CN105744938A - 用于预防或治疗婴儿和幼儿的坏死性小肠结肠炎的组合物 - Google Patents

用于预防或治疗婴儿和幼儿的坏死性小肠结肠炎的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于预防和/或治疗婴儿和幼儿的坏死性小肠结肠炎的包含低聚糖混合物的组合物，所述低聚糖混合物包含40重量％至80重量％的岩藻糖基化低聚糖、10重量％至50重量％的N-乙酰化低聚糖、5重量％至40重量％的唾液酸化低聚糖以及0重量％至20重量％的人乳低聚糖前体。

Description

用于预防或治疗婴儿和幼儿的坏死性小肠结肠炎的组合物
技术领域
本发明涉及组合物，所述组合物用于预防婴儿和幼儿患坏死性小肠结肠炎，和/或用于缩短婴儿和幼儿患坏死性小肠结肠炎的持续时间、降低其患病风险、减少其并发症和/或严重性，和/或用于缓解由坏死性小肠结肠炎引起的损害婴儿和幼儿健康的症状。
本发明还涉及可用于(例如)促进肠内喂食耐受性和肠道功能成熟的组合物。
背景技术
新生儿的胃肠道功能不成熟是炎症性疾病(诸如，坏死性小肠结肠炎或NEC，其为新生儿中严重的胃肠道疾病)的风险因素。坏死性小肠结肠炎与多种并发症相关，如可导致切除一部分肠的肠坏死、生长发育迟缓以及神经发育问题，诸如长期神经发育受损，并且还伴随着高死亡率(高达20％)和高发病率。
这种病症的发病率在早产儿和低出生体重婴儿中较高。其中一个原因是，这些婴儿的肠道功能不成熟，并且其肠道的细菌定植很容易破坏系统，从而表现为肠内喂食不耐受，一般症状为反胃和腹泻，在严重的情况下为NEC。其触发因素包括微生物(诸如肠杆菌科(Enterobacteriacae)和凝固酶阴性葡萄球菌(staphylococci))的过度生长。NEC是一种复杂的病症，但普遍认为肠道菌群的活动和肠道不成熟是该病症的致病因素。
本领域已尝试采取许多措施来预防婴儿NEC。通过预防细菌跨粘膜迁移、竞争性排除致病菌、增强宿主免疫应答，研究了益生菌的用途。GitishDeshpandeetalProbioticsforpreventionofnecrotizingenterocolitisinpretermneonateswithverylowbirthweight:asystematicreviewofrandomisedcontrolledtrials,Lancet2007；369(9573)1614-20(GitishDeshpande等人，“用于预防极低出生体重的早产儿患坏死性小肠结肠炎的益生菌：随机对照试验的系统性评价”，《柳叶刀》，2007年，第369卷，第9573期，第1614-1620页)中描述了益生菌可降低妊娠期不足33周的早产儿患坏死性小肠结肠炎的风险。但该文献也声明了益生菌短期和长期的安全性需要在大型试验中进行评估，并且该文献也存在未解决的问题，诸如益生菌剂用作补充剂的剂量、持续时间和种类。但其他一些有关益生菌的研究并未得出定论，例如CarloDanietal,Probioticsfeedingsinpreventionofurinarytractinfection,bacterialsepsisandnecrotizingenterocolitisinpretermsinfants,BiolNeonate2002,82:103-108(CarloDani等人，“早产婴儿的益生菌喂食，用于预防尿道感染、细菌性败血症和坏死性小肠结肠炎”，《新生儿生物学》，2002年，第82卷，第103-108页)中得出结论：从首次喂食乳酸杆菌(lactobacillus)GG补充剂起连续7天喂食该补充剂并未有效降低早产婴儿中NEC的发病率。
因此还探索研究了其他途径，例如使用低聚糖，尤其是人乳低聚糖。所有人乳低聚糖(HMO)是人乳中继乳糖和脂肪之后的第三大固体成分。HMO通常在还原端含有乳糖，而在非还原端含有碳水化合物芯，该碳水化合物芯通常含岩藻糖或唾液酸。目前人乳中已有大约100种不同人乳低聚糖结构得到表征。
建议所有婴儿采用母乳喂养。然而，在一些情况下，由于某些医学原因，母乳喂养不充足或不能实现，或者母亲根本不选择母乳喂养。本领域已针对这些情况研发了婴儿配方食品。
本领域应不同要求，使用HMO成分(诸如，岩藻糖基化低聚糖、乳糖-N-四糖、乳糖-N-新四糖或唾液酸化低聚糖)研制出了数种婴儿配方食品。
WO2009/077352涉及适用于预防机会性感染的组合物，该组合物包含与岩藻糖基化低聚糖(诸如，2’FL)一同起作用的双歧杆菌属(Bifidobacterium)益生菌。该发明从可预防的多种机会性感染中列举了呼吸道、尿道和胃肠道感染(诸如，NEC)。
WO2012/092156公开了使用人乳低聚糖来降低婴儿、学步儿或儿童中NEC发病率的方法。本申请列出了很多种HMO及其前体，还列出了HMO及其前体的多种不同组合，并且还涉及HMO与一种或多种益生元低聚糖(FOS、GOS、菊粉、聚葡萄糖和/或树胶)的多种组合。还可在配方中添加一些益生菌。然而，在WO2012/092156中，组合的可能性范围很宽泛，该申请在应使用多少量的HMO或其前体才能获得有效结果的方面也几乎未给出指导。
因此，需要研发适用于预防和/或治疗婴儿和幼儿的坏死性小肠结肠炎、和/或适用于促进婴儿和幼儿的肠内喂食耐受性和胃肠道功能成熟的特定组合物。
由于这类婴儿和幼儿特别娇弱，不宜接受传统的药物干预，所以提供此类健康益处的方式应当是特别适合这些年幼对象(婴儿和幼儿)的非药物干预方式。
另外，提供此类健康益处的方式还应当不引发副作用和/或不仅方便实施、还能获得这些年幼对象的父母或健康护理人员广泛认可。
再者，这种方式的价格对大多数人来说应当公道合理，而且大多数人都负担得起。
发明内容
本发明人惊讶地发现，包含特定人乳低聚糖的混合物的组合物在用于(i)促进婴儿和幼儿的肠内喂食耐受性和胃肠道功能成熟和(ii)降低其坏死性小肠结肠炎的发病率中特别有效。
因此，本发明涉及一种包含用于预防和/或治疗婴儿和幼儿的坏死性小肠结肠炎的低聚糖混合物的组合物，所述低聚糖混合物包含40重量％至80重量％的岩藻糖基化低聚糖、10重量％至50重量％的N-乙酰化低聚糖、5重量％至40重量％的唾液酸化低聚糖以及0重量％至20重量％的人乳低聚糖的前体。
根据本发明的组合物还允许在婴儿和幼儿中提供更好的肠道保护而免受微生物和病原菌过度生长影响、促进肠道发育和成熟、减少肠道炎症、提高肠内喂食耐受性和/或预防与其相关的任何疾病和并发症。
