ES2331935T3 - Sinergismo de gos y polifructosa. - Google Patents

Sinergismo de gos y polifructosa. Download PDF

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Abstract

Uso de galacto-oligosacáridos y polifructosa para la producción de una composición para el tratamiento o prevención de alergia, eczema o enfermedades atópicas, donde la composición es una composición alimentaria que comprende proteína, lípidos, y carbohidratos distintos de galacto-oligosacáridos y polifructosa y donde la composición no comprende Bifidobacterium breve y donde la composición no comprende un oligosacárido ácido comprendiendo al menos una unidad de ácido urónico terminal.

Description

Sinergismo de GOS y polifructosa.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la salud humana y la nutrición. Proporciona nuevas mezclas sinergísticas de carbohidratos prebióticos, especialmente mezclas de galacto-oligosacáridos (GOS, por ejemplo TOS) y polifructosa (por ejemplo inulina), así como composiciones nutritivas comprendiendo las mismas. Las composiciones nutritivas tienen efectos provechosos cuando son administradas a lactantes alimentados a biberón o parcialmente alimentados a biberón.
Antecedentes de la invención
La microflora del intestino grueso humano (normalmente dividido en intestino ciego, colon y recto) juega un papel crucial tanto en la nutrición como en la salud humana. La composición bacteriana está influida y puede ser modulada por la ingesta dietética. Los carbohidratos que han pasado a través del estómago e intestino delgado son metabolizados por las bacterias y como un producto final más importante de ácidos grasos de cadena corta del metabolismo (SCFA), tal como acetato, propionato, butirato y valerato, son formados, siendo posteriormente liberados en la sangre. Otros productos terminales de fermentación bacteriana incluyen por ejemplo lactato y succinato. Las cantidades totales y composiciones (cantidades relativas) de estos productos terminales a su vez tienen un efecto profundo en el crecimiento bacteriano, pH, exclusión de especies patógenas, etc. Un método para influir beneficiosamente en la flora microbiana y salud humana es la administración de prebióticos. "Prebióticos" fueron definidos como "ingredientes alimentarios" no digeribles que afectan beneficiosamente al huésped mediante la estimulación selectiva del crecimiento y/o actividad de una o un número limitado de bacterias en el colon, y por lo tanto mejoran la salud de los huéspedes (Gibson y Roberfroid 1995, J. Nutr. 125, 1401-1412). Los criterios que un compuesto debe cumplir para ser clasificado como un prebiótico son: 1) no debe ser hidrolizado o absorbido en la parte superior del tracto gastrointestinal (estómago, intestino delgado), 2) debe ser selectivamente fermentado por una o más bacterias provechosas de forma potencial en el colon, 3) debe alterar la microbiota colónica hacia una composición más saludable y 4) debe preferiblemente inducir efectos que son provechosos para la salud del sujeto. Los prebióticos comúnmente usados son denominados carbohidratos no digeribles (o "fibras dietéticas solubles"), que pasan sin asimilar a través de la parte superior del tracto gastrointestinal en el intestino grueso. Estos incluyen por ejemplo fructooligosacáridos (FOS), oligofructosa, inulina y transgalacto-oligosacáridos (TOS). Debe ser notado que en la bibliografía, hay frecuentemente inconsistencia entre el uso de diferentes términos, tal como fructooligosacárido, inulina, oligofructosa e inulo-oligosacáridos, y el mismo término puede ser usado para compuestos o composiciones diferentes.
Las bacterias provechosas bien conocidas, que son estimuladas por la ingesta de prebióticos, son las bacterias del ácido lático, tales como Lactobacilli y Bifidobacteria, y beneficios para la salud han sido atribuidos que se deben a este efecto estimulador. Por ejemplo, efectos provechosos de inulina y fructanos tipo inulina, tales como oligofructosa, en la función intestinal han sido descritos (Jenkins et al. 1999, J. Nutrition 129, 14315-14335) y se piensa que este efecto se debe a un efecto bifidogénico, que se refiere a un crecimiento selectivo que estimula el efecto sobre las bifidobacterias totales, medido sea in vivo a través de cuentas bifidobacterianas de las heces o in vitro (véase p. ej. Roberfroid, Am J Clin Nutr 2001, 73(suppl), 406S-409S).
La leche humana parece también tener un efecto bifidogénico, puesto que las bacterias dominantes que se establecen en lactantes alimentados a pecho son las bifidobacterias. Por el contrario, la colonización bacteriana de lactantes alimentados con fórmula láctea no está dominada por bifidobacterias y es más diversa en especies bacterianas (Harmsen et al. 2000, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 30, 61-67). Está pensado que oligosacáridos encontrados en la leche humana sean responsables del efecto bifidogénico o prebiótico y se han hecho esfuerzos para modificar la fórmula para lactantes de manera que se asemeje a la leche humana tanto como sea posible y especialmente que tenga el mismo efecto prebiótico o uno muy similar al de la leche humana. Esto ha sido hecho añadiendo prebióticos a la fórmula láctea para lactantes (Boehm et al. Acta Paediatr. Suppl. 2003, 441, 64-67 y Moro et al. 2002, J Pediatr Gastroenterol Nutr 34, 291-295). Por ejemplo, se ha descrito que la suplementación de fórmula láctea bovina con una mezcla de oligosacáridos comprendiendo trans-galactooligosacáridos (TOS) e inulinaHP aumenta la cuenta fecal de bifidobacterias en lactantes alimentados a biberón (Boehm et al. 2002, arco Dis niño 86; F178-F181).
También, la suplementación de fórmulas lácteas para lactantes con TOS e inulina ha sido descrita por tener un efecto bifidogénico, y por reducir el pH fecal (Boehm et al. 2003 supra; Moro et al. 2003, Acta Paediatr. Suppl. 441:77-79; Marini et al. 2003, Acta Paediatr. Suppl. 441:80-81; Boehm et al. 2002, Arch. Dis. Child Fetal. Neonata. Ed. 86:F178-F181; Moro et al. 2002, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 34:291-295; Schmelzle et al. 2003, J Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 36:343-51).
Tras la fermentación de prebióticos por bacterias del ácido láctico se producen ácidos orgánicos y el pH es reducido. Los Lactobacilli producen bien lactato o lactato y acetato (un ácido graso de cadena corta; SCFA). El lactato puede estar en la forma L- o D-. Las Bifidobacteria, en cambio, producen L-lactato y acetato, pero nada de D-lactato. Las Bifidobacteria (y otras bacterias del ácido (ático) normalmente no llevan a la producción de gases, tal como H2 y CH_{4}. Éstas tampoco producen otro SCFA, tal como propionato, butirato, isobutirato, valerato e isovalerato. La presencia de SCFA, tal como isobutirato e isovalerato, son indicativos de la fermentación de carbohidratos por otras especies bacterianas, tales como Clostridia y Bacteroides o Enterobacteriaceae, o son indicativos de la fermentación de proteínas (de las que las Bifidobacteria tienen una capacidad pobre). También, otras bacterias intestinales son capaces de producir acetato o lactato, tal como Propionibacteria, Enterococci y Pediococci.
Previamente ha sido proporcionado que la toma de determinados carbohidratos prebióticos aumentan las cantidades (relativas) de Bifidobacteria y/o Lactobacilli. De forma concomitante, una formación aumentada de SCFA y reducción de pH ha sido observada. Pero también la formación de gases, que resulta en síntomas indeseados tal como flatulencia y dolor abdominal, ha sido proporcionada introduciendo prebióticos, tales como inulina o GOS, en la dieta. Además, han sido proporcionados no sólo aumentos en acetato sino también en, por ejemplo, butirato, siendo esto indeseable. Una gama de efectos indeseables han sido descritos en consecuencia, que resultan del consumo de nutrición suplementada con determinados prebióticos.
En el colon y las heces de lactantes alimentados a pecho el SCFA predominante encontrado es acetato. Además concentraciones altas de lactato son encontradas. Estas cantidades (relativas) son superiores a aquellas observadas en adultos (donde las concentraciones de lactato son generalmente inapreciables) o en lactantes alimentados con fórmula láctea estándar. Posteriormente, las concentraciones de propionato y especialmente butirato son muy inferiores en el colon y heces de lactantes alimentados a pecho que en adultos e incluso inferiores que en lactantes alimentados con fórmula láctea para lactantes estándar. El pH de las heces es mínimo en niños alimentados a pecho. Como se ha mencionado anteriormente, es deseable proporcionar composiciones nutrientes, especialmente composiciones de fórmula láctea, que, cuando son consumidas, suponen una microflora intestinal que se asemeja bastante a aquella de lactantes alimentados a pecho.
