CN103338775A - 使用人乳低聚糖来降低婴儿、幼儿或儿童的坏死性小肠结肠炎的发病率的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了使用包括人乳低聚糖的营养型组合物来降低婴儿、幼儿或儿童的坏死性小肠结肠炎发病率的方法。包括人乳低聚糖的该营养型组合物可有效降低炎症和炎性疾病的发病率。

Description

使用人乳低聚糖来降低婴儿、幼儿或儿童的坏死性小肠结肠炎的发病率的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年12月31日申请的美国临时申请No. 61/428,863和2010年12月31日申请的美国临时申请No. 61/428,868的权益，本文以引证的方式结合其全部公开内容。
本公开的领域
本公开涉及改善婴儿、幼儿和儿童的胃肠功能和耐受性的人乳低聚糖(HMO)。更具体地说，本公开涉及包含HMO的人乳增强剂、早产和足月儿配方以及儿童配方，其可以刺激胃肠道中的肠神经细胞，由此治疗和/或预防许多胃肠相关的病症和疾病。
本公开的背景
在出生后发育期间，新生儿的肠经历发育成熟的过程，最终产生胃肠上皮组织，这种上皮组织起到选择性屏障(即，肠屏障)的作用。胃肠上皮组织吸收营养素、电解质和水，同时防止接触饮食和微生物的抗原，包括食品过敏原。具体地说，这种屏障限制抗原通过进入系统循环，由此防止可能在婴儿期和随后的生活期间出现的感染、炎症反应及其它胃肠疾病和病症。对于免疫系统和肠道发育不全的非常幼小的婴儿来说，尤其是早产的婴儿，形成次最佳的肠内菌丛可能引起感染、腹泻、变态反应和食品不耐受性。
人们认为，形成和保持屏障受到饮食的影响。母乳包含一些组分，它们不但起到病原体受体类似物的作用，而且还通过婴儿肠上皮细胞和/或相关的免疫细胞群来使免疫因子活化，从而增进婴儿胃肠和免疫系统的形成和发育。
然而，不是所有的婴儿都能够接受人类母乳。因此，人们希望提供营养型组合物和尤其是合成的婴儿配方，其能够产生营养益处，这种益处包括改善胃肠生长、发育和成熟。如果营养型组合物能够增强针对微生物感染及其它胃肠疾病、病症和障碍的免疫性，则额外地是很有益的。
本公开概述
本公开涉及营养型组合物，包括合成的婴儿配方、合成的幼儿配方和合成的儿童配方，其包括至少一种HMO，这种HMO可单独使用，或与其它组分例如低聚糖益生元（prebiotic oligosaccharides）和/或益生菌联用，用于改善婴儿、幼儿、儿童或成年人的肠管功能和免疫性，本发明还涉及相关的使用方法。更具体地说，该营养型组合物可以增进肠管屏障的生长和发育，由此治疗和/或预防由肠管屏障的功能障碍损失所引起的配方不耐受性或其它胃肠疾病和/或障碍。
一个实施方案涉及在有此需要的婴儿、幼儿或儿童中降低坏死性小肠结肠炎的发病率的方法。该方法包括：给予婴儿、幼儿或儿童包含总数量大约0.001 mg/ml至大约20 mg/ml人乳低聚糖的组合物。
另一个实施方案涉及在有此需要的婴儿、幼儿或儿童中降低坏死性小肠结肠炎的发病率的方法。该方法包括：给予婴儿、幼儿或儿童包含6'-唾液乳糖（sialyllactose）、2'-岩藻糖基乳糖（fucosyllactose）和乳酰-N-新四糖（lacto-N-neotetraose）的营养型组合物。
另一个实施方案涉及合成的配方，其在有此需要的婴儿、幼儿或儿童中用于改善喂养不耐受性。合成的配方包含大约0.2 mg/ml至大约20 mg/ml的低聚糖混合物，其中该低聚糖混合物包含：选自低聚果糖(fructooligosaccharide)、低聚半乳糖、乳酰-N-新四糖、2'-岩藻糖基乳糖和其联用形式的第一低聚糖；选自3'-唾液乳糖、6'-唾液乳糖和其联用形式的第二低聚糖；和选自菊粉、树胶、聚葡萄糖和其联用形式的第三低聚糖。
另一个实施方案涉及合成的配方，其在有此需要的婴儿、幼儿或儿童中用于改善喂养不耐受性。合成的配方包含大约0.2 mg/ml至大约20 mg/ml的低聚糖混合物，其中该低聚糖混合物包含：选自低聚果糖(fructooligosaccharide)、低聚半乳糖、乳酰-N-新四糖、2'-岩藻糖基乳糖和其联用形式的第一低聚糖；选自3'-唾液乳糖、6'-唾液乳糖和其联用形式的第二低聚糖。
另一个实施方案涉及在有此需要的婴儿、幼儿或儿童中提高喂养耐受性的方法。该方法包括：给予婴儿、幼儿或儿童包含大约0.2 mg/ml至大约20 mg/ml低聚糖混合物的营养型组合物，其中该低聚糖混合物包含：选自低聚果糖(fructooligosaccharide)、低聚半乳糖、乳酰-N-新四糖、2'-岩藻糖基乳糖和其联用形式的第一低聚糖；选自3'-唾液乳糖、6'-唾液乳糖和其联用形式的第二低聚糖；和选自菊粉、树胶、聚葡萄糖和其联用形式的第三低聚糖。
另一个实施方案涉及在有此需要的婴儿、幼儿或儿童中提高喂养耐受性的方法。该方法包括：给予婴儿、幼儿或儿童包含大约0.2 mg/ml至大约20 mg/ml低聚糖混合物的合成的儿科配方，其中该低聚糖混合物包含：选自低聚果糖(fructooligosaccharide)、低聚半乳糖、乳酰-N-新四糖、2'-岩藻糖基乳糖和其联用形式的第一低聚糖；选自3'-唾液乳糖、6'-唾液乳糖和其联用形式的第二低聚糖；和选自菊粉、树胶、聚葡萄糖和其联用形式的第三低聚糖。
已经发现，提供给肠管组织的HMO能够刺激肠管-脑-免疫轴，并且改善免疫系统和肠神经系统。具体地说，已经发现，2'-岩藻糖基乳糖刺激胃肠道中的肠神经细胞，可以改善肠管功能，并使胃肠问题减至最少。
另外，已经发现，通过给予婴儿、幼儿、儿童或成年人选择的碳水化合物的混合物(包括HMO)，可以显著地提高婴儿、幼儿、儿童或成年人的消化耐受性。具体地说，该碳水化合物混合物包括快速、中速和慢慢消化的碳水化合物的组合，其包括特定的HMO，例如乳酰-N-新四糖，2'-岩藻糖基乳糖，3'-岩藻糖基乳糖，3'-唾液乳糖和/或6'-唾液乳糖。
此外，已经发现，通过给予婴儿、幼儿、儿童或成年人合生素(synbiotic)的组合物(包括HMO)，可以显著地提高婴儿、幼儿、儿童或成年人的肠道屏障的完整性。具体地说，该合生素(synbiotic)组合物包括益生菌、低聚半乳糖和低聚果糖(fructooligosaccharide)(例如，短链低聚果糖(fructooligosaccharide))中的至少一种和至少一种HMO。该合生素(synbiotic)组合物促进有益的肠微生物丛的集群，从而阻止有害细菌的生长。
虽然本文主要概括地讨论了与早产婴儿和婴儿有关的营养型组合物和方法，但应该理解，给予幼儿、儿童和成人单独的HMO或其与本文所描述的其它组分(例如，低聚糖益生元和/或益生菌)的组合物，可以为幼儿、儿童和成人提供许多本文讨论的益处。具体地说，在一些实施方案中，借助于使用本公开包括HMO的营养型组合物，可以降低通常影响成人的胃肠疾病和障碍(例如，克罗恩氏病，肠易激综合征等等)的发病率。
附图的简要说明
图1是描述实施例35中测定的2'FL和3'FL对肠活动性的影响的图形。
图2是列出实施例36的体外实验中使用的微生物培养基的表。
图3是描述实施例36中试验的受到各种低聚糖底物的影响时pH值随时间变化的曲线。
图4是描述实施例36中试验的短链脂肪酸产物受到各种低聚糖底物的影响时随时间变化的曲线。
图5描述了实施例37评价的各种双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.)的生长曲线。
图6描述了实施例37评价的各种双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.)的生长曲线。
图7描述了实施例37评价的各种双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.)的生长曲线。
图8-10是在LNnT、2'FL和6'SL存在下的融合前（Pre-confluent）HT-29上皮细胞分化的图形。
图11-13是在LNnT、2'FL和6'SL存在下的融合（Confluent）HT-29上皮细胞电阻抗（cell resistance）的图形。
图14-16是在LNnT、2'FL和6'SL存在下的融合后（Post-confluent）CaCo-2Bbe上皮细胞分化的图形。
图17-19是在LNnT、2'FL和6'SL存在下的融合后CaCo-2Bbe上皮细胞蔗糖酶活性的图形。
图20-22是在LNnT、2'FL和6'SL存在下的融合后CaCo-2Bbe上皮细胞电阻抗（cell resistance）的图形。
图23A-23E是描述在实施例39中所测定的人乳低聚糖对参与胃肠道愈合响应的一些基因的表达的影响和其剂量依赖性的图。
本公开的详细说明
本文所描述的营养型组合物和方法单独使用HMO，或与至少一种其它的低聚糖益生元和/或益生菌联合使用HMO，用于控制和减轻许多与该肠管-脑-免疫系统相关的疾病、障碍和病症。下文详细描述该营养型组合物和方法的这些及其它特征，以及许多任选变化和添加剂中的一部分。
本文中，术语“蒸煮（retort）包装”和“蒸煮消毒”可互相交换使用，除非另作说明，否则指的是：用营养型液体装填容器(最典型地是金属罐或其它类似的包装)的一般实践，而后对充液的包装进行必要的加热消毒步骤，形成消毒的、蒸煮包装的营养型液体产品。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“无菌包装”是指：不用上述蒸煮包装步骤生产包装产品，在装填之前，将营养型液体和包装分别消毒，而后在消毒或无菌加工条件下合并，形成消毒的、无菌包装的营养型液体产品。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“脂肪”和“油”可互相交换使用，指的是从植物或动物得到或用植物或动物加工的脂质物质。这些术语还包括合成的脂质物质，只要这种合成的物质适合于口服给予人类即可。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“人乳低聚糖"或“HMO”通常指的是人类母乳中存在的许多复合碳水化合物，其可以是酸性或中性形式，并且还指的是其前体物。示范性的非限制性人乳低聚糖包括3'-唾液乳糖，6'-唾液乳糖，3'-岩藻糖基乳糖，2'-岩藻糖基乳糖和乳酰-N-新四糖。示范性的人乳低聚糖前体物包括唾液酸和/或岩藻糖。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“贮存稳定”是指：在包装之后，在18-24℃下保存至少3个月之后仍然保持商品稳定的营养型产品，包括保存大约6个月至大约24个月，以及包括大约12个月至大约18个月。
本文使用的术语“营养型制剂”或“营养型组合物”可互相交换使用，并且除非另作说明，否则指的是合成配方，包括营养型液体、营养型粉末、营养型固体、营养型半固体、营养型半液体、营养型增补剂和本领域已知的任何其它营养型食品产品。营养型粉末可以重组形成营养型液体，它们都包含一或多种脂肪、蛋白和碳水化合物，并且适合于人口服使用。术语“营养型制剂”或“营养型组合物”不包括人类母乳（human breast milk）。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“营养型液体”是指可立即饮用的液体形式、浓缩形式的营养型组合物，以及在使用之前重组本文所描述的营养型粉末所产生的营养型液体。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“营养型粉末”是指流动性的或可用勺舀的形式的营养型组合物，在使用之前，其可以与水或其它水性液体重组，并且包括喷雾干燥和干燥混合/干燥拌合的粉末。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“营养型半固体”是指特性(例如刚性)在固体和液体之间的营养型产品。一些半固体的实例包括布丁、明胶和膏体。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“营养型半液体”是指特性(例如流动性)在液体和固体之间的营养型产品。一些半液体的实例包括奶昔(thick shakes)和液体凝胶。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“婴儿”是指12个月或小于12月的人。本文使用的术语“早产儿”是指在妊娠36周之前出生的人。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“幼儿”是指一岁以上至三岁的人。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“儿童”是指三岁以上至十二岁的人。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“新生儿”是指从出生至四周大的人。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“婴儿配方”或“合成的婴儿配方”可互相交换使用，并且是指适合于婴儿使用的液体、半液体、固体和半固体的人乳替换或替代品。合成的配方包括半纯化或纯化来源的组分。除非另作说明，否则，本文使用的术语“半纯化”或“纯化”指的是通过天然物质的纯化或通过合成所制备的物质。术语“婴儿配方”和“合成的婴儿配方”不包括人类母乳。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“合成的幼儿配方”是指适合于最大36个月(3岁)的婴儿或幼儿使用的液体、半液体、固体和半固体的人乳（human milk）替换或替代品。合成的配方包括半纯化或纯化来源的组分。除非另作说明，否则，本文使用的术语“半纯化”或“纯化”指的是通过天然物质的纯化或通过合成所制备的物质。术语“合成的儿童营养配方”不包括人类母乳。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“合成的儿童配方”是指适合于最大12岁的儿童使用的液体、半液体、固体和半固体的人乳替换或替代品。合成的配方包括半纯化或纯化来源的组分。除非另作说明，否则，本文使用的术语“半纯化”或“纯化”指的是通过天然物质的纯化纯化或通过合成所制备的物质。术语“合成的儿童营养配方”不包括人类母乳。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“早产儿配方”是指适合于早产儿使用的液体和固体营养型产品。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“人乳增强剂”是指适合于与母乳或早产儿配方或婴儿配方混合而由早产或足月儿消耗的液体和固体营养型产品。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“易感染的”和“处于危险之中”是指对某些病症或疾病的抗性很小，包括病症或疾病的遗传倾向，具有病症或疾病的家族史和/或具有病症或疾病的症状。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“认知能力”是指个体学习、记忆获得和回忆的能力。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“病毒的生长”或“细菌的生长”指的是病毒或细菌的产生、增殖或复制。