具体实施方式
本文使用了下列术语和表述，其含义如下。
术语“婴儿”是指不满1岁的儿童。
表述“幼儿”是指1至3岁的儿童，也称学步儿童。
“剖腹产婴儿或幼儿”是指通过剖腹产术分娩的婴儿或幼儿。这意味着婴儿或幼儿不是经阴道分娩的。
“早产儿”是指不足月生产的婴儿或幼儿。通常是指在妊娠满36周之前出生的婴儿或幼儿。
表述“营养组合物”是指供给对象养分的组合物。一般情况下，营养组合物以口服或静脉注射方式摄入，并通常包含脂质或脂肪源与蛋白质源。
表述“低变应原营养组合物”是指不大可能引起变态反应的营养组合物。
在一个具体实施方案中，本发明的组合物是“合成组合物”。术语“合成组合物”是指采用化学和/或生物方法制出的混合物，该混合物的化学性质可能与哺乳动物乳汁中天然存在的混合物相同(也就是说，合成组合物不是母乳)。
表述“婴儿配方食品”是指专用于供给4至6个月婴儿营养，而且本身可满足这类婴儿的多种营养需求的食品(符合欧盟委员会1991年5月14日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第91/321/EEC号指令中第1.2条的规定)。
表述“1段婴儿配方食品”是指专用于供给不满4个月婴儿营养的食品。
表述“较大婴儿配方食品”是指专用于供给4个月以上婴儿或幼儿营养、并且是这类婴儿或幼儿逐渐多元化的饮食中的主要流质食物的食品。
表述“婴孩食物”是指专用于供给不满1岁婴儿或幼儿营养的食品。
表述“婴儿谷物组合物”是指专用于供给不满1岁婴儿或幼儿营养的食品。
表述“成长乳”是指适合幼儿特殊营养需求的含乳饮料。
术语“强化剂”是指适宜与母乳或婴儿配方食品混合的液态或固态营养组合物。
术语“离乳期”是指在婴儿或幼儿饮食中逐步用其他食物替代母乳这一时期。
表述“坏死性小肠结肠炎”和NEC可互换使用。
表述“预防坏死性小肠结肠炎”、“预防NEC”或“NEC的预防”是指避免发生NEC，和/或降低NEC的发病率(降低其频率，亦即减少发生NEC的次数)。一般情况下，预防发生NEC是在治疗期间(即，给予本发明的组合物期间)完成的。也可涵盖在以后的生活中预防NEC。表述“在以后的生活中”涵盖干预或治疗结束后的效果。这种效果“在以后的生活中”可维持1周至数月，例如，2至4周、2至6周、2至8周、1至6个月，或2至12个月。
表述“治疗坏死性小肠结肠炎”、“治疗NEC”或“NEC的治疗”是指缩短坏死性小肠结肠炎的持续时间(婴儿或幼儿罹患NEC的天数/周数/年数)、降低其患病风险、减少其并发症和/或严重性，诸如NEC的后果和严重程度(例如，高死亡率和发病率)。这还包括缓解由坏死性小肠结肠炎引起的损害罹患NEC的婴儿和幼儿健康的症状和/或其相关影响，尤其是可导致切除一部分肠的肠坏死、生长发育迟缓、神经发育问题(诸如长期神经发育受损)，和/或还包括减轻罹患NEC的婴儿和幼儿的疼痛和/或舒缓其睡眠和/或稳定其行为。
表述“提高肠内喂食耐受性”是指减轻或抑制喂食期间可能发生的现象(由喂食不耐受引起)，诸如反胃、腹泻、恶心。
术语“HMO”是指人乳低聚糖。这些碳水化合物高度耐受酶水解，这表明其表现的重要功能可能不与其热值直接相关。本领域已特别指出，这些碳水化合物在婴儿和幼儿的早期发育(例如，免疫系统成熟)过程中发挥关键作用。在人乳中发现了许多不同种类的HMO。每种低聚糖的结构都以葡萄糖、半乳糖、唾液酸(N-乙酰神经氨酸)、岩藻糖和/或N-乙酰基葡糖胺与这些分子间各式各样的键的组合为基础，因此人乳含有大量种类各不相同的低聚糖，迄今已鉴定出逾130种低聚糖结构。几乎所有低聚糖的还原端都有乳糖分子，且非还原端的末端位置都由唾液酸和/或岩藻糖(如果有的话)占据。HMO可以呈酸性(例如，含带电唾液酸的低聚糖)，也可以呈中性(例如，岩藻糖基化低聚糖)。
“HMO前体”是用于生产HMO的关键化合物，例如唾液酸和/或岩藻糖。HMO前体尤其是用于生产HMO并且为HMO结构的一部分的关键碳水化合物。在一个具体实施方案中，HMO前体选自唾液酸、岩藻糖、N-乙酰乳糖胺(I型或II型)或它们的任何混合物。在一个特定实施方案中，HMO前体为唾液酸和/或岩藻糖。
“唾液酸化低聚糖”是含带电唾液酸的低聚糖，即含唾液酸残基的低聚糖。这种低聚糖呈酸性。一些例子为3-SL(3'-唾液酸乳糖)和6-SL(6'-唾液酸乳糖)。
“岩藻糖基化低聚糖”是含岩藻糖残基的低聚糖。这种低聚糖呈中性。一些实例为2-FL(2’-岩藻糖基乳糖)、3-FL(3-岩藻糖基乳糖)、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻戊糖I、乳糖-N-岩藻戊糖II、乳糖-N-岩藻戊糖III、乳糖-N-岩藻戊糖V、乳糖-N-二岩藻己糖I、岩藻糖基乳糖-N-己糖、二岩藻糖基乳糖-N-己糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新己糖II。
表述“N-乙酰化低聚糖”涵盖“N-乙酰氨基乳糖苷”和“包含N-乙酰氨基乳糖苷的低聚糖”。这种低聚糖是包含N-乙酰氨基乳糖苷残基的中性低聚糖。合适的例子为LNT(乳糖-N-四糖)和LNnT(乳糖-N-新四糖)。
表述“低聚糖混合物”应理解为包含低聚糖组分(即低聚糖，诸如HMO，尤其是唾液酸化低聚糖、岩藻糖基化低聚糖、N-乙酰化低聚糖、以及其任何前体)的混合物。在一些实施方案中，“低聚糖混合物”仅由(或基本上由)HMO和其任何前体构成。
术语“益生元”是指有选择地刺激有益健康细菌(诸如，人体结肠中的双歧杆菌)生长和/或其活性，而对宿主产生有利作用的不可消化碳水化合物(GibsonGR,RoberfroidMB.Dietarymodulationofthehumancolonicmicrobiota:introducingtheconceptofprebiotics.JNutr.1995；125:1401-12(GibsonGR、RoberfroidMB.，用饮食调整人结肠中的微生物群：介绍益生元的概念，《营养学杂志》，1995年，第125卷，第1401-1412页))。