Muchos efectos en la salud de SCFA y lactato y un pH del colon bajo han sido descritos. Se ha descrito que el pH reducido y la presencia de ácidos orgánicos tienen un efecto antipatógeno, y proporcionan una ventaja para las bacterias tolerantes al ácido tales como las bacterias del ácido lático (incluyendo Bifidobacteria). También efectos de SCFA en la pared intestinal han sido descritos. SCFA son una fuente de energía de colonocitos y de ese modo ayudan a la integridad de la barrera intestinal. Los SCFA están también implicados en efectos en peristalsis, metabolismo del ácido biliar, absorción de agua y diferenciación celular (véase p. ej. EP1105002). Los SCFA son conocidos para estimular la producción de moco y están implicados en la absorción mineral y producción de moco.
WO 2005/039319 no prepublicada describe composiciones comprendiendo Bifidobacterium breve y galacto-oligosacáridos y polifructosa que tienen un efecto provechoso en trastornos inmunológicos incluyendo alergia y eczema o enfermedades atópicas.
WO 2005/039597 no prepublicada describe composiciones comprendiendo oligosacáridos de ácido y posiblemente una mezcla de dos oligosacáridos diferentes neutros tales como galacto-oligosacáridos y polifructosa que tienen un efecto provechoso en trastornos relacionados con el sistema inmunitario incluyendo alergia, atopia y eczema.
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Descripción detallada de la invención
Los presentes inventores sorprendentemente encontraron que GOS (especialmente TOS) y polifructosa (especialmente inulina), cuando se administran juntos, proporcionan varios efectos provechosos que no pueden ser explicados por un aumento en el número de bifidobacterias intestinales y que, en consecuencia, no son debidos al efecto bifidogénico descrito para TOS o inulinaHP en la técnica anterior (p. ej. en Boehm et al. 2002, supra). En particular, se encontró de forma imprevista que, después de la administración de TOS y mezclas de polifructosa, hubo un aumento en las cantidades totales de SCFA formadas, un aumento en las cantidades relativas de acetato y lactato y una reducción en el pH fecal de lactantes, por lo cual estos efectos no fueron correlacionados con una cantidad aumentada (relativa) de Bifidobacteria. Además de una cantidad de SCFA provechosa y perfil y una cantidad aumentada de lactato, una reducción en la formación de gases fue observada. Además, se encontró que el lactato mismo tenía un efecto provechoso hasta ahora desconocido en el colon, como se descubrió para aumentar la secreción de prostaglandina El y prostaglandina E2. Este efecto fue proporcionado previamente sólo para SCFA, especialmente acetato (Willemsen et al. 2003, Gut 52, 1442-1447). Composiciones comprendiendo lactato, y composiciones comprendiendo prebióticos que estimulan la producción de lactato, pueden en consecuencia ser usadas para estimular la producción de mucina y soportar la integridad de la barrera mucosa (mucoprotección). El lactato fue adicionalmente encontrado para reducir contracciones espontáneas y tensión en músculos colónicos, dando como resultado alivio de calambre y dolor.
Las composiciones prebióticas son en consecuencia novedosas, en cuanto a que éstas no, o significativamente no, aumentan el número de Bifidobacteria, mientras que resultan en un aumento en cantidades de SCFA totales, cambios provechosos en el perfil de SCFA (aumentos de acetato, reducciones de butirato y propionato), el aumento de ácido láctico (y resultando en efectos de reducción de contracción y de tensión provechosos y efecto muco-estimulador), una reducción en el pH fecal, una reducción en la formación de gases, y formación más gradual de SCFA (incluyendo la formación en la parte distal del colon), es decir un modelo global óptimo de productos de fermentación (más L-lactato, menos butirato etc.). Todos estos cambios hacen que el entorno colónico más parecido al de bebés alimentados a pecho. En una forma de realización de la invención el uso de mezclas de GOS y polifructosa en cantidades eficaces para la preparación de composiciones que llevan a un entorno colónico esencialmente similar al de lactantes alimentados a pecho está, en consecuencia, proporcionado aquí.
Los efectos provechosos encontrados fueron significativamente más pronunciados tras la coadministración que cuando bien GOS o polifructosa (p. ej. TOS o inulina) solos fueron administrados, indicando que GOS y polifructosa actúan sinergísticamente. En la técnica anterior ningún estudio fue realizado donde los efectos individuales de administración de TOS y de inulina fueron directamente comparados con la coadministración de estos dos tipos de compuestos y claramente estos estudios individuales independientes no pueden ser comparados entre sí y son inadecuados para identificar efectos sinergísticos.
Esta nueva interacción sinergística de GOS y polifructosa (p. ej. TOS e inulina), y los efectos in vivo de la coadministración de la misma, conduce a usos nuevos de composiciones comprendiendo tanto GOS como polifructosa en cantidades (sinergísticas) adecuadas, tal como tratamiento o prevención de alergia. Además, una composición comprendiendo lactato (D-lactato y/o L-lactato, preferiblemente L-lactato) puede ser usada para tratar o prevenir uno o más de estos síntomas o trastornos.
Así, de forma imprevista, la fermentación de las mezclas específicas de prebióticos (GOS y polifructosa) por la flora intestinal resulta en una formación mejorada y cinéticamente ventajosa de SCFA y lactato y un modelo mejorado de productos finales metabólicos. Como consecuencia resultan muchos efectos provechosos, tales como efectos en la producción de moco, en efectos anti-inflamatorios, efectos en la percepción de dolor y efectos en calambres/cólicos abdominales (tanto por medio de relajación del colon y reducción de contracciones espontáneas).
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Definiciones
"Polisacáridos" se refiere a cadenas de carbohidratos de unidades monosacáridas con una longitud de cadena de al menos 10 unidades. Por el contrario, "oligosacáridos" tienen una longitud de cadena inferior a 10 unidades. "Grado de polimerización" o "DP" se refiere al número total de unidades sacáridas en una cadena oligo o polisacárida. El "DP promedio" se refiere al DP promedio de oligosacáridos o cadenas polisacáridas en una composición, sin tener en cuenta posibles mono- o disacáridos (que son preferiblemente eliminados si están presentes). El DP promedio de una composición se utiliza para distinguir entre composiciones. Además el % de unidades sacáridas, tal como el % de glucosa y % de unidades de fructosa, en una composición son distintivas.
"Polifructosa" o "polifructano" o "fructopolisacárido" se refiere a un carbohidrato polisacárido que comprende una cadena de unidades de fructosa con enlaces \beta con un grado de polimerización de 10 o más y comprende, por ejemplo, inulina (p. ej. inulina HP), levano y/o un "tipo mezclado de polifructano" (véase abajo).
"Inulina" o "inulina no hidrolizada" o "inulina HP" se utiliza en este caso para referirse a cadenas de fructosa terminadas en glucosa con la mayoría de cadenas (al menos el 90%, preferiblemente al menos el 95%) que tiene un grado de polimerización (DP) de 10 o más. La inulina puede por lo tanto ser descrita como GF_{n}, donde G representa una unidad glucosilica, F representa una unidad fructosilo y n es el número de unidades de fructosilo enlazadas entre sí, n siendo 9 o más. La proporción de G/F es aproximadamente 0.1 a 0. Una pequeña parte de las moléculas de inulina, no obstante, pueden no tener ninguna unidad de glucosa terminal. El DP promedio es preferiblemente al menos 15, más preferiblemente 20 o más, tal como 20, 21, 22, 23, 25, 30, 40, 60, 70, 100, 150 o más aquí. En inulina las unidades de fructosa son enlazadas con un enlace p(2\rightarrow1). Una inulina adecuada es por ejemplo la comercialmente disponible como Raftiline®HP (Orafti) con un DP promedio > 23.
"Inulina hidrolizada" u "oligofructosa" se refiere a mezclas de glucosa y cadenas de fructosa terminadas en fructosa, con un DP por debajo de 10. Así, inulina hidrolizada puede ser descrita como una mezcla de cadenas de GF_{n} y cadenas F_{n} (donde G es una unidad glucosilica, F es unidad fructosilo y n = 1-8). Inulina hidrolizada es un producto de hidrólisis (enzimática o acídica) o producto de hidrólisis parcial de inulina, que resulta del seccionamiento de enlaces \beta(1-2) fructosil-fructosa. El término inulina hidrolizada también comprende inulina hecha sintéticamente o hecha por recombinación que tiene la misma configuración estructural.
"Levano" o "levulano" o "levulina" o "levulosano" se refiere a un polisacárido que consiste en polifructosa donde las unidades de fructosa son enlazadas con enlaces \beta(2\rightarrow6). Una fracción de glucosa precursora puede estar presente, pero no es necesario. El grado de polimerización está por encima de 10.
En "polifructanos de tipo mezclado" las unidades de fructosa son enlazadas con enlaces \beta(2\rightarrow1) y \beta(2\rightarrow6). Polifructanos de tipo mezclado son ramificados y tienen un DP > 10.
