CN112423603A - 用于改善肠屏障完整性的营养组合物、组合物的制备以及治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含2’‑岩藻糖基乳糖的组合物，其用于治疗病毒引起的肠屏障破坏。还描述了2’‑岩藻糖基乳糖在用于制备组合物中的用途以及通过给予组合物的治疗方法。

Description

用于改善肠屏障完整性的营养组合物、组合物的制备以及治 疗方法
技术领域
本发明涉及含有非消化性低聚糖的婴儿营养物，特别涉及其用于改善肠屏障完整性的用途。
背景技术
人乳因其营养成分和功能成分的独特和无与伦比的结合，被认为是婴儿营养物的黄金标准。因此，世界卫生组织(WHO)等推荐向不超过6月龄的婴儿只提供母乳。不幸地，这并非总是可能的，在这种情况下，父母需要依靠婴儿配方物，以提供最佳的人乳替代品或为人乳提供额外的营养。
特别是在生命的开始，就需要营养支持来成熟和保护婴儿的胃肠道。胃肠道上皮通常起选择性屏障的作用，以允许营养物质、电解质和水的吸收，并防止其暴露于饮食和微生物抗原(包括食物过敏原)。人乳提供了几种有益于生命早期的新生儿相对不成熟的免疫系统的生物活性因子。根据这些成分的保护作用或其促进成熟的能力，将它们分为两个不同的组。从这个意义上说，人乳低聚糖(HMOS)被认为在保护和成熟中都发挥着作用。为了尽可能接近地模拟人乳的有益效果，在寻找具有最佳组成的婴儿配方物中，已经对人乳低聚糖给予了相当多的关注。
迄今为止发现的并记载于Urashima等人(Trends in Glycoscience andGlycotechnolology,2018,30；172,SE51-SE65)中的162种HMOS结构显示出乳糖、聚乳糖胺或乳-N-二糖芯，其可以进一步与岩藻糖或唾液酸或两者结合。这种结构赋予它们高度的化学变异性和免受消化的保护。因此，大多数HMOS在近端肠道中既不被吸收也不被代谢，并且未被消化就到达远端肠道，对某些细菌种群发挥益生元作用，加强肠屏障并预防肠道病原体感染。HMOS以相对高的比例(5-20g/L)存在于人母乳中。最丰富的HMOS为2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)，占人母乳中总低聚糖的约20％。2’-FL的体外和体内研究证明了其免疫调节作用，该免疫调节作用包括促进抗炎活性(He等人，Gut 2016；65:33–46)和抑制病原体的定殖(Ruiz-Palacios等人，J Biol Chem 2003；278:14112–20)。
Holscher等人，J Nutr 2014；144:586-591研究了HMOS对某些人类肠细胞系的成熟的影响。作为肠细胞增殖的促进剂的作用归因于2’-岩藻糖基乳糖。经上皮抗性(其可视为屏障完整性的指标)的适度增强归因于乳N-N-新四糖(LNnT)。
如WO 2012/092155、WO 2013/032674、WO 2016/066175和WO 2012/092160的文献均记载了人乳低聚糖(包括2’-岩藻糖基半乳糖)，并提及了屏障功能，但它们均未在2’-岩藻糖基半乳糖与屏障功能之间建立起有效的联系，特别是本领域未揭示2’-岩藻糖基半乳糖对屏障通透性和肠上皮细胞破坏的作用。
发明概述
α-1抗胰蛋白酶(A1AT)是一种蛋白酶抑制剂，并对消化酶的降解具有抗性。它是肠道中血液蛋白存在的内源性标记物。发明人发现，在轮状病毒感染的新生大鼠模型中，如由肠道洗液(gut wash)中高水平的α-1抗胰蛋白酶(A1AT)所证明的，肠屏障功能被破坏，并且这种破坏的屏障功能的显著抵消可通过2’-岩藻糖基乳糖的存在来实现。同样出人意料地，发明人发现，肠屏障功能的这种改善不仅是在肠屏障功能受损的情况下实现的，而且如由与对照组相比肠道洗液中A1AT显著降低所证明的，与对照组相比，肠屏障功能实际上也得到了改善。
