BR112021000377B1 - Usos de 2-fucosil-lactose - Google Patents
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Abstract
OMPOSIÇÃO NUTRICIONAL, USOS DE UM OLIGOSSACARÍDEO DO LEITE HUMANO (HMO) FUCOSILADO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE RUPTURA DA BARREIRA INTESTINAL INDUZIDA POR VÍRUS E MÉTODO PARA MELHORAR A INTEGRIDADE DA BARREIRA INTESTINAL. A invenção refere-se à composição que compreende 2-fucosil-lactose para uso no tratamento de diarreia induzida por vírus.
Description
[001] A presente invenção refere-se à nutrição infantil com oligossacarídeos não digeríveis, em particular ao uso dos mesmos para melhorar a integridade da barreira intestinal.
[002] O leite humano é considerado o padrão ouro da nutrição infantil devido à sua combinação única e incomparável de componentes nutritivos e funcionais. Portanto, é recomendado pela OMS, entre outros, que seja fornecido aos lactentes exclusivamente leite humano até os 6 meses de idade. Infelizmente, nem sempre isso é possível e, nesses casos, os pais precisam confiar em fórmulas infantis que forneçam o melhor substituto possível ou nutrição adicional ao leite humano.
[003] Especialmente no início de vida, o suporte nutricional é necessário para a maturação e a proteção do trato gastrointestinal do lactente. O epitélio gastrointestinal normalmente funciona como uma barreira seletiva que permite a absorção de nutrientes, eletrólitos e água e previne a exposição a antígenos alimentares e microbianos, incluindo alérgenos alimentares. O leite humano fornece vários fatores bioativos que beneficiam o sistema imune relativamente imaturo de neonatos no início de vida. Estes componentes foram categorizados em dois grupos diferentes, tanto de acordo com seu papel protetor como pela sua capacidade de promover a maturação. Neste sentido, considera-se que oligossacarídeos do leite humano (HMOs) desempenhem uma função tanto na proteção como na maturação. Na busca de fórmulas infantis com uma ótima composição a fim de imitar os efeitos benéficos do leite humano o mais próximo possível, tem sido dada bastante atenção aos oligossacarídeos do leite humano.
[004] As 162 estruturas de HMOs descobertas até a presente data e descritas em Urashima et al. (Trends in Glycoscience and Glycotechnolology, 2018, 30; 172, SE51-SE65) apresentam lactose, polilactosamina ou estrutura principal de lacto-N-biose, que pode estar ainda vinculada tanto à fucose como ácido siálico, ou ambos. Esta estrutura confere-lhes uma alta variabilidade química e proteção da digestão. Portanto, a maioria dos HMOs não são absorvidos nem metabolizada no intestino proximal e alcançam o intestino distal não digeridos para exercer efeitos prebióticos em certas populações bacterianas, reforçar a barreira intestinal e proteger contra infecções de enteropatógenos. HMOs estão presentes no leite materno humano em uma proporção relativamente alta (5 a 20 g/L). O HMO mais abundante é 2’-fucosil-lactose (2’- FL), representando aproximadamente 20% dos oligossacarídeos totais no leite materno humano. Estudos in vitro e in vivo com 2’-FL evidenciaram os seus efeitos imunomodulatórios, que incluem a promoção de atividades anti- inflamatórias (He et al. Gut 2016; 65:33-46 e a inibição da colonização de patógenos (Ruiz-Palacios et al. J Biol Chem 2003; 278:14112-20.
[005] Holscher et al., J Nutr 2014; 144:586-591 estudaram a influência de HMOs na maturação de certas linhagens celulares intestinais humanas. Foi atribuído um papel como promotor de proliferação de células intestinais para 2’- fucosil-lactose. Uma modesta melhora na resistência transepitelial, que pode ser tomada como um indicador da integridade da barreira, foi atribuída à lacto N-N- neotetraose (LNnT).
[006] Documentos como WO 2012/092155, WO 2013/032674, WO 2016/066175 e WO 2012/092160, todos descrevem oligossacarídeos do leite humano, incluindo 2’-fucosil-lactose e mencionam a função de barreira, mas nenhum deles estabelece uma ligação capacitadora de 2’-fucosil-lactose na função de barreira, em particular, nenhum efeito de 2’-fucosil-lactose tem sido mostrado na técnica na permeabilidade da barreira e rupturas de células epiteliais intestinais.