"GOS" o "galactooligosacáridos", o "trans-galactooligosacáridos" o "TOS" se refiere a oligosacáridos compuestos por unidades de galactosa, con un DP de 10 o menos y un DP promedio de 2, 3, 4, 5 o 6. Una unidad de glucosa puede estar presente en el extremo reductor de la cadena. Preferiblemente el GOS contiene al menos 2/3 unidades de galactosa. Los más preferidos son los transgalactooligosacáridos (TOS) con enlaces glicosídicos \beta-(1-4). Tal GOS es por ejemplo aquel encontrado en Vivinal®GOS (comercialmente disponible de Borculo Domo Ingredients, Zwolle, Países Bajos), comprendiendo trans-galactooligosacáridos con enlaces glicosídicos \beta-(1-4) y enlaces glicosídicos \beta-(1-6).
"SCFA" o "ácidos grasos de cadena corta" se refiere a ácidos grasos, con una longitud de cadena de carbono de hasta C6, producidos como un producto final de fermentación bacteriana intestinal, tal como acetato (C2), propionato (C3), butirato e isobutirato (C4), valerato e isovalerato (C5) y otros. La expresión "iC4-5" se refiere a la suma de isobutirato, valerato e isovalerato.
Una "cantidad sinergísticamente efectiva" se refiere a una cantidad de GOS y polifructosa (por ejemplo TOS e inulina) que, cuando son coadministrados, confiere uno (o más) efectos fisiológicos específicos (como se describe en otro lugar en la presente), donde el efecto total de coadministración es significativamente más grande que la suma del efecto de administración individual de GOS o polifructosa. Por ejemplo, si el efecto de administración de GOS solo es X y el efecto de administración de polifructosa solo es Y, entonces el efecto de coadministración de GOS y polifructosa es más grande que X+Y y por ejemplo el efecto de coadministración de la concentración de GOS más la concentración de polifructosa tiene un efecto más grande que ½X + ½Y, etc.
La "Co-administración" de dos o más sustancias se refiere a la administración de estas sustancias a un individuo, bien en una composición o en composiciones separadas (conjunto de partes; como una composición combinada) que son administradas al mismo tiempo (simultáneamente) o en un corto intervalo de tiempo (uso separado o secuencial, p. ej. en minutos o horas).
"Enteral" se refiere aquí a la entrega directamente en el tracto gastrointestinal de un sujeto (p. ej. oralmente o por medio de un tubo, catéter o estoma).
El término "comprendiendo" debe ser interpretado como especificando la presencia de las partes, fases o componentes, declarados pero no excluye la presencia de una o más partes, fases o componentes adicionales.
"Lactante" se refiere aquí a seres humanos de 0-36 meses de edad, preferiblemente 0-18 meses, o más preferiblemente 0-12 meses.
"Lactantes alimentados a pecho" se refiere a lactantes alimentados con leche materna exclusivamente. "Lactantes no o parcialmente alimentados a pecho" son lactantes exclusivamente no alimentados con leche materna. Esto incluye lactantes alimentados con al menos un biberón (aproximadamente 80 ml) de leche de fórmula al día.
"Porcentaje" o "promedio" generalmente se refiere a porcentajes de promedios en peso, a menos que se especifique lo contrario o a menos que esté claro que se refiere a otra base.
En una forma de realización la presente invención proporciona varios usos nuevos de composiciones comprendiendo tanto GOS como polifructosa en cantidades adecuadas (sinergísticamente efectivas).
Usos y métodos según la invención
En los diferentes usos descritos aquí, un sujeto es preferiblemente un sujeto humano, más preferiblemente un lactante, tal como un lactante recién nacido hasta un lactante de 12 meses. Especialmente se refiere a lactantes alimentados a biberón o parcialmente alimentados a biberón. De forma alternativa, un sujeto puede también ser un niño, adolescente o adulto. Alergias que resultan de un funcionamiento subóptimo del intestino pueden ser evitadas o tratadas.
En una forma de realización adicional la presente invención proporciona el uso de galactooligosacáridos y polifructosa para la producción de una composición para el tratamiento o prevención de alergia, eczema o enfermedades atópicas.
A menos que se especifique lo contrario, un "aumento significante" (de por ejemplo SCFA, acetato o lactato) se refiere aquí a un aumento de al menos el 5%, preferiblemente al menos el 10%, más preferiblemente al menos el 20%, o más, comparado con la cantidad producida cuando se administra bien GOS o polifructosa (p. ej. inulina) solos. De forma similar, a menos que se especifique lo contrario una "reducción significante" (de por ejemplo formación de gas) se refiere a una reducción de al menos el 5%, preferiblemente al menos el 10%, más preferiblemente al menos el 20%, 25%, 50% o más (p. ej. 70%, 80%, 90%, 100%) comparado con la cantidad producida cuando es administrada polifructosa (p. ej. inulina) sola.
Un aumento en la cantidad total de SCFA producida como producto de fermentación de composiciones de GOS y de polifructosa puede también ser medida como una reducción significante en pH de muestras fecales de sujetos, reflejando una reducción de pH in vivo en el intestino grueso. En lactantes se descubrió que el pH fecal disminuyó hasta aproximadamente pH 5.8 o menos, tal como pH 5.6, 5.5 o 5.4 o 5.2 después de la coadministración de TOS y polifructosa (p. ej. inulina), mientras que el pH de lactantes alimentados con la fórmula estándar fue aproximadamente o mayor que pH 6, tal como aproximadamente pH 5.9, 6.8 o incluso 7.0. una reducción significante del pH se refiere en consecuencia a una reducción del pH de al menos un 15% o 0,9 unidades en comparación con lactantes alimentados con una fórmula estándar.
Se entiende que cuando se hace referencia al análisis de muestras fecales ésta es una medida indirecta del efecto actual in vivo. Asimismo, ensayos in vitro pueden ser realizados, donde poblaciones bacterianas son cultivadas in vitro y cantidades adecuadas de composiciones son agregadas a los cultivos. En particular, el sistema de fermentación in vitro descrito en los ejemplos puede ser usado.
Las composiciones sinergísticas según la invención son, en consecuencia, particularmente adecuadas para desarrollar y/o mantener una microflora saludable dentro de un intestino grueso de lactante después de la administración de una cantidad sinergísticamente efectiva. En una forma de realización preferida un lactante es alimentado solamente en una composición de base, tal como fórmula láctea, suplementada con una cantidad sinergísticamente eficaz de GOS y polifructosa en las primeras semanas después del nacimiento. Una composición preferida es, en consecuencia, una composición dietética para lactantes. En otra forma de realización un lactante es sólo parcialmente alimentado en una composición según la invención. En una forma de realización la composición se utiliza para tratar o prevenir la alergia. GOS y polifructosa pueden, por lo tanto, ser usados para la preparación de una composición o una composición combinada para el uso en el tratamiento de la alergia. El sujeto puede en este caso ser cualquier sujeto, variando desde lactante, niño, adolescente hasta adulto. Claramente, las composiciones de base a las que GOS y polifructosa son agregadas en cantidades sinergísticamente eficaces, variará dependiendo de la edad del sujeto, del modo de administración y de los síntomas principales que deben ser tratados o evitados. Para lactantes, por ejemplo, la composición de base es preferiblemente una fórmula para lactante o de continuación en forma líquida o en polvo, mientras que para adultos una composición de suplemento nutriente (líquido, semi-líquido o sólido) o alimentación por sonda puede ser más adecuada.
El uso de composiciones que comprenden una cantidad sinergísticamente eficaz de GOS y polifructosa para el tratamiento y/o prevención de alergia está provisto. Se entiende que una composición no se refiere necesariamente a, sino que GOS y polifructosa pueden estar presentes en composiciones separadas, lo que proporciona una cantidad sinergísticamente eficaz cuando son co-administrados.
Una composición que comprende una cantidad sinergísticamente eficaz de GOS y polifructosa puede en consecuencia ser usada para bien mantener o establecer (p. ej. en un recién nacido, bebé prematuro o nacido a término o en un bebé no o parcialmente alimentado a pecho, u otros sujetos, tales como adultos, uno o más de los efectos fisiológicos anteriores y mantener o mejorar la salud del sujeto asegurando o estableciendo un entorno intestinal muy saludable y actividad óptima del intestino grueso.
La incidencia, duración y/o gravedad de enfermedades, trastornos o síntomas tales como alergia, eczema, asma inducida por alergia y otras enfermedades atópicas, y/o estreñimiento pueden ser reducidas, anuladas o evitadas por administración de una composición según la invención.
Composiciones según la invención
Composiciones adecuadas para los usos anteriormente descritos comprenden tanto polifructosa y GOS en cantidades sinergísticamente eficaces. Las composiciones comprenden GOS/polifructosa en proporciones que varían de 3/97 a 97/3, preferiblemente 5/95 a 95/5, más preferiblemente 90/10 a 45/55. Todas las proporciones individuales entre estos puntos finales están comprendidas aquí, tales como 10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50, 55/45, 60/40, 70/30, 80/20, 85/15, 90/10, etc.