术语“益生菌”是指有益于宿主身心健康的微生物细胞制备物或微生物细胞成分。(SalminenS,OuwehandA.BennoY.etal.“Probiotics:howshouldtheybedefined”TrendsFoodSci.Technol.1999:10107-10(SalminenS、OuwehandA.、BennoY.等人，“益生菌：应当如何定义它们”，《食品科学与技术趋势》，1999年，第10卷，第107-110页))。微生物细胞一般为细菌或酵母。
术语“cfu”应理解为菌落形成单位。
除非另外指明，否则所有百分比均按重量计。
应当注意，本申请中描述的各个方面、特征、实施例和实施方案可以是相容的和/或组合在一起。
另外，在本发明的上下文中，术语“包含”或“包括”不排除其他可能存在的组成要素。然而，当谈及低聚糖混合物时，术语“包括”或“包含”还涵盖术语“由…组成”和“基本上由…组成”。因此，以举例的方式，本发明还涵盖这样的实施方案：其中低聚糖混合物由以下段落中提到的不同范围的各种化合物组成，例如低聚糖混合物由40重量％至80重量％的岩藻糖基化低聚糖、10重量％至50重量％的N-乙酰化低聚糖、5重量％至40重量％的唾液酸化低聚糖以及0重量％至20重量％的人乳低聚糖前体组成。
本发明人惊讶地发现，包含特定人乳低聚糖的具体混合物的组合物在用于促进婴儿和幼儿的肠内喂食耐受性和肠道功能成熟和降低其坏死性小肠结肠炎的发病率中特别有效。
虽然并不受理论约束，但本发明人认为，所述不同的低聚糖与其任选前体具有协同作用，尤其当它们处于一定含量范围内时。
本发明的一个目的是提供一种用于(或适用于)预防婴儿和幼儿患坏死性小肠结肠炎的包含低聚糖混合物的组合物，所述低聚糖混合物包含40重量％至80重量％的岩藻糖基化低聚糖、10重量％至50重量％的N-乙酰化低聚糖、5重量％至40重量％的唾液酸化低聚糖以及0重量％至20重量％的人乳低聚糖前体。
本发明的另一个目的是提供一种用于(或适用于)治疗罹患NEC的婴儿和幼儿的坏死性小肠结肠炎，例如，缩短婴儿和幼儿患坏死性小肠结肠炎的持续时间、降低其患病风险、减少其并发症和/或严重性，和/或用于缓解由坏死性小肠结肠炎引起的损害罹患NEC的婴儿和幼儿健康的症状的包含低聚糖混合物的组合物，所述低聚糖混合物包含40重量％至80重量％的岩藻糖基化低聚糖、10重量％至50重量％的N-乙酰化低聚糖、5重量％至40重量％的唾液酸化低聚糖以及0重量％至20重量％的人乳低聚糖前体。
本发明的另一个目的是提供一种用于(或适用于)在婴儿和幼儿中增强肠道保护而免受微生物和病原菌过度生长影响、促进肠道发育和成熟、减少肠道炎症、提高肠内喂食耐受性和/或预防与其相关的任何疾病和并发症的包含低聚糖混合物的组合物，所述低聚糖混合物包含40重量％至80重量％的岩藻糖基化低聚糖、10重量％至50重量％的N-乙酰化低聚糖、5重量％至40重量％的唾液酸化低聚糖以及0重量％至20重量％的人乳低聚糖前体。这些疾病及其相关并发症是技术人员已知的。例如，可能是腹泻、生长阻滞(即婴儿或幼儿的总体大小延迟或所述婴儿或幼儿的任何器官或组织的大小和/或发育延迟)…
在一些实施方案中，本发明的组合物可同时用于上述不同用途，例如该组合物可适用于治疗婴儿和幼儿的坏死性小肠结肠炎、促进其肠道发育和成熟并且提高其肠内喂食耐受性。
适用于这些不同用途的低聚糖混合物的含量和性质现将更详细地给出。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含低聚糖混合物，所述低聚糖混合物包含50重量％至70重量％的岩藻糖基化低聚糖、20重量％至40重量％的N-乙酰化低聚糖、10重量％至30重量％的唾液酸化低聚糖以及0重量％至15重量％的人乳低聚糖前体。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含低聚糖混合物，所述低聚糖混合物包含60重量％至70重量％的岩藻糖基化低聚糖、20重量％至30重量％的N-乙酰化低聚糖、10重量％至20重量％的唾液酸化低聚糖以及0重量％至10重量％的人乳低聚糖前体。
根据本发明的组合物的低聚糖混合物包含至少一种岩藻糖基化低聚糖。本发明的组合物可包含一种或多种岩藻糖基化低聚糖。
例如，岩藻糖基化低聚糖可选自2’-岩藻糖基乳糖(2-FL)、3-岩藻糖基乳糖(3-FL)、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻戊糖I、乳糖-N-岩藻戊糖II、乳糖-N-岩藻戊糖III、乳糖-N-岩藻戊糖V、乳糖-N-岩藻己糖、乳糖-N-二岩藻己糖I、岩藻糖基乳糖-N-己糖、岩藻糖基乳糖-N-新己糖(诸如岩藻糖基乳糖-N-新己糖I、岩藻糖基乳糖-N-新己糖II)、二岩藻糖基乳糖-N-己糖I、二岩藻基-乳糖-N-新己糖、二岩藻糖基乳糖-N-新己糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新己糖II、岩藻糖基-对-乳糖-N-己糖、三岩藻糖基-对-乳糖-N-己糖I以及这些物质的任意组合。
在一些具体实施方案中，低聚糖混合物的岩藻糖基化低聚糖包含2’岩藻糖基表位。这种岩藻糖基化低聚糖可选自(例如)2’-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻戊糖、乳糖-N-岩藻己糖、乳糖-N-二岩藻己糖、岩藻糖基乳糖-N-己糖、岩藻糖基乳糖-N-新己糖、二岩藻糖基乳糖-N-己糖、二岩藻基-乳糖-N-新己糖、二岩藻糖基乳糖-N-新己糖、岩藻糖基-对-乳糖-N-己糖，以及这些物质的任意组合。
在一些具体实施方案中，低聚糖混合物的岩藻糖基化低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖(2-FL)。
可采用层析技术或过滤技术从天然来源(例如动物乳汁)中分离出岩藻糖基化低聚糖。或者，也可利用特殊的岩藻糖基转移酶和/或岩藻糖苷酶，采用生物技术手段制得岩藻糖基化低聚糖，其中生物技术手段包括基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术、或微生物发酵技术。在采用生物技术手段的情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可被工程改造成能够产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物和/或混合培养物。可以最初具有任意聚合度(DP)的受体底物为起始物，逐步聚合(从DP＝1开始)形成岩藻糖基化低聚糖。或者，可以乳糖和游离岩藻糖为原料，化学合成岩藻糖基化低聚糖。岩藻糖基化低聚糖也可从(例如)日本协和发酵工业株式会社(Kyowa,Hakko,Kogyo)购得。