[007] Alfa-1 antitripsina (A1AT) é um inibidor de protease e é resistente à degradação por enzimas digestivas. É um marcador endógeno para a presença de proteínas do sangue no trato intestinal. Os inventores descobriram que em um modelo de ratos neonatos mediante infecção por rotavírus, a função de barreira intestinal foi rompida, conforme evidenciado por altos níveis de alfa-1 antitripsina (A1AT) na lavagem de intestino (gut wash), e que uma notável ação contrária desta função de barreira rompida poderia ser alcançada pela presença de 2’-fucosil-lactose. Tão surpreendentemente, os inventores descobriram que esta melhora da função de barreira intestinal não foi apenas alcançada mediante a circunstância da função de barreira intestinal ter sido prejudicada, mas a função de barreira intestinal também foi realmente melhorada em comparação ao grupo de controle, conforme evidenciado por uma redução significativa de A1AT na lavagem de intestino em comparação ao grupo de controle.
[008] Além disso, os inventores descobriram que na circunstância de ruptura da função de barreira intestinal induzida por rotavírus, bem como em comparação ao grupo de controle não infectado, a presença adicional de oligossacarídeos não digeríveis resultou no fato da função de barreira intestinal ter sido melhorada ainda mais.
[009] A presente invenção refere-se assim a um método para o tratamento de ruptura da barreira intestinal induzida por vírus em um sujeito humano por administração de uma composição nutricional que compreende um oligossacarídeo do leite humano (HMO) fucosilado, preferencialmente 2’-fucosil- lactose.
[010] Em outras palavras, a invenção refere-se a uma composição nutricional que compreende um oligossacarídeo do leite humano (HMO) fucosilado, preferencialmente 2’-fucosil-lactose, para uso no tratamento de ruptura da barreira intestinal induzida por vírus em um sujeito humano.
[011] Para algumas jurisdições, a invenção também pode ser redigida como o uso de um oligossacarídeo do leite humano (HMO) fucosilado, preferencialmente 2’-fucosil-lactose, para a preparação de uma composição nutricional para o tratamento de ruptura da barreira intestinal induzida por vírus em um sujeito humano.
[012] A presente invenção também se refere a um método para melhorar a integridade da barreira intestinal em um sujeito humano por administração de uma composição nutricional que compreende um oligossacarídeo do leite humano (HMO) fucosilado, preferencialmente 2’-fucosil-lactose.
[013] Em outras palavras, a invenção refere-se a uma composição nutricional que compreende um oligossacarídeo do leite humano (HMO) fucosilado, preferencialmente 2’-fucosil-lactose, para uso na melhora da integridade da barreira intestinal em um sujeito humano.
[014] Para algumas jurisdições, a invenção também pode ser redigida como o uso de um oligossacarídeo do leite humano (HMO) fucosilado, preferencialmente 2’-fucosil-lactose, para a preparação de uma composição nutricional para melhorar a integridade da barreira intestinal em um sujeito humano.
[015] A quantidade do HMO fucosilado, preferencialmente 2’-fucosil- lactose, é preferencialmente uma quantidade efetiva para o tratamento de ruptura da barreira intestinal induzida por vírus em um sujeito humano e/ou uma quantidade efetiva para melhorar a integridade da barreira intestinal.
[016] Prebióticos são tipicamente compostos do tipo açúcar indigeríveis, como oligossacarídeos não digeríveis (ONDs). Estes compostos passam através da primeira parte do trato gastrointestinal substancialmente sem serem digeridos. No intestino, estes compostos são fermentados pela microbiota liberando, entre outros, ácidos graxos de cadeia curta, que são absorvidos pelo corpo humano.
[017] Existem muitas fontes de ONDs, entre as quais o leite materno humano. Geralmente estes oligossacarídeos são designados como oligossacarídeos do leite humano (HMOs). ONDs típicos usados em alimentos infantis são GOS e FOS.
[018] O leite humano é o alimento preferencial para lactentes e também é denotado como o padrão ouro. O leite humano contém particularmente um alto nível de oligossacarídeos de aproximadamente 10 a 15 g/L, que é tipicamente muito maior que o nível de ONDs no leite de animais domésticos. Além disso, em comparação aos ONDs no leite de animais domésticos, HMOs são estruturalmente diferentes. OND humano é muito complexo e consiste em um grupo heterogênico de muitos compostos diferentes com composição diversa de açúcar. Devido à sua estrutura complexa e polimórfica, a síntese em grande escala é complicada. Portanto, ainda não é viável tecnicamente e economicamente preparar composições, como fórmulas infantis, com a composição de OND idêntica ao leite humano. No método ou uso de acordo com a presente invenção, é usado um oligossacarídeo do leite humano não digerível fucosilado.