Las dosificaciones requeridas y la proporción de GOS/polifructosa para conseguir el efecto sinergístico (óptimo) pueden variar, dependiendo del tipo de composición y el método y frecuencia de administración. Unos ejemplos están no obstante dados abajo. Un experto en la materia puede fácilmente determinar qué dosificaciones de cada componente son requeridas para conseguir el mejor efecto fisiológico y qué proporción de GOS/polifructosa es la más adecuada. Por ejemplo, si el objetivo principal es aumentar el nivel total de SCFA después de la administración oral de una composición comprendiendo GOS y polifructosa, un experto en la técnica hará diferentes composiciones (comprendiendo GOS más polifructosa, GOS solo, polifructosa sola) y comparará su eficiencia para inducir niveles de SCFA altos usando bien pruebas in vivo o in vitro según se conoce en la técnica. Se entiende que cuando se hace referencia a "dosis diaria" o "dosificación por día", esto no implica que la dosificación deba ser administrada al sujeto de una vez.
Una fórmula para lactantes sinergísticamente eficaz puede, por ejemplo, consistir en una composición de base (p. ej. fórmula para lactantes estándar) comprendiendo aproximadamente 4 g/l, 5 g/l o más de una mezcla de GOS y polifructosa, por la cual la proporción de GOS a polifructosa puede variar como se describe en otro lugar en la presente (p. ej. 90% GOS: 10% polifructosa).
La polifructosa puede, por ejemplo, ser levano y/o inulina. Polifructosa, tal como levano o inulina, para el uso en las composiciones pueden ser bien extraídas de fuentes naturales (plantas o bacterias) o pueden ser hechas por síntesis de novo o por tecnologías de ADN recombinante como se conoce en la técnica. Extracción, separación por tamaños y métodos de purificación de inulina han sido descritos, por ejemplo en De Leenheer (1996), US6569488 y US5968365. Métodos de producción recombinante han sido por ejemplo descritos en US6559356. La síntesis generalmente implica el uso de moléculas de sacarosa y enzimas con actividad fructosil transferasa. Inulina adecuada para el uso en las composiciones está también ya comercialmente disponible, p. ej. Raftiline®HP, Orafti.
Las inulinas vegetales generalmente tienen un grado muy inferior de polimerización al de las inulinas bacterianas (hasta 150, en comparación con hasta 100.000 en bacterias). Las fuentes vegetales incluyen especies dicotiledóneas, tales como Compositae. Ejemplos de especies que producen cantidades relativamente grandes de inulina, principalmente en sus raíces, bulbos o tubérculos, son achicoria, espárrago, dalia, aguaturma, ajo, y otros (véase Kaur y Gupta, J. Biosci. 2002, 27, 703-714). Como la inulina preferiblemente no debería comprender oligofructosa, la hidrólisis debería ser evitada o la oligofructosa y/o los mono- o disacáridos presentes deberían ser eliminados antes del
uso.
Especialmente preferida es la polifructosa con un PD de al menos 10, 15, 20, 50, 70, 100, 120, 130, 150, 200, 300, 500 o más. Las polifructosas, tales como levanos, pueden ser hidrolizadas para evitar problemas de viscosidad asociados a cadenas demasiado largas, siempre y cuando un PD de 10 o más es retenido.
Los levanos pueden también ser obtenidos de fuentes naturales tales como plantas (p. ej. monocotiledones) levadura, hongos, bacterias, o hechos químicamente o usando tecnología de ADN recombinante.
GOS puede ser obtenido de fuentes naturales, tales como plantas (p. ej. achicoria, soja) o bacterias, o puede ser obtenido sintéticamente o por tecnología del ADN recombinante como se conoce en la técnica. GOS puede ser \beta-galacto-oligosacárido o \alpha-galacto-oligosacárido o una mezcla de ambos. En particular, residuos de galactosa son enlazados por enlaces glicosídicos \beta(1-4) y \beta(1-6) (trans GOS o TOS). GOS adecuados para el uso en las composiciones están también ya comercialmente disponibles, p. ej. Vivinal®GOS, Borculo Domo Ingredients, Zwolle, Países Bajos. GOS puede también derivar de lactosa, por tratamiento de lactosa enzimáticamente con (\beta-galactosidasa o por hidrólisis de poliglucano. En una forma de realización preferida se usa TOS. En una forma de realización la polifructosa preferida es inulina HP, de modo que la combinación de TOS e inulina HP son también una forma de realización preferida aquí.
Otras composiciones proporcionadas son composiciones comprendiendo lactato en cantidades adecuadas, en particular para los usos anteriormente descritos. Cantidades adecuadas de lactato pueden variar, y pueden por ejemplo variar de 1 a 30 gramos al día.
Composiciones según la invención pueden ser bien composiciones alimentarias, composiciones sumplementarias de alimentos o composiciones farmacéuticas. Aparte de polifructosa y GOS (y/o lactato) éstas pueden comprender ingredientes adicionales. Para composiciones alimentarias o composiciones suplementarias de alimentos éstas deberían ser de grado alimentario y fisiológicamente aceptables. "Alimento" se refiere a composiciones dietéticas líquidas, sólidas o semi-sólidas, especialmente a composiciones alimentarias totales (sustitución de alimentos), que no requieren ingesta de nutrientes adicionales o composiciones suplementarias de alimentos. Las composiciones suplementarias de alimentos no cambian completamente la ingesta de nutrientes por otros medios. Las composiciones alimentarias y suplementarias de alimentos son en una forma de realización preferida alimentos o suplementos alimentarios para bebés, alimentos o suplementos alimentarios para bebés nacidos prematuramente, alimentos para lactantes, alimentos para niños, etc., que son preferiblemente administrados enteralmente, preferiblemente oralmente varias veces al día. Las composiciones alimentarias o suplementarias de alimentos son particularmente adecuadas para lactantes no o parcialmente alimentados a pecho. También, la composición puede ser administrada beneficiosamente a lactantes en su periodo de adaptación a alimentos sólidos o a lactantes que cambian de alimentación de pecho a biberón. La composición puede también ser parte de un suplemento fortificante de leche humana.
En una forma de realización la composición es una fórmula para lactantes o de continuación p. ej. como se conoce en la técnica, especialmente como se describe en la directiva de la Comisión Europea 91/321/EEC y las enmiendas de la misma, pero puede ser modificada para comprender una cantidad eficaz de polifructosa y GOS. La fórmula para lactantes o de continuación puede estar basada en leche (leche de vaca, leche de cabra, etc.), fórmula de leche lactante (IMF) o soja para lactantes intolerantes a la lactosa o puede contener aminoácidos como una fuente de nitrógeno para lactantes que tienen problemas con respecto a la alergia o absorción. Las fórmulas para lactantes o de continuación comercialmente disponibles comprenden, por lo tanto, una proteína de la leche o base de proteína de soja, grasa, vitaminas, carbohidratos digeribles y minerales en cantidades recomendadas diarias y pueden ser polvos, concentrados líquidos o composiciones listas para el consumo.
Administración de la fórmula de lactante o de continuación modificada resulta en un entorno intestinal grande que se asemeja a aquella de lactantes alimentados a pecho, como puede ser determinado por análisis de pH fecal, composición bacteriana, producción de SCFA y perfiles, producción de gas, etc. Cuando la composición es una bebida, preferiblemente el volumen (que comprende la dosis efectiva diaria) consumido o administrado en una base diaria está en la gama de aproximadamente 100 a 1500 ml, más preferiblemente de aproximadamente 450 a 1000 ml al día. Cuando la fórmula es un sólido preferiblemente la cantidad (que comprende la dosis efectiva diaria) consumida o administrada en una base diaria está en la gama de aproximadamente 15 a 220 g/día, preferiblemente aproximadamente 70 a 150 g/día de polvo de fórmula.
Una dosis efectiva diaria de GOS y polifructosa varia de aproximadamente l a 30 g/día, preferiblemente de aproximadamente 2 a 10 g/día para lactantes y preferiblemente para adultos de aproximadamente 5 a 20 g/día.