此外，发明人发现，在轮状病毒引起的肠屏障功能破坏的情况下以及与未感染的对照组相比，其他非消化性低聚糖的存在引起肠屏障功能甚至进一步改善。
发明详述
因此，本发明涉及一种用于治疗人类受试者中病毒引起的肠屏障破坏的方法，其通过给予包含岩藻糖基化人乳低聚糖(HMO)，优选2’-岩藻糖基乳糖的营养组合物。
换言之，本发明涉及一种包含岩藻糖基化人乳低聚糖(HMO)，优选2’-岩藻糖基乳糖的营养组合物，其用于治疗人类受试者中病毒引起的肠屏障破坏。
对于一些管辖区，本发明还可以表述为岩藻糖基化人乳低聚糖(HMO)，优选2’-岩藻糖基乳糖，在制备用于治疗人类受试者中病毒引起的肠屏障破坏的营养组合物中的用途。
本发明还涉及一种用于改善人类受试者中肠屏障完整性的方法，其通过给予包含岩藻糖基化人乳低聚糖(HMO)，优选2’-岩藻糖基乳糖的营养组合物。
换言之，本发明涉及一种包含岩藻糖基化人乳低聚糖(HMO)，优选2’-岩藻糖基乳糖的营养组合物，其用于改善人类受试者中肠屏障完整性。
对于一些管辖区，本发明还可以表述为岩藻糖基化人乳低聚糖(HMO)，优选2’-岩藻糖基乳糖，在制备用于改善人类受试者中肠屏障完整性的营养组合物中的用途。
岩藻糖基化HMO(优选2’-岩藻糖基乳糖)的量优选为用于治疗人类受试者中病毒引起的肠屏障破坏的有效量和/或用于改善肠屏障完整性的有效量。
岩藻糖基化人乳低聚糖和2’-岩藻糖基乳糖
益生元通常为难消化的糖类化合物，例如非消化性低聚糖(NDO)。这些化合物通过胃肠道的第一部分而基本上不被消化。在肠中，这些化合物通过微生物群发酵，释放出被人体所吸收的短链脂肪酸等。
NDO的来源很多，其中包括人母乳。通常，这些低聚糖被称为人乳低聚糖(HMOS)。婴儿食品中使用的典型NDO是GOS和FOS。
人乳是婴儿的首选食品，也被称为黄金标准。人乳含有特别高水平的低聚糖，约为10至15g/L，这通常比来自家畜的乳中的NDO水平高得多。此外，与家畜的乳中的NDO相比，HMOS在结构上不同。人NDO非常复杂，由许多具有不同糖组成的不同化合物的异源组组成。由于它们复杂且多态的结构，大规模合成是复杂的。因此，制备具有与人乳相同的NDO组成的组合物(例如婴儿配方物)在技术上和经济上尚不可行。在本发明的方法或用途中，使用了岩藻糖基化非消化性人乳低聚糖。
岩藻糖基乳糖(FL)是人乳中存在的岩藻糖基化非消化性低聚糖。它不存在于牛乳中。它由三个连接在一起的单糖单元(岩藻糖、半乳糖和葡萄糖)组成。乳糖是通过β1,4键连接至葡萄糖单元的半乳糖单元。岩藻糖单元通过α1,2键连接至乳糖分子的半乳糖单元(2’-岩藻糖基乳糖，2’-FL)或通过α1,3键连接至乳糖的葡萄糖单元(3-岩藻糖基乳糖，3-FL)。2’FL是人乳中最丰富的NDO。在本发明中使用的HMOS是2’-FL。具体地，给予2’-FL引起肠屏障完整性的改善，以及给予2’-FL还引起对病毒引起的肠屏障破坏的治疗效果。
2’-FL、(β-L-Fuc-(1→2)-β-D-Gal-(1→4)-D-Glc)可商购自例如Sigma-Aldrich。或者，它可分离自人乳，例如如在Andersson&Donald,1981,J Chromatogr.211:170-1744中所记载的，或由遗传修饰的微生物产生，例如如在Albermann等人,2001,CarbohydrateRes.334:97-103中所记载的。
优选地，本发明的组合物包含1mg至3g 2’-FL/100ml，更优选10mg至2g 2’-FL/100ml，甚至更优选20mg至100mg 2’-FL/100ml。基于干重计，本发明的组合物优选包含0.007重量％至20重量％的2’-FL，更优选0.07重量％至10重量％，甚至更优选0.15重量％至1重量％。较少量的岩藻糖基乳糖对改善病毒引起的腹泻效果较差，而过高量会导致产品不必要的高成本。