[019] Fucosil-lactose (FL) é um oligossacarídeo não digerível fucosilado presente no leite humano. Ele não está presente no leite bovino. Ele consiste em três unidades de monose, fucose, galactose e glicose ligadas em conjunto. A lactose é uma unidade de galactose ligada a uma unidade de glicose através de uma ligação beta 1,4. Uma unidade de fucose está ligada a uma unidade de galactose de uma molécula de lactose através de uma ligação alfa 1,2 (2’-fucosil- lactose, 2’-FL) ou através de uma ligação alfa 1,3 à unidade de glicose de uma lactose (3-fucosil-lactose, 3-FL). 2’FL é o OND mais abundante no leite humano. O HMO usado na presente invenção é 2’-FL. Em particular, a administração de 2’-FL resultou em uma melhora na integridade da barreira intestinal e também a administração de 2’-FL resultou em um efeito curativo na ruptura da barreira intestinal induzida por vírus.
[020] 2’-FL, (β-L-Fuc-(1^2)-β-D-Gal-(1^4)-D-Glc) está comercialmente disponível, por exemplo, junto à Sigma-Aldrich. Alternativamente, ele pode ser isolado a partir do leite humano, por exemplo, conforme descrito em Andersson & Donald, 1981, J Chromatogr. 211:170-1744, ou produzido por microrganismos geneticamente modificados, por exemplo, conforme descrito em Albermann et al, 2001, Carbohydrate Res. 334:97-103.
[021] Preferencialmente, uma composição de acordo com a invenção compreende 1 mg a 3 g de 2’-FL por 100 mL, mais preferencialmente 10 mg a 2 g, até mais preferencialmente 20 mg a 100 mg de 2’FL por 100 mL. Com base no peso seco, a presente composição preferencialmente compreende 0,007%, em peso, a 20%, em peso, de 2’FL, mais preferencialmente 0,07%, em peso, a 10%, em peso, até mais preferencialmente 0,15%, em peso, a 1%, em peso. Uma quantidade menor de fucosil-lactose será menos efetiva em melhorar a diarreia induzida por vírus, enquanto que uma quantidade muito alta resultará em altos custos desnecessários do produto.
[022] Em uma realização, a composição nutricional para uso de acordo com a presente invenção não compreende lacto-N-neotetraose (LNnT). Em uma realização, a composição nutricional para uso de acordo com a presente invenção não compreende um oligossacarídeo do leite humano, exceto 2’-FL.
[023] A composição nutricional preferencialmente também compreende oligossacarídeos não digeríveis, exceto HMOs. De acordo com a presente invenção, a presença adicional de oligossacarídeos não digeríveis exceto HMOs resultou em uma melhora adicional da integridade da barreira intestinal, e também a presença adicional de oligossacarídeos não digeríveis exceto HMOs resultou em uma melhora do efeito curativo na ruptura da barreira intestinal induzida por vírus.
[024] Os ONDs preferencialmente não são ou são apenas parcialmente digeridos no intestino pela ação de ácidos ou enzimas digestivas presentes no trato digestivo superior humano, em particular, no intestino delgado e estômago, e são fermentados pela microbiota intestinal humana. Por exemplo, sacarose, lactose, maltose e as maltodextrinas comuns são consideradas digeríveis.
[025] Preferencialmente, a presente composição compreende oligossacarídeos não digeríveis com um DP na faixa a partir 2 a 250, mais preferencialmente 2 a 60. O oligossacarídeo não digerível é preferencialmente pelo menos um, mais preferencialmente pelo menos dois selecionados a partir do grupo que consiste em fruto-oligossacarídeos, galacto-oligossacarídeos, xilo- oligossacarídeos, arabino-oligossacarídeos, arabinogalacto-oligossacarídeos, gluco-oligossacarídeos, quito-oligossacarídeos, glucomanano-oligossacarídeos, galactomanano-oligossacarídeos e manano-oligossacarídeos e, além disso, oligossacarídeos do leite de espécies de mamíferos leiteiros e não leiteiros. O grupo de fruto-oligossacarídeos inclui inulinas e o grupo de galacto- oligossacarídeos inclui transgalacto-oligossacarídeos ou beta-galacto- oligossacarídeos.
[026] Mais preferencialmente, a presente composição compreende fruto- oligossacarídeos (FOS) e/ou galacto-oligossacarídeos (GOS), preferencialmente os galacto-oligossacarídeos compreende beta-galacto- oligossacarídeos e/ou alfa galacto-oligossacarídeos. Mais preferencialmente, os fruto-oligossacarídeos são fruto-oligossacarídeos de cadeia longa (lcFOS). Mais preferencialmente, os galacto-oligossacarídeos são galacto-oligossacarídeos de cadeia curta e os beta-galacto-oligossacarídeos são beta-galacto- oligossacarídeos de cadeia curta. Mais preferencialmente, a composição compreende fruto-oligossacarídeos de cadeia longa e galacto-oligossacarídeos de cadeia curta. A razão, em peso, de galacto-oligossacarídeos de cadeia curta e fruto-oligossacarídeos de cadeia longa situa-se preferencialmente entre 100:1 e 1:10, preferencialmente entre 20:1 e 1:1, preferencialmente é cerca de 9:1.