Composiciones alimentarias o suplementarias de alimentos según la invención pueden adicionalmente comprender otros ingredientes activos, tales como vitaminas (A, B1, B2, B3, B5; B12, C, D, E, K, etc.), probióticos (p. ej. bifidobacterias, lactobacillos, etc.), otras fibras prebióticas, lactoferrina, inmunoglobulinas, nucleótidos, y similares. Nutrientes tales como proteínas, lípidos y otros carbohidratos (p. ej. carbohidratos digeribles, carbohidratos no digeribles, carbohidratos solubles o insolubles) pueden estar presentes en diferentes cantidades. Carbohidratos no digeribles insolubles típicos presentes en nutrición para lactantes son polisacáridos de soja, almidón resistente, celulosa y hemicelulosa. Carbohidratos solubles y digeribles típicos para el uso en nutrición para lactantes son por ejemplo maltodextrina, lactosa, maltosa, glucosa, fructosa, sacarosa y otros mono- o disacáridos o mezclas de los mismos. La composición puede también comprender otros ingredientes y portadores inactivos, tales como p. ej. glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, almidón, celulosa o derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, sacarina de sodio, talco, carbonato magnésico y similares. Las composiciones pueden también comprender agua, electrolitos, aminoácidos esenciales y no esenciales, elementos traza, minerales, fibra, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, emulsionantes y estabilizadores (tales como lecitina de soja, ácido cítrico, ésteres de mono- o di-glicéridos), conservantes, ligantes, fragancias, y similares. Lípidos adecuados para las composiciones, especialmente para alimentos para lactantes o suplementos alimentarios, son grasas de leche, lípidos de planta, tales como aceite de canola, aceite de alazor, aceite de girasol, aceite de oliva, aceites marinos, etc. o fracciones o mezclas derivadas que comprenden ácidos grasos adecuados (poliinsaturados y/o saturados).
Proteínas adecuadas para las composiciones especialmente para alimentos para lactantes o suplementos alimentarios, incluyen caseína, lactosuero, leche condensada desnatada, soja, carne de vacuno, colágeno, maíz y otras proteínas vegetales o proteínas hidrolizadas, aminoácidos libres, etc. Preferiblemente proteínas comprendidas en alimentos para lactantes o composiciones suplementarias de alimentos son extensivamente hidrolizadas y/o parcialmente hidrolizadas para reducir el riesgo de alergias. Las composiciones alimentarias para lactantes según la invención preferiblemente comprenden todas las vitaminas y minerales esenciales en la dieta diaria o semanal en cantidades nutricionalmente significantes, tales como cantidades diarias mínimas recomendadas.
La composición alimentaria o suplementaria de alimentos puede también en una forma de realización ser hecha basándose en (es decir, empezando por o comprendiendo) una base alimentaria. Puede, por ejemplo, basarse en, o comprender, un producto lácteo, tal como un producto lácteo fermentado, incluyendo pero no limitado a leche, yogur, una bebida basada en yogur o suero de manteca. Tales composiciones pueden ser preparadas en cierto modo conocido per se, p. ej. añadiendo una cantidad eficaz de polifructosa y GOS o TOS a un alimento adecuado o base alimentaria. Otras bases alimentarias adecuadas pueden ser bases vegetales, bases cárnicas y similares.
La composición alimentaria o suplementaria de alimentos según la invención puede ser usada bien como un tratamiento y/o profilácticamente. Esto quiere decir que puede bien ser administrada después de que hayan sido diagnosticados problemas o enfermedades gastrointestinales en un sujeto o, de forma alternativa, antes de la incidencia de síntomas (por ejemplo para pacientes de alto riesgo, propensos a desarrollar problemas gastrointestinales).
En una forma de realización las composiciones son administradas profilácticamente, para soportar el desarrollo de una microflora saludable y/o entorno intestinal muy saludable. Un "entorno intestinal muy saludable" se refiere a una fisiología y actividad intestinal normal, absorción especialmente normal de nutriente, agua, resistencia de la mucosa para fijación patógena, colonización e infección, etc. como puede ser determinado por análisis fecal y producción de gas. Especialmente, se refiere a una fisiología y actividad óptimas. Cualquier funcionamiento subóptimo del intestino grueso resulta en síntomas como se describe y pueden ser determinados por análisis fecal y/o producción de gas. Enfermedades o trastornos intestinales que resultan de un funcionamiento subóptimo están incluidos
aquí.
Composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de trastornos intestinales o síntomas de funcionamiento subóptimo intestinal, tal como IBD, colitis, IBS y/o integridad de barrera aumentada puede comprender ingredientes adicionales biológicamente activos, tales como fármacos, proteínas biológicamente activas o péptidos, probióticos, y otros. Las formas de realización descritas para composiciones alimentarias o suplementarias de alimentos se aplican también a composiciones farmacéuticas.
Las composiciones según la invención pueden estar en cualquier forma de dosificación, tal como líquida, sólida, semi-sólida, comprimidos, bebidas, polvos, etc., dependiendo del método de administración. La administración a un sujeto es preferiblemente oral, aunque para algunos usos la alimentación rectal o por sonda (con un tubo directamente introducido en el estómago, duodeno, o intestino delgado o intestino grueso) puede ser adecuada.
Es otra forma de realización de la invención proporcionar un método para la producción de una composición según la invención añadiendo una cantidad sinergísticamente eficaz de GOS (o TOS) y polifructosa a una base de composición adecuada, como se ha descrito anteriormente.
Los ejemplos siguientes no limitativos describen el efecto sinergístico de GOS y polifructosa. A menos que se indique lo contrario, la práctica de la invención empleará métodos convencionales estándares de biología molecular, farmacología, inmunología, virología, microbiología o bioquímica. Estas técnicas están descritas en Sambrook y Russell (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, tercera Edición, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, en los Volúmenes 1 y 2 de Ausubel et al. (1994) Current Protocols in Molecular Biology, Current Protocols, USA y Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17ª ed. (1985), Microbiology: A Laboratory Manual (6ª Edición) por James Cappuccino, Laboratory Methods in Food Microbiology (3ª edición) por W. Harrigan (autor) Academic Press.
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Leyendas de las figuras
Figura 1
Formación de acetato, propionato y butirato después de 48 h de fermentación in vitro de TOS, inulina, una mezcla de TOS/inulina 9/1 y una mezcla de oligofructosa e inulina 1/1 por heces frescas obtenidas de bebés.
Figura 2
Cantidades relativas de acetato, propionato y butirato formadas después de 48 h fermentación in vitro de TOS, inulina, una mezcla de TOS/inulina 9/1 y una mezcla de oligofructosa e inulina 1/1 por heces frescas obtenidas de bebés. La suma de acetato más propionato más butirato formado fue establecida al 100 para cada una de las fibras evaluadas.
Figura 3
Formación de gas después de 48 h de fermentación in vitro de TOS, inulina, una mezcla de TOS/inulina 9/1 y una mezcla de oligofructosa e inulina 1/1 por heces frescas obtenidas de bebés. La cantidad de gas formada (ml estuvo relacionada con la cantidad de SCFA total formada (en mmol por g fibra)
Figura 4
Efectos de mezclas de SCFA (acteato/propionato/butirato en una proporción de 90/5/5 en una base molar) y de L-lactato.
Figura 4A: Efecto de 0, 0,1, 0,5, 1 y 4 mM de la mezcla SCFA o L-lactato en expresión de muc-2 en un cocultivo de CCD18/T84 (n=6). Barras de error muestran el SEM. El aumento a 1 y 4 mM de mezcla SCFA y 0,5, 1 y 4 mM de L-lactato es estadísticamente significante.
Figura 4B: efecto de 0, 50, 100, 250 y 500 pM de mezcla SCFA o L-lactato en la respuesta espontánea PGE1 y PGE2 en células CCD18 (n=7). Barras de error muestran el SEM. El aumento de PGE1 a 100, 250 y 500 \muM de mezcla SCFA y 100 \muM de L-lactato es estadísticamente significante. El aumento de PGE2 a 100, 250 y 500 \muM de mezcla SCFA y 250 \muM de L-lactato es estadísticamente significante (P<0.05).
Figura 5
Efectos de acetato sódico y L-lactato de sodio en la contracción espontánea en la parte distal y proximal del colon. El blanco (ajustado a una tensión de 1 g) es 0%. La tensión después de adición de 40 mM de KCl fue ajustada al 100%.
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Ejemplos
Ejemplo 1
Estudios de fermentación in vitro muestran efectos sinergísticos en modelos de fermentación 1.1 Materiales y métodos Microorqanismos
Microorganismos fueron obtenidos de heces frescas de bebés alimentados a biberón. Materia fecal fresca de bebés entre 1 y 4 meses de edad fue agrupada y puesta en un medio conservante durante 2 h.
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Composiciones/sustrato
Como sustrato se usaron bien prebióticos (TOS; TOS (de VivinalGOS, Borculo Domo Ingredients, Países Bajos) y mezcla de inulina (raftilinHP de Orafti, Bélgica) en una proporción 9/1 (p/p); inulina; oligofructosa y mezcla de inulina en una proporción 1/1 (p/p), o ninguno (blanco).
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Medios
Medio McBain & MacFarlane: agua de peptona tamponada 3,0 g/l, extracto de levadura 2,5 g/l, mucina (bordes de cepillo) 0,8 g/l, triptona 3,0 g/l, HCl de L-cisteína 0,4 g/l, sales biliares 0,05 g/l, K_{2}HPO_{4}.3H_{2}O 2,6 g/l, NaHCO_{3} 0.2 g/l, NaCl 4.5 g/l, MgSO_{4}.7H_{2}O 0.5 g/l, CaCl_{2} 0.228 g/l, FeSO_{4}.7H_{2}O 0,005 g/l. 500 ml de biberones Scott fueron llenados con el medio y esterilizados durante 15 minutos a 121ºC.