在本发明中，岩藻糖基化低聚糖的总量占低聚糖混合物的40重量％至80重量％。在一些实施方案中，岩藻糖基化低聚糖的总量占低聚糖混合物的45重量％至75重量％、50重量％至70重量％、55重量％至70重量％、60重量％至70重量％或60重量％至65重量％。
根据本发明的组合物以干重计每100g可包含0.1g至10g岩藻糖基化低聚糖，例如0.1g至8g、0.1g至4g、0.5g至3g岩藻糖基化低聚糖。
在具体实施例中，该组合物包含0.5g/L至10g/L的岩藻糖基化低聚糖、或0.5g/L至5g/L、或1g/L至4.5g/L、或2g/L至4g/L、或2.5g/L至3.5g/L的岩藻糖基化低聚糖。可根据婴儿或幼儿的需要调整岩藻糖基化低聚糖的用量。在一些实施例中，该组合物可包含0.5g/L至2g/L或0.7g/L至1.8g/L的岩藻糖基化低聚糖。在另一些实施例中，该组合物中的岩藻糖基化低聚糖含量可能更高，例如5g/L至10g/L，或6g/L至8g/L。
根据本发明的组合物的低聚糖混合物还包含至少一种N-乙酰化低聚糖。本发明的组合物可包含一种或多种N-乙酰化低聚糖。
例如，N-乙酰化低聚糖可选自乳糖-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(LNnT)以及这两种物质的组合。
在一些具体实施方案中，N-乙酰化低聚糖为LNT。
在一些具体实施方案中，N-乙酰化低聚糖为LNnT。
在一些具体实施方案中，N-乙酰化低聚糖为LNT与LNnT的混合物。
在一些具体实施方案中，本发明组合物的低聚物混合物既包含LNT、又包含LNnT，比值LNT:LNnT介于5:1和1:2之间，介于2:1至1:1之间，或介于2:1.2至2:1.6之间。
可采用酶转移法(如美国专利No.5,288,637和WO96/10086中所述)，使用糖基转移酶将供体部分的糖单元转移到受体部分，来化学合成LNT和LNnT。或者，可按Wrodnigg,T.M.；Stutz,A.E.(1999)Angew.Chem.Int.Ed.38:827-828(Wrodnigg,T.M.、Stutz,A.E.，1999年，《德国应用化学》，第38卷，第827-828页)中所述步骤制备LNT和LNnT，具体操作为：将游离的或结合到低聚糖(例如，乳果糖)的酮己糖(例如，果糖)化学转化为N-乙酰己糖胺或包含N-乙酰己糖胺的低聚糖。然后可将用这种方式制得的N-乙酰氨基乳糖苷转移到作为受体部分的乳糖。
在本发明中，N-乙酰化低聚糖的总量占低聚糖混合物的10重量％至50重量％。在一些实施方案中，N-乙酰化低聚糖的总量占低聚糖混合物的15重量％至45重量％、20重量％至40重量％、20重量％至35重量％、20重量％至30重量％或20重量％至25重量％。
根据本发明的组合物以干重计每100g可包含0.1g至5gN-乙酰化低聚糖，或0.1g至3gN-乙酰化低聚糖。
在具体实施例中，该组合物包含的LNT的量为0.1g/L至4g/L、0.3g/L至3g/L、0.4g/L至2g/L、0.4g/L至1g/L、或0.4g/L至0.9g/L。
在具体实施例中，该组合物包含的LNnT的量为0.1g/L至4g/L、0.2g/L至2g/L、0.3g/L至1.5g/L、0.4g/L至1g/L、或0.4g/L至0.9g/L。
在一些其他实施方案中，该组合物包含如上所述浓度的LNT和LNnT。
根据本发明的组合物的低聚糖混合物还包含至少一种唾液酸化低聚糖。本发明的组合物可包含一种或多种唾液酸化低聚糖。
例如，该唾液酸化低聚糖可选自3'唾液酸乳糖(3-SL)、6'唾液酸乳糖(6-SL)以及它们的任何组合。
在一些具体实施方案中，该低聚糖混合物包含3-SL和6-SL。
在一些具体实施方案中，3'-唾液酸乳糖(3-SL)和6'-唾液酸乳糖(6-SL)的比值可介于5:1和1:10之间、或介于3:1和1:1之间、或介于1:1至1:10之间。
在一些具体实施方案中，该低聚糖混合物中的唾液酸化低聚糖是6'唾液酸乳糖(6-SL)。
可采用层析技术或过滤技术从天然来源(例如动物乳汁)中分离出3'和6'形式的唾液酸乳糖。或者，也可利用特殊的唾液酸转移酶和/或唾液酸酶，采用生物技术手段制得唾液酸化低聚糖，其中生物技术手段包括基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术、化学合成或微生物发酵技术。在采用生物技术手段的情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可被工程改造成能够产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物或混合培养物。可以最初具有任意聚合度(DP)的受体底物为起始物，逐步聚合(从DP＝1开始)形成唾液酸化低聚糖。或者，可由乳糖和游离N'-乙酰神经氨酸(唾液酸)通过化学合成制得唾液酸乳糖。唾液酸乳糖也可从(例如)日本协和发酵工业株式会社(KyowaHakkoKogyo)商购获得。
在本发明中，唾液酸化低聚糖的总量占低聚糖混合物的5重量％至40重量％。在一些实施方案中，唾液酸化低聚糖的总量占低聚糖混合物的5重量％至35重量％、10重量％至30重量％、10重量％至25重量％、10重量％至20重量％或10重量％至15重量％。
根据本发明的组合物以干重计每100g可包含0.05g至5g唾液酸化低聚糖，例如0.1g至2g、或0.2g至1g唾液酸化低聚糖。
在具体实施例中，该组合物包含0.05g/L至5g/L唾液酸化低聚糖，或0.1g/L至4g/L、0.3g/L至2g/L、0.4g/L至1.5g/L、0.4g/L至1g/L唾液酸化低聚糖，例如0.5g/L唾液酸化低聚糖或0.9g/L唾液酸化低聚糖。
在一些具体实施方案中，该组合物还可包含0.8g/L至1.7g/L唾液酸化低聚糖。
根据本发明的组合物的低聚糖混合物任选地还可包含至少一种人乳低聚糖前体。
本发明组合物可包含一种或多种人乳低聚糖前体。
例如，人乳低聚糖前体为唾液酸、岩藻糖或它们的混合物。
在一些具体实施方案中，该低聚糖混合物包含唾液酸。