[027] Os galacto-oligossacarídeos são preferencialmente beta-galacto- oligossacarídeos. Em uma realização particularmente preferencial, a presente composição compreende beta-galacto-oligossacarídeos ([galactose]n-glicose, em que n é um número inteiro variando de 2 a 60, isto é, 2, 3, 4, 5, 6, ..., 59, 60; preferencialmente n é selecionado a partir de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10), em que as unidades de galactose são em sua maioria ligadas em conjunto através de uma ligação beta. Beta-galacto-oligossacarídeos são também citados como trans-galacto-oligossacarídeos (TOS). Beta-galacto-oligossacarídeos são, por exemplo, vendidos sob o nome comercial VivinalTM (Borculo Domo Ingredients, Países Baixos). Outra fonte adequada é Bi2Munno (Classado). Preferencialmente, os galacto-oligossacarídeos compreendem ligações beta- 1,3, beta-1,4 e/ou beta-1,6. Em uma realização preferencial, galacto- oligossacarídeos compreendem pelo menos 80% de ligações beta-1,4 e beta- 1,6 com base no total de ligações, mais preferencialmente pelo menos 90%. Em outra realização preferencial, os galacto-oligossacarídeos compreendem pelo menos 50% de ligações beta-1,3 com base no total de ligações, mais preferencialmente pelo menos 60% com base no total de ligações.
[028] Fruto-oligossacarídeo é um OND que compreende uma cadeia de unidades de frutose beta-ligadas com um DP ou DP médio de 2 a 250, mais preferencialmente 2 a 100, até mais preferencialmente 10 a 60. Fruto- oligossacarídeo inclui inulina, levana e/ou um tipo misto de polifrutano. Um fruto- oligossacarídeo especialmente preferencial é inulina. Fruto-oligossacarídeos adequados para uso nas composições são também comercialmente disponíveis, por exemplo, Raftiline®HP (Orafti). Preferencialmente, o fruto-oligossacarídeo tem um DP médio acima de 20.
[029] Em uma realização preferencial, a composição compreende uma mistura de inulina e fruto-oligossacarídeos de cadeia curta. Em uma realização preferencial, a composição compreende uma mistura de galacto- oligossacarídeos e fruto-oligossacarídeos selecionados a partir do grupo que consiste em fruto-oligossacarídeos de cadeia curta e inulina, mais preferencialmente inulina. Preferencialmente, a razão, em peso, em uma mistura dos dois oligossacarídeos não digeríveis diferentes, preferencialmente galacto- oligossacarídeos e fruto-oligossacarídeo, está entre 25 e 0,05, mais preferencialmente entre 20 e 1. Galacto-oligossacarídeos, preferencialmente beta-galacto-oligossacarídeos, são mais capazes de estimular bifidobactérias. Preferencialmente, a presente composição compreende galacto- oligossacarídeos, preferencialmente beta-galacto-oligossacarídeos, com um grau de polimerização (DP-degree of polymerization) de 2 a 10 e/ou fruto- oligossacarídeos com um DP de 2 a 60.
[030] Em uma realização preferencial, a composição compreende uma combinação de um oligossacarídeo do leite humano fucosilado, preferencialmente 2’-fucosil-lactose, galacto-oligossacarídeos de cadeia curta e fruto-oligossacarídeos de cadeia longa. Em uma realização preferencial, a razão, em peso, da soma de galacto-oligossacarídeos de cadeia curta e fruto- oligossacarídeos de cadeia longa para 2’-fucosil-lactose contidos na composição nutricional situa-se entre 20:1 e 1:100, preferencialmente entre 1:10 e 1:50, mais preferencialmente entre 4:1 e 1:20, com a máxima preferência entre 1:1 e 1:15.
[031] A composição ainda pode compreender ácidos graxos poli- insaturados de cadeia longa (LC-PUFA). LC-PUFA são ácidos graxos em que a cadeia acila tem um comprimento de 20 a 24 átomos de carbono (preferencialmente 20 ou 22 átomos de carbono) e em que a cadeia acila compreende pelo menos duas ligações insaturadas entre os ditos átomos de carbono na cadeia acila. Mais preferencialmente, a presente composição compreende pelo menos um LC-PUFA selecionado a partir do grupo que consiste em ácido eicosapentaenoico (EPA, 20:5 n3), ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6 n3), ácido araquidônico (ARA, 20:4 n6) e ácido docosapentaenoico (DPA, 22:5 n3), preferencialmente DHA, EPA e/ou ARA. Esses LC-PUFAs têm um efeito benéfico adicional na melhora da integridade da barreira intestinal.