除非另作说明，否则，本文使用的所有百分比、份数和比例是按整个组合物的重量计。与列出的组分有关的所有这种重量基于活性水平，因此，不包括商购物质可能含有的溶剂或副产物，除非另作说明。
不论是否具体公开，本文使用的数值范围包括在该范围内的每个数值和数值的下位组。此外，应该把这些数值范围理解为：对涉及该范围内的任何数值或数值的下位组的权利要求提供支持。例如，应该把1至10的公开内容理解为：支持2至8、3至7、5至6、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等等的范围。
所有提及的本公开内容的单一特征或限制包括相应的多个特征或限制，反之亦然，除非另作说明或所提及内容的上下文清楚地表示与此相反。
可以以任何顺序进行本文使用的方法或工艺步骤的全部组合，除非另作说明或所提到的组合的上下文清楚地表示与此相反。
该营养型组合物和方法可以包含本文所描述的组合物和方法的主要部分、以及本文所描述的或在营养型组合物应用中使用的任何附加或任选的组分，或由它们组成，或基本上由它们组成。
产品形式
本公开的营养型组合物可以按照任何已知的或其它合适的口服产品形式配制和给予。任何固体、半固体、液体、半液体或粉末产品形式，包括其组合或变化形式，适合于本文使用，条件是，这种形式能使口服递送给个体本文所定义的主要组分和任何任选组分是安全和有效的。
优选，将本公开的营养型组合物配制为本文所定义的饮食产品形式，例如，产品形式中含有本公开的组分的那些实施方案，这种产品形式含有脂肪、蛋白和碳水化合物中的至少一种，优选，还含有维生素、矿物质或其联用形式。为了制备营养型组合物，营养型组合物包含至少一种HMO，并且在许多时候包含至少两种或多种HMO，优选，HMO与蛋白、脂肪、维生素和矿物质中的至少一种联用。
如下所述，为了提供单一的主要营养源或补充营养源，或为了给患有具体疾病、障碍或病症的个体提供特定的营养型组合物或提供具有目标营养益处的营养型组合物，该营养型组合物可以与足够种类和数量的营养素一起配制。
适合用于本文所公开的含有HMO的组合物的产品形式的具体非限制性实例包括，例如，液体和粉末营养型增补剂，液体和粉末人乳增强剂，液体和粉末早产儿配方，液体和粉末婴儿配方，液体和粉末要素和半要素（semi-elemental formulas）配方，液体和粉末儿童配方，液体和粉末幼儿配方，液体和粉末后续段配方（follow-on formulas），适合患有食品不耐受性、变态反应、免疫障碍及其它胃肠疾病、病症和/或障碍的个体使用的液体、粉末和固体成年人营养配方。
营养型液体
营养型液体包括浓缩和可立即饮用的营养型液体。最典型地将这些营养型液体配制为悬浮液或乳液，尽管其它液体形式也在本公开范围之内。
适合使用的营养型乳液可以是含有蛋白、脂肪和碳水化合物的水性乳液。这些乳液在大约1℃至大约25℃下通常是可流动的或可饮用的液体，并且典型地是水包油、油包水或复合水性乳液形式，尽管这种乳液最典型地是具有连续水相和不连续油相的水包油乳液形式。
这种营养型乳液可以是并且典型地是贮存稳定性乳液。营养型乳液典型地含有至多大约95%重量的水，包括大约50%至大约95%重量的水，还包括大约60%至大约90%重量的水，还包括大约70%至大约85%重量的水。营养型乳液可以具有各种产品密度，但最典型地具有大于大约1.03 g/ml的密度，包括大于大约1.04 g/ml，包括大于大约1.055 g/ml，包括大约1.06 g/ml至大约1.12 g/ml，以及包括大约1.085 g/ml至大约1.10 g/ml。
该营养型乳液可以具有适合最终用户营养需要的热量密度（caloric density），尽管在大多数情况下，该乳液通常包含至少19千卡/液量盎司(660千卡/升)，更典型地是大约20千卡/液量盎司(675-680千卡/升)至大约25千卡/液量盎司(820千卡/升)，甚至更加典型地是大约20千卡/液量盎司(675-680千卡/升)至大约24千卡/液量盎司(800-810千卡/升)。通常，22-24千卡/液量盎司配方更通常用于早产或低出生体重的婴儿，20-21千卡/液量盎司(675-680至700千卡/升)配方更常常用于足月儿。在一些实施方案中，乳液可以具有大约50-100千卡/升至大约660千卡/升的热量密度，包括大约150千卡/升至大约500千卡/升。在一些具体实施方案中，乳液可以具有25或50或75或100千卡/升的热量密度。
该营养型乳液可以具有大约3.5至大约8的pH值，但最优选，大约4.5至大约7.5的范围，包括大约5.5至大约7.3的范围，包括大约6.2至大约7.2的范围。
虽然营养型乳液的提供量（serving size）可以根据许多变量而变化，但典型的提供量通常为至少大约1 mL，或甚至至少大约2 mL，或甚至至少大约5 mL，或甚至至少大约10 mL，或甚至至少大约25 mL，包括大约2 mL至大约300 mL的范围，包括大约4 mL至大约250 mL，包括大约10 mL至大约240 mL。
营养型固体
营养型固体可以是任何固体形式，但典型地是可流动的或基本上可流动的颗粒组合物形式，或至少是颗粒组合物。具体地说，合适的营养型固体产品形式包括喷雾干燥、聚集和/或干燥混合的粉末组合物。该组合物可以容易地用勺取，并且容易用匙或类似的其它用具计量，目标使用者可以容易用合适的水性液体(典型地是水)重组该组合物，形成立即口服或肠内使用的营养型组合物。在这方面，“立即”使用通常是指在大约48小时之内使用，最典型地在大约24小时之内，优选刚好在重组之后使用。
营养型粉末可以在使用前与水重组，达到适合最终用户的营养需要的热量密度，尽管在大多数情况下，将粉末与水重组，形成含有至少19千卡/液量盎司(660千卡/升)的组合物，更典型地是大约20千卡/液量盎司(675-680千卡/升)至大约25千卡/液量盎司(820千卡/升)，甚至更加典型地是大约20千卡/液量盎司(675-680千卡/升)至大约24千卡/液量盎司(800-810千卡/升)。通常，22-24千卡/液量盎司配方更通常用于早产或低出生体重的婴儿，20-21千卡/液量盎司(675-680至700千卡/升)配方更常常用于足月儿。在一些实施方案中，重组粉末可以具有大约50-100千卡/升至大约660千卡/升的热量密度，包括大约150千卡/升至大约500千卡/升。在一些具体实施方案中，乳液可以具有25或50或75或100千卡/升的热量密度。
人乳低聚糖 (HMO)
本公开的营养型组合物包括至少一种HMO，在许多实施方案中，包括两种或多种HMO的联用形式。低聚糖是人类母乳的主要组分之一，每升母乳平均含有10克中性低聚糖和每升含1克酸性低聚糖。HMO的组成结构很复杂，已知的有200种以上的各种低聚糖类结构。
HMO可以单独包括在营养型组合物中，或在一些实施方案中，与本文所描述的其它组分(例如，低聚糖益生元，益生菌，等等)联用。在许多实施方案中，HMO与许多其它组分包括在营养型组合物中。可以从哺乳动物分泌的乳汁中分离或富集HMO，哺乳动物包括但不限于：人，牛，羊，猪或山羊。还可以通过微生物发酵、酶催过程、化学合成或其组合方法来制备HMO。
用于该营养型组合物的合适的HMO可以包括：中性低聚糖，酸性低聚糖，N-乙酰基葡糖基化低聚糖和HMO前体物。可以单独或以联用形式包括在本公开的组合物中的HMO的具体非限制性例子包括∶唾液酸(即，游离唾液酸，脂质结合的唾液酸，蛋白结合的唾液酸)；D-葡萄糖(Glc)；D-半乳糖(Gal)；N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)；L-岩藻糖(Fuc)；岩藻糖基低聚糖(即，乳糖-N-岩藻五糖I；乳糖-岩藻五糖II；2'-岩藻糖基乳糖；3'-岩藻糖基乳糖；乳糖-N-岩藻五糖III；乳糖-N二岩藻六糖I；和乳糖二岩藻四糖)；非岩藻糖基化、非唾液酸化的低聚糖(即，乳糖-N-四糖和乳酰-N-新四糖)；唾液酸低聚糖(即，3'-唾液酸-3-岩藻糖基乳糖；双唾液酸单岩藻糖乳糖-N-新六糖；单岩藻糖单唾液乳糖-N-八糖(唾液酸Lea)；唾液乳糖-N-岩藻六糖II；双唾液乳糖-N-岩藻五糖II；单岩藻糖双唾液乳糖-N-四糖)；和唾液酸岩藻糖基低聚糖(即，2'-唾液乳糖；2-唾液乳糖胺；3'-唾液乳糖；3'-唾液乳糖胺；6'-唾液乳糖；6'-唾液乳糖胺；唾液乳酰-N-新四糖c；单唾液乳糖-N-六糖；双唾液乳糖-N-六糖I；单唾液乳糖-N-新六糖I；单唾液乳糖-N-新六糖II；双唾液乳糖-N-新六糖；双唾液乳糖-N-四糖；双唾液乳糖-N-六糖II；唾液乳糖-N-四糖a；双唾液乳糖-N-六糖I；和唾液乳糖-N-四糖b)。还可以使用其它变体，其中葡萄糖(Glc)在还原端被N-乙酰葡糖胺替代(例如，2'-岩藻糖基-N-乙酰葡糖胺(2'-FLNac))就是这种2'-岩藻糖基乳糖的变体)。美国专利申请No. 2009/0098240更充分地描述了这些HMO，本文以引证的方式结合其全部内容。可以包括在本公开的组合物中的HMO的其它合适的例子包括∶乳糖-N-岩藻五糖V，乳糖-N-六糖，对-乳糖-N-六糖，乳糖-N-新六糖，对-乳糖-N-新六糖，单岩藻糖基乳糖-N-六糖II，异构的岩藻糖基化乳糖-N-六糖(1)，异构的岩藻糖基化乳糖-N-六糖(3)，异构的岩藻糖基化乳糖-N-六糖(2)，二岩藻糖基-对-乳糖-N-新六糖，二岩藻糖基-对-乳糖-N-六糖，二岩藻糖基乳糖-N-六糖，乳糖-N-新八糖(neoocataose)，对-乳糖-N-八糖(octanose)，异乳糖-N-八糖，乳糖-N-八糖，单岩藻糖基乳糖-新八糖(neoocataose)，单岩藻糖基乳糖-N-八糖(ocataose)，二岩藻糖基乳糖-N-八糖I，二岩藻糖基乳糖-N-八糖II，二岩藻糖基乳糖-N-新八糖(neoocataose)II，二岩藻糖基乳糖-N-新八糖(neoocataose)I，乳糖-N-十糖，三岩藻糖基乳糖-N-新八糖，三岩藻糖基乳糖-N-八糖，三岩藻糖基-异乳糖-N-八糖，乳糖-N-二岩藻-六糖II，唾液酸-乳糖-N-四糖a，唾液酸-乳糖-N-四糖b，唾液酸-乳糖-N-四糖c，唾液酸-岩藻糖基-乳糖-N-四糖I，唾液酸-岩藻糖基-乳糖-N-四糖II和二唾液酸-乳糖-N-四糖，和其联用形式。尤其合适的营养型组合物包括至少一种下列HMO或HMO前体物∶唾液酸(SA)；2'-唾液乳糖(2'SL)；3'-唾液乳糖(3'SL)；6'-唾液乳糖(6'SL)；2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)；3'-岩藻糖基乳糖(3'FL)；和乳糖-N-四糖和乳酰-N-新四糖(LNnT)，尤其是，2'FL与6'SL和3'SL中的至少一种的联用形式；和LNnT与6'SL和3'FL中的至少一种的联用形式。
其它示范性的联用形式包括∶SA、3'SL、6'SL、3'FL、2'FL和LNnT；3'SL、6'SL、3'FL、2'FL和LNnT；SA、6'SL、3'FL、2'FL和LNnT；SA、3'SL、3'FL、2'FL和LNnT；SA、3'SL、6'SL、2'FL和LNnT；SA、3'SL、6'SL、3'FL和LNnT；SA、3'SL、6'SL、3'FL和2'FL；SA和3'SL；SA和6'SL；SA和2'FL；SA和LNnT；SA、3'SL和6'SL；SA、3'SL和3'FL；SA、3'SL和2'FL；SA、3'SL和LNnT；SA、6'SL和3'FL；SA、6'SL和2'FL；SA、6'SL和LNnT；SA、3'FL和2'FL；SA、3'FL和LNnT；SA、2'FL和LNnT；SA、3'SL、6'SL和3'FL；SA、3'SL、6'SL和2'FL；SA、3'SL、6'SL和LNnT；SA、3'SL、3'FL和2'FL；SA、3'SL、3'FL和LNnT；SA、3'SL、2'FL和LNnT；SA、6'SL、3'FL和2'FL；SA、6'SL、2'FL和LNnT；SA、6'SL、3'FL和LNnT；SA、3'FL、2'FL和LNnT；SA、6'SL、2'FL和LNnT；SA、3'SL、3'FL、2'FL和LNnT；SA、6'SL、3'FL、2'FL和LNnT；SA、3'SL、6'SL、3'FL和LNnT；SA、3'SL、3'FL、2'FL和LNnT；SA、3'SL、6'SL、2'FL和LNnT；3'SL、6'SL、3'FL和2'FL；3'SL、6'SL、2'FL和LNnT；3'SL、3'FL、2'FL和LNnT；3'SL、6'SL、3'FL和LNnT；3'SL、6'SL和3'FL；3'SL、3'FL和2'FL；3'SL、2'FL和LNnT；3'SL、6'SL和2'FL；3'SL、6'SL和LNnT；3'SL和3'FL；3'SL和2'FL；3'SL和LNnT；6'SL和3'FL；6'SL和2'FL；6'SL和LNnT；6'SL、3'FL和LNnT；6'SL、3'FL、2'FL和LNnT；3'FL、2'FL和LNnT；3'FL和LNnT；和2'FL和LNnT。
存在于营养型组合物中的HMO在组合物中的总数量(每ml组合物中的HMO的mg数)至少为大约0.001 mg/ml，包括至少大约0.01 mg/ml，包括大约0.001 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约0.01 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约0.001 mg/ml至大约15 mg/ml，包括大约0.01 mg/ml至至大约15 mg/ml，包括大约0.001 mg/ml至大约10 mg/ml，包括大约0.01 mg/ml至大约10 mg/ml，包括大约0.001 mg/ml至大约5 mg/ml，包括大约0.01 mg/ml至大约5 mg/ml，包括大约0.001 mg/ml至大约1 mg/ml(营养型组合物中的总HMO)，包括大约0.001 mg/ml至大约0.23 mg/ml，包括大约0.01 mg/ml至大约0.23 mg/ml。典型地，HMO在营养型组合物中的数量取决于所存在的具体HMO和营养型组合物中的其它组分的数量。
在一个具体实施方案中，当营养型组合物是营养型粉末时，HMO在该营养型粉末中的总浓度是大约0.0005%至大约5%，包括大约0.01%至大约1%(按营养型粉末的重量计算)。
在另一个具体实施方案中，当营养型组合物是可立即饮用的营养型液体时，HMO在该可立即饮用的营养型液体中的总浓度为大约0.0001%至大约0.50%，包括大约0.001%至大约0.15%，包括大约0.01%至大约0.10%，还包括大约0.01%至大约0.03%(按可立即饮用的营养型液体的重量计算)。
在另一个具体实施方案中，当营养型组合物是浓缩的营养型液体时，HMO在该浓缩的营养型液体中的总浓度为大约0.0002%至大约0.60%，包括大约0.002%至大约0.30%，包括大约0.02%至大约0.20%，进一步包括大约0.02%至大约0.06%(按浓缩的营养型液体的重量计算)。
在一个具体实施方案中，营养型组合物包括中性人乳低聚糖，数量为大约0.001 mg/ml至大约20 mg/ml，包括0.01 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约0.001 mg/ml至少于2 mg/ml，包括大约0.01 mg/ml至少于2 mg/ml。