在本发明中，人乳低聚糖前体的总量占低聚糖混合物的0重量％至20重量％。在一些实施方案中，岩藻糖基化低聚糖的总量占低聚糖混合物的0重量％至15重量％、0重量％至10重量％或0重量％至5重量％。
根据本发明的组合物以干重计每100g可包含0g至2.3g人乳低聚糖前体，例如0g至1.5g或0g至0.8g人乳低聚糖前体。
在具体实施例中，该组合物包含0g/L至3g/L人乳低聚糖前体，或0g/L至2g/L、或0g/L至1g/L、或0g/L至0.7g/L、或0g/L至0.5g/L、或0g/L至0.3g/L、或0g/L至0.2g/L人乳低聚糖前体。
在一些具体实施方案中，本发明的组合物包含低聚糖混合物，所述低聚糖混合物包含2-FL、LNT、LNnT和6-SL(为前述的不同含量且用于不同用途，这些用途受权利要求书保护)。
在一些具体实施方案中，本发明的组合物包含低聚糖混合物，所述低聚糖混合物包含2-FL、LNT、LNnT、6-SL和唾液酸(为前述的不同含量且适用于不同用途，这些用途受权利要求书保护)。
在一个非常特定的实施方案中，本发明的组合物包含低聚糖混合物，所述低聚糖混合物包含62.8重量％的岩藻糖基化低聚糖、24.1重量％的N-乙酰化低聚糖、10.5重量％的唾液酸化低聚糖以及2.6重量％的人乳低聚糖前体。
在一个非常特定的实施方案中，本发明的组合物包含低聚糖混合物，所述低聚糖混合物包含62.8重量％的2-FL、10.5重量％的LNnT、13.6重量％的LNT、10.5重量％的6-SL以及2.6重量％的唾液酸。
在一个具体实施例中，根据本发明的组合物包含：
-0.5g/L至10g/L的2FL
-0.1g/L至4g/L的LNnT
-0.1g/L至4g/L的LNT
-0.1g/L至4g/L的6SL
-0g/L至3g/L的唾液酸
在一个具体实施例中，根据本发明的组合物包含：
-2g/L至4g/L的2FL
-0.3g/L至1.5g/L的LNnT
-0.4g/L至2g/L的LNT
-0.3g/L至1g/L的6SL
-0g/L至0.5g/L的唾液酸
在一个具体实施例中，根据本发明的组合物包含：
-3g/L的2FL
-0.5g/L的LNnT
-0.65g/L的LNT
-0.5g/L的6SL
-0.13g/L的唾液酸
在一个具体实施例中，根据本发明的组合物包含：
-3g/L的2FL
-0.5g/L的LNnT
-0.65g/L的LNT
-0.5g/L的6SL
-0g/L的唾液酸
本发明的组合物还可包含至少一种益生菌(或益生菌菌株)，诸如益生细菌菌株。
最常用的益生菌微生物主要是下列属的细菌和酵母：乳酸杆菌属物种、链球菌属(Streptococcus)物种、肠球菌属(Enterococcus)物种、双歧杆菌属物种和酵母菌属(Saccharomyces)物种。
在一些具体实施方案中，益生菌是益生细菌菌株。在一些特定实施方案中，益生菌具体是双歧杆菌和/或乳酸杆菌。
合适的益生细菌菌株包括得自芬兰瓦利奥公司(ValioOy,Finland)的商标为LGG的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)ATCC53103、新西兰BLIS科技有限公司(BLISTechnologiesLimited,NewZealand)以商品名KI2销售的鼠李糖乳杆菌CGMCC1.3724、类干酪乳杆菌(Lactobacillusparacasei)CNCMI-2116、约氏乳杆菌(Lactobacillusjohnsonii)CNCMI-1225、唾液链球菌(Streptococcussalivarius)DSM13084、丹麦科汉森公司(ChristianHansencompany,Denmark)以商标Bb12特别销售的乳酸双歧杆菌(Bifidobacteriumlactis)CNCM1-3446、日本森永乳业株式会社(MorinagaMilkIndustryCo.Ltd.,Japan)以商标BB536销售的长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)ATCCBAA-999、丹尼斯克公司(Danisco)以商标Bb-03销售的短双岐杆菌(Bifidobacteriumbreve)、森永(Morinaga)以商标M-16V销售的短双岐杆菌、宝洁公司(Procter&GambIeCo.)以商标Bifantis销售的婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)，以及加拿大Rosell生物研究所(InstitutRosell-Lallemand)以商标R0070销售的短双岐杆菌。
根据本发明的组合物以干重计每1g通常包含10e3至10e12cfu的益生菌菌株，更优选地包含介于10e7和10e12cfu之间的益生菌菌株。
在一个实施方案中，益生菌是活的。在另一个实施方案中，益生菌是非复制的或失活的。在一些其他实施方案中，可同时存在活的益生菌和失活的益生菌。
除此前提到的人乳低聚糖外，本发明的组合物还可包含至少一种不易消化的低聚糖(例如益生元)。其含量通常介于组合物重量的0.3％和10％之间。
益生元通常是不可消化的，在这个意义上来讲，它们在胃或小肠中是不能被分解和吸收的，因而它们通过胃和小肠到达结肠时可保持完整，在结肠处通过有益细菌选择性地发酵。益生元的例子包括某些低聚糖，例如低聚果糖(FOS)和低聚半乳糖(GOS)。可使用益生元的组合，例如90％的GOS与10％的短链低聚果糖的组合(例如由BENEO-Orafti公司以商标低聚果糖(此前为)销售的产品)，或90％的GOS与10％的菊粉的组合(例如由BENEO-Orafti公司以商标菊粉(此前为)销售的产品)。特别优选的益生元组合是70％的短链低聚果糖与30％菊粉的组合，这是由BENEO-Orafti公司以商标“Prebio1”销售的产品。
本发明的组合物还可包含至少一种噬菌体(细菌噬菌体)或噬菌体的混合物，这些噬菌体优选地针对病原性链球菌(Streptococci)、嗜血杆菌(Haemophilus)、莫拉氏菌(Moraxella)和葡萄球菌。
本发明组合物通常用于婴儿和幼儿。
在一些实施方案中，根据本发明的组合物可用于离乳期前和/或离乳期过程中。
根据本发明的组合物可为营养组合物、制备物或食物产品。