Medio tamponado: K_{2}HPO_{4}.3H_{2}O 2,6 g/l, NaHCO_{3} 0,2 g/l, NaCl 4,5 g/l, MgSO_{4}.7H_{2}O, 0,5 g/l, CaCl_{2} 0,228 g/l, FeSO_{4}.7H_{2}O 0,005 g/l. pH fue ajustado a 6.3 \pm 0.1 con K_{2}HPO_{4} o NaHCO_{3}. 500 ml de biberones Scott fueron llenados con el medio y esterilizados durante 15 minutos a 121ºC.
Medio conservante: peptona tamponada 20.0 g/l, HCl de L-cisteína 0.5 g/l, tioglicolato de sodio 0,5 g/l, pastilla de resazurina 1 por litro. El pH fue ajustado a 6.7 \pm 0.1 con 1 M de NaOH o HCL. El medio fue hervido en microondas. 30 ml biberones de suero fueron llenados con 25 ml de medio y esterilizados durante 15 minutos a 121ºC.
Las heces frescas fueron mezcladas con el medio de conservante. Heces frescas pueden ser conservadas en esta forma durante varias horas a 4ºC.
Suspensión fecal: la solución conservada de heces fue centrifugada a 13.000 r.p.m. durante 15 minutos. El sobrenadante fue eliminado y las heces fueron mezcladas con el medio McBain & Mac Farlane en una proporción en peso de 1:5.
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Fermentación
3,0 ml de la suspensión fecal fueron combinados con 85 mg de glucosa o prebiótico o sin adición (blanco) en un biberón y mezclados completamente. Una muestra t=0 fue retirada (0,5 ml). 2,5 ml de la suspensión resultante fue puesta en un tubo de diálisis en un biberón de 60 ml llenado con 60 ml del medio tamponado. El biberón fue bien cerrado e incubado a 37ºC. Las muestras fueron tomadas del tubo de diálisis (0,2 ml) o del tampón de diálisis (1,0 ml) con una jeringa hipodérmica después de 3, 24, y 48 horas e puesta inmediatamente en hielo para detener la fermentación.
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Determinación de ácidos grasos de cadena corta y lactato
Véase Ejemplo 2. Los valores fueron corregidos para el blanco.
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Determinación de gas
A t=3; t=24 y t=48 la presión del gas en el espacio de la parte superior del biberón de 60 ml fue medida por un medidor de presión del gas (Druckmessumformer, Econtronic, Alemania) pinchando una jeringa hipodérmica de 6 ml a través del tapón de caucho del biberón y retirando el gas del espacio de aire por esta jeringa hasta que la presión del gas fue 0 bar. El volumen en la jeringa fue el volumen de gas formado. Los valores fueron corregidos parael blanco.
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1.2 Resultados
La fermentación in vitro se efectuó usando las muestras siguientes:
1.) 85 mg de TOS (de VivinalGOS, Borculo Domo Ingredients, Países Bajos)
2.) 85 mg de inulina (raftilinHP, de Orafti, Bélgica)
3.) 85 mg de TOS/inulina con una proporción de TOS/inulina de 9/1 (p/p) y
4.) 85 mg de (raftiloseP95, de Orafti, Bélgica)/inulina (raftilinHP) en una proporción de OF/inulina de 1/1 (p/p).
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Cantidad total de SCFA producido
Resultados están mostrados en la figura 1. La Figura 1 muestra que la mezcla de TOS/inulina resultó en una cantidad significativamente más alta de SCFA por g de fibra que los únicos componentes, pero también superior a la mezcla de oligofructosa (OF) e inulina. También se evaluaron 85 mg de TOS/inulina en una proporción de 1/1 (datos no mostrados), que también proporcionaron un efecto sinergístico.
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Producción de L- y D-lactato
L- y D-lactato podrían sólo ser determinados a t=3. La Tabla 1 muestra los productos finales metabólico formados en este punto temporal.
TABLA 1 Productos finales metabólicos (mmol/g fibra) formados después de 3 horas de fermentación in vitro
1
De nuevo, una formación sinergística más alta de lactato es observada para la mezcla TOS/inulina en comparación con los componentes individuales TOS e inulina. En comparación con la mezcla con OF e inulina el porcentaje de lactato (basado en ácidos totales) y proporción de L-/D-lactato es más alto en la mezcla de TOS/inulina.
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Cantidades relativas de SCFA
La Figura 2 muestra el modelo de productos de fermentación después de 48 h. La mezcla de TOS/inulina muestra un porcentaje significativamente más alto de acetato que los componentes individuales, que es también superior que para la mezcla de oligofructosa (OF) e inulina. Las heces de bebés alimentados a pecho muestran un alto porcentaje de acetato, por lo que la mezcla de TOS/inulina resulta en un modelo de productos de fermentación que más se asemeja a aquel de bebés alimentados a pecho.
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Formación de gas
Los resultados están mostrados en la figura 3. Con respecto a la formación de gas, TOS y la mezcla de TOS/inulina forman la cantidad mínima de gas por mmol de SCFA formado. La inulina y la mezcla de OF/inulina muestran una cantidad mucho más alta de formación de gas. Por mmol de SCFA formado la cantidad de gas es mínima en la mezcla TOS/inulina.
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Cinética de formación SCFA
La Tabla 2 muestra la cinética de formación de SCFA. La combinación de TOS/inulina además muestra una alta formación de SCFA entre 24 y 48 h, indicando que en la parte distal del colon además se forma SCFA y teniendo un efecto provechoso en la permeabilidad del colon, formación de moco y efectos anti-patógenos etc. También en las primeras 3 h se forma la cantidad máxima de SCFA, como es el caso con oligosacáridos de leche humana (datos no mostrados). Una fermentación rápida al principio del colon es importante debido a los efectos antipatógenos.
TABLA 2 Cinética de formación de SCFA (mmol) SCFA (blanco corregido)
2
Ejemplo 2
Estudio clínico con TOS/inulina: un aumento relativo de acetato y reducción relativa de butirato no están correlacionados con un aumento de bifidobacterias. TOS e inulina tienen un efecto sinergístico 2.1 Materiales y métodos
63 mujeres embarazadas que han decidido alimentar a pecho y 57 que han elegido no hacerlo, fueron reclutadas durante su último trimestre de embarazo. Lactantes con peso de nacimiento normal, ninguna anomalía congénita, enfermedad congénita o enfermedad gastrointestinal se alistaron 3 días después del parto. El estudio fue aprobado por el comité ético del Centro Médico, St. Radboud, Nijmegen, Países Bajos. Un consentimiento escrito informado se obtuvo de los padres antes del alistamiento en el estudio.
Los lactantes de madres que han decidido no alimentar a pecho, fueron asignados de forma aleatoria y doble ciegamente a uno de dos grupos de fórmula (OSF, SF). El grupo de fórmula estándar (SF; n=19 recibió una fórmula para lactantes regular, no suplementada (Nutrilon I, Nutricia, Países Bajos). Los datos principales composicionales de la fórmula estándar a dilución estándar de 131 g/l están dados en la tabla 3. El grupo de fórmula prebiótica (OSF; n=19) recibió la misma fórmula para lactantes estándar suplementada con una mezcla de 6 g/l transgalacto-oligosacáridos (TOS; Vivinal GOS, Borculo Domo Ingredients, Zwolle, Países Bajos) e inulina (PF; RaftilineHP, ingrediente alimentario activo de Orafti, Tienen, Bélgica). La mezcla comprendió 90% de TOS y 10% de inulina (polifructosa). Las fórmulas de estudio fueron alimentadas ad libitum durante el periodo de estudio. Las madres que decidieron alimentar a pecho fueron animadas a continuar la alimentación a pecho durante la duración del estudio y fueron ayudadas por un consultor en lactancia cuando lo necesitaron. A la terminación de la alimentación a pecho los lactantes recibieron una de dos fórmulas. La adaptabilidad fue evaluada contando el número de latas de fórmula sin usar durante cada visita y comparando la cantidad de fórmula consumida con la ingesta de alimentos registrados.
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TABLA 3 Composición de la fórmula estándar por litro
3
Cuestionarios
Los datos demográficos, clínicos y antropométricos de la madre son recogidos antes del parto. La información tras el parto se obtuvo de las madres en el día 5 después del parto. Información de la ingesta de alimentos del lactante, tolerancia de fórmula, características de escrementos, salud y antropométricos se obtuvo de cuestionarios en el día posnatal 5, 10, 28 y una vez cada 4 semanas a partir de ahí hasta el final del estudio.