在一个实施方案中，根据本发明的用于所述用途的营养组合物不包含乳-N-新四糖(LNnT)。在一个实施方案中，根据本发明的用于所述用途的营养组合物不包含除2’-FL以外的人乳低聚糖。
除人乳低聚糖以外的非消化性低聚糖
营养组合物优选还包含除HMOS以外的非消化性低聚糖。根据本发明，除HMOS以外，其他非消化性低聚糖的存在引起肠屏障完整性的进一步改善，并且除HMOS以外，其他非消化性低聚糖的存在引起对病毒引起的肠屏障破坏的治疗效果的改善。
NDO优选通过人类上消化道(特别是在小肠和胃)中存在的酸或消化酶的作用在肠中不被消化或仅部分被消化，并通过人类肠微生物群发酵。例如，蔗糖、乳糖、麦芽糖和常见的麦芽糊精被认为是可消化的。
优选地，本发明的组合物包含DP为2至250，更优选为2至60的非消化性低聚糖。非消化性低聚糖优选地选自以下的至少一种，更优选地选自以下的至少两种：低聚果糖(fructo-oligosaccharide)、低聚半乳糖(galacto-oligosaccharide)、低聚木糖(xylo-oligosaccharide)、低聚阿拉伯糖(arabino-oligosaccharide)、阿拉伯半乳低聚糖(arabinogalacto-oligosaccharide)、低聚葡萄糖(gluco-oligosaccharide)、壳低聚糖(chito-oligosaccharide)、葡甘露低聚糖(glucomanno-oligosaccharide)、半乳甘露低聚糖(galactomanno-oligosaccharide)和低聚甘露糖(mannan-oligosaccharide)，以及非消化性低聚糖选自来自乳类和非乳类哺乳动物物种的乳低聚糖。低聚果糖的组包括菊粉，低聚半乳糖的组包括反式低聚半乳糖或β-低聚半乳糖。
更优选地，本发明的组合物包含低聚果糖(FOS)和/或低聚半乳糖(GOS)，优选地，低聚半乳糖包含β-低聚半乳糖和/或α-低聚半乳糖。更优选地，低聚果糖为长链低聚果糖(lcFOS)。更优选地，低聚半乳糖为短链低聚半乳糖，β-低聚半乳糖为短链β-低聚半乳糖。最优选地，组合物包含长链低聚果糖和短链低聚半乳糖。短链低聚半乳糖和长链低聚果糖的重量比优选在100:1至10:1之间，优选在20:1至1:1之间，优选为约9:1。
低聚半乳糖优选为β-低聚半乳糖。在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物包含β-低聚半乳糖([半乳糖]n-葡萄糖；其中n为2至60的整数，即2、3、4、5、6、....、59、60；优选n选自2、3、4、5、6、7、8、9和10)，其中半乳糖单元多数通过β键连接在一起。β-低聚半乳糖还称为反式低聚半乳糖(TOS)。例如，β-低聚半乳糖以商品名Vivinal(TM)(BorculoDomo Ingredients,Netherlands)出售。另一个合适的来源为Bi2Munno(Classado)。优选地，低聚半乳糖包含β-1,3、β-1,4和/或β-1,6键。在一个优选的实施方案中，低聚半乳糖包含至少80％、更优选至少90％的β-1,4和β-1,6键，基于总键计。在另一个优选的实施方案中，低聚半乳糖包含至少50％的β-1,3键，基于总键计；更优选至少60％的β-1,3键，基于总键计。
低聚果糖为包含β连接的果糖单元链的NDO，其DP或平均DP为2至250，更优选为2至100，甚至更优选为10至60。低聚果糖包括菊粉、果聚糖(levan)和/或混合型的多聚果糖(polyfructan)。特别优选的低聚果糖为菊粉。适用于该组合物的低聚果糖也可商购，例如
Figure BDA0002882392670000061
(Orafti)。优选地，低聚果糖的平均DP高于20。