根据本发明的组合物可为(如)营养组合物，例如合成营养组合物。它可以是婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物、成长乳、强化剂(例如人乳强化剂)或补充剂。
当该组合物是补充剂时，其可以单位剂型提供。
在一些实施方案中，本发明的组合物通常为婴儿配方食品。
根据本发明的组合物可用于足月出生或早产的婴儿或幼儿。
有利的是，本发明的组合物用于早产的婴儿或幼儿。
有利的是，根据本发明的组合物还可用于剖腹产婴儿或幼儿。
在一些实施方案中，本发明的组合物用于早产、小于胎龄和/或剖腹产的婴儿。
在一些实施方案中，本发明的组合物有利地用于早产且剖腹产的婴儿。
低聚糖混合物的低聚糖组分可以同一组合物的形式施用，或者可依次施用。
本发明的组合物可为固体(例如粉末)、液体或凝胶形式。当涉及0至12个月年龄组的婴儿时，本发明组合物优选地为以液体形式食用的营养组合物。该组合物可为全营养配方食品，例如婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、成长乳或强化剂，例如人乳强化剂。或者，对于幼儿组来讲，本发明组合物可为(例如)果汁饮料、任何其他冷藏或架藏稳定型饮料、汤、婴孩食物或婴儿谷物组合物。
根据本发明的组合物一般还含有蛋白质源，其含量优选地低于2.0g/100kcal，甚至更优选地低于1.8g/100kcal。只要满足必需氨基酸含量的最低要求并确保有利生长，蛋白质的类型被认为对本发明无关紧要。因此，可使用基于乳清、酪蛋白以及它们的混合物的蛋白质源，也可使用基于大豆的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或它们的混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。
所述蛋白质可为完整的或水解的，或为完整蛋白和水解蛋白的混合物。术语“完整的”是指蛋白质的主要部分是完整的，即分子结构未发生改变，例如至少80％的蛋白质未改变、例如至少85％的蛋白质未改变，优选地至少90％的蛋白质未改变，甚至更优选地至少95％的蛋白质未改变，例如至少98％的蛋白质未改变。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质未改变。
在本发明的上下文中，术语“水解的”是指已水解或分解为其组成肽或氨基酸的蛋白质。
该蛋白质可以是完全水解或部分水解的。例如，对于被认为处于发生牛乳变应性风险的婴儿或幼儿而言，提供部分水解的蛋白质(水解程度在2％与20％之间)可能是可取的。如果需要水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶法水解来制备乳清蛋白水解物。如果用作原料的乳清级分基本上不含乳糖，则发现该蛋白质在水解过程中经受少得多的赖氨酸阻断。这使得能够将赖氨酸阻断的程度从总赖氨酸的约15重量％降至低于赖氨酸的约10重量％；例如赖氨酸的约7重量％，这大大地提高了蛋白质源的营养质量。
在本发明的一个实施方案中，至少70％的蛋白质是水解的，优选地至少80％的蛋白质是水解的，例如至少85％的蛋白质是水解的，甚至更优选地至少90％的蛋白质是水解的，例如至少95％的蛋白质是水解的，特别地至少98％的蛋白质是水解的。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质是水解的。
在一个具体实施方案中，根据本发明的组合物是低变应原组合物。在另一个具体实施方案中，根据本发明的组合物是低变应原营养组合物。
根据本发明的组合物通常包含碳水化合物源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下是特别优选的。在这种情况下，可使用通常存在于婴儿配方食品中的任何碳水化合物源，例如乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、淀粉以及它们的混合物，但是优选的碳水化合物源是乳糖。
根据本发明的组合物通常包含脂质源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下是特别相关的。在这种情况下，脂质源可以是适合用于婴儿配方食品中的任何脂质或脂肪。优选的脂肪源包括棕榈油酸、高油酸向日葵油和高油酸红花油。也可加入必需脂肪酸亚油酸和α-亚麻酸，以及少量包含大量预先形成的花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油，例如鱼油或微生物油。优选地，脂肪源中n-6脂肪酸与n-3脂肪酸的比值可为约5:1至约15:1，例如约8:1至约10:1。
本发明的组合物还优选地包含被认为是日常饮食所必需的所有维生素和矿物质，这些维生素和矿物质以营养显著量存在于组合物中。已确定某些维生素和矿物质的最低需求量。矿物质、维生素和任选地存在于本发明组合物中的其他营养物质的例子包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常以盐的形式加入。特定矿物质和其他维生素的存在和量将根据适用人群而有所不同。
如有必要，本发明的组合物可包含乳化剂和稳定剂，例如大豆、卵磷脂、柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯等。
本发明的组合物还可包含可能具有有益效果的其他物质，例如乳铁蛋白、核苷酸、核苷等等。
根据本发明的组合物可通过任何合适的方式制备。现将以举例的方式描述组合物。
例如，可通过将蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源以适当的比例混合在一起来制备诸如婴儿配方食品的配方食品。如果使用乳化剂，则可在此时加入。可在此时加入维生素和矿物质，但通常在稍后加入以避免热降解。任何亲脂性维生素、乳化剂等可在混合之前先溶解在脂肪源内。然后可加入水混合形成液体混合物，优选地是经过反渗透处理的水。合适的水温度在约50℃和约80℃之间的范围内，有助于分散成分。可使用市售的液化剂来形成液体混合物。
因此，如果最终产物是液体形式，可在此阶段加入低聚糖混合物的低聚糖组分。
如果最终产物是粉末形式，可根据需要同样在此阶段加入低聚糖组分。然后，例如分两个阶段匀化液体混合物。
