczynski,J.、Stombaugh,J.、Bittinger,K.、Bushman,F.D.、Costello,E.K.等人，(2010b)QIIME allows analysis of high-throughput community sequencingdata.Nat Methods 7:335-336(QIIME允许分析高通量群落测序数据，《自然方法》，第7卷，第335-336页))软件包来分析原始序列数据。以97％同一性进行OTU从头挑选(de novopicking)并在Greengenes参考数据库v.13.8上用RDP分类器进行OTU代表性序列的分类指派(taxonomy assignment)。使用PyNast在Greengenes核心参考比对数据集上将相同的序列进行比对。然后过滤所得的多重比对并用于利用FastTree构建系统发育树。在质量过滤之后，将所有样品之间的系统发育距离计算为UniFrac距离。在分析并排除具有不完整数据集的个体之后，我们获得了来自每组至少13名婴儿的所有三个时间点的粪便微生物群组成。图3比较了基线时以及喂食6周和12周之后三个组的α-多样性(用Calypso计算，http:// bioinfo.qimr.edu.au/calypso)。在基线时，三个喂食组在微生物多样性(香农指数(Shannon index))方面差异不显著。在6周大时，当与T组和B组中的婴儿相比时，C组中的婴儿由于丰富度和均匀度二者的增加，显示出更高的多样性指数。在12周大时，C组而不是T组在多样性和丰富度方面不同于B组。使用QIIME计算样品之间的加权Unifrac距离(其考虑OTU之间的系统发育距离)。然后，在每组中，分析每种样品与母乳喂养组的样品相比的距离分布。由Mann-Whitney U测试给出统计显著性(图2)。用具有动物双歧杆菌乳酸亚种和BMOS的配方食品喂养的婴儿(T)的总体微生物群组成不同于用对照配方食品喂养的组(C)，并且在系统发育上与母乳喂养的组(B)更紧密相关。
总而言之，该实施例证明，本发明中使用的低聚糖的特定混合物促进双歧杆菌属体内的生长，并且还可减少链球菌属和/或大肠杆菌的生长，同时诱导接近母乳喂养婴儿的粪便图案。
非轮状病毒相关性腹泻伴有链球菌属和大肠杆菌细菌种群增加以及双歧杆菌种群减少(Jin et al,BMC Microbiology,2013,13:141and Shields et al,Infect.Dis.JClin.Pract.2012；20:357-358(Jin等人，《BMC微生物学》，2013年，第13期，第141页；以及Shields等人，《感染病杂志：临床实践》，2012年，第20期，第357-358页))。本发明人已证明本发明的组合物具有相反的效应(双歧杆菌增加；大肠杆菌和链球菌属种群减少)。这使得本发明的组合物作为用于降低非轮状病毒相关性腹泻的风险和/或严重程度和/或发生的组合物选择是令人惊讶的。
实施例4：另外的临床研究
营养干预；随机双盲对照试验:
在南非进行的多中心随机对照双盲试验测试了补充有益生元即从乳清渗透物产生的源于牛乳的低聚糖(BMOS)的混合物(包含低聚半乳糖和乳低聚糖诸如3'-和6'-唾液乳糖)和益生菌即动物双歧杆菌乳酸亚种(B.lactis)菌株CNCM I-3446的配方食品对阴道分娩出生的婴儿或经由剖腹产出生的婴儿在早期生命中肠道中的双歧杆菌水平的效应。另外还评价了新配方的安全性。试验中所用的“BMOS”是如本发明中所定义的。
将总共430名健康、足月、出生自HIV阳性母亲的婴儿随机分配进具有4个平行组的该多中心试验中，这些婴儿的母亲被选择成完全用配方食品从出生(≤3天大)开始喂养她们的小孩。将总共421名已摄入任何研究配方食品的婴儿包括在全分析集(full analysisset,FAS)中。
第一两组由指派给测试配方食品(1段婴儿配方食品，其包含总低聚糖为5.8±1.0g/100g粉末配方食品(在重构配方食品中为8g/L)的BMOS+动物双歧杆菌乳酸亚种(1×107cfu/g))的剖腹分娩的婴儿(n＝92)或指派给对照婴儿配方食品的剖腹分娩的婴儿(n＝101)组成，第二两组由随机分配给相同测试配方食品的阴道分娩的婴儿(n＝115)或随机分配给对照配方食品的阴道分娩的婴儿(n＝113)组成，从招募到第6个月。
主要的功效结果为第10天时的粪便双歧杆菌计数，并且主要的安全性结果为介于第10天和第4个月之间的每日增重(g/天)。