在一个优选的实施方案中，组合物包含菊粉和短链低聚果糖的混合物。在一个优选的实施方案中，组合物包含低聚半乳糖和低聚果糖的混合物，其中低聚果糖选自短链低聚果糖和菊粉，更优选选自菊粉。优选地，两种不同的非消化性低聚糖(优选低聚半乳糖和低聚果糖)的混合物中的重量比为25至0.05，更优选为20至1。低聚半乳糖(优选β-低聚半乳糖)更能够刺激双歧杆菌。优选地，本发明的组合物包含聚合度(DP)为2至10的低聚半乳糖，优选β-低聚半乳糖，和/或DP为2至60的低聚果糖。
在一个优选的实施方案中，组合物包含岩藻糖基化人乳低聚糖(优选2’-岩藻糖基乳糖)、短链低聚半乳糖和长链低聚果糖的结合。在一个优选的实施方案中，营养组合物中含有的短链低聚半乳糖和长链低聚果糖之和与2’-岩藻糖基乳糖的重量比在20:1至1:100之间，优选在10:1至1:50之间，更优选在4:1至1:20之间，最优选在1:1至1:15之间。
LC-PUFA
组合物还可包含长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)。LC-PUFA为这样的脂肪酸：其中酰基链长度为20至24个碳原子(优选20或22个碳原子)，并且其中酰基链在酰基链中的所述碳原子之间包含至少两个不饱和键。更优选地，本发明的组合物包含至少一种选自以下的LC-PUFA：二十碳五烯酸(EPA，20:5n3)、二十二碳六烯酸(DHA，22:6n3)、花生四烯酸(ARA，20:4n6)和二十二碳五烯酸(DPA，22:5n3)，优选DHA、EPA和/或ARA。此类LC-PUFA对改善肠屏障完整性具有进一步的有益作用。
本发明的组合物中LC-PUFA的优选含量不超过总脂肪酸的15重量％，优选不超过10重量％，甚至更优选不超过5重量％。优选地，本发明的组合物包含总脂肪酸的至少0.2重量％，优选至少0.25重量％，更优选至少0.35重量％，甚至更优选至少0.5重量％的LC-PUFA(更优选DHA)。本发明的组合物优选包含ARA和DHA，其中ARA/DHA的重量比优选高于0.25，优选高于0.5，更优选0.75-2，甚至更优选0.75-1.25。重量比优选低于20，更优选0.5至5之间。DHA的量优选高于总脂肪酸的0.2重量％，更优选高于0.3重量％，更优选至少0.35重量％，甚至更优选0.35-0.6重量％。
组合物
本发明有利地涉及用于指定用途的组合物，其中脂质提供总卡路里的5至50％，蛋白质提供总卡路里的5至50％，以及碳水化合物提供总卡路里的15至90％。优选地，在本发明的组合物中，脂质提供总卡路里的35至50％，蛋白质提供总卡路里的7.5至12.5％，以及碳水化合物提供总卡路里的40至55％。为了计算蛋白组分的总卡路里百分比，需要考虑由蛋白质、肽和氨基酸提供的总能量。
本发明的组合物优选包含至少一种选自动物脂质(人类脂质除外)和植物脂质的脂质。优选地，本发明的组合物包含植物脂质和至少一种油的结合，所述油选自鱼油、动物油、藻油、真菌油和细菌油。包含2’-FL的本发明的组合物不为人乳。
本发明的组合物优选包含蛋白质。营养制剂中使用的蛋白组分优选选自非人类动物蛋白(优选乳蛋白(优选来自牛乳的蛋白))、植物蛋白(优选大豆蛋白和/或大米蛋白)、游离氨基酸及其混合物。本发明的组合物优选含有酪蛋白、乳清、水解酪蛋白和/或水解乳清蛋白。优选地，蛋白质包含完整的蛋白质，更优选完整的牛乳清蛋白和/或完整的牛酪蛋白。
本发明的组合物优选包含可消化的碳水化合物。本发明的组合物优选包含可消化的碳水化合物组分，其中至少35重量％，更优选至少50重量％，更优选至少75重量％，甚至更优选至少90重量％，最优选至少95重量％为乳糖。本发明的组合物优选包含至少25克乳糖/100克干重的本发明的组合物，优选至少40克乳糖/100克。
当营养组合物为液体时，其热量密度优选为0.1至2.5kcal/ml，甚至更优选热量密度为0.5至1.5kcal/ml，最优选为0.6至0.8kcal/ml。每天给予的营养组合物的量优选为50至2000ml，更优选为200至1500ml，最优选为400至1000ml。