然后，可对液体混合物进行热处理以减少细菌载量，例如通过将液体混合物快速加热至约80℃和约150℃之间的范围内的温度并持续约5秒和约5分钟之间的时间。这可通过蒸汽注入、高压灭菌器或热交换器(例如，板式热交换器)来进行。
然后，例如通过快速冷却，将液体混合物冷却至约60℃和约85℃之间的温度。然后再次例如分两个阶段匀化液体混合物，其中第一阶段的压力介于约10MPa和约30MPa之间，第二阶段的压力介于约2MPa和约10MPa之间。然后可将匀化后的混合物进一步冷却，以便添加任何热敏组分，例如维生素和矿物质。此时顺便调节经匀化混合物的pH和固形物含量。
如果最终产物将为粉末，则将该匀化混合物转移至合适的干燥装置中，诸如喷雾干燥器或冷冻干燥器，然后将其转化为粉末。该粉末应具有小于约5重量％的含水量。可在此阶段加入所述低聚糖混合物的低聚糖组分，方法是将其与益生菌菌株(如果使用)干混，或以晶体的糖浆形式与益生菌菌株混合，然后对混合物进行喷雾干燥或冷冻干燥。
如果优选液体组合物，可对该匀化混合物进行杀菌，然后在无菌条件下将其装入合适的容器中，也可以先将其装入容器中，再进行灭菌。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以是包含所述低聚糖组分的补充剂，其含量足以在个体中达到所需效果。这种施用形式更适合年龄较大的儿童和成年人。N-乙酰化低聚糖的日剂量通常为0.1g至3g，唾液酸化低聚糖的日剂量通常为0.1g至2g，岩藻糖基化低聚糖的日剂量通常为0.1g至4g。
包含在补充剂中的低聚糖的量将根据该补充剂的施用方式进行选择。例如，如果补充剂一天施用两次，那么每种补充剂可包含0.05g至1.5g的N-乙酰化低聚糖、0.05g至1g的唾液酸化低聚糖以及0.05g至2g的岩藻糖基化低聚糖。
补充剂可以是例如片剂、胶囊剂、锭剂或液体形式。补充剂还可包含保护性亲水胶体(例如，胶类、蛋白质、改性淀粉)、粘合剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂和凝胶形成剂。补充剂还可包含常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于：水、任何来源的明胶、植物胶、木素磺酸盐、滑石、糖类、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。
此外，补充剂还可包含适用于口服或非肠道施用的有机或无机载体材料，以及维生素、矿物质痕量元素和根据政府机构(例如，USRDA)推荐的其他微量营养素。
组合物的施用(提供)年龄和持续时间可根据需要而确定。在一些实施方案中，本发明的组合物在婴儿出生后立即提供。在一些实施方案中，本发明的组合物在婴儿出生后1周内、或出生后2周内、或出生后3周内、或出生后1个月内、或出生后2个月内、或出生后3个月内、或出生后4个月内、或出生后6个月内、或出生后8个月内、或出生后10个月内、或出生后1年内、或出生后2年内、或甚至更长时间内提供。
在一些实施方案中，本发明的组合物在出生后几天或几周或几个月内提供。当婴儿是早产儿时尤其如此，但这并不是必需的。
本发明的组合物可根据需要提供数天(1、2、3、4、5、6...)、或数周(1、2、3、4、5、6、7、8或甚至更久)、或数月(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或甚至更久)或数年(1、2...)。
根据本发明的组合物还可减少住院时间，并且降低保健/医疗的总体费用。
本发明还涉及使用包含40重量％至80重量％的岩藻糖基化低聚糖、10重量％至50重量％的N-乙酰化低聚糖、5重量％至40重量％的唾液酸化低聚糖以及0重量％至20重量％的人乳低聚糖前体的低聚糖混合物来制备用于预防婴儿和幼儿的坏死性小肠结肠炎和/或用于治疗婴儿和幼儿的坏死性小肠结肠炎(诸如，缩短婴儿和幼儿患坏死性小肠结肠炎的持续时间、降低其患病风险、减少其并发症和/或严重性，和/或用于缓解由坏死性小肠结肠炎引起的损害罹患NEC的婴儿和幼儿健康的症状)的施用于婴儿和幼儿的组合物。
本发明还涉及使用包含40重量％至80重量％的岩藻糖基化低聚糖、10重量％至50重量％的N-乙酰化低聚糖、5重量％至40重量％的唾液酸化低聚糖以及0重量％至20重量％的人乳低聚糖前体的低聚糖混合物来制备用于在婴儿和幼儿中增强肠道保护而免受微生物和病原菌过度生长影响、促进肠道发育和成熟、减少肠道炎症、提高肠内喂食耐受性和/或预防与其相关的任何疾病和并发症的施用于婴儿和幼儿的组合物。
本发明还涉及用于预防婴儿和幼儿患坏死性小肠结肠炎，和/或用于治疗婴儿和幼儿的坏死性小肠结肠炎(诸如，用于缩短婴儿和幼儿患坏死性小肠结肠炎的持续时间、降低其患病风险、减少其并发症和/或严重性，和/或用于缓解由坏死性小肠结肠炎引起的损害罹患NEC的婴儿和幼儿健康的症状)的方法，所述方法包括将包含低聚糖混合物的组合物施用于所述婴儿和幼儿，所述低聚糖混合物包含40重量％至80重量％的岩藻糖基化低聚糖、10重量％至50重量％的N-乙酰化低聚糖、5重量％至40重量％的唾液酸化低聚糖以及0重量％至20重量％的人乳低聚糖前体。
本发明还涉及用于在婴儿和幼儿中增强肠道保护而免受微生物和病原菌过度生长影响、促进肠道发育和成熟、减少肠道炎症、提高肠内喂食耐受性和/或预防与其相关的任何疾病和并发症的方法，所述方法包括将包含低聚糖混合物的组合物施用于所述婴儿和幼儿，所述低聚糖混合物包含40重量％至80重量％的岩藻糖基化低聚糖、10重量％至50重量％的N-乙酰化低聚糖、5重量％至40重量％的唾液酸化低聚糖以及0重量％至20重量％的人乳低聚糖前体。
本说明书中先前所述的不同实施方案、细节和示例也可同样应用于这些用途和方法。
实施例
以下实施例示出了根据本发明所使用的组合物的一些特定实施方案。这些实施例仅出于举例说明目的而给出，不应被理解为是对本发明的限制，因为在不脱离本发明的实质的前提下，可对其作出多种改变。
实施例1
下表1给出了根据本发明的婴儿配方食品的组成的实施例。该组成仅以举例的方式给出。
表1：根据本发明的婴儿配方食品的组成的实施例
实施例2
研究目的：
人乳低聚糖(HMO)可在新生儿肠道中介导大部分的已知益生元并使人乳具有抗炎效果。