[032] O teor preferencial de LC-PUFA na presente composição não excede 15%, em peso, de ácidos graxos totais, preferencialmente não excede 10%, em peso, até mais preferencialmente não excede 5%, em peso. Preferencialmente, a presente composição compreende pelo menos 0,2%, em peso, preferencialmente pelo menos 0,25%, em peso, mais preferencialmente pelo menos 0,35%, em peso, até mais preferencialmente pelo menos 0,5%, em peso, de LC-PUFA de ácidos graxos totais, mais preferencialmente DHA. A presente composição compreende preferencialmente ARA e DHA, em que a razão, em peso, de ARA/DHA é preferencialmente acima de 0,25, preferencialmente acima de 0,5, mais preferencialmente 0,75 a 2, até mais preferencialmente 0,75 a 1,25. A razão, em peso, é preferencialmente abaixo de 20, mais preferencialmente entre 0,5 e 5. A quantidade de DHA é preferencialmente acima de 0,2%, em peso, mais preferencialmente acima de 0,3%, em peso, mais preferencialmente pelo menos 0,35%, em peso, até mais preferencialmente 0,35 a 0,6%, em peso, dos ácidos graxos totais.
[033] A presente invenção refere-se vantajosamente a uma composição para o uso indicado em que o lipídeo fornece 5 a 50% do total de calorias, a proteína fornece 5 a 50% do total de calorias e o carboidrato fornece 15 a 90% do total de calorias. Preferencialmente, na presente composição o lipídeo fornece 35 a 50% do total de calorias, a proteína fornece 7,5 a 12,5% do total de calorias, e o carboidrato fornece 40 a 55% do total de calorias. Para o cálculo da % do total de calorias para o componente proteico, o total de energia fornecido pelas proteínas, peptídeos e aminoácidos deve ser levado em conta.
[034] A presente composição preferencialmente compreende pelo menos um lipídeo selecionado a partir do grupo que consiste em lipídeos de origem animal (excluindo os lipídeos de origem humana) e lipídeos de origem vegetal. Preferencialmente, a presente composição compreende uma combinação de lipídeos de origem vegetal e pelo menos um óleo selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de peixe, óleo de animais, óleo de algas, óleo de fungos e óleo de bactérias. A presente composição que compreende 2’-FL não é leite humano.
[035] A presente composição compreende preferencialmente proteína. O componente proteico usado na preparação nutricional é preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em proteínas de animais não humanos (preferencialmente proteínas do leite, preferencialmente proteínas do leite de vaca), proteínas vegetais (preferencialmente proteína de soja e/ou proteína de arroz), aminoácidos livres e misturas dos mesmos. A presente composição preferencialmente contém caseína, soro do leite, caseína hidrolisada e/ou proteína de soro do leite hidrolisada. Preferencialmente, a proteína compreende proteínas intactas, mais preferencialmente proteínas intactas do soro do leite bovino e/ou proteínas intactas de caseína bovina.
[036] A presente composição compreende preferencialmente carboidratos digeríveis. A presente composição compreende preferencialmente um componente carboidrato digerível, em que pelo menos 35%, em peso, mais preferencialmente, pelo menos 50%, em peso, mais preferencialmente, pelo menos 75%, em peso, até mais preferencialmente pelo menos 90%, em peso, com a máxima preferência pelo menos 95%, em peso, é lactose. A presente composição compreende preferencialmente pelo menos 25 gramas de lactose por 100 gramas, em peso seco, da presente composição, preferencialmente pelo menos 40 gramas de lactose/100 gramas.
[037] Quando em líquido, a composição nutricional tem preferencialmente uma densidade calórica entre 0,1 e 2,5 kcal/mL, até mais preferencialmente uma densidade calórica entre 0,5 e 1,5 kcal/mL, com a máxima preferência entre 0,6 e 0,8 kcal/mL. A quantidade de composição nutricional administrada por dia é preferencialmente entre 50 e 2000 mL, mais preferencialmente entre 200 e 1500 mL, com a máxima preferência entre 400 e 1000 mL.
[038] Em uma realização, a presente invenção refere-se a um suplemento, adequado para fortificar o leite humano, para fortificar o leite humano fortificado com um fortificante padrão do leite humano ou para fortificar uma fórmula para pré-termo padrão. No contexto desta invenção, um suplemento não compreende todos os macro e micronutrientes necessários para lactentes pré-termo, de modo a alcançar um crescimento similar ao crescimento fetal aliado ao desenvolvimento funcional satisfatório. O termo “pré-termo” no presente pedido é sinônimo de nascido prematuramente e significa qualquer lactente humano nascido antes da 37a semana de gestação.
[039] Dessa forma, em uma realização a composição nutricional de acordo com a presente invenção ou para uso de acordo com a presente invenção compreende proteína, gordura e/ou carboidrato digerível e é selecionada a partir do grupo que consiste em uma fórmula de partida para lactentes, uma fórmula de seguimento, uma fórmula para crianças que estão começando a andar (toddler), uma fórmula para pré-termo, uma fórmula pós-alta e um fortificante do leite humano.