在一个实施方案中，本发明涉及一种适合于强化人乳的补充剂，以强化用标准人乳强化剂强化的人乳或强化标准早产配方物。在本发明的上下文中，补充剂不包含早产儿所需的所有大量和微量营养物，以实现与胎儿类似的生长以及令人满意的功能发育。本文的术语“早产”是过早出生的同义词，并意指在妊娠第37周之前出生的任何人类婴儿。
因此，在一个实施方案中，根据本发明或根据本发明的用于所述用途的营养组合物包含蛋白质、脂肪和/或可消化的碳水化合物，并且选自婴儿初始配方物、婴儿后续配方物(follow on formula)、幼儿乳、早产配方物、出院后配方物(post discharge formula)和人乳强化剂。
应用
根据本发明，通过给予包含岩藻糖基化人乳低聚糖，优选2’-岩藻糖基乳糖的营养组合物来治疗病毒引起的肠屏障破坏。在一个优选的实施方案中，所治疗的肠屏障破坏是由轮状病毒引起的，也称为轮状病毒引起的肠屏障破坏。肠感染病毒后，主要是肠上皮细胞被感染并被破坏。在本发明的一个实施方案中，病毒引起的肠屏障破坏是指病毒引起的肠上皮细胞的破坏。
还根据本发明，通过给予包含岩藻糖基化人乳低聚糖，优选2’-岩藻糖基乳糖的营养组合物来改善肠屏障完整性。肠道洗液中A1AT的检测是肠屏障通透性的量度。在一个优选的实施方案中，肠屏障完整性的改善是肠屏障通透性的降低。还在一个优选的实施方案中，肠屏障完整性的改善是指血液成分从血液向肠腔的转运减少。在一个优选的实施方案中，血液成分是蛋白质。在一个优选的实施方案中，肠屏障完整性的改善是指蛋白质从血液向肠腔的转运减少。在本发明的上下文中，蛋白质从血液向肠腔的转运也可称为蛋白质运输或蛋白质外渗。
根据本发明的用于所述用途的营养组合物用于人类受试者。优选地，人类受试者是婴儿或幼儿。婴儿是0-12月龄的人类受试者。幼儿是12-36月龄的人类受试者。在一个优选的实施方案中，人类受试者是早产或过早出生的婴儿。特别地，该婴儿亚组可从给予岩藻糖基化人乳低聚糖(优选2’-岩藻糖基乳糖)或给予岩藻糖基化人乳低聚糖(优选2’-岩藻糖基乳糖)与长链低聚果糖和短链低聚半乳糖的结合中受益，由于与足月出生的(term-born)婴儿相比，组成早产儿肠道的器官不成熟，因此需要改善肠屏障完整性、降低肠屏障的通透性和/或减少肠屏障的破坏。
优选地，每天向人类受试者给予岩藻糖基化人乳低聚糖(优选2’-岩藻糖基乳糖)或给予包含岩藻糖基化人乳低聚糖(优选2’-岩藻糖基乳糖)的营养组合物。同样地，包含岩藻糖基化人乳低聚糖(优选2’-岩藻糖基乳糖)的营养组合物的给予或其用途优选在病毒引起的腹泻发生之前开始并持续受试者可被诊断为腹泻的时间段。
在一个优选的实施方案中，人类受试者是阴道出生的，也称为自然出生的。
本发明的组合物优选肠内给药，更优选口服。本发明的组合物优选为营养配方物，优选为婴儿配方物。本发明的组合物可以有利地作为婴儿的完全营养物被应用。本发明的组合物优选包含脂质、蛋白质和碳水化合物，并且优选以液体形式给药。本发明包括干的组合物(例如粉末)，并附有有关将所述干的组合物(特别是营养配方物)与合适液体(例如水)混合的说明书。
附图说明
该图显示了通过ELISA分析肠道洗液中α-1抗胰蛋白酶(A1AT)的浓度，其作为肠屏障破坏的量度。结果表示为平均值±S.E.M.(n＝4-8)；与REF组相比，*p<0.05；与RV组相比，#p<0.05(通过MWU检验)。
具体实施方式
实施例1
将新生大鼠分为5组(每组24只动物)：参考(REF)组、轮状病毒感染(RV)组和3个分别补充有以下物质的轮状病毒感染组：a)scGOS和lcFOS的混合物(RV+GOS/FOS组)；b)2’-FL(RV+2’-FL组)；和c)scGOS/lcFOS和2’-FL(RV+GOS/FOS+2’-FL组)。