在本公开的一个具体实施方案中，营养型组合物包括2'FL。2'FL可以是唯一包括在营养型组合物中的HMO，或其它额外的HMO也可以包括在该营养型组合物中(例如，在一些具体实施方案中，2'FL可以与3'SL和/或6'SL联用)。在一个实施方案中，该营养型组合物包括2'FL，数量为大约0.001 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约0.01 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约0.001 mg/ml至小于2 mg/ml，包括大约0.01 mg/ml至小于2 mg/ml。在另一个实施方案中，该营养型组合物包括2'FL，数量为大约0.001 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约0.01 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大于2.5 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大于2.5 mg/ml至大约15 mg/ml，包括大于2.5 mg/ml至大约10 mg/ml。
在一个具体实施方案中，营养型组合物包括单独的6'SL或其与其它HMO的联用形式，数量为大约0.001 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约0.01 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约0.001 mg/ml至小于0.25 mg/ml，包括大约0.01 mg/ml至小于0.25 mg/ml。在另一个实施方案中，营养型组合物包括单独的6'SL或其与其它HMO的联用形式，数量为大约0.001 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约0.01 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大于0.4 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大于0.4 mg/ml至大约15 mg/ml，包括大于0.4 mg/ml至大约10 mg/ml。
在一个实施方案中，当营养型组合物包括6'SL时，HMO在该营养型组合物中的总量包括至少大约88%(基于HMO总重量)6'SL，包括大约88%(基于HMO总重量)至大约96%(基于HMO总重量)6'SL，包括大约88%(基于HMO总重量)至大约100%(基于HMO总重量)6'SL，包括大约100%(基于HMO总重量)6'SL。
在另一个实施方案中，营养型组合物包括单独的3'SL或其与其它HMO的联用形式，数量为大约0.001 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约0.01 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约0.001 mg/ml至小于0.15 mg/ml，包括大约0.01 mg/ml至小于0.15 mg/ml，包括大于0.25 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大于0.25 mg/ml至大约15 mg/ml，包括大于0.25 mg/ml至大约10 mg/ml。
在一个实施方案中，当营养型组合物包括3'SL时，HMO在该营养型组合物中的总量包括至少大约85%(基于HMO总重量)3'SL，包括大约85%(基于HMO总重量)至大约88%(基于HMO总重量)3'SL，包括大约88%(基于HMO总重量)至大约100%(基于HMO总重量)3'SL，包括大约100%(基于HMO总重量)3'SL。
在一个具体实施方案中，营养型组合物包括单独的LNnT或其与其它HMO的联用形式，数量为大约0.001 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约0.01 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约0.001 mg/ml至小于0.2 mg/ml，包括大约0.01 mg/ml至小于0.2 mg/ml，包括大于0.32 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大于0.32 mg/ml至大约15 mg/ml，包括大于0.32 mg/ml至大约10 mg/ml。
其它低聚糖益生元
除了上述HMO之外，本公开的营养型组合物还可以包含其它低聚糖益生元(本文中，低聚糖的总量指的是该营养型组合物的“低聚糖混合物”)。用于该营养型组合物的合适的其它低聚糖益生元来源包括：适合用于口服营养型组合物并且与这种组合物的主要成分和特征相容的任何低聚糖益生元。在一些实施方案中，营养型组合物包括一或多种HMO和一或多种其它低聚糖益生元的联用形式，使得该组合物为最终用户提供协同益处，例如，改善婴儿喂养不耐受性的协同益处。
在一些实施方案中，提供协同效应的HMO与其它低聚糖益生元的联用形式包括：HMO和快速发酵的其它低聚糖益生元(“快速发酵低聚糖”)、中等速率发酵的低聚糖(“中速发酵低聚糖”)和/或慢速发酵的低聚糖(“慢速发酵低聚糖”)。一些优选实施方案提供了营养型组合物，其包括至少一种HMO与快速发酵低聚糖、中速发酵低聚糖和/或慢速发酵低聚糖的联用形式。
用于本文所描述的营养型组合物的合适的其它低聚糖益生元的非限制性例子包括：具有至少2个单糖单位的聚合度(DP)的低聚糖益生元，其在人上消化道(小肠和胃)中存在的酸或消化酶的作用下在肠中不被消化或只部分地被消化，但其可被人肠内菌丛发酵。术语“单糖单位”是指具有闭环结构的单位，优选己糖，例如，吡喃糖或呋喃糖形式。在本公开的营养型组合物中与HMO联用的尤其优选的低聚糖包括：低聚半乳糖(GOS)，低聚果糖(fructooligosaccharides)(FOS)，短链低聚果糖(fructooligosaccharides)，菊粉，聚葡萄糖(PDX)，果胶水解物和树胶状纤维。在一个具体实施方案中，树胶状纤维是阿拉伯胶。
存在于营养型组合物中的低聚糖混合物的总数量为至少大约0.001 mg/ml，包括至少大约0.01 mg/ml，包括至少大约0.1 mg/ml，包括至少大约1 mg/ml，包括大约0.001 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约1 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约1 mg/ml至大约15 mg/ml，包括大约1 mg/ml至大约10 mg/ml，包括大约1 mg/ml至大约5 mg/ml，包括大约2 mg/ml至大约20 mg/ml。在一个实施方案中，存在于营养型组合物中的低聚糖混合物的总数量为大约1 mg/ml至大约4 mg/ml。
典型地，当用作低聚糖混合物时，除了HMO之外，该营养型组合物还包括至少一种快速发酵的低聚糖、至少一种中速发酵的低聚糖和任选至少一种慢速发酵的低聚糖，从而提供早产和足月儿能够更好耐受的营养型组合物(即，减少胀气和/或粪便频率)。快速发酵的低聚糖通常具有大于4,000μg/g干物质/小时的发酵速度；中速发酵的低聚糖通常具有1,500μg/g干物质/小时至4,000μg/g干物质/小时的发酵速度；慢速发酵的低聚糖通常具有小于1,500μg/g干物质/小时的发酵速度。
用具体实例说明，快速发酵的低聚糖包括FOS、GOS(大约9,304μg/g干物质/小时)、LNnT(大约4,488μg/g干物质/小时)、 2'FL(大约4,872μg/g干物质/小时)和其联用形式。中速发酵的低聚糖包括6'SL(大约1,809μg/g干物质/小时)、3'SL、2'FL、3'FL、LNnT和其联用形式。慢速发酵的低聚糖包括：长链碳水化合物，例如菊粉(大约1,435μg/g干物质/小时)、树胶状纤维(例如，阿拉伯胶(大约785μg/g干物质/小时))和其联用形式。
当在低聚糖混合物中使用时，快速发酵的低聚糖可以包括在营养型组合物中，数量为大约0.05 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约0.5 mg/ml至大约15 mg/ml，包括大约0.5 mg/ml至大约10 mg/ml，包括大约1 mg/ml至大约15 mg/ml，包括大约1 mg/ml至大约10 mg/ml，包括大约2 mg/ml至大约8 mg/ml，还包括大约3 mg/ml至大约5 mg/ml。中速发酵的低聚糖可以包括在营养型组合物中，数量为大约0.05 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约0.05 mg/ml至大约15 mg/ml，包括大约0.05 mg/ml至大约10 mg/ml，包括大约0.05 mg/ml至大约5 mg/ml，包括大约0.05 mg/ml至大约2.5 mg/ml，包括大约0.05 mg/ml至大约1 mg/ml，包括大约0.05 mg/ml至大约0.5 mg/ml，包括大约0.05 mg/ml至大约0.25 mg/ml。慢速发酵的低聚糖可以包括在营养型组合物中，数量为大约0.05 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约0.05 mg/ml至大约15 mg/ml，包括大约0.05 mg/ml至大约10 mg/ml，包括大约0.05 mg/ml至大约5 mg/ml，还包括大约0.05 mg/ml至大约2.5 mg/ml。
在一个具体实施方案中，该营养型组合物包括低聚糖混合物，这种低聚糖混合物包括LNnT、6'SL和菊粉，低聚糖混合物的总数量为大约0.05 mg/ml至大约20 mg/ml。
在另一个具体实施方案中，该营养型组合物包括低聚糖混合物，这种低聚糖混合物包括2'FL、6'SL和菊粉，低聚糖混合物的总数量为大约0.001 mg/ml至大约20 mg/ml，包括大约0.01 mg/ml至大约20 mg/ml。
其它示范性的联用形式包括∶FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL和6'SL；FOS、GOS、2'FL、3'SL和6'SL；FOS、GOS、LNnT、3'SL和6'SL；FOS、2'FL、LNnT、3'SL和6'SL；GOS、2'FL、LNnT、3'SL和6'SL；FOS、GOS、3'SL和6'SL；FOS、2'FL、3'SL和6'SL；FOS、LNnT、3'SL和6'SL；GOS、2'FL、3'SL和6'SL；GOS、LNnT、3'SL和6'SL；2'FL、LNnT、3'SL和6'SL；FOS、3'SL和6'SL；GOS、3'SL和6'SL；2'FL、3'SL和6'SL；LNnT、3'SL和6'SL；FOS、GOS、2'FL、LNnT和3'SL；FOS、GOS、2'FL和3'SL；FOS、GOS、LNnT和3'SL；FOS、2'FL、LNnT和3'SL；GOS、2'FL、LNnT和3'SL；FOS、GOS和3'SL；FOS、2'FL和3'SL；FOS、LNnT和3'SL；GOS、2'FL和3'SL；GOS、LNnT和3'SL；2'FL、LNnT和3'SL；FOS和3'SL；GOS和3'SL；2'FL和3'SL；LNnT和3'SL；FOS、GOS、2'FL、LNnT和6'SL；FOS、GOS、2'FL和6'SL；FOS、GOS、LNnT和6'SL；FOS、2'FL、LNnT和6'SL；GOS、2'FL、LNnT和6'SL；FOS、GOS和6'SL；FOS、2'FL和6'SL；FOS、LNnT和6'SL；GOS、2'FL和6'SL；GOS、LNnT和6'SL；2'FL、LNnT和6'SL；FOS和6'SL；GOS和6'SL；2'FL和6'SL；LNnT和6'SL。
进一步示范性的联用形式包括∶FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、3'SL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、3'SL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、2'FL、3'SL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；GOS、2'FL、3'SL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；GOS、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、3'SL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；GOS、3'SL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；2'FL、3'SL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；LNnT、3'SL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、3'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、LNnT、3'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、3'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、2'FL、3'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、LNnT、3'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；GOS、2'FL、3'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；GOS、LNnT、3'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；2'FL、LNnT、3'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、3'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；GOS、3'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；2'FL、3'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；LNnT、3'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、LNnT、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、2