在第10天时，在剖腹出生的婴儿中测试配方食品组中比对照配方食品组中粪便双歧杆菌计数显著更高(中值[范围]log：9.41[6.30-10.94]CFU/g对6.30[6.30-10.51]CFU/g，Wilcoxon检验，p＝0.002)，但在阴道出生的婴儿中并不如此(中值[范围]log：10.06[5.93-10.77]CFU/g对9.85[6.15-10.79]CFU/g，p＝0.126)。在阴道分娩的婴儿和剖腹分娩的婴儿二者中，在测试配方食品组和对照配方食品组之间的平均每日增重差异的双侧95％置信区间的下限均高于-3g/天，从而表明测试配方食品喂养的婴儿中的生长不次于对照配方食品喂养的婴儿。
在第10天和第4周，用测试配方食品喂养的婴儿的粪便pH显著低于用对照配方食品喂养的婴儿中的pH，不考虑分娩方式：对于阴道分娩：4.93对5.59p<0.001(第10天)以及5.01对5.71p<0.001(第4周)，对于剖腹分娩：5.14对5.65p＝0.009(第10天)，5.06对5.75p<0.001(第4周)。在第3个月时，这种酸化效应仅在剖腹出生的婴儿中持续。补充有益生元BMOS和益生菌动物双歧杆菌乳酸亚种的婴儿配方食品在两种分娩方式中均诱导强的促双歧杆菌生长效应(bifidogenic effect)，但从出生开始校正剖腹出生的婴儿中存在的低双歧杆菌属水平更加明显。补充了的婴儿配方食品降低了粪便pH并改善了正常分娩的婴儿和剖腹分娩的婴儿二者中的粪便微生物群。
详细结果：(还可参见图6)
在FAS种群中，剖腹出生的婴儿(图6中的正方形)中与对照组相比，测试配方食品组中第28天和第3个月(第84天)的双歧杆菌属计数也显著更高。然后，在第28天，测试配方食品组和对照配方食品组中，中值[范围]log双歧杆菌计数分别为10.15[6.30-10.96]cfu/g和9.00[6.30-10.77]cfu/g(非参数Wilcoxon检验，p＝0.001)。在第84天，测试配方食品组和对照配方食品组中，中值[范围]log双歧杆菌计数分别为10.40[6.50-10.79]cfu/g和9.67[6.30-10.50]cfu/g(非参数Wilcoxon检验，p<0.001)。
在阴道出生的婴儿(图6中的三角形)中，与对照配方食品组相比，在第28天和第84天，测试配方食品组也具有显著增加的双歧杆菌属计数。在第28天，测试配方食品组和对照配方食品组中，中值[范围]log双歧杆菌计数分别为10.25[6.75-10.98]cfu/g和9.66[6.30-10.31]cfu/g(非参数Wilcoxon检验，p<0.001)。在第84天，测试配方食品组和对照配方食品组中，中值[范围]log双歧杆菌计数分别为10.45[8.22-10.96]cfu/g和9.95[6.30-10.17]cfu/g(非参数Wilcoxon检验，p<0.001)。
在采用任一分娩方式的婴儿中，第3天和第10天的总细菌计数在测试配方食品组和对照配方食品组之间没有显著不同(数据未示出)。然而在第4周，在两种分娩组中总细菌计数在测试配方食品组中均较高，在第3个月，仅在阴道分娩的婴儿中总细菌计数在测试配方食品组中较高(数据未示出)。
最多至第4周，与对照配方食品组相比，测试配方食品组中更高比例的婴儿具有可检测的双歧杆菌属物种(数据未示出)。与对照相比，在测试配方食品组中，乳杆菌属物种分别在剖腹分娩的婴儿和阴道分娩的婴儿中在第4周和第3个月在更高比例的婴儿中可检测。在第10天、第4周和第3个月，与对照配方食品组中的那些相比，测试配方食品组中在显著更高比例的婴儿中检测到动物双歧杆菌乳酸亚种(数据未示出)。与测试配方食品组相比，对照配方食品组中在显著更高比例的婴儿中检测到大肠杆菌和葡萄球菌属(Staphylococcus)、肠杆菌属(Enterobacteria)和克雷白氏杆菌属(Klebsiella)物种(数据未显示)。
Claims (15)
1.一种营养组合物，所述营养组合物用于婴儿或幼儿，所述组合物包含任选地以下量的至少一种N-乙酰化低聚糖、和至少一种低聚半乳糖、和至少一种唾液酸化低聚糖：
-介于0.001重量％至1重量％之间、优选介于0.003重量％和0.3重量％之间的N-乙酰化低聚糖
-介于1重量％和10重量％之间、优选介于3重量％和6重量％之间的低聚半乳糖
-介于0.005重量％和1重量％之间、优选介于0.01重量％和0.4重量％之间的唾液酸化低聚糖
全部以所述组合物的重量％计算，
用于预防和/或治疗婴儿或幼儿的非轮状病毒相关性腹泻和/或降低婴儿或幼儿的非轮状病毒相关性腹泻的严重程度和/或风险和/或发生，所述婴儿或幼儿介于0和36月龄之间，任选地介于0和12月龄之间或介于0和6月龄之间。