从生命的第二天至第十六天(对应严格的哺乳期)，每天一次给哺乳大鼠口服给予所有产品的相同归一化体积/体重(4.5μL/g/天)。RV+GOS/FOS组补充有0.8g scGOS/lcFOS/100g体重。RV+2’-FL组补充有0.2g 2’-FL/100g体重。RV+GOS/FOS+2’-FL组以与单独给予时相同的剂量接受两种产品，并保持给予体积(4.5μL/g/天)。给予REF组和RV组相同体积的水。
如前所述(Pérez-Cano等人，Pediatr Res 2007；62:658-63)，获得了RV(猿猴SA-11)，并在除REF组(其在相同的条件下接受了相同体积的磷酸盐缓冲溶液(PBS))以外的所有实验组中，在生命的第5天接种(4×108组织培养感染剂量50[TCID50])/大鼠)。
在整个研究中每天记录体重以评估体重增加。每组动物的一半(n＝12)在第8天被处死，以分析与腹泻高峰期相关的变量，另一半(每组n＝12)在第16天被处死，以分析腹泻得到解决后补充剂的作用。此外，测量鼻-肛门和尾巴的长度以确定体/尾比、以体重/身长2(g/cm2)计算的体重指数(BMI)和以(体重0.33/身长)×1000(g0.33/cm)计算的Lee指数。
样品收集与处理
在第8天和第16天，将每窝幼崽的一半用氯胺酮(90mg/kg)(Merial LaboratoriesSA,Barcelona,Spain)和甲苯噻嗪(10mg/kg)(Bayer A.G.,Leverkusen,Germany)进行肌内麻醉，放血并获得它们的肠子。纵向打开肠子，切成5毫米的块，并在摇床中与2mL PBS一起孵育(10分钟，37℃)以获得肠道洗液(GW)。离心后，将上清液储存在-20℃和-80℃下，直到进行α-1抗胰蛋白酶(A1AT)分析为止。
按照制造商的说明，用大鼠SERPINA1/α1抗胰蛋白酶ELISA试剂盒(LifeSpanBiosciences Inc.,Seattle,WA,USA)进行肠洗液中A1AT(其作为肠通透性的标记物)的定量。标准浓度范围为100至1.563ng/mL。检测灵敏度为1.56ng/mL。
统计学分析
使用用于社会科学的统计学软件包(SPSS v22.0)(IBM,Chicago,IL,USA)进行统计学分析。分别通过Levene检验和Shapiro-Wilk检验对数据进行了方差的同质性和正态分布检验。当数据同质且行为正常时，进行常规的单向ANOVA检验，然后进行事后Bonferroni。否则，先进行非参数Kruskal-Wallis检验，然后进行事后Mann-Whitney U(MWU)检验。最后，采用卡方检验比较腹泻发生的频率。当p<0.05时，建立显著差异。
结果
生长
如体重、体/尾比、BMI和Lee指数的结果所显示的(表1)，无论是在腹泻高峰期(第8天)还是在研究结束时(第16天)，RV感染均未产生生长的任何显著变化。在研究结束时(第16天，p<0.05)，补充有scGOS/lcFOS的组具有略高的体重，尽管这些生长变化均未改变BMI，但在体/尾长度比和Lee指数中观察到一些差异。在一些时间点，与REF或RV相比，所有补充剂均增加了体/尾长度比。此外，与REF相比，Lee指数只在腹泻高峰期时下降。
表1.与生长相关的变量
Figure BDA0002882392670000111
结果表示为平均值±S.E.M.(n＝12)；与REF相比，*p<0.05(通过MWU检验)；与RV相比，#p<0.05(通过MWU检验)。
肠屏障功能
α-1抗胰蛋白酶(A1AT)属于丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin)超家族，并被称为蛋白酶抑制剂。它对消化酶的降解具有抗性，是肠道中血液蛋白存在的内源性标记物。