'FL、LNnT、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；GOS、2'FL、LNnT、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、2'FL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、LNnT、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；GOS、2'FL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；GOS、LNnT、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；2'FL、LNnT、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；GOS、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；2'FL、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；LNnT、6'SL、菊粉、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉和树胶；FOS、GOS、2'FL、3'SL、6'SL、菊粉和树胶；FOS、GOS、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉和树胶；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉和树胶；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉和树胶；FOS、GOS、3'SL、6'SL、菊粉和树胶；FOS、2'FL、3'SL、6'SL、菊粉和树胶；FOS、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉和树胶；GOS、2'FL、3'SL、6'SL、菊粉和树胶；GOS、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉和树胶；2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉和树胶；FOS、3'SL、6'SL、菊粉和树胶；GOS、3'SL、6'SL、菊粉和树胶；2'FL、3'SL、6'SL、菊粉和树胶；LNnT、3'SL、6'SL、菊粉和树胶；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、菊粉和树胶；FOS、GOS、2'FL、3'SL、菊粉和树胶；FOS、GOS、LNnT、3'SL、菊粉和树胶；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、菊粉和树胶；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、菊粉和树胶；FOS、GOS、3'SL、菊粉和树胶；FOS、2'FL、3'SL、菊粉和树胶；FOS、LNnT、3'SL、菊粉和树胶；GOS、2'FL、3'SL、菊粉和树胶；GOS、LNnT、3'SL、菊粉和树胶；2'FL、LNnT、3'SL、菊粉和树胶；FOS、3'SL、菊粉和树胶；GOS、3'SL、菊粉和树胶；2'FL、3'SL、菊粉和树胶；LNnT、3'SL、菊粉和树胶；FOS、GOS、2'FL、LNnT、6'SL、菊粉和树胶；FOS、GOS、2'FL、6'SL、菊粉和树胶；FOS、GOS、LNnT、6'SL、菊粉和树胶；FOS、2'FL、LNnT、6'SL、菊粉和树胶；GOS、2'FL、LNnT、6'SL、菊粉和树胶；FOS、GOS、6'SL、菊粉和树胶；FOS、2'FL、6'SL、菊粉和树胶；FOS、LNnT、6'SL、菊粉和树胶；GOS、2'FL、6'SL、菊粉和树胶；GOS、LNnT、6'SL、菊粉和树胶；2'FL、LNnT、6'SL、菊粉和树胶；FOS、6'SL、菊粉和树胶；GOS、6'SL、菊粉和树胶；2'FL、6'SL、菊粉和树胶；LNnT、6'SL、菊粉和树胶；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、3'SL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、GOS、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、GOS、3'SL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、2'FL、3'SL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；GOS、2'FL、3'SL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；GOS、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、3'SL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；GOS、3'SL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；2'FL、3'SL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；LNnT、3'SL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、3'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、GOS、LNnT、3'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、菊粉和聚葡萄糖；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、GOS、3'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、2'FL、3'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、LNnT、3'SL、菊粉和聚葡萄糖；GOS、2'FL、3'SL、菊粉和聚葡萄糖；GOS、LNnT、3'SL、菊粉和聚葡萄糖；2'FL、LNnT、3'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、3'SL、菊粉和聚葡萄糖；GOS、3'SL、菊粉和聚葡萄糖；2'FL、3'SL、菊粉和聚葡萄糖；LNnT、3'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、GOS、LNnT、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、2'FL、LNnT、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；GOS、2'FL、LNnT、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、GOS、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、2'FL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、LNnT、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；GOS、2'FL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；GOS、LNnT、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；2'FL、LNnT、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；GOS、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；2'FL、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；LNnT、6'SL、菊粉和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、3'SL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、LNnT、3'SL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、3'SL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、2'FL、3'SL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、LNnT、3'SL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；GOS、2'FL、3'SL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；GOS、LNnT、3'SL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；2'FL、LNnT、3'SL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、3'SL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；GOS、3'SL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；2'FL、3'SL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；LNnT、3'SL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、3'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、LNnT、3'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、树胶和聚葡萄糖；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、3'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、2'FL、3'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、LNnT、3'SL、树胶和聚葡萄糖；GOS、2'FL、3'SL、树胶和聚葡萄糖；GOS、LNnT、3'SL、树胶和聚葡萄糖；2'FL、LNnT、3'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、3'SL、树胶和聚葡萄糖；GOS、3'SL、树胶和聚葡萄糖；2'FL、3'SL、树胶和聚葡萄糖；LNnT、3'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、6'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、LNnT、6'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、2'FL、LNnT、6'SL、树胶和聚葡萄糖；GOS、2'FL、LNnT、6'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、6'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、2'FL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、LNnT、6'SL、树胶和聚葡萄糖；GOS、2'FL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；GOS、LNnT、6'SL、树胶和聚葡萄糖；2'FL、LNnT、6'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、6'SL、树胶和聚葡萄糖；GOS、6'SL、树胶和聚葡萄糖；2'FL、6'SL、树胶和聚葡萄糖；LNnT、6'SL、树胶和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和菊粉；FOS、GOS、2'FL、3'SL、6'SL和菊粉；FOS、GOS、LNnT、3'SL、6'SL和菊粉；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和菊粉；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和菊粉；FOS、GOS、3'SL、6'SL和菊粉；FOS、2'FL、3'SL、6'SL和菊粉；FOS、LNnT、3'SL、6'SL和菊粉；GOS、2'FL、3'SL、6'SL和菊粉；GOS、LNnT、3'SL、6'SL和菊粉；2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和菊粉；FOS、3'SL、6'SL和菊粉；GOS、3'SL、6'SL和菊粉；2'FL、3'SL、6'SL和菊粉；LNnT、3'SL、6'SL和菊粉；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL和菊粉；FOS、GOS、2'FL、3'SL和菊粉；FOS、GOS、LNnT、3'SL和菊粉；FOS、2'FL、LNnT、3'SL和菊粉；GOS、2'FL、LNnT、3'SL和菊粉；FOS、GOS、3'SL和菊粉；FOS、2'FL、3'SL和菊粉；FOS、LNnT、3'SL和菊粉；GOS、2'FL、3'SL和菊粉；GOS、LNnT、3'SL和菊粉；2'FL、LNnT、3'SL和菊粉；FOS、3'SL和菊粉；GOS、3'SL和菊粉；2'FL、3'SL和菊粉；LNnT、3'SL和菊粉；FOS、GOS、2'FL、LNnT、6'SL和菊粉；FOS、GOS、2'FL、6'SL和菊粉；FOS、GOS、LNnT、6'SL和菊粉；FOS、2'FL、LNnT、6'SL和菊粉；GOS、2'FL、LNnT、6'SL和菊粉；FOS、GOS、6'SL和菊粉；FOS、2'FL、6'SL和菊粉；FOS、LNnT、6'SL和菊粉；GOS、2'FL、6'SL