2.根据权利要求1所述的营养组合物，所述营养组合物包含动物双歧杆菌乳酸亚种(Bifidobacterium animalis spp.lactis)益生菌，任选地CNCM-I-3446，任选地量介于105和1012cfu/g组合物之间，优选介于106和108cfu/g组合物之间。
3.根据前述权利要求中任一项所述的营养组合物，所述营养组合物用于促进或诱导介于0和36月龄之间、任选地介于0和12月龄之间的婴儿或幼儿的与主要用不包含所述益生菌的常规营养组合物喂养的婴儿的微生物群相比更接近完全用人类母乳喂养的婴儿的微生物群的肠道微生物群。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述婴儿天生具有脆弱的或不平衡的微生物群或微生物群生态失调，诸如早产婴儿、小于胎龄儿、经剖腹产出生的婴儿、住院的婴儿、或用抗生素治疗或已用抗生素治疗的婴儿。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物包含低聚果糖，优选所述至少90％、99％或100％的所述低聚果糖具有介于2和8之间的聚合度。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物包含脂肪，并且所述脂肪的至少8％、优选至少9.6％为sn2棕榈酸酯。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物包含在sn2位具有超过33％的棕榈酸的甘油三酯。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物为婴儿配方食品或较大婴儿配方食品。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物包含至少0.3g/100kcal或2.3g/L组合物的量的α-乳白蛋白蛋白质。
10.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于所述促进或诱导更接近完全用人类母乳喂养的婴儿的肠道微生物群的特征还在于包括上调动物双歧杆菌(B.animalis)和/或双歧杆菌属(Bifidobacterium)、和/或长双歧杆菌(B.Longum)和/或乳杆菌属(Lactobacillus)的种群，以及/或者下调粪芽孢菌属(Coprobacillus)和/或链球菌属(Streptococcus)的种群。
11.根据权利要求3或10所述的组合物，其特征在于所述“促进或诱导更接近完全用人类母乳喂养的婴儿的微生物群的肠道微生物群”的特征还在于促进或诱导与母乳喂养的婴儿的微生物群的系统发育距离小于0.3个单位(通过Unifrac方法测量)、优选小于0.25个单位的肠道微生物群落。
12.根据权利要求3、10或11所述的组合物，其特征在于所述促进和/或诱导与完全用人类母乳喂养的婴儿更接近的肠道微生物群可在婴儿粪便中测量，任选地可在1、4、6或8周龄时或在1、4、6或8周龄之后测量，并且任选地在用所述营养组合物喂养1、4、6或8周之后测量。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于在出生后的头1、2、4、8或12周期间喂食或打算喂食所述组合物。
14.根据权利要求3、10、11或12所述的组合物，其特征在于所述促进和/或诱导与完全用人类母乳喂养的婴儿更接近的肠道微生物群的特征还在于促进和/或诱导健康的生长、健康的免疫系统和/或健康的肠道功能，尤其是在以后的生活中。
15.低聚糖用于制造用于婴儿或幼儿的营养组合物的用途，所述组合物包含任选地以下量的至少一种N-乙酰化低聚糖、和至少一种低聚半乳糖、和至少一种唾液酸化低聚糖：
-介于0.001重量％至1重量％之间、优选介于0.003重量％和0.3重量％之间的N-乙酰化低聚糖
-介于1重量％和10重量％之间、优选介于3重量％和6重量％之间的低聚半乳糖
-介于0.005重量％和1重量％之间、优选介于0.01重量％和0.4重量％之间的唾液酸化低聚糖
全部以所述组合物的重量％计算，
用于预防和/或治疗婴儿或幼儿的非轮状病毒相关性腹泻和/或降低婴儿或幼儿的非轮状病毒相关性腹泻的严重程度和/或风险和/或发生，所述婴儿或幼儿介于0和36月龄之间，任选地介于0和12月龄之间或介于0和6月龄之间。
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