[040] De acordo com a presente invenção, a ruptura da barreira intestinal induzida por vírus é tratada por administração de uma composição nutricional que compreende um oligossacarídeo do leite humano fucosilado, preferencialmente 2’-fucosil-lactose. Em uma realização preferencial, a ruptura da barreira intestinal que é tratada, é induzida por rotavírus, também citada como ruptura da barreira intestinal induzida por rotavírus. Mediante infecção intestinal por vírus, as células epiteliais intestinais são predominantemente infectadas e rompidas. Em uma realização da presente invenção, ruptura da barreira intestinal induzida por vírus refere-se à ruptura das células epiteliais intestinais induzida por vírus.
[041] Também de acordo com a presente invenção, a integridade da barreira intestinal é melhorada por administração de uma composição nutricional que compreende oligossacarídeo do leite humano fucosilado, preferencialmente 2’-fucosil-lactose. A detecção de A1AT na lavagem de intestino é uma medida para a permeabilidade da barreira intestinal. Em uma realização preferencial, a melhora da integridade da barreira intestinal é uma redução na permeabilidade da barreira intestinal. Também em uma realização preferencial, a melhora da integridade da barreira intestinal refere-se a uma redução da translocação de componentes do sangue a partir do sangue para o lúmen intestinal. Em uma realização preferencial, os componentes do sangue são proteínas. Em uma realização preferencial, a melhora da integridade da barreira intestinal refere-se a uma redução da translocação de proteína a partir do sangue para o lúmen intestinal. No contexto da presente invenção, translocação de proteína a partir do sangue para o lúmen intestinal também pode ser citado como tráfego de proteínas ou extravasamento de proteínas.
[042] A composição nutricional para uso de acordo com a presente invenção é para uso em um sujeito humano. Preferencialmente, o sujeito humano é um lactente ou uma criança que está começando a andar. Um lactente é um sujeito humano com uma idade de 0 a 12 meses. Uma criança que está começando a andar (toddler) é um sujeito humano com uma idade de 12 a 36 meses. Em uma realização preferencial, o sujeito humano é um pré-termo ou lactente nascido prematuramente. Especialmente este subgrupo de lactentes pode se beneficiar ao ser administrado o oligossacarídeo do leite humano fucosilado, preferencialmente 2’-fucosil-lactose, ou uma combinação do oligossacarídeo do leite humano fucosilado, preferencialmente 2’-fucosil-lactose, e fruto-oligossacarídeos de cadeia longa e galacto-oligossacarídeos de cadeia curta, visto que os órgãos que compõem o trato intestinal de prematuros são imaturos, oposto aos lactentes nascidos a termo e, dessa forma, com necessidade de integridade da barreira intestinal melhorada, permeabilidade reduzida da barreira intestinal e/ou ruptura reduzida da barreira intestinal.
[043] Preferencialmente, é administrado oligossacarídeo do leite humano fucosilado ao sujeito humano, preferencialmente 2’-fucosil-lactose, ou a composição nutricional que compreende o oligossacarídeo do leite humano fucosilado, preferencialmente 2’-fucosil-lactose, em base diária. Além disso, a administração da composição nutricional que compreende o oligossacarídeo do leite humano fucosilado, preferencialmente 2’-fucosil-lactose ou o uso da mesma, preferencialmente começa antes de ocorrer a diarreia induzida por vírus e abrange o período de tempo em que o sujeito pode ser diagnosticado com diarreia.
[044] Em uma realização preferencial, o sujeito humano é nascido por via vaginal, também conhecido como nascido naturalmente.
[045] A presente composição é preferencialmente administrada por via enteral, mais preferencialmente por via oral. A presente composição é preferencialmente uma fórmula nutricional, preferencialmente uma fórmula infantil. A presente composição pode ser vantajosamente aplicada como uma nutrição completa para lactentes. A presente composição compreende preferencialmente lipídeo, proteína e carboidrato e é preferencialmente administrada na forma líquida. A presente invenção inclui composições secas, por exemplo, pós, que são acompanhados com instruções para misturar as ditas composições secas, em particular, a fórmula nutricional com um líquido adequado, por exemplo, água.
[046] A Figura mostra a concentração de alfa-1 antitripsina (A1AT) na lavagem de intestino analisada por ELISA, como uma medida da ruptura da barreira intestinal; os resultados são expressos como média ± EPM. (n = 4 a 8); * p < 0,05 em comparação ao grupo REF; # p < 0,05 em comparação ao grupo RV (pelo teste MWU).