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Muestras fecales
Se pidió a los padres que recogieran muestras fecales de sus bebés, en el día postnatal 5, 10, 28 y una vez cada 4 semanas a partir de ahí. Las muestras fueron tomadas del pañal, lo antes posible después de defecación, recogidas en recipientes para heces (Greiner Labortechnik, Países Bajos) y almacenadas inmediatamente a -20ºC por el progenitor y transportadas en un congelador portátil al laboratorio por los investigadores.
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Preparación de muestras fecales
Para la determinación de SCFA, 1 gramo de las muestras fue descongelado en agua helada diluida 10x en MilliQ y homogenizadas durante 10 minutos usando un homogenizador (IUL Instruments, Barcelona, España). 350 \mul de heces homogenizadas fueron mezclados con 200 \mul de ácido fórmico al 5% (v/v), 100 \mul 1.25 g/l ácido 2-etilbutírico (Sigma-Aldrich, Zwijndrecht, Países Bajos) y 350 \mul MilliQ. Las muestras fueron centrifugadas durante 5 minutos a 14.000 r.p.m. para eliminar partículas grandes y el sobrenadante fue almacenado a -20ºC. Para el análisis de FISH y mediciones del ácido láctico, las muestras fueron descongeladas en agua helada, diluidas 10x (p/v) en suero salino tamponado con fosfato, pH 7.4 (PBS) y homogenizadas durante 10 minutos usando un homogenizador. Las heces homogenizadas fueron almacenadas a -20ºC.
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Hibridación in situ por fluorescencia
Análisis de FISH fue realizado como se describe (Langendijk et al, 1995, Appl. Environ. Microbiol. 61:3069-3075.) con algunas modificaciones ligeras. Las muestras fijas de paraformaldehido fueron aplicadas a portaobjetos de vidrio revestidos de gelatina (portaobjetos de 8-pocillos revestidos de PTFE [1 cm^{2}/pocillo], CBN labsuppliers, Drachten, Países Bajos) y secadas al aire. Las muestras secadas fueron deshidratadas en 96% etanol durante 10 minutos. El tampón de hibridación (20 mm de Tris-HCl, 0.9 M de NaCl, 0.1% SDS [pH 7.1]) con 10 ng/L sonda específica Bif164mod de Bifidobacterium marcada con Cy3 (5'-CAT CCG GYA TTA CCA CCC), fue precalentado y añadido a las muestras secas. Bif 164 mod es una versión modificada de sonda S-G-Bif a-0164-a-A-18 ((Langendijk et al, 1995, Appl. Environ. Microbial. 61:3069-3075.). Los portaobjetos fueron incubados durante toda la noche en una cámara oscura húmeda a 50ºC. Después de la hibridación, los portaobjetos fueron lavados durante 30 minutos en 50 ml de tampón de lavado precalentado (20 mM de Tris-HCl, 0.9 M NaCl [pH 7.2]) y brevemente enjuagados en MilliQ. Para colorear todas las bacterias, las muestras fueron incubadas con 0,25 ng/L de 4',6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) en PBS durante 5 minutos a la temperatura ambiente. Después de la coloración con DAPI los portaobjetos fueron brevemente enjuagados en MilliQ, secados, montados con Vectashield (Vector Laboratories, Burlingame, CA, E.E.U.U.) y cubiertos con un cubreobjetos. Los portaobjetos fueron automáticamente analizados usando un microscopio Olympus AX70 de epifluorescencia con software de análisis de imagen automatizado (análisis 3.2, Soft Imaging Systems GmbH, Münster, Alemania). El porcentaje de bifidobacterias por muestra fue determinado analizando 25 posiciones microscópicas elegidas de forma aleatoria. A cada posición el porcentaje de bifidobacterias fue determinado contando todas las células con un conjunto de filtros DAPI (SP 100, Chroma Technology Corp., Brattleboro, E.E.U.U.) y contando todas las bifidobacterias que usan un conjunto de filtros Cy3 (41007, Chroma Technology, Brattleboro, E.E.U.U.).
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Análisis de ácidos grasos de cadena corta
Los ácidos grasos de cadena corta (SCFA), ácidos acético, propiónico, N-butírico, isobutírico y N-valérico fueron determinados de forma cuantitativa por un cromatógrafo de gases Varian 3800 (GC) (Varian Inc., Walnut Creek, E.E.U.U.) equipado con un detector de ionización de llamas. 0.5 \mul de la muestra fueron inyectados a 80ºC en la columna (Stabilwax, 15 x 0.53 mm, film thickness 1.00 \mum, Restek Co., E.E.U.U.) usando helio como un gas portador (3.0 psi). Después de la inyección de la muestra, el horno fue calentado a 160ºC a una velocidad de 16ºC/min, seguido de calentamiento a 220ºC a una velocidad de 20ºC/min y finalmente mantenido a una temperatura de 220ºC durante 1.5 minutos. La temperatura del inyector y detector fue 200ºC. Ácido 2-etilbutírico fue usado como un estándar interno.
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Análisis de lactato
Heces homogenizadas fueron descongeladas en hielo y centrifugadas durante 5 minutos y 14.000 r.p.m. 100 \mul de sobrenadante fueron calentados durante 10 minutos a 100ºC para inactivar todas las enzimas. El lactato fue determinado enzimáticamente, usando un kit de detección de acido de D- y L-lactato-deshidrogenasa (Boehringer Mannheim, Mannheim, Alemania). El lactato fue sólo determinado en aquellas muestras fecales que fueron lo suficientemente grandes.
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Análisis del pH
Después del almacenamiento a -20ºC, las muestras fecales fueron descongeladas y el pH fue directamente medido en las heces a la temperatura ambiente usando un medidor de pH Handylab (Scott Glas, Mainz, Alemania) equipado con un electrodo de pH Inlab 423 (Mettler-Toledo, Columbo, E.E.U.U.)
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Análisis de datos
Antes del estudio, los cálculos de potencia mostraron que para detectar una diferencia de porcentaje de bifidobacterias entre el grupo de fórmula de intervención y el grupo de fórmula estándar del 30% con un SD del 25%, 13 lactantes por grupo deberían ser incluidos. Por una caída prevista del 30% en los grupos de fórmula, más lactantes que los calculados fueron incluidos en el estudio. Paquete estadístico SPSS (versión 11/0) fue usado para análisis estadístico de los resultados. Todos los valores fueron controlados por su normalidad por inspección visual de los gráficos de probabilidad normal. Diferencias en porcentajes de bifidobacterias, pH, cantidades relativas de SCFA y lactato entre los grupos fueron evaluados por su importancia usando análisis de varianza. En el caso de una diferencia significante (p<0.05), los grupos fueron comparados usando el test post hoc de Bonferroni. Como no es posible atribuir doble ciego de alimentación a pecho y a biberón y asegurar una aleatorización adecuada, ningún análisis estadístico fue realizado para comparar la alimentación a pecho con cualquiera de los grupos de alimentación por fórmula. Los datos del grupo alimentado a pecho están provistos sólo cuando el lactante fue alimentado sólo con leche materna en este punto temporal.
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2.2 Resultados
En total, 120 lactantes de grupo (pro fueron incluidos. 57 lactantes comenzaron en alimentación de fórmula directamente después del nacimiento y fueron igualmente divididas entre los grupos de fórmula. De los 63 lactantes que fueron alimentados con leche materna directamente después del nacimiento, 24 cambiaron a alimentación con fórmula antes la edad de 16 semanas y 5 lactantes desistieron. Las características de los sujetos de estudio están mostradas en la Tabla 4. En los grupos de fórmula, 9 lactantes desistieron del estudio en las primeras 16 semanas después del nacimiento (4 en el grupo de SF, 5 en el de OSF. Las razones para desistir incluyeron: cólicos, sospecha de alergia a la leche de vaca, estreñimiento y problemas prácticos.
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TABLA 4 Características de objetos de estudio
5
Bifidobacterias fecales
Los porcentajes de bifidobacterias en heces a la edad de 5 días, 10 días, 4, 8, 12, y 16 semanas de los grupos de alimentación están mostrados en la Tabla 5 y las cantidades en la Tabla 5. El grupo OSF tiende a tener un % de bifidobacterias más alto que el grupo SF del recuento bacteriano total a todas las edades, pero las diferencias no fueron estadísticamente diferentes. De forma imprevista, el porcentaje de bifidobacterias en bebés alimentados a pecho fue también relativamente bajo y fue acorde con los grupos alimentados con fórmula. Los datos preliminares también muestran un aumento en Lactobacilli en el grupo BF y OSF, pero las cantidades de Lactobacilli en la flora fecal son al menos de un orden de magnitud inferior a las bifidobacterias, el modelo global cambia muy poco.
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Resultados de pH
Los valores de pH medidos en las heces de los lactantes alimentados con fórmula están mostrados en la tabla 6. El pH mínimo fue encontrado en lactantes alimentados con leche materna. El pH fecal de heces de lactantes alimentados con la fórmula OSF fueron inferiores al grupo de SF (p <0.045 a todas las edades excepto el día 5).