为了显示人乳低聚糖的成熟和免疫效果，在合适的体内模型中证明这些效果尤为重要，其中所述体内模型表现出肠道不成熟和免疫调节异常的显著特征。近年的文献记载表明，早产小猪对母乳中的有益因子极其敏感，是早产婴儿的最佳模型。该模型允许详细地进行喂食方式(肠内喂食、胃肠外喂食)操作，并且可清楚显示出响应于未达标准饮食的临床表现(坏死性小肠结肠炎)。
方法：
给出生5天的早产剖腹产小猪喂食渐增剂量(3至15mL/kg/3h)的基于麦芽糖糊精的肠道配方奶粉，其中所喂食的配方奶粉含有(n＝17)或不含(n＝15)以下HMO混合物(4.78g/L配方奶粉)。
表2：所测试的HMO混合物的组成
第5天记录临床病症、NEC病变、粘膜量和器官重量。
结果：
HMO组中的平均NEC发病率低于对照组(分别为35％和53％)。
HMO小猪近侧小肠的粘膜重量增加(p<0.05)，而其体重、器官重量和腹泻得分相似。
结论：
为刚出生的早产剖腹产小猪提供根据本发明的富含HMO的配方食品的饮食，显示对NEC发病率产生了积极效果。该配方食品显示提高了这些小猪对坏死性小肠结肠炎(NEC)的短期抵抗力，而没有任何明显的副作用。这尤其可能是因为所述低聚糖混合物中处于这些特定含量范围内的不同低聚糖组分之间存在潜在的协同效应。
在未添加唾液酸的另一实验中，也可得到相似的结论。

Claims (17)

1.用于预防婴儿和幼儿患坏死性小肠结肠炎和/或用于治疗婴儿和幼儿的坏死性小肠结肠炎的包含低聚糖混合物的组合物，所述低聚糖混合物包含40重量％至80重量％的岩藻糖基化低聚糖、10重量％至50重量％的N-乙酰化低聚糖、5重量％至40重量％的唾液酸化低聚糖以及0重量％至20重量％的人乳低聚糖前体。
2.用于在婴儿和幼儿中增强肠道保护而免受微生物和病原菌过度生长影响、促进肠道发育和成熟、减少肠道炎症、提高肠内喂食耐受性和/或预防与其相关的任何疾病和并发症的包含低聚糖混合物的组合物，所述低聚糖混合物包含40重量％至80重量％的岩藻糖基化低聚糖、10重量％至50重量％的N-乙酰化低聚糖、5重量％至40重量％的唾液酸化低聚糖以及0重量％至20重量％的人乳低聚糖前体。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述低聚糖混合物包含50重量％至70重量％的岩藻糖基化低聚糖、20重量％至40重量％的N-乙酰化低聚糖、10重量％至30重量％的唾液酸化低聚糖以及0重量％至15重量％的人乳低聚糖前体。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述低聚糖混合物包含60重量％至70重量％的岩藻糖基化低聚糖、20重量％至30重量％的N-乙酰化低聚糖、10重量％至20重量％的唾液酸化低聚糖以及0重量％至10重量％的人乳低聚糖前体。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述岩藻糖基化低聚糖选自2’-岩藻糖基乳糖(2-FL)、3-岩藻糖基乳糖(3-FL)、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻戊糖I、乳糖-N-岩藻戊糖II、乳糖-N-岩藻戊糖III、乳糖-N-岩藻戊糖V、乳糖-N-二岩藻己糖I、乳糖-N-岩藻己糖、岩藻糖基乳糖-N-己糖、岩藻糖基乳糖-N-新己糖、二岩藻糖基乳糖-N-己糖I、二岩藻基-乳糖-N-新己糖、二岩藻糖基乳糖-N-新己糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新己糖II、岩藻糖基-对-乳糖-N-己糖、三岩藻糖基-对-乳糖-N-己糖I以及它们的任意组合。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述岩藻糖基化低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖(2-FL)。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述N-乙酰化低聚糖选自乳糖-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(LNnT)以及它们的任意组合。
8.根据权利要求7所述的组合物，所述组合物包含乳糖-N-四糖(LNT)和乳糖-N-新四糖(LNnT)，其中LNT:LNnT比值介于5:1和1:2之间。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述唾液酸化低聚糖选自3'唾液酸乳糖(3-SL)、6'唾液酸乳糖(6-SL)以及它们的任意组合。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述唾液酸化低聚糖为6'唾液酸乳糖(6-SL)。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述人乳低聚糖前体是唾液酸和/或岩藻糖。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物包含：
-0.5g/L至10g/L的2FL
-0.1g/L至4g/L的LNnT
-0.1g/L至4g/L的LNT
-0.1g/L至4g/L的6SL
-0g/L至3g/L的唾液酸。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含至少一种益生菌，所述益生菌的量为103至1012cfu/g所述组合物(干重)。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物为营养组合物、制备物或食物产品。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物为婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物、成长乳、强化剂或补充剂。
16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物用于离乳期前和/或离乳期过程中。
17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物用于早产婴儿和/或小于胎龄的婴儿和/或剖腹产的婴儿。
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