[047] Ratos recém-nascidos foram distribuídos em cinco grupos de 24 animais cada um: o grupo de referência (REF), infectado por rotavírus (RV), e 3 grupos infectados por rotavírus suplementados com: a) uma mistura de scGOS e lcFOS (grupo RV+GOS/FOS); b) 2’-FL (grupo RV+2’-FL); e c) tanto scGOS/lcFOS como 2’-FL (grupo RV+GOS/FOS+2’-FL).
[048] Foi administrado aos ratos bebês, uma vez por dia por via oral, o mesmo volume normalizado/peso corporal de todos os produtos (4,5 μL/g/dia), a partir do segundo dia até o décimo sexto dia de vida, correspondendo ao estrito período de lactação. O grupo RV+GOS/FOS foi suplementado com 0,8 g de scGOS/lcFOS/100 g de peso corporal. O grupo RV+2’-FL foi suplementado com 0,2 g de 2’-FL/100 g de peso corporal. O grupo RV+GOS/FOS+2’-FL recebeu ambos os produtos nas mesmas doses como quando fornecido separadamente e mantendo o volume de administração (4,5 μL/g/dia). Foi administrado um volume compatível de água aos grupos REF e RV.
[049] O RV (símio SA-11) foi obtido conforme descrito anteriormente (Pérez-Cano et al. Pediatr Res 2007;62:658-63), e inoculados em 5 dias de vida (4x108 de dose infecciosa para 50% da cultura de tecidos (TCID50)/rato) em todos os grupos experimentais, com exceção do grupo REF, que recebeu o mesmo volume da solução tamponada com fosfato (PBS) sob as mesmas condições.
[050] O peso corporal foi registrado diariamente durante todo o estudo para avaliar o ganho de peso. Metade (n = 12) de cada grupo de animais foi sacrificada no Dia 8, para analisar as variáveis associadas com o pico de diarreia, e a outra metade (n = 12 por grupo) no Dia 16, para analisar os efeitos das suplementações uma vez que a diarreia foi resolvida. Além disso, os comprimentos nasoanal e da cauda foram medidos para determinar a razão corpo/cauda, o índice de massa corporal (IMC), foi calculado como peso corporal/comprimento2 (g/cm2) e índice de Lee foi calculado como (peso0,33/comprimento) x 1000 (g0,33/cm).
[051] Nos dias 8 e 16, a metade de cada ninhada foi anestesiada por via intramuscular com cetamina (90 mg/kg) (Merial Laboratories S.A., Barcelona, Espanha) e xilazina (10 mg/kg) (Bayer AG, Leverkusen, Alemanha), dessangrada e seus intestinos foram obtidos. Os intestinos foram abertos longitudinalmente, cortados em pedaços de 5 mm e incubados com 2 mL de PBS em um agitador (10 min, 37 °C) para obter a lavagem de intestino (GW-gut wash). Após a centrifugação, os sobrenadantes foram armazenados a -20 °C e -80 °C até a análise de alfa-1 antitripsina (A1AT).
[052] A quantificação de A1AT na lavagem de intestino, como marcador de permeabilidade intestinal, foi realizada com o kit ELISA Serpina1/Alfa 1 antitripsina de rato (LifeSpan Biosciences Inc., Seattle, WA, EUA) seguindo as instruções do fabricante. As concentrações padrão variaram de 100 a 1.563 ng/mL. A sensibilidade do ensaio foi de 1,56 ng/mL.
[053] O pacote estatístico para as ciências sociais (SPSS v22.0) (IBM, Chicago, IL, EUA) foi usado para a análise estatística. Os dados foram testados quanto à homogeneidade da variância e distribuição da normalidade pelos testes de Levene e de Shapiro-Wilk, respectivamente. Quando os dados estavam homogêneos e tinham um comportamento normal, foi realizado o teste unidirecional ANOVA convencional seguido pelo teste post hoc de Bonferroni. Caso contrário, foI realizado o teste não paramétrico de Kruskal-Wallis seguido pelo teste post hoc de Mann-Whitney U (MWU). Por último, o teste qui-quadrado foi usado para comparar as frequências de incidência de diarreia. Foram estabelecidas diferenças significativas quando p < 0,05.
[054] A infecção por RV não produziu nenhuma alteração significativa no crescimento tanto no pico de diarreia (Dia 8) como no final do estudo (Dia 16), conforme mostrado pelos resultados do peso corporal, da razão corpo/cauda, do IMC e do índice de Lee (Tabela 1). O grupo suplementado com scGOS/lcFOS tinha um peso corporal ligeiramente maior no final do estudo (Dia 16, p < 0,05) e, embora nenhuma destas alterações de crescimento tenham modificado o IMC, foram observadas algumas diferenças na razão comprimento do corpo/cauda e no índice de Lee. Todas as suplementações aumentaram a razão comprimento do corpo/cauda em comparação a REF ou RV em algum ponto no tempo. Além disso, o índice de Lee foi diminuído exclusivamente no pico de diarreia em comparação a REF. Tabela 1 Variáveis Associadas ao Crescimento
Os resultados são expressos como média ± EPM. (N = 12); *p < 0,05 em comparação a REF (pelo teste MWU); #p < 0,05 em comparação a RV (pelo teste MWU).