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Resultados de SCFA
La cantidad total de SCFA en las heces está mostrada en la tabla 5 abajo.
El porcentaje del SCFA diferente del SCFA total está mostrado en la Tabla 6. No hay diferencias estadísticamente significantes encontradas en la concentración de SCFA total entre los grupos de fórmula. También la cantidad de SCFA es comparable a aquella de los otros grupos de alimentación. No obstante, ya después de 10 días, diferencias en los perfiles de SCFA pueden ser vistos entre lactantes alimentados con OSF o leche materna en comparación con lactantes alimentados con fórmula estándar. Los lactantes alimentados con la fórmula que contienen GOS y polifructosa y alimentados con leche materna, tienen porcentajes más altos de acetato y porcentajes inferiores de propionato, butirato, iC4-6 SCFA cuando se comparan con lactantes alimentados con la fórmula estándar.
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Resultados de lactato
Las concentraciones de lactato (mmol/kg heces) de todos los grupos están mostradas en la Tabla 5. Ya a partir de 5 días de edad, la fórmula de OS (no sign.) y los grupos de leche materna tienen cantidades más altas de lactato en comparación con el grupo de fórmula estándar. La cantidad relativa de lactato (como un porcentaje de la suma de SCFA y lactato) es máxima en bebés alimentados a pecho y mínima en bebés alimentados con fórmula estándar. Los bebés alimentados con una fórmula que contienen TOS/inulina tienen una cantidad intermedia relativa de acetato. El porcentaje de lactato en bebés alimentados con OSF a las 16 semanas (con respecto a ácidos totales) significativamente difiere de aquel de bebés con SF.
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TABLA 5 Concentración de lactato y SCFA total (mmol/kg de heces) y Bifidobacterias (*1.10^{13}/kg de heces) y pH entre el nacimiento y 16 semanas de edad. Media \pm SEM. Excepto pH, no se encontraron diferencias estadísticamente
7
8 
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TABLA 6 Cantidades relativas de SCFA (% de SCFA total), lactato (% de ácidos totales), % de Bifidobacterias entre el nacimiento y 16 semanas de edad
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Lo anterior demuestra que en heces de lactantes alimentados con esta combinación de GOS y polifructosa el pH es reducido, que está formado más lactato, y que está formado un modelo de ácido (acetato y lactato) que es más similar a aquel de bebés alimentados a pecho y que este efecto no puede ser atribuido al aumento cuantitativo de bifidobacterias.
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Ejemplo 3
Efectos provechosos de lactato y mezcla de SCFA en expresión de Muc-2, PGE1 y PGE2 3.1 Material y métodos
El efecto de lactato y una mezcla de SCFA fue analizado como se describe en Willemsen, LEM, Koetsier MA, van Deventer SJH, van Tol EAF (2003), Gut 52:1442-1447, con las modificaciones siguientes: lactato y una mezcla de acetato/propionato/butirato 90/5/5 fue evaluado. Para los experimentos de producción de moco un cocultivo de células CCD18 y T84 fue usado, mientras que para los experimentos de producción de PGE1 y PGE2 un monocultivo de células CCD18 fue usado.
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3.2 Resultados
SCFA, en una mezcla de 90/5/5 (acetato/propionato/butirato), y dosis de L-lactato dependientemente induce la expresión de MUC-2 en un cocultivo de células CCD18 y T84 como se puede observar en la figura 4A. También la concentración de PGE1 y PGE2 aumenta en células CCD18 como se puede observar en la figura 4B. A concentraciones más altas de los ácidos orgánicos añadidos los aumentos alcanzan importancia estadísticamente.
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Ejemplo 4
Efecto de lactato en la contracción del colon 4.1 Material y métodos
Ratas Wistar macho (CKP/Harlan, Wageningen/Horst, Países Bajos) fueron alojadas bajo condiciones de temperatura y ciclo controlado de luz y temperatura y se proporcionó acceso libre a granulados de alimentos y agua. Los animales fueron anestesiados por una mezcla de N_{2}O, O_{2} e isoflurano, el abdomen fue abierto y el colon fue eliminado inmediatamente. El tejido fue colocado en tampón de Krebs-Henseleit pH 7.4 (composición en mM: 118.0 NaCl, 4.75 KCl, 1.18 MgSO_{4}, 2.5 CaCl_{2}, 10 glucosa, 1.17 KH_{2}PO_{4} y 24.9 NaHCO_{3}).
El colon fue cortado en una parte distal y una proximal y fue enjuagado con tampón de Krebs-Henseleit mientras que se escurre suavemente el contenido fecal. Para aproximarse a las condiciones in vivo tanto como fuera posible, segmentos de 1 cm completamente intactos fueron unidos longitudinalmente a un transductor de fuerza isométrica (F30 tipo 372, HSE, Alemania) en baños de órganos (Schuler, HSE, Alemania) de 20 ml con camisa de agua (37ºC) conteniendo tampón de Krebs-Henseleit gasificado continuamente con 95% de O_{2} -5% de CO_{2}. Los segmentos fueron gradualmente extendidos a una tensión de reposo de 1 g y dejados equilibrar durante 45 minutos con lavados intermitentes. Las tensiones de los segmentos en reposo y en respuesta a estímulos diferentes fueron amplificadas por un módulo amplificador del transductor (HSE, Alemania) y registradas en un registrador de varios inscriptores (Rikadenki, HSE, Alemania).
Los segmentos fueron incubados con 40 mM de KCl durante 5 minutos y las respuestas contráctiles fueron medidas. KCL fue lavado por tres lavados consecutivos a intervalos de 5 minutos. Los segmentos fueron luego incubados con concentraciones en aumento hasta 100 mM de acetato o sodio-L-lactato. Las soluciones de ácido fueron recién preparadas en agua destilada. NaOH fue añadido a acetato para obtener un pH neutro. Al final de la incubación con un ácido graso, 40 mM de KCl fueron añadidos para determinar si la respuesta contráctil a KCl fue influida por el ácido graso. Antes de una nueva incubación, los segmentos fueron dejados equilibrar durante 45 minutos en tampón reciente de Krebs-Henseleit con lavados intermitentes.
El protocolo experimental consistió en dos secciones proximales y dos distales del colon. Para análisis de datos (n=3), el nivel de contracción inducido por los estímulos fue definido como la tensión en g después de 5 minutos de incubación. Los datos obtenidos de segmentos idénticos (proximales o distales) fueron usados para calcular un valor medio y cada segmento sirvió como su propia muestra de control.
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4.2 Resultados
Como se puede observar de la figura 5, acetato sódico y especialmente L-lactato de sodio reducen la tensión de las contracciones tónicas. Los efectos de relajación son más altos en la parte distal del colon que en la parte proximal del colon. También el número de contracciones espontáneas, las contracciones fásicas, se reducen en la parte proximal del colon tras la adición del acetato de sodio y L-lactato de sodio, mientras que ningún efecto es observado en la parte distal del colon. En la parte proximal del colon las contracciones tónicas como respuesta a KCl, no obstante, son comparables en presencia o ausencia de 25 mM de acetato de sodio o L-lactato de sodio. A concentraciones más altas una relajación significante es observada incluso después de la adición de KCl.
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citada por el solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información del lector. No forma parte del documento de patente europea. La misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones. Documentos de patente citados en la descripción
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Claims (12)

1. Uso de galacto-oligosacáridos y polifructosa para la producción de una composición para el tratamiento o prevención de alergia, eczema o enfermedades atópicas, donde la composición es una composición alimentaria que comprende proteína, lípidos, y carbohidratos distintos de galacto-oligosacáridos y polifructosa y donde la composición no comprende Bifidobacterium breve y donde la composición no comprende un oligosacárido ácido comprendiendo al menos una unidad de ácido urónico terminal.
2. Uso según la reivindicación 1, donde la composición es para el tratamiento o prevención de eczema o enfermedades atópicas.
3. Uso según la reivindicación 1, donde la composición es para el tratamiento o prevención de alergia.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la cantidad de galacto-oligosacáridos: polifructosa tiene una proporción de 3:97 a 97:3.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el galacto-oligosacárido es transgalacto-oligosacárido y/o la polifructosa es inulina.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la polifructosa es inulina con un grado de polimerización promedio de 20 o superior.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la dosis diaria de galacto-oligosacáridos y polifructosa varia de aproximadamente 1 a 30 g/día, preferiblemente de aproximadamente 2 a 10 g/día.
8. Uso según una reivindicación de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición es una nutrición para lactantes.
9. Uso según la reivindicación 8, donde la composición es una fórmula para lactantes o fórmula de continuación.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición comprende al menos 4 g/l de una mezcla de galacto-oligosacáridos y polifructosa.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el volumen de la composición administrada en una base diaria está en el rango de aproximadamente 100 a 1500 ml.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde las proteínas son extensivamente hidrolizadas y/o parcialmente hidrolizadas.
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