和菊粉；GOS、LNnT、6'SL和菊粉；2'FL、LNnT、6'SL和菊粉；FOS、6'SL和菊粉；GOS、6'SL和菊粉；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、3'SL、6'SL和聚葡萄糖；FOS、GOS、LNnT、3'SL、6'SL和聚葡萄糖；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和聚葡萄糖；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和聚葡萄糖；FOS、GOS、3'SL、6'SL和聚葡萄糖；FOS、2'FL、3'SL、6'SL和聚葡萄糖；FOS、LNnT、3'SL、6'SL和聚葡萄糖；GOS、2'FL、3'SL、6'SL和聚葡萄糖；GOS、LNnT、3'SL、6'SL和聚葡萄糖；2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和聚葡萄糖；FOS、3'SL、6'SL和聚葡萄糖；GOS、3'SL、6'SL和聚葡萄糖；2'FL、3'SL、6'SL和聚葡萄糖；LNnT、3'SL、6'SL和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、3'SL和聚葡萄糖；FOS、GOS、LNnT、3'SL和聚葡萄糖；FOS、2'FL、LNnT、3'SL和聚葡萄糖；GOS、2'FL、LNnT、3'SL和聚葡萄糖；FOS、GOS、3'SL和聚葡萄糖；FOS、2'FL、3'SL和聚葡萄糖；FOS、LNnT、3'SL和聚葡萄糖；GOS、2'FL、3'SL和聚葡萄糖；GOS、LNnT、3'SL和聚葡萄糖；2'FL、LNnT、3'SL和聚葡萄糖；FOS、3'SL和聚葡萄糖；GOS、3'SL和聚葡萄糖；2'FL、3'SL和聚葡萄糖；LNnT、3'SL和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、6'SL和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、6'SL和聚葡萄糖；FOS、GOS、LNnT、6'SL和聚葡萄糖；FOS、2'FL、LNnT、6'SL和聚葡萄糖；GOS、2'FL、LNnT、6'SL和聚葡萄糖；FOS、GOS、6'SL和聚葡萄糖；FOS、2'FL、6'SL和聚葡萄糖；FOS、LNnT、6'SL和聚葡萄糖；GOS、2'FL、6'SL和聚葡萄糖；GOS、LNnT、6'SL和聚葡萄糖；2'FL、LNnT、6'SL和聚葡萄糖；FOS、6'SL和聚葡萄糖；GOS、6'SL和聚葡萄糖；2'FL、6'SL和聚葡萄糖；LNnT、6'SL和聚葡萄糖；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和树胶；FOS、GOS、2'FL、3'SL、6'SL和树胶；FOS、GOS、LNnT、3'SL、6'SL和树胶；FOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和树胶；GOS、2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和树胶；FOS、GOS、3'SL、6'SL和树胶；FOS、2'FL、3'SL、6'SL和树胶；FOS、LNnT、3'SL、6'SL和树胶；GOS、2'FL、3'SL、6'SL和树胶；GOS、LNnT、3'SL、6'SL和树胶；2'FL、LNnT、3'SL、6'SL和树胶；FOS、3'SL、6'SL和树胶；GOS、3'SL、6'SL和树胶；2'FL、3'SL、6'SL和树胶；LNnT、3'SL、6'SL和树胶；FOS、GOS、2'FL、LNnT、3'SL和树胶；FOS、GOS、2'FL、3'SL和树胶；FOS、GOS、LNnT、3'SL和树胶；FOS、2'FL、LNnT、3'SL和树胶；GOS、2'FL、LNnT、3'SL和树胶；FOS、GOS、3'SL和树胶；FOS、2'FL、3'SL和树胶；FOS、LNnT、3'SL和树胶；GOS、2'FL、3'SL和树胶；GOS、LNnT、3'SL和树胶；2'FL、LNnT、3'SL和树胶；FOS、3'SL和树胶；GOS、3'SL和树胶；2'FL、3'SL和树胶；LNnT、3'SL和树胶；FOS、GOS、2'FL、LNnT、6'SL和树胶；FOS、GOS、2'FL、6'SL和树胶；FOS、GOS、LNnT、6'SL和树胶；FOS、2'FL、LNnT、6'SL和树胶；GOS、2'FL、LNnT、6'SL和树胶；FOS、GOS、6'SL和树胶；FOS、2'FL、6'SL和树胶；FOS、LNnT、6'SL和树胶；GOS、2'FL、6'SL和树胶；GOS、LNnT、6'SL和树胶；2'FL、LNnT、6'SL和树胶；FOS、6'SL和树胶；GOS、6'SL和树胶；2'FL、6'SL和树胶；以及LNnT、6'SL和树胶。
益生菌
除了HMO之外(和任选上述其它低聚糖益生元)，本公开的营养型组合物还可以包含一或多种益生菌。在一些实施方案中，营养型组合物包括HMO和益生菌的联用形式，使得该组合物在促进微生物丛在婴儿胃肠道中的生长方面为最终用户提供协同益处。
认为益生菌是对宿主有机体健康的活微生物。乳酸菌(LAB)和双歧杆菌是最常见类型的用作益生菌的微生物。益生菌保持肠管的微生物生态，并显示生理、免疫调节和抗菌效果，因此，发现使用益生菌可预防和治疗胃肠疾病和/或障碍、病原体诱导的腹泻和产生毒素的细菌、泌尿生殖器感染和特应性疾病。
为了使微生物显示有益的体内益生菌效果，有机体应该在胃肠道中长时间生存。因此，重要的是，选择益生菌菌株，使其具有防止它们由于肠管收缩作用而快速消除的品质。有效益生菌菌株能够在胃的条件下生存，并且通过粘附于肠上皮组织上而移居（colonize）到肠中，至少暂时移居。
用于本文营养型组合物中的益生菌菌株的非限制性例子包括下列种类：乳酸杆菌(Lactobacillus)，包括，嗜酸乳杆菌(L. acidophilus)，食淀粉乳杆菌(L. amylovorus)，短乳杆菌(L. brevis)，保加利亚乳杆菌(L. bulgaricus)，干酪乳杆菌(L. casei spp. casei)，乳杆菌(L. casei spp. rhamnosus)，卷曲乳杆菌(L. crispatus)，L. delbrueckii ssp. lactis，发酵乳杆菌(L. fermentum)，瑞士乳杆菌(L. helveticus)，约氏乳杆菌(L. johnsonii)，副干酪乳杆菌(L. paracasei)，戊糖乳杆菌(L. pentosus)，植物乳杆菌(L. plantarum)，罗伊氏乳杆菌(L. reuteri)和清酒乳杆菌(L. sake)；双歧杆菌属(Bifidobacterium)，包括∶动物双歧杆菌(B. animalis)，两岐双岐杆菌(B. bifidum)，短双歧杆菌(B. breve)，婴儿双岐杆菌(B. infantis)和长双歧杆菌(B. longum)；小球菌属(Pediococcus)，包括∶乳酸片球菌(P. acidilactici)；丙酸杆菌属(Propionibacterium)，包括∶丙酸丙酸杆菌(P. acidipropionici)，费氏丙酸杆菌(P. freudenreichii)，詹氏丙酸杆菌(P. jensenii)和特氏丙酸杆菌(P. theonii)；和链球菌属(Streptococcus)，包括∶乳脂链球菌(S. cremoris)，乳链球菌(S. lactis)和嗜热链球菌(S. thermophilus)。尤其优选的益生菌包括：人类婴儿源的益生菌，例如婴儿双岐杆菌(B. infantis)M-63，婴儿双岐杆菌(B. infantis)ATCC 15697，婴儿双岐杆菌(B. infantis)35624，婴儿双岐杆菌(B. infantis)CHCC2228，婴儿双岐杆菌(B. infantis)BB-02，婴儿双岐杆菌(B. infantis)DSM20088和婴儿双岐杆菌(B. infantis)R-0033。
益生菌存在于营养型组合物中，总数量为至少大约103 CFU/g，包括大约103 CFU/g至大约1012 CFU/g，包括大约106 CFU/g至大约107 CFU/g。
在一些实施方案中，营养型组合物包括益生菌与第一低聚糖(包括低聚果糖(fructooligosaccharide)和/或低聚半乳糖)的联用形式，进一步与第二低聚糖(包括至少一种HMO，例如2'FL、3'FL、3'SL、6'SL和/或LNnT)联用。在这些实施方案中，第一低聚糖和第二低聚糖存在于组合物中，第一低聚糖∶第二低聚糖的重量比为大约10:1，或甚至大约11:1至大约8:1。
巨量营养素（ Macronutrients ）
可以将包括HMO的营养型组合物进行配制，使其包括蛋白、脂肪和碳水化合物中的至少一种。在许多实施方案中，营养型组合物包括HMO与蛋白、碳水化合物和脂肪。
虽然脂肪、蛋白和碳水化合物的总浓度或数量可以根据产品类型(即，人乳增强剂、早产儿配方、婴儿配方、幼儿配方、儿童配方、后续段（follow-on）配方、成人营养品，等等)、产品形式(即，营养型固体、粉末、立即饮用液体或浓缩液体)和目标使用者的目标饮食需要而变化，但这种浓度或数量最典型地落在下列具体表达的范围之内，包括本文所描述的任何其它主要的脂肪、蛋白和/或碳水化合物组分。
对于早产和足月儿的液体配方，碳水化合物浓度(包括HMO和任何其它碳水化合物/低聚糖源两者)最典型地在早产或足月儿配方重量的大约5%至大约40%的范围，包括大约7%至大约30%，包括大约10%至大约25%；脂肪浓度最典型地在早产或足月儿配方重量的大约1%至大约30%的范围，包括大约2%至大约15%，以及包括大约3%至大约10%；蛋白浓度最典型地在早产或足月儿配方重量的大约0.5%至大约30%的范围，包括大约1%至大约15%，以及包括大约2%至大约10%。
对于液体人乳增强剂，碳水化合物浓度(包括HMO和任何其它碳水化合物/低聚糖源两者)最典型地在人乳增强剂重量的大约10%至大约75%的范围，包括大约10%至大约50%，包括大约20%至大约40%；脂肪浓度最典型地在人乳增强剂重量的大约10%至大约40%的范围，包括大约15%至大约37%，还包括从大约18%至大约30%；蛋白浓度最典型地在人乳增强剂重量的大约5%至大约40%的范围，包括大约10%至大约30%，还包括大约15%至大约25%。
对于成人营养型液体，碳水化合物浓度(包括HMO和任何其它碳水化合物/低聚糖源两者)最典型地在成人营养型液体重量的大约5%至大约40%的范围，包括大约7%至大约30%，包括大约10%至大约25%；脂肪浓度最典型地在成人营养型液体重量的大约2%至大约30%的范围，包括大约3%至大约15%，还包括大约5%至大约10%；蛋白浓度最典型地在成人营养型液体重量的大约0.5%至大约30%的范围，包括大约1%至大约15%，还包括大约2%至大约10%。
除此之外，或在替代方案中，本文所描述的任何液体营养型组合物中的碳水化合物、脂肪和/或蛋白的数量，还可以用液体营养型组合物的总卡路里的百分比来表征，如下表所列出。最典型地在下表所描述的任何热量范围(实施方案A-F)内来配制本公开的液体营养型组合物的这些巨量营养素(在每个数值前加上术语“大约”)。
Figure 159741DEST_PATH_IMAGE001
在一个具体实施例中，液体婴儿配方(立即饮用和浓缩液体)包括下列那些实施方案：其中蛋白组分可以包含配方的含热量（caloric content）的大约7.5%至大约25%；碳水化合物组分(包括HMO和任何其它碳水化合物/低聚糖源)可以包含婴儿配方的总含热量（caloric content）的大约35%至大约50%；脂肪组分可以包含婴儿配方的总含热量（caloric content）的大约30%至大约60%。这些范围仅仅作为实例提供，它们没有限制性。下表指出了其它合适的范围(在每个数值前加上术语“大约”)。
Figure 76881DEST_PATH_IMAGE002
当营养型组合物是粉末状的早产或足月儿配方时，蛋白组分的存在数量为该早产或足月儿配方重量的大约5%至大约35%，包括大约8%至大约12%，包括大约10%至大约12%；脂肪组分的存在数量为该早产或足月儿配方重量的大约10%至大约35%，包括大约25%至大约30%，包括大约26%至大约28%；碳水化合物组分(包括HMO和任何其它碳水化合物/低聚糖源两者)的存在数量为该早产或足月儿配方重量的大约30%至大约85%，包括大约45%至大约60%，包括大约50%至大约55%。
对于粉末人乳增强剂，蛋白组分的存在数量为人乳增强剂重量的大约1%至大约55%，包括大约10%至大约50%，包括大约10%至大约30%；脂肪组分的存在数量为人乳增强剂重量的大约1%至大约30%，包括大约1%至大约25%，包括大约1%至大约20%；碳水化合物组分(包括HMO和任何其它碳水化合物/低聚糖源两者)的存在数量为人乳增强剂重量的大约15%至大约75%，包括大约15%至大约60%，包括大约20%至大约50%。
对于粉末成人营养品，蛋白组分的存在数量为成人营养品重量的大约10%至大约90%，包括大约30%至大约80%，包括大约40%至大约75%；脂肪组分的存在数量为成人营养品重量的大约0.5%至大约20%，包括大约1%至大约10%，包括大约2%至大约5%；碳水化合物组分(包括HMO和任何其它碳水化合物/低聚糖源两者)的存在数量为成人营养品重量的大约5%至大约40%，包括大约7%至大约30%，包括大约10%至大约25%。
在本公开的粉末状营养型组合物中，脂肪、碳水化合物和蛋白的总量或浓度可以根据所选择的组合物和目标使用者的饮食或医学需要而显著地变化。下面列出了巨量营养素浓度的其它合适的实施例。在这方面，总量或浓度是指粉末组合物中的所有脂肪、碳水化合物和蛋白质源。对于粉末状营养型组合物，最典型地并且优选在下表所描述的任何具体范围内配制这种总量或浓度(在每一数值前面加上术语“大约”)。
Figure 935247DEST_PATH_IMAGE003
脂肪
本公开的营养型组合物可以任选包含任何脂肪源。本文使用的合适的脂肪源包括：适合口服营养型组合物使用的、与这种组合物的主要成分和特征相容的任何脂肪或脂肪源。例如，在一个具体实施方案中，脂肪来源于长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)。
用于营养型组合物的示范性的LCPUFA包括，例如，ω-3 LCPUFA和ω-6 LCPUFA。具体的LCPUFA包括：衍生自油源(例如植物油、海洋浮游生物油、真菌油和鱼油)的二十二碳六烯酸(DHA)，二十碳五烯酸(EPA)，二十二碳五烯酸(DPA)，花生四烯酸(ARA)，亚油酸，亚麻酸(α亚麻酸)和γ-亚麻酸。在一个具体实施方案中，LCPUFA源自于鱼油，例如，鲱鱼（menhaden）、鲑鱼、凤尾鱼、鳕鱼、比目鱼、金枪鱼或鲱鱼油。与HMO一起用于营养型组合物中的尤其优选的LCPUFA包括DHA、ARA、EPA、DPA和其联用形式。
为了使营养型组合物中高剂量LCPUFA的潜在副作用降低，优选，在营养型组合物中，LCPUFA的含量不超过总脂肪含量的3%重量，包括低于总脂肪含量的2%重量，包括低于总脂肪含量的1%重量。