[055] Alfa-1 antitripsina (A1AT) pertence à superfamília das serpinas e é conhecida como um inibidor de protease. Ela é resistente à degradação por enzimas digestivas e é um marcador endógeno para a presença de proteínas do sangue no trato intestinal.
[056] Os níveis de A1AT na lavagem de intestino (consulte a Figura) foram determinados por ELISA para avaliar as alterações na permeabilidade intestinal. O nível sérico de A1AT é significativamente elevado durante a resposta inflamatória e pode ser transportado através da camada epitelial intestinal para o lúmen intestinal, devido ao aumento de permeabilidade da barreira epitelial intestinal (Yang et al. Sci Rep 2015; 5: 15004). O grupo RV apresentou altos níveis de A1AT na lavagem de intestino, mas eles não diferiram estatisticamente do grupo REF. No entanto, a suplementação com 2’-FL e GOS/FOS+2’-FL reduziu a concentração de A1AT na lavagem de intestino em comparação tanto a RV como REF (p < 0,05), indicando que não apenas foram capazes de tratar a ruptura da permeabilidade intestinal induzida por RV, mas também promoveu uma função melhorada de barreira intestinal evidenciada pelo extravasamento reduzido de proteína A1AT e seu tráfego para o lúmen do intestino. O tratamento de ruptura da barreira intestinal foi estudado no 3o dia do período de diarreia, o que corresponde ao pico observado na severidade da diarreia nos animais estudados.
[057] Uma fórmula infantil de acordo com a invenção compreendendo por 100 mL (13,9 de peso seco): - 1,4 g de proteínas (soro do leite e caseína) - 7,3 g de carboidratos digeríveis (incluindo lactose) - 3,6 g de gordura (gordura vegetal, óleo de peixe) - 0,6 g de oligossacarídeos não digeríveis dos quais 60 mg de 2’-fucosil- lactose e 480 mg de beta-galacto-oligossacarídeos e 60 mg de fruto- oligossacarídeos
[058] Outros estão incluídos: colina, mioinositol, taurina, minerais, oligoelementos e vitaminas, de acordo com diretrizes.
Claims (9)
1. USO DE 2’-FUCOSIL-LACTOSE, caracterizado por ser para a preparação de uma composição nutricional que é uma fórmula para lactentes ou uma fórmula de seguimento para o tratamento de ruptura da barreira intestinal induzida por rotavírus em um lactente ou em uma criança que está começando a andar (toddler).
2. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela ruptura da barreira intestinal induzida por vírus ser ruptura das células epiteliais intestinais induzida por vírus.
3. USO DE 2’-FUCOSIL-LACTOSE, caracterizado por ser para a preparação de uma composição nutricional que é uma fórmula para lactentes ou uma fórmula de seguimento para melhorar a integridade da barreira intestinal em um lactente ou em uma criança que está começando a andar (toddler) quando comparada com a integridade da barreira intestinal de um grupo de referência sem administração de 2’-fucosil-lactose.
4. USO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pela melhora da integridade da barreira intestinal ser uma redução na permeabilidade da barreira intestinal.
5. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela composição nutricional ainda compreender pelo menos um, mais preferencialmente pelo menos dois oligossacarídeos não digeríveis com um DP na faixa de 2 a 250, em que os oligossacarídeos não digeríveis são selecionados a partir do grupo que consiste em fruto-oligossacarídeos, galacto- oligossacarídeos, xilo-oligossacarídeos, arabino-oligossacarídeos, arabinogalacto-oligossacarídeos, gluco-oligossacarídeos, quito- oligossacarídeos, glucomanano-oligossacarídeos, galactomanano- oligossacarídeos e manano-oligossacarídeos.
6. USO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelos oligossacarídeos não digeríveis serem selecionados a partir do grupo que consiste em fruto-oligossacarídeos e galacto-oligossacarídeos.
7. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pela composição nutricional compreender ainda pelo menos um ácido graxo poli-insaturado de cadeia longa (LC-PUFA) selecionado a partir do grupo que consiste em ácido eicosapentaenoico (EPA, 20:5 n3), ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6 n3), ácido araquidônico (ARA, 20:4 n6) e ácido docosapentaenoico (DPA, 22:5 n3), preferencialmente DHA, EPA e/ou ARA.
8. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser para uso em um lactente.
9. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pela composição nutricional ser uma fórmula para lactentes.
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