通过ELISA确定肠洗液中的A1AT水平(参见图)以评估肠道通透性的变化。在炎症应答期间，血清A1AT的水平显著升高，并且由于肠上皮屏障的通透性增加，可以通过肠上皮层转运到肠腔中(Yang等人，Sci Rep 2015；5：15004)。RV组在肠道洗液中显示出较高水平的A1AT，但与REF组在统计学上没有差异。然而，与RV和REF相比，补充2’-FL和GOS/FOS+2’-FL降低了肠道洗液中A1AT的浓度(p<0.05)，这表明它们不仅能够治疗由RV引起的肠通透性破坏，而且它们也促进了肠屏障功能的增强，这由A1AT蛋白的外渗减少及其向肠腔的运输所证明。在腹泻期的第三天(其与在研究动物中所观察到的腹泻严重程度的高峰期相对应)研究了肠屏障破坏的治疗。
实施例2：用于治疗病毒引起的肠屏障破坏的婴儿配方物
根据本发明的婴儿配方物，每100ml(13.9干重)包含：
1.4g蛋白质(乳清和酪蛋白)
7.3g可消化的碳水化合物(包括乳糖)
3.6g脂肪(植物脂肪、鱼油)
0.6g非消化性低聚糖，其中60mg 2’-岩藻糖基乳糖和480mgβ-低聚半乳糖，以及60mg低聚果糖
根据指南，还包含胆碱、肌醇、牛磺酸、矿物质、微量元素和维生素。

Claims (14)

1.一种包含岩藻糖基化人乳低聚糖，优选2’-岩藻糖基乳糖的营养组合物，其用于治疗人类受试者中病毒引起的肠屏障破坏。
2.根据权利要求1的用于所述用途的营养组合物，其中所述病毒引起的肠屏障破坏为轮状病毒引起的肠屏障破坏。
3.根据权利要求1或2的用于所述用途的营养组合物，其中所述病毒引起的肠屏障破坏为病毒引起的肠上皮细胞的破坏。
4.一种包含岩藻糖基化人乳低聚糖，优选2’-岩藻糖基乳糖的营养组合物，其用于改善人类受试者中的肠屏障完整性。
5.根据权利要求4的用于所述用途的营养组合物，其中肠屏障完整性的改善为肠屏障通透性的降低。
6.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物还包含至少一种，更优选至少两种DP为2至250的非消化性低聚糖，其中非消化性低聚糖选自：低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚阿拉伯糖、阿拉伯半乳低聚糖、低聚葡萄糖、壳低聚糖、葡甘露低聚糖、半乳甘露低聚糖和低聚甘露糖。
7.根据权利要求6的用于所述用途的营养组合物，其中非消化性低聚糖选自低聚果糖和低聚半乳糖。
8.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物还包含至少一种选自以下的长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)：二十碳五烯酸(EPA，20:5n3)、二十二碳六烯酸(DHA，22:6n3)、花生四烯酸(ARA，20:4n6)和二十二碳五烯酸(DPA，22:5n3)，优选DHA、EPA和/或ARA。
9.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中所述人类受试者为婴儿或幼儿，优选为婴儿。
10.根据前述权利要求中任一项的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物为婴儿配方物或后续配方物，优选为婴儿配方物。
11.岩藻糖基化人乳低聚糖(HMO)，优选2’-岩藻糖基乳糖在制备用于治疗人类受试者中病毒引起的肠屏障破坏的营养组合物中的用途。
12.一种用于治疗人类受试者中病毒引起的肠屏障破坏的方法，其通过给予包含岩藻糖基化人乳低聚糖(HMO)，优选2’-岩藻糖基乳糖的营养组合物。
13.岩藻糖基化人乳低聚糖(HMO)，优选2’-岩藻糖基乳糖在制备用于改善人类受试者中肠屏障完整性的营养组合物中的用途。
14.一种用于改善人类受试者中肠屏障完整性的方法，其通过给予包含岩藻糖基化人乳低聚糖(HMO)，优选2’-岩藻糖基乳糖的营养组合物。
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