可以以游离脂肪酸形式、甘油三酯形式、甘油二酯形式、甘油单酯形式、磷脂形式、酯化形式或上述一或多种的混合物形式提供LCPUFA，优选甘油三酯形式。在另一个具体实施方案中，脂肪源自于短链脂肪酸。
用于本文所描述的营养型组合物的合适的脂肪或脂肪源的其它非限制性实例包括：椰子油，分馏椰子油，大豆油，玉米油，橄榄油，红花油，高油酸红花油，油酸(EMERSOL 6313油酸，Cognis Oleochemicals，Malaysia)，MCT油(中链甘油三酯)，向日葵油，高油酸向日葵油，棕榈和棕仁油，棕榈油精，芥花籽油，海产品油，鱼油，真菌油，海藻油，棉籽油和其组合。
蛋白
本公开的营养型组合物还可以任选进一步包含蛋白。适合用于口服营养型组合物并且与这种组合物的主要成分和特征相容的任何蛋白源，适合于在营养型组合物中使用。
用于营养型组合物的合适的蛋白或蛋白源的非限制性实例包括：水解、部分水解或非水解的蛋白或蛋白源，其可以由任何已知的或其它合适的源获得，例如奶(例如，酪蛋白，乳清)，动物(例如，肉，鱼)，谷类(例如，稻谷，玉米)，植物(例如，大豆)或其组合。这种蛋白的非限制性实例包括：乳蛋白分离物，本文所描述的乳蛋白浓缩物，酪蛋白分离物，彻底水解的酪蛋白，乳清蛋白，酪蛋白钠或酪蛋白钙，全牛乳，部分或完全脱脂的奶，大豆蛋白分离物，大豆蛋白浓缩物，等等。在一个具体实施方案中，营养型组合物包括衍生自人类和/或牛的乳汁蛋白的蛋白源。
在一个实施方案中，蛋白源是水解的蛋白水解物。关于这点，术语“水解蛋白”或“蛋白水解物”在本文中可互相交换使用，并且包括彻底水解的蛋白，其中水解度最通常为至少大约20%，包括大约20%至大约80%，还包括大约30%至大约80%，甚至更加优选大约40%至大约60%。水解度是通过水解方法使肽键断裂的程度。制剂领域普通技术人员，通过定量所选择液体制剂的蛋白组分的氨基氮与总氮的比例(AN/TN)，可以容易地测定为表征这些实施方案的彻底水解蛋白组分目的的蛋白水解度。利用测定氨基氮含量的USP滴定法来定量氨基氮组分，而总氮组分通过Tecator Kjeldahl方法来测定，这些方法为分析化学领域普通技术人员所熟知。
合适的水解蛋白可以包括：大豆蛋白水解物，酪蛋白蛋白水解物，乳清蛋白水解物，水稻蛋白水解物，马铃薯蛋白水解物，鱼蛋白水解物，卵清蛋白水解物，水解胶原蛋白（gelatin protein hydrolysate），动物和植物蛋白水解物的组合物，和其组合。尤其优选的蛋白水解物包括乳清蛋白水解物和水解的酪蛋白酸钠。
当在营养型组合物中使用蛋白源时，蛋白源可以包括至少大约20%(按总蛋白重量计算)蛋白水解物，包括大约30%至100%(按总蛋白重量计算)蛋白水解物，包括大约40%至大约80%(按总蛋白重量计算)蛋白水解物，包括大约50%(按总蛋白重量计算)蛋白水解物。在一个具体实施方案中，营养型组合物包括100%(按总蛋白重量计算)蛋白水解物。
碳水化合物
本公开的营养型组合物可以进一步任选包含任何碳水化合物，这种碳水化合物适合用于口服营养型组合物，并且与这种组合物的主要成分和特征相容。
用于本文所描述的营养型组合物的合适碳水化合物或其源的非限制性实例可以包括：麦芽糖糊精，水解或变性淀粉或玉米淀粉，葡萄糖聚合物，玉米糖浆，淀粉糖浆干粉，由稻谷获得的碳水化合物，从豌豆得到的碳水化合物，从马铃薯得到的碳水化合物，木薯，蔗糖，葡萄糖，果糖，乳糖，高果糖玉米糖浆，蜂蜜，糖醇(例如，麦芽糖醇，赤藓醇，山梨糖醇)，人工甜味料(例如，三氯半乳蔗糖（sucralose），乙酰磺胺酸钾（acesulfame potassium），蛇菊)和其组合。特别合乎需要的碳水化合物是低葡糖当量(DE)的麦芽糖糊精。
其它任选的组分
本公开的营养型组合物可以进一步包含其它任选的组分，这种组分可以调节该组合物的物理、化学、美观性或加工性能，或当在目标人群中使用时，可以起到药物或其它营养组分的作用。许多这种任选的组分是已知的组分，或另外适合用于医学食品或其它营养型产品或药物剂型，并且还可以在本文的组合物中使用，条件是，口服给予这种任选的组分是安全的，并且与所选择的产品形式中的主要组分及其它组分相容。
这种任选组分的非限制性实例包括：防腐剂，乳化剂，缓冲剂，药学活性物，消炎剂，本文所描述的其它营养素，着色剂，调味剂，增稠剂和稳定剂，乳化剂，润滑剂，等等。
该营养型组合物可以进一步包含甜味剂，优选包括至少一种糖醇，例如麦芽糖醇，赤藓醇，山梨糖醇，木糖醇，甘露糖醇，异麦芽酮糖醇(isolmalt)和乳糖醇，以及优选包括至少一种人工或高效能的甜味剂，例如乙酰舒泛K（acesulfame K），阿斯巴甜，三氯半乳蔗糖，糖精，蛇菊和塔格糖。这些甜味剂，尤其是糖醇和人工甜味剂的组合，特别用于配制具有合乎需要的有利特性的本公开的液体饮料实施方案。这些甜味剂组合在屏蔽不受欢迎的味道方面尤其有效，这种味道有时与液体饮料中添加植物蛋白有关。在该营养型组合物中，任选的糖醇浓度可以在该营养型组合物重量的至少0.01%的范围，包括0.1%至大约10%，以及包括大约1%至大约6%。任选的人工甜味剂浓度可以在该营养型组合物重量的大约0.01%的范围，包括大约0.05%至大约5%，还包括大约0.1%至大约1.0%。
流动剂或抗结块剂可以包括在本文所描述的营养型组合物中，从而延迟粉末随着时间的推移而产生凝结或结块，并且使得粉末实施方案容易从其容器中流出。已知或适合用于营养型粉末或产品形式的任何已知的流动剂或抗结块剂适合于本文使用，其非限制性实例包括：磷酸三钙、硅酸盐和其组合。在该营养型组合物中，流动剂或抗结块剂的浓度根据产品形式、其它选择的组分、目标流动性等等而变化，但最典型地在该营养型组合物重量的大约0.1%至大约4%的范围，包括大约0.5%至大约2%。
稳定剂也可以包括在该营养型组合物中。已知或适合用于营养型组合物的任何稳定剂也适合于本文使用，其一些非限制性实例包括：树胶，例如黄原胶。稳定剂可以是该营养型组合物重量的大约0.1%至大约5.0%，包括大约0.5%至大约3%，包括大约0.7%至大约1.5%。
另外，该营养型组合物可以包含一或多种抗氧化剂，从而提供营养支持，以及减少氧化应激（oxidative stress）。在本公开的营养型组合物中，可以包括适合于口服给予的任何抗氧化剂，包括，例如，维生素A，维生素E，维生素C，视黄醇，生育酚和类胡萝卜素。
在一个具体实施方案中，用于营养型组合物中的抗氧化剂包括类胡萝卜素，例如，叶黄素、玉米黄素、番茄红素、β-胡萝卜素和其组合物，尤其是类胡萝卜素叶黄素、番茄红素和β-胡萝卜素的组合物。含有本文所选择和所定义的这些联用形式的营养型组合物可用于调节早产和足月儿的炎症和/或C－反应蛋白的水平。
该营养型组合物可以进一步包含各种其它维生素或相关营养素，其非限制性实例包括：维生素D，维生素K，维生素B1(thiamine)，核黄素，吡哆醇，维生素B12，维生素PP（niacin），叶酸，泛酸，生物素，胆碱，肌醇，其盐和衍生物，和其组合。
该营养型组合物可以进一步包含任何各种其它额外的矿物质，其非限制性实例包括：钙，磷，镁，铁，锌，锰，铜，钠，钾，钼，铬，氯化物，和其组合。
为了进一步改善肠道屏障的完整性和/或发育成熟，本公开的营养型组合物还可以包含选自下列的核苷酸和/或核苷酸前体物：核苷，嘌呤碱，嘧啶碱，核糖和脱氧核糖。核苷酸可以是一磷酸（phosphate）、二磷酸（phosphate）或三磷酸（phosphate）形式。核苷酸可以是核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸。核苷酸可以是单体、二聚物或聚合物(包括RNA和DNA)。核苷酸可以以游离酸或盐形式存在于营养型组合物中，优选一钠盐。
用于营养型组合物中的合适的核苷酸包括下列中的一或多种：胞苷5'-一磷酸，尿苷5'-一磷酸，腺苷5'-一磷酸，鸟苷5'-1-一磷酸和/或肌苷5'-一磷酸，更优选胞苷5'-一磷酸，尿苷5'-一磷酸，腺苷5'-一磷酸，鸟苷5'一磷酸和肌苷5'-一磷酸。
制备方法
可以用任何已知的制备技术或制备所选择的固体产品或液体形式的其它有效制备技术，制备本公开的营养型组合物。对于任何给定产品形式而言，例如营养型液体或粉末，许多这种技术是已知的，并且本领域普通技术人员可以容易地应用于本文所描述的营养型组合物。
因此，可以用任何各种已知的或其它有效的配制或制备方法，制备本公开的营养型组合物。在一个合适的制备方法中，例如，制备至少三个独立的浆液，包括蛋白在脂肪中(PIF)浆液、碳水化合物-矿物质(CHO-MIN)浆液和蛋白在水中(PIW)浆液。如下形成PIF浆液：将油(例如，芥花籽油，玉米油，等等)加热并混合，而后加入乳化剂(例如，卵磷脂)、脂溶性维生素和总蛋白(例如，浓缩乳蛋白，等等)的一部分，持续加热和搅拌。如下形成CHO-MIN浆液：在加热搅拌下，将矿物质(例如，柠檬酸钾，磷酸氢二钾，柠檬酸钠，等等)、痕量和超痕量矿物质(TM/UTM预混合料)、增稠或悬浮剂(例如，微晶粉末纤维素（avicel），胶凝糖（,gellan），卡拉胶)加入到水中。将得到的CHO-MIN浆液保持10分钟，同时持续加热和搅拌，而后加入额外的矿物质(例如，氯化钾，碳酸镁，碘化钾，等等)和/或碳水化合物(例如，HMO，低聚果糖(fructooligosaccharide)，蔗糖，玉米糖浆，等等)。然后，在加热和搅拌下，将剩余的蛋白(如果有的话)混合，形成PIW浆液。
然后，在加热搅拌下，将得到的浆液混合在一起，并将pH值调节至6.6-7.0，而后对该组合物进行短时高温(HTST)处理，在此期间，该组合物被热处理、乳化和均化，而后冷却。加入水溶性维生素和抗环血酸，如果需要的话，将pH值调节至目标范围，加入调味剂，加入水，获得目标总固体水平。然后，无菌包装该组合物，形成无菌包装的营养型乳液。然后，可以将该乳液进一步稀释、热处理和包装，形成立即饮用或浓缩的液体，或可以对其进行热处理，随后加工和包装成可再配制的粉末，例如，喷雾干燥粉末、干拌混合粉末、团聚的粉末。
营养型固体，例如，喷雾干燥的营养型粉末或干拌混合的营养型粉末，可以利用适合于制备和配制营养型粉末的已知收集的或其它有效技术来制备。
例如，当营养型粉末是喷雾干燥的营养型粉末时，喷雾干燥步骤也可以包括已知的或适合用于制备营养型粉末的任何喷雾干燥技术。已知许多不同的喷雾干燥法和技术可用于营养领域，它们都适合用于制备本文的喷雾干燥营养型粉末。
制备喷雾干燥营养型粉末的一种方法包括：形成含有预消化脂肪和任选的蛋白、碳水化合物及其它脂肪源的水浆液或液体，并将其均化，而后将该浆液或液体喷雾干燥，制备喷雾干燥的营养型粉末。该方法可以进一步包括下列步骤：将其它营养组分(包括本文所描述的任何一或多种组分)喷雾干燥、干拌混合或加入到喷雾干燥的营养型粉末中。
制备营养型组合物的其它合适的方法，例如，描述在美国专利6,365,218(Borschel等人)、美国专利6,589,576(Borschel等人)、美国专利6,306,908(Carlson等人)和美国专利申请20030118703 A1(Nguyen等人)中，在与本文一致的程度上将其说明书结合到本文中作为参考。
使用方法
本文所描述的营养型组合物可用于对付本文讨论的一或多种疾病、障碍或病症，或可用于为早产婴儿、婴儿、幼儿、儿童和成人(包括孕妇)提供一或多种本文所描述的益处。使用本文所描述营养型组合物的早产儿、婴儿、幼儿、儿童、成人和孕妇，可以实际上患有所描述的疾病或病症，或被其烦扰，或容易患有该疾病或病症或处于患上该疾病或病症的危险之中(也就是说，实际上可能不患有疾病或病症，但与一般人群相比较，由于某些病症、家族史等等，处于患有该疾病或病症的高危险之中)。无论早产儿、婴儿、幼儿、儿童、成人和孕妇是否实际上患有该疾病或病症、或处于该疾病或病症的危险之中、或容易患有该疾病或病症，本文将早产儿、婴儿、幼儿、儿童、成人和孕妇归类为“需要”帮助对付和抵御该疾病或病症的人群。例如，早产儿、婴儿、幼儿、儿童、成人和孕妇可能实际上患有呼吸炎症，或由于家族史或其它医学状况而可能处于患上呼吸炎症的危险之中(容易患有呼吸炎症)。无论早产儿、婴儿、幼儿、儿童、成人和孕妇是否实际上患有该疾病或病症、或只有处于该疾病或病症的危险之中、或容易患上该疾病或病症，用本文所描述的营养型组合物来帮助早产儿、婴儿、幼儿、儿童、成人和孕妇在本公开的范围之内。
基于前述内容，因为本公开的一些方法实施方案涉及确定个体的具体下位组或亚组(也就是说，“需要”帮助解决本文指出的一或多种具体疾病或具体病症的个体的下位组或亚组)，所以，对于某些疾病或病症而言，并不是所有早产婴儿、婴儿、幼儿、儿童、成人和孕妇都落在本文所描述的早产婴儿、婴儿、幼儿、儿童、成人和孕妇的下位组或亚组范围之内。
本文所描述的营养型组合物包含单独的HMO或与一或多种其它组分联用的HMO，提供能够至少提高肠/肠管功能的营养源。具体地说，该营养型组合物可以刺激个体的胃肠道中的肠神经细胞，从而改善肠/肠管屏障完整性；改善喂养耐受性(例如，减少腹泻、便溏、气体和腹胀)；减少婴儿的绞痛（colic）；防止早产儿的坏死性小肠结肠炎及其它障碍；对付与肠神经系统相关的胃肠疾病和障碍；对付肠管收缩和炎症的胃肠疾病和障碍；纠正肠管生态失调的效果；影响过敏耐受性的长期调节。
更尤其是，在一些实施方案中，可以给予患有、容易患上与肠神经系统相关和/或与肠管收缩和炎症相关的胃肠疾病和障碍或处于这种胃肠疾病和障碍的危险之中的个体该营养型组合物，这种胃肠疾病和障碍可以包括，例如，肠易激综合征，结肠炎(例如，坏死性小肠结肠炎，克罗恩病，缺血性结肠炎，隐孢子菌小肠结肠炎，伪膜性结肠炎，巨细胞病毒，溃疡性结肠炎)，食品不耐受性和食品变态反应。
如上所述，随着个体免疫系统的生长和发育度改善，本公开的营养型组合物还可以起到增强个体抵御微生物感染和促进有益微生物丛在婴儿、幼儿、儿童或成人的胃肠道中生长的作用。
进一步的，当HMO与LCPUFA和/或抗氧化剂联用时，尤其是与类胡萝卜素联用，HMO可以降低氧化应激，这种氧化应激是代谢病症，在这种病症中，氧化的生物分子(例如，脂类过氧化物和它们的降解产物、羰基蛋白和氧化损伤的DNA)的产生和积累增加。氧化应激的结果的范围是：从代谢机制的有害改变到炎症和细胞与组织死亡。相应地，通过降低婴儿的无限制的炎症和氧化的发生率，降低对组织内壁的破坏，减少细胞死亡，进一步降低炎性疾病，例如，坏死性小肠结肠炎(NEC)的发病率。
另外，本公开的营养型组合物还可以用于改善个体的认知能力，尤其是容易患有神经变性疾病的个体或处于神经变性疾病危险之中的个体，神经变性疾病可以包括，例如，阿尔海默氏疾病、亨廷顿氏舞蹈症、帕金森氏症和精神分裂症，或患有认知发展削弱所引起的病症或神经元发育病症的个体，例如，注意缺陷多动障碍和孤独症。
实施例
下列实施例举例说明了本公开的营养型组合物和方法的具体实施方案和/或特征。提供这些实施例仅仅为了举例说明的目的，不应该将其理解为对本公开的限制，在不背离本公开的精神和范围的条件下，可以对其进行许多改变。所有举例说明的数量是基于组合物的总重量的重量百分数，除非另作说明。
举例说明的组合物是按照本文所描述的制备方法制备的贮存稳定的营养型组合物，因此，除非另作说明，否则，每个举例说明的组合物包括无菌加工的实施方案和蒸煮包装的实施方案。
营养型液体实施方案是水包油型水性乳液，包装在240 ml塑料容器中，在组合物/包装之后，在1-25℃的温度下储存，可保持12-18个月的物理稳定性。
实施例 1-5
实施例1-5举例说明了本公开的可立即饮用的营养型乳液，其中的组分列于下表中。以千克列出所有组分的数量，按照每批产品1000千克计算，除非另作说明。
Figure 330456DEST_PATH_IMAGE004
实施例 6-10
实施例6-10举例说明了本公开的可立即饮用的营养型乳液，其中的组分列于下表中。以千克列出所有组分的数量，按照每批产品1000千克计算，除非另作说明。
Figure 207145DEST_PATH_IMAGE005
实施例 11-15
实施例11-15举例说明了本公开的浓缩液体乳液，其中的组分列于下表中。以千克列出所有组分的数量，按照每批产品1000千克计算，除非另作说明。
Figure 29608DEST_PATH_IMAGE006
实施例 16-20
实施例16-20举例说明了本公开的喷雾干燥的营养型粉末，其中的组分列于下表中。以千克列出所有组分的数量，按照每批产品1000千克计算，除非另作说明。
Figure 296641DEST_PATH_IMAGE007
实施例 21-25
实施例21-25举例说明了本公开的喷雾干燥的营养型粉末，其中的组分列于下表中。以千克列出所有组分的数量，按照每批产品1000千克计算，除非另作说明。
Figure 810055DEST_PATH_IMAGE008
实施例 26-30
实施例26-30举例说明了本公开的可立即饮用的营养型乳液，其中的组分列于下表中。以千克列出所有组分的数量，按照每批产品1000千克计算，除非另作说明。
Figure 478934DEST_PATH_IMAGE009
实施例 31-34
实施例31-34举例说明了本公开的浓缩液体人乳增强剂，其中的组分列于下表中。以千克列出所有组分的数量，按照每批产品1000千克计算，除非另作说明。
Figure 534615DEST_PATH_IMAGE010
实施例 35
在该实施例中，分析2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)或3'-岩藻糖基乳糖(3'FL)在刺激啮齿类的胃肠道中的肠神经细胞方面的效果。
具体地说，使用肠蠕动模型(使用内腔灌注的小鼠结肠)，试验2'FL或3'FL对肠神经细胞的刺激效果。用浓度为1 mg/ml、0.5 mg/ml和0.1 mg/ml的2'FL或3'FL灌注结肠肌肉15分钟。分析肌肉收缩的频率和幅度。结果示于图1中。
如结果所示，2'FL或3'FL直接刺激神经细胞，与肠管微生物丛和/或它们的代谢物无关。具体地说，收缩的频率和幅度一致地、以剂量反应方式降低。该结果表示，3'FL比2'FL更有效。
实施例 36
在该实施例中，测定各种不易消化的碳水化合物的发酵速度。
用于选择八个参与实验的婴儿的包括/排除标准包括：婴儿足月出生，胎龄38至42周；婴儿的重量高于出生体重的百分之五或以上（the infant was at or above the fifth percentile for weight at birth）；证明婴儿没有对胎儿造成不良影响的糖尿病、肺结核或围产期感染的母系病史；阴道出生；进入研究时年龄至少为2个月，但小于年龄4个月；没有已知的心脏、呼吸、胃肠或其它系统病，例如尿路感染或中耳炎；没有严重到足以引起血液问题的血型不合历史；没有接受任何药物(补充的维生素除外)，从未接受过抗生素。允许八个婴儿使用正常的母乳或婴儿配方。四个婴儿用母乳喂养，四个婴儿用配方喂养(四种商购婴儿配方之一)。
体外实验的当天，收集尿布上的粪便样品，并在排便的15分钟之内准备好。准备时，将样品放置在具有温水的容器中，并分析。在CO2气流下，通过在Waring搅拌器中混合15秒钟，将粪便样品稀释在厌氧稀释溶液中(1:10，wt/vol)。并在CO2氛围中，通过四层干酪包布过滤该混合、稀释的粪便，密封在125 mL血清瓶中。将接种物保存在37℃下，直到在管中体外接种为止。
适合于生长细菌的低聚糖底物包括：低聚半乳糖(GOS)95(GOS；Inalco Pharmaceuticals, San Luis Obispo, California)，α-(2-6')-N-乙酰神经氨酸基-乳糖钠盐(6'SL；Inalco Pharmaceuticals, San Luis Obispo, California)；2'-α-L-吡喃岩藻糖基-D-乳糖(2'FL； Inalco Pharmaceuticals, San Luis Obispo, California)； LNnT； Orafti® HP菊粉(HP菊粉)(BENEO-Orafti, Belgium)；和阿拉伯胶(Fisher Scientific, Pittsburgh, Pennsylvania)。
体外发酵模型
将每个底物称量大约80 mg，每次抽样一式三份，将每个样品放到16 mL Balch管中，这种Balch管用于模拟大肠发酵的模型。将培养基(表1；图2)的一个等分样品(7.2 mL)无菌转移到Balch管中，用丁基橡胶塞封盖，并用铝帽密封。将包含HP菊粉和阿拉伯胶的管在4℃下保存大约12小时，在开始发酵之前使底物水合。在接种之前，将这些管放置在37℃水浴中大约30分钟。由于底物的费用和难以从婴儿处获得样品，所以，一旦获得粪便样品，将包含GOS、6'SL、2'FL和LNnT的管水合，并放入37℃水浴中，直到接种为止。
用0.8 ml稀释的粪便无菌接种样品和空白管。将管在37℃培养，每2小时定期混合一次，直至12小时为止。在接种之后的0、3、6和12小时，从37℃保温箱中取出管，并立即处理分析。用标准 pH计测定管中内含物的pH值。收集3 ml二次抽样样品（subsample）液体，用于短链脂肪酸和乳酸（lactate）分析。获取2 mL二次抽样样品，并在-80℃下冷冻，用于细菌分析。
短链脂肪酸 (SCFA) 分析
将3 mL液体(从样品管中取出，用于SCFA分析的)等分样品立即加入到0.75 mL 25%偏磷酸中。使用Hewlett-Packard 5890A系列II气相色谱仪和玻璃柱(180 cm x 4 mm i.d.，用10% SP-1200/1% H3PO4填充80/100+目Chromosorb WAW(Supelco Inc., Bellefonte, PA))测定乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的浓度。烘箱温度、检测器温度和注射器温度分别是125、175和180℃。SCFA浓度值针对空白管产生的SCFA和每个底物的0小时的浓度加以校正。以乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的总量形式计算总SCFA。
使用SAS(SAS Inst., Inc., Cary, NC)的混合程序，用完全随机区组（block）设计的再裂区（split-split-plot）方法分析数据。将区组定义为婴儿的饮食(母乳或配方)。固定的试验效果包括饮食、底物和时间，还探究了相互作用（如果有意义的话）。在该模型中，包括婴儿和时间，其是随机的效果。使用保护的LSD，将平均值与Tukey调节加以区分，以控制实验误差。报道了最小平方平均值，同时报道了对于所有响应标准的集合SEM。把P<0.05的概率视作统计上有显著性。
结果和讨论
对于所有底物(阿拉伯胶除外)，pH值变化(从基线开始)随着时间的推移而降低(P<0.0001)(图3)。接种之后的3、6和12小时，对于阿拉伯胶底物，pH值变化(从基线开始)最小(P<0.0001)，对于LNnT、2'FL和GOS底物，pH值变化最大。pH值降低是发酵的标志，并且这些数据反映了SCFA产生。
发酵的3、6和12小时，在底物当中，总的SCFA产生不同(图4)(P<0.0001)。阿拉伯胶产生最小数量的SCFA，并且随着时间的推移没有变化。发酵3和6小时之后，与所有其它底物相比，HP菊粉产生的总的SCFA更低(P<0.05)，并且与GOS相比，6'SL产生的总的SCFA更低(P<0.05)。发酵12小时，相对于2'FL、6'SL、GOS和LNnT底物，HP菊粉产生的总的SCFA仍然更低(P<0.05)。此外，发酵12小时之后，与2'FL相比，6'SL和GOS底物产生的总的SCFA更多(P<0.05)。
实施例 37
在该实施例中，测定纯化的HMO、HMO前体物及其它低聚糖益生元的益生菌发酵参数。
细菌培养物
用冷冻储备液开始接种所有的双歧杆菌菌株，生长在补充有0.5 g/L L-半胱氨酸/HCl的deMan Rogosa Sharpe(MRS)肉汁(Difco，Detroit，MI)中，并在厌氧培养室(90% N2、5% CO2和5% H2)中、在37℃下培养24小时。随后，使该培养物在半合成的MRS培养基(sMRS)+ 0.5 g/L L-半胱氨酸/HCl(补充1%(w/v)过滤消毒的葡萄糖作为单一碳水化合物源)上通过两次。第二次通过之后，准备好培养物，用作如下所述的生长试验的接种物。用于该实施例的所有菌株列于下表中。
Figure 288944DEST_PATH_IMAGE011
细菌生长试验
第二次通过sMRS+葡萄糖+半胱氨酸之后，将培养物用10 mL无菌sMRS+半胱氨酸(没有碳水化合物)洗涤一次，再悬浮在10 mL无菌sMRS+半胱氨酸(没有碳水化合物)中，而后用作1%接种物。用于该实施例的碳水化合物示于下表中。将碳水化合物用0.22微米过滤器消毒，并在1%最终浓度下使用。在Bioscreen 100孔蜂窝板中，使细胞在250μL sMRS+半胱氨酸(用50μL矿物油覆盖)中生长。使用Bioscreen C自动微生物生长曲线分析系统，在600 nm测定吸光度(OD600)，监测细胞生长。以间歇模式运行板读数器，以30分钟的间隔时间读出吸光度，并且在最先以最大速度摇动30秒钟。对照物由不含碳水化合物的接种的培养基组成。由于微量滴定板的空间限制，将碳水化合物分成三个独立组∶A板(HMO前体物∶葡萄糖，半乳糖，乳糖，NAG，岩藻糖，果糖和唾液酸)、B板(益生元∶葡萄糖，PurimuneTM GOS，纯的PurimuneTM GOS，Vivinal® GOS，纯的Vivinal® GOS，scFOS和PDX)和C板(HMO∶葡萄糖，6'-SL，3'-SL，2'-FL，3'-FL和LNnT)。所有三个板包括阳性对照(葡萄糖)和阴性对照(没有碳水化合物)。
Figure 25956DEST_PATH_IMAGE012
细菌生长曲线
从每个益生菌的样品板减去基础培养基(sMRS)+半胱氨酸的OD600，由此校正每个碳水化合物的OD600数据。通过检查校正的生长数据，确定最大OD。从最大校正的OD减去初始校正的OD(时点0)，由此测定OD。使样品按生物学独立地一式三份生长，用这些平行测定的平均值来表示得到的生长动力学数据。
对于生长曲线图，首先绘制生长在不含碳水化合物的培养基(sMRS)上的细菌的OD600对时间的图。对于所有其它碳水化合物，通过减去sMRS的OD600，校正OD600数据。
GOS 的纯化
将PurimuneTM GOS(GTC Nutrition)和Vivinal® GOS(Friesland Foods Domo)纯化，获得纯化的GOS。将1.5 g/100 mL的储备溶液施加到填充Sephadex G25介质(Sigma)的XK柱(XK 50/100柱，5.0 x 100 cm，GE healthcare)中。用纯蒸馏水洗脱该柱，洗脱速度为8 ml/min，并利用Gilson FC 203B馏分收集器收集12 mL馏分。
使用苯酚-硫酸试验，检测每2-3个馏分中的碳水化合物。简要地说，在96孔微量滴定板中，将50μL样品(2μL馏分和48μL蒸馏水，在孔中)快速地加入到150μl浓硫酸中。而后立即加入30μl 5%苯酚，并将板在80℃、在静态水浴中保持30分钟。冷却至室温5分钟后，将其擦干，并用SpectraMax Plus384分光光度计测定490 nm处的吸光度。基于碳水化合物分析，将包含最少二和单糖的馏分合并，冷冻干燥(冻干系统/Freezezone 4.5/LABCONCO)，用于细菌发酵实验。另外，为了得到足够的用于生长实验的纯化GOS，收集多次操作的冷冻干燥的GOS(用PurimuneTMGOS进行5次操作，用Vivinal® GOS进行3次操作)。
结果和讨论∶
GOS 纯化
GOS是通过乳糖的转半乳糖化产生的，并且已经用作儿童营养品的益生元补充物。由于GOS合成的问题，商品GOS产品是许多不同碳水化合物的混合物，其可以包括单和二糖。为了测试GOS的、而非通常不能到达结肠的单和二糖的发酵参数，获得了基本上不含单和二糖的纯的GOS馏分。葡萄糖(单糖)、乳糖(二糖)和棉子糖(三糖)用作标准样品。和供应商的信息一致，PurimuneTM GOS含有的单和二糖比Vivinal® GOS含的更少。例如，在棉子糖峰前面的PurimuneTM GOS峰说明PurimuneTM GOS主要由三糖或更大的糖组成。对于Vivinal® GOS，在类似的馏分编号处观察到峰，为乳糖。由于乳糖在馏分55开始出现，所以，两个供应商都使用馏分30至55作为纯化的GOS。
HMO 前体物发酵
所有试验的双歧杆菌极少生长在基础培养基(sMRS+半胱氨酸)中(图5A)，而它们都较好地生长在葡萄糖中(图5B)。通常，不能发酵半乳糖的双歧杆菌(图5C)在乳糖上的生长也减少(图5D)。没有一种双歧杆菌能够发酵HMO和粘蛋白的两个关键组分L-岩藻糖(图5E)或唾液酸(图5F)。只有短双歧杆菌(B. breve)ATCC 15700能够发酵NAG(图5G)，其是HMO和粘蛋白的关键组分。最后，大部分双歧杆菌能够发酵果糖(图5H)。
益生元发酵
从PurimuneTM GOS中除去单和二糖，导致所有双歧杆菌的生长降低(图6A)。事实上，乳双歧杆菌(B. lactis)DSM 10140、动物双歧杆菌(B. animalis)ATCC 25527、两岐双岐杆菌(B. bifidum)ATCC 29521、乳双歧杆菌(B. lactis)Bf-6和长双歧杆菌(B. longum)不能发酵纯化的PurimuneTM GOS(图6D)。对于纯化的Vivinal GOS，也看到类似的图形(图6F)，只不过看到用Vivinal® GOS比用PurimuneTM GOS生长的更多。为了模拟结肠环境，需要除去存在于这些产品中的游离单和二糖。此外，很明显，PurimuneTM GOS的低聚糖的相对浓度更高。通过ΔOD测定，两种婴儿双岐杆菌(B. infantis)菌株在纯化的GOS上都在最好的生长者之列，这证明，如果目标是增加婴儿双岐杆菌(B. infantis)，GOS是加入到婴儿配方中的合理的益生元。试验的所有双歧杆菌，动物双歧杆菌(B. animalis)ATCC 25527除外，都能够发酵scFOS(图6G)，而没有一种双歧杆菌能够发酵聚葡萄糖(PDX)(图6H)。
HMO 发酵
只有婴儿双岐杆菌(B. infantis)ATCC 15697和婴儿双岐杆菌(B. infantis)M-63能够发酵6'-SL、3'-SL、2'-FL和3'-FL(图7C-7F)。在所有情况下，婴儿双岐杆菌(B. infantis)M-63比婴儿双岐杆菌(B. infantis)ATCC 15697生长的更好。在更复杂的LNnT上(图7G)，短双歧杆菌(B. breve)ATCC 15700和两种婴儿双岐杆菌(B. infantis)菌株生长的更好，而不是短双歧杆菌(B. breve)M16-V生长的更好。另外，两种婴儿双岐杆菌(B. infantis)菌株发酵HMO的能力与母乳喂养婴儿中所存在的婴儿双岐杆菌(B. infantis)的数量有关。奇怪的是，两种婴儿双岐杆菌(B. infantis)菌株都不能发酵岩藻糖或唾液酸。
结论∶
关于双歧杆菌发酵HMO前体物、益生元和HMO的能力，在试验的双歧杆菌之中存在重大差别。在试验的12种双歧杆菌当中，没有一种能够发酵唾液酸。关于益生元，大部分双歧杆菌能够发酵GOS和scFOS，但它们不能发酵PDX。在试验的双歧杆菌菌株之中，只有婴儿双岐杆菌(B. infantis)ATCC 15697和婴儿双岐杆菌(B. infantis)M-63能够发酵6'-SL、3'-SL、2'-FL和3'-FL 。短双歧杆菌(B. breve)ATCC 15700、婴儿双岐杆菌(B. infantis)ATCC 15697和婴儿双岐杆菌(B. infantis)M-63能够发酵LNnT。
实施例 38
在该实施例中，使用人小肠的细胞培养模型，评价乳酰-N-新四糖(LNnT)、2'-岩藻糖基乳糖(2'FL)和6'-唾液乳糖(6'SL)通过诱导上皮细胞分化和屏障功能(细胞电阻抗)、促进消化功能和促进抗菌功能，而防止喂养不耐受性和坏死性小肠结肠炎(NEC)的能力。使用代表分化的肠上皮组织的各个阶段的体外培养物，评价LNnT、2'FL和6'SL发挥这些保护性和有益效果的能力。在各种浓度的LNnT、2'FL、6'SL或这些人乳低聚糖(HMO)每一种的对照低聚糖的存在下，培养上皮细胞，并测定LNnT、2'FL、6'SL或对照物对细胞分化、屏障功能、消化功能和防止细菌的影响。
在第一个实验中，在37℃，在LNnT或2'FL(浓度为0 mg/L(“0”)、20 mg/L(“20”)、200 mg/L(“200”)和2000 mg/L(“2000”))的存在下，或在6'SL(浓度为0 mg/mL(“0”)、40 mg/mL(“40”)、400 mg/mL(“400”)和4000 mg/mL(“4000”))的存在下，将HT-29细胞(其模仿未成熟的小肠上皮细胞)在5%二氧化碳的湿润氛围中培养72小时。使用的培养基是补充有10%胎牛血清和2 mM谷氨酰胺的Dulbecco's改进的Eagle培养基(Life Technologies，Foster City California)。对于LNnT，对照物(“能量”)由91.5 mg乳糖和64.2 mg N-乙酰基乳糖胺/L组成；对于2'FL，对照物由133 mg乳糖和67 mg岩藻糖/L组成；对于6'SL，对照物由195 mg乳糖和205 mg/L唾液酸组成。对于HT-29细胞，测定各种水平的LNnT、2'FL和6'SL与对照物对碱性磷酸酶活性(每毫克蛋白)的影响。碱性磷酸酶活性对于营养素消化很重要、对于诱导炎症的有害细菌脂多糖分子的分解很重要，并且是细胞分化的标志。测定结果示于图8-10中，结果表明，在高剂量2'FL的存在下，碱性磷酸酶活性显著提高(由此增加细胞分化、消化功能和防止细菌的有害影响)，用LNnT处理的细胞出现增加倾向，对6'SL处理的细胞没有明显效果。
图11-13说明了LNnT、2'FL和6'SL对细胞电阻抗（cell resistance）(跨膜电阻抗（Transepithelial resistance）)的效果，其是上皮屏障功能的标志，其中更高的电阻抗与更高的屏障功能有关。上皮细胞电阻抗或屏障功能是测量分化的上皮细胞功能的尺度。具体地说，由于细胞成熟，在细胞之间形成更紧密的连接，产生更强的上皮细胞屏障。这种屏障防止大分子、细菌或病毒从屏障的一面转移至另一面，这可以改善对感染、败血症和NEC的抗性。如下测定跨膜电阻抗（Transepithelial resistance）：使用包含目标细胞培养物的Transwell Snapwell嵌片，并在37℃，在95%氧气和5%二氧化碳条件下，转入改进的Ussing舱中，浸泡在改性的Kreb's溶液之中。随着离子被动转运跨过多个单层，测定跨膜电阻抗。
在第二个实验中，在37℃，在LNnT或2'FL(浓度为0 mg/L(“0”)、20 mg/L(“20”)、200 mg/L(“200”)和2000 mg/L(“2000”))的存在下，或在6'SL(浓度为0 mg/mL(“0”)、40 mg/mL(“40”)、400 mg/mL(“400”)和4000 mg/mL(“4000”))的存在下，将Caco-2细胞(其模仿更成熟的小肠上皮细胞)在5%二氧化碳的湿润氛围中培养72小时。使用的培养基是补充有10%胎牛血清和2 mM谷氨酰胺的Dulbecco's改进的Eagle培养基(Life Technologies，Foster City California)。对于LNnT，对照物(“能量”)由91.5 mg乳糖和64.2 mg N-乙酰基乳糖胺/L组成；对于2'FL，对照物由133 mg乳糖和67 mg岩藻糖/L组成；对于6'SL，对照物由195 mg乳糖和205 mg唾液酸/L组成。对于营养素消化、诱导炎症的有害细菌脂多糖分子的分解来说，各种水平的LNnT、2'FL和6'SL和对照物对碱性磷酸酶活性的影响是很重要的，并且是细胞分化的标志。为此，预计碱性磷酸酶活性更大的肠组织对炎症和NEC更具抗性。测定结果示于图14-16中，结果表明，在2'FL处理的培养物中，存在碱性磷酸酶活性增加的倾向(由此增加细胞分化、消化功能和防止细菌的有害影响)，用LNnT处理的细胞出现增加倾向，对6'SL处理的细胞没有明显效果。
作为消化功能的另一个象征，对于Caco-2细胞，测定各种水平的LNnT、2'FL和6'SL与对照物对蔗糖酶活性(每毫克蛋白)的影响。测定结果示于图17-19中，结果表明，在2'FL处理的培养物中，存在蔗糖酶活性的倾向(由此增加消化功能)，对用LNnT或6'SL处理的细胞没有明显效果。
图20-22说明了LNnT、2'FL和6'SL对细胞电阻抗(跨膜电阻抗)的影响，其是上皮屏障功能的标志，其中更高的电阻抗与更高的屏障功能有关。上皮细胞电阻抗或屏障功能是测量分化的上皮细胞功能的尺度。具体地说，由于细胞成熟，在细胞之间形成更紧密的连接，产生更强的上皮细胞屏障。这种屏障防止大分子、细菌或病毒从屏障的一面转移至另一面，这可以改善对感染、败血症和NEC的抗性。该结果表明，LNnT对于更成熟的Caco-2细胞来说，对细胞电阻抗具有正效应。如下测定跨膜电阻抗（Transepithelial resistance）：使用包含目标细胞培养物的Transwell Snapwell嵌片，并在37℃，在95%氧气和5%二氧化碳条件下，转入改进的Ussing舱中，浸泡在改性的Kreb's溶液之中。随着离子被动转运跨过多个单层，测定跨膜电阻抗。
结论∶
图8-22报告的数据表明，LNnT和2'FL促进肠功能，包括消化、屏障功能和防止已知诱导炎症的细菌组分。通过增加消化酶活性(蔗糖酶和碱性磷酸酶)来促进消化功能，可以有助于防止或降低喂养不耐受性的严重程度。与对屏障功能和防止有害细菌代谢物的效果结合，这些数据提供了证明这些HMO可以有助于防止肠炎和NEC的充分证据。
实施例 39
在该实施例中，通过HMO所产生的增强的胃肠屏障功能和愈合功能，分析HMO对增加TFF3及其它促进喂养耐受性的杯状细胞基因表达的效果和其剂量依赖性。
在杯状细胞的人类LS174T细胞培养模型中，试验合并的HMO在诱导MUC2、TFF3、RELM β、CHST5和GAL3ST2表达方面的能力。从American Type Culture Collection(ATCC)获得人类LS174T结肠直肠癌细胞系。在37℃，在5% CO2氛围中，将LS174T细胞保持在补充有10% Fetalplex(Gemini Biosciences)、1.5 g/L Na2CO3、10 ml/L青霉素G-链霉素溶液(Gemini Bio-products)的极限必需培养基(minimum essential medium，MEM)中。 从Lars Bode(University of California，San Diego)获得合并的HMO，并溶于细胞培养等级的水中，达到需要的浓度。随后将该溶液过滤消毒，并用于细胞培养研究。用包含0、1或5 mg HMO/mL的上述培养基处理LS174T细胞。
收集LS174T细胞，并悬浮在Trizol试剂中，使用RNeasy Plus试剂盒(Qiagen)，按照生产商的说明书，分离全部RNA。通过Nanodrop(Thermo Fisher Scientific)测定RNA分离物的质量和数量。使用高容量cDNA逆转录试剂盒(Applied Biosystems)，将RNA分离物逆转录，形成cDNA，通过定量PCR评价其基因表达。
对于定量RT-PCR，从Applied Biosystems获得特异性TaqMAN基因表达试验，其包括MUC2(Hs00159374_m1)、TFF3(Hs00173625_m1)、RELM β(Hs00395669_m1)、CHST5(Hs00375495_m1)、GAL3ST2(Hs00223271_m1)和GUSB(Hs99999908_m1)的表达试验。使用TaqMAN PCR Master Mix(Applied Biosystems)，进行定量实时PCR。使用Applied Biosystems 7900HT快速实时PCR系统，在384孔板中进行反应，反应一式两份。使用SDS 2.3软件分析结果，并利用delta delta Ct方法计算。将所有样品对Gus-β表达归一化，并相对于未经处理的对照物来计算诱导倍数。基因表达表示为：相比于不含HMO的对照细胞的倍数增加。将该实验重复三次。数据表示平均值+SEM(每个实验的n=3个板)。用不同字母表示统计差别(P < 0.05)。
图23A-23E表示三个平行实验的合并结果。具体地说，图23A、23B和23C说明，相比于对照培养物，用至少1 mg/ml水平的HMO处理，增加了MUC2、TFF3和RELM β基因的表达。杯状细胞基因的表达增加是特异性的和非一般性的，这可通过用1 mg/ml或5 mg/ml的HMO处理的CHST5和GAL3ST2分别是诱导最小或缺乏诱导来证明。
另外，图23A和23B显示了MUC2和TFF3表达的剂量依赖性增加，在1 mg/ml处理水平下出现适度的诱导(~1.5倍)，而在5 mg/ml水平下出现更明确的增加(~2倍)。另外，在1 mg/ml处理水平和5 mg/ml每个处理水平下，RELM β的表达水平(图23C)增加(~1.5倍)。与此相反，在任何剂量下，没有显著地影响CHST5(图23D)和GAL3ST2(图23E)的基因表达。因此，可以断定，HMO对参与胃肠道愈合响应的一些基因表达的影响是剂量依赖性的。
这些结果表明，HMO促进GI屏障功能和胃肠道愈合响应所涉及的一些基因的表达。首先，HMO诱导的所有MUC2、TFF3和RELM β基因的蛋白产物协同工作，形成保护胃肠道防御病原体的粘液屏障。此外，TFF3的表达与哺乳动物肠上皮细胞的胃肠损伤的保护和恢复正向关联。在动物模型中，口服TFF3处理可降低与各种形式结肠炎相关的损伤。另外，HMO诱导MUC2的表达，其提供防御胃肠道感染及其它伤害源的屏障。进一步的，HMO诱导RELM β的表达，其是与炎症消除相关的蛋白。因为当出现大量炎症时，组织损伤很难愈合，而HMO诱导的RELM β的炎症消除效果还支持这种愈合。HMO对TFF3、MUC2和RELM β表达的组合效果，通过其对细胞愈合、消除炎症和促进屏障功能的协同效应，能够预防坏死性小肠结肠炎，并支持创伤愈合。

Claims (17)

1.降低婴儿、幼儿或儿童的坏死性小肠结肠炎的发病率的方法，该方法包括：给予婴儿、幼儿或儿童包含总数量为大约0.001 mg/ml至大约20 mg/ml的人乳低聚糖的组合物。
2.权利要求1的方法，其中人乳低聚糖选自6'-唾液乳糖、2'-岩藻糖基乳糖，和乳酰-N-新四糖，和其联用形式。
3.权利要求2的方法，其中该组合物包含0.001 mg/ml至小于0.25 mg/ml的6'-唾液乳糖。
4.权利要求2的方法，其中该组合物包含0.001 mg/ml至小于2 mg/ml的2'-岩藻糖基乳糖。
5.权利要求2的方法，其中该组合物包含0.001 mg/ml至小于0.2 mg/ml的乳酰-N-新四糖。
6.权利要求1的方法，其中该组合物进一步包含益生元、益生菌、长链多不饱和脂肪酸、抗氧化剂，和源自人和/或牛的乳蛋白中的至少一种。
7.降低婴儿、幼儿和儿童的坏死性小肠结肠炎的发病率的方法，该方法包括：给予婴儿、幼儿或儿童包含6'-唾液乳糖、2'-岩藻糖基乳糖，和乳酰-N-新四糖的营养型组合物。
8.权利要求7的方法，其中6'-唾液乳糖、2'-岩藻糖基乳糖和乳酰-N-新四糖的存在总数量为大约0.001 mg/ml至大约20 mg/ml。
9.权利要求7的方法，其中该营养型组合物包含0.001 mg/ml至小于0.25 mg/ml的6'-唾液乳糖。
10.权利要求7的方法，其中该营养型组合物包含0.001 mg/ml至小于2 mg/ml的2'-岩藻糖基乳糖。
11.权利要求7的方法，其中该营养型组合物包含0.001 mg/ml至小于0.2 mg/ml的乳酰-N-新四糖。
12.权利要求7的方法，其中该合成的营养型组合物进一步包含益生元、益生菌、长链多不饱和脂肪酸、抗氧化剂，和源自人和/或牛的乳蛋白中的至少一种。
13.改善婴儿、幼儿或儿童的喂养耐受性的合成配方，该合成配方包含大约0.001 mg/ml至大约20 mg/ml低聚糖混合物，其中该低聚糖混合物包含：选自低聚果糖(fructooligosaccharide)、低聚半乳糖、乳酰-N-新四糖、2'-岩藻糖基乳糖，和其联用形式的第一低聚糖；选自3'-唾液乳糖、6'-唾液乳糖，和其联用形式的第二低聚糖；和选自菊粉、树胶、聚葡萄糖，和其联用形式的第三低聚糖。
14.权利要求13的合成配方，其包含大约0.001 mg/ml至大约20 mg/ml的第一低聚糖混合物、大约0.001 mg/ml至大约20 mg/ml的第二低聚糖混合物和大约0.05 mg/ml至大约20 mg/ml的第三低聚糖混合物。
15.改善婴儿或幼儿的喂养耐受性的合成的儿童配方，该合成的儿童配方包含大约0.001 mg/ml至大约20 mg/ml低聚糖混合物，其中该低聚糖混合物包含：选自低聚果糖(fructooligosaccharide)、低聚半乳糖、乳酰-N-新四糖、2'-岩藻糖基乳糖，和其联用形式的第一低聚糖；选自3'-唾液乳糖、6'-唾液乳糖，和其联用形式的第二低聚糖。
16.改善婴儿、幼儿或儿童的喂养耐受性的方法，该方法包括：给予婴儿、幼儿或儿童包含大约0.001 mg/ml至大约20 mg/ml低聚糖混合物的营养型组合物，其中该低聚糖混合物包含：选自低聚果糖(fructooligosaccharide)、低聚半乳糖、乳酰-N-新四糖、2'-岩藻糖基乳糖，和其联用形式的第一低聚糖；选自3'-唾液乳糖、6'-唾液乳糖，和其联用形式的第二低聚糖；和选自菊粉、树胶、聚葡萄糖，和其联用形式的第三低聚糖。
17.改善婴儿或幼儿的喂养耐受性的方法，该方法包括：给予婴儿或幼儿包含低聚糖混合物的合成的儿童配方，该低聚糖混合物包含：选自低聚果糖(fructooligosaccharide)、低聚半乳糖、乳酰-N-新四糖、2'-岩藻糖基乳糖，和其联用形式的第一低聚糖；选自3'-唾液乳糖、6'-唾液乳糖，和其联用形式的第二低聚糖；和选自菊粉、树胶、聚葡萄糖，和其联用形式的第三低